Похідні піроло[3,2-d]піримідину для лікування вірусних інфекцій та інших захворювань

Реферат: Даний винахід стосується похідних піроло[3,2-d]піримідину, способів їх одержання, фармацевтичних композицій та їх застосування у лікуванні та/або терапії захворювань. H 2N N R2 N R4 R1 NH N R3 UA 115677 C2 (12) UA 115677 C2 UA 115677 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до похідних піроло[3,2-d]піримідину, способів їх одержання, фармацевтичних композицій та їх застосування у лікуванні та/або терапії захворювань. Даний винахід відноситься до застосування похідних піроло-піримідину, більш конкретно до застосування похідних піроло[3,2-d]піримідину у лікуванні вірусних інфекцій, імунних або запальних порушень, у які залучена модуляція або агонізм толл-подібних рецепторів (TLR). Толл-подібні рецептори являють собою первинні трансмембранні білки, що характеризуються позаклітинним лейцин-багатим доменом і цитоплазматичним розширенням, яке містить консервативну ділянку. Вроджена імунна система може розпізнавати патоген-асоційовані молекулярні патерни за допомогою даних TLR, що експресуються на клітинній поверхні певних типів імунних клітин. При розпізнаванні чужорідних патогенів активується вироблення цитокінів та підвищується експресія ко-стимулюючих молекул на фагоцитах. Це призводить до модуляції поведінки Т-клітин. Більшість видів ссавців мають від десяти до п'ятнадцяти типів толл-подібних рецепторів. Загалом у людей і мишей було ідентифіковано тринадцять TLR (що просто називаються TLR1TLR13), та еквівалентні форми багатьох з них було виявлено у інших видів ссавців. Разом з тим еквіваленти визначених TLR, виявлених у людини, не є присутніми в усіх ссавців. Наприклад, ген, що кодує білок, аналогічний TLR10 людини, є присутнім у мишей, але, очевидно, що в деякий момент у минулому він був пошкоджений ретровірусом. З іншого боку, у мишей експресуються TLR 11, 12 та 13, жоден з яких не є представленим у людини. У інших ссавців можуть експресуватися TLR, які не було виявлено у людини. Інші види, які не відносяться до ссавців, можуть мати TLR, що відрізняються від таких у ссавців, і доказом цього є TLR14, виявлений у риби фугу. Це може ускладнювати процедуру використання експериментальних тварин як моделей вродженого імунітету людини. Для огляду толл-подібних рецепторів див. наступні публікації в журналах: Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., та Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004. Раніше було описано сполуки, що проявляють активність щодо толл-подібних рецепторів, такі як гетероциклічні похідні у WO2000006577, похідні аденіну у WO 98/01448 та WO 99/28321, а також піримідину у WO 2009/067081. При лікуванні певних вірусних інфекцій можуть використовуватися постійні ін'єкції інтерферону (IFN-альфа), як у випадку з вірусом гепатиту C (HCV), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Низькомолекулярні індуктори IFN, доступні для перорального застосування, пропонують потенційні переваги у вигляді зниженої імуногенності та зручності введення. Таким чином, нові індуктори IFN являють собою потенційно ефективний новий клас лікарських засобів для лікування вірусних інфекцій. Приклад низькомолекулярного індуктора IFN, що має противірусний ефект, див. в літературному джерелі De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565. Інтерферон альфа також вводять пацієнтам у комбінації з іншими лікарськими засобами при лікуванні певних типів раку (Eur. J. Cancer (46) p 2849–57 та Cancer Res. 1992 (52) p.1056). Агоністи TLR7/8 також являють собою предмет інтересу як вакцинні ад'юванти завдяки своїй здатності індукувати яскраво виражену Th1-відповідь (Hum.Vaccines, 2009 (5), 381−394). Разом з тим існує гостра потреба у нових модуляторах толл-подібних рецепторів, що характеризуються переважною селективністю, а також покращеним профілем безпеки у порівнянні із сполуками з відомого рівня техніки. У відповідності до даного винаходу представлена сполука формули (I): R1 H 2N N R2 N N R3 NH R4 (I), та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки сольват, її стереоізомери або поліморф, де R1 являє собою H, фтор або метил; R2 являє собою H, галоген або C1-3алкіл; R3 являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщений арилом, який необов'язково додатково заміщено одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з арилоксі, галогену, арилу, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклоалкілу, C 1-6циклоалкілу, C1-6алкілу, карбонової кислоти, естеру карбонової кислоти, аміду карбонової кислоти, нітрилу або C 1-6алкоксі; або R3 являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6алкеном, C3-7циклоалкілом або C3 1 UA 115677 C2 7гетероциклоалкілом; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або R3 являє собою C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6алкоксі, який необов'язково додатково заміщено арилом; R4 являє собою C1-8алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, C1-6алкоксі, C1-6алкілу, C3-7циклоалкілу, C2-6алкенілу, арилу, гетероарилу, який необов'язково додатково заміщено C1-6алкілом, та C3-7циклоалкілу, який необов'язково додатково заміщено C1-6алкілом; за умов, що 2-аміно-4-(N-бутиламіно)-5-(альфаметилбензил)піроло[3,2-d]піримідин виключено. Переважними сполуками є сполуки формули (I), де R3 являє собою C1-3алкільну групу, заміщену арилом (заміщеним або незаміщеним), а R1, R2 та R4 являють собою такі, як описано вище. У другому варіанті здійснення представлено сполуки формули (I), де R 3 та R4 являють собою C1-3алкіл, заміщений арилом, який необов'язково додатково заміщено, як описано вище. У додаткових варіантах здійснення представлені ті сполуки формули (I), де R 1 являє собою водень, R2 являє собою фтор, а R3 та R4 являють собою такі, як описано вище. Іншими переважними варіантами здійснення є ті сполуки формули (I), де R 1 являє собою фтор, R2 являє собою водень, а R3 та R4 являють собою такі, як описано вище. Сполуки, наведені в таблицях I і II, що мають наступні номери: № 89, 94, 101, 144, 154, 156, 175, 192, 209, 213 та 215, є предметом особливого інтересу у зв'язку з їх властивостями відповідно до даного винаходу, який розкривається у даному документі. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятна сіль, їх сольват або поліморф мають активність як фармацевтичні препарати, зокрема, як модулятори активності толл-подібного рецептору (особливо TLR7 та/або TLR8). У додатковому аспекті даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями. Крім того, сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф відповідно до даного винаходу або фармацевтичну композицію, що містить вказану сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф, можна застосовувати як лікарський препарат. Інший аспект даного винаходу полягає у тому, що сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф або вказану фармацевтичну композицію, що містить вказану сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф, можна, відповідно, застосовувати у лікуванні будь-якого порушення, у яке залучена модуляція TLR7 та/або TLR8. Термін "алкіл" відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводню з нерозгалуженим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що містить визначену кількість атомів вуглецю. Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду. Термін "алкеніл" відноситься до алкілу, який визначено вище і який містить щонайменше два атома вуглецю і щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "циклоалкіл" відноситься до карбоциклічного кільця, що містить визначену кількість атомів вуглецю. Термін "алкоксі" відноситься до алкільної групи (ланцюга з атомів вуглецю та водню), зв'язаної одинарним зв'язком з киснем, як, наприклад, метоксигрупа або етоксигрупа. Термін "арил" означає ароматичну кільцеву структуру, що необов'язково містить один або два гетероатома, вибраних з N, O та S, зокрема, з N та О. Вказана ароматична кільцева структура може містити 5, 6 або 7 кільцевих атомів. Зокрема, вказана ароматична кільцева структура може містити 5 або 6 кільцевих атомів. Вказана ароматична кільцева структура також може бути конденсована з іншим арильним кільцем з утворенням біциклічної структури (приклади включають без обмеження хінолін, ізохінолін, хіназолін, бензоксазол). Термін "арилоксі" відноситься до ароматичної кільцевої структури. Вказана ароматична група зв'язана одинарним зв'язком з киснем (наприклад, феноксі). Термін "алкен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого ланцюга, який містить визначену кількість атомів вуглецю, яка містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "гетероцикл" відноситься до молекул, які є насиченими або частково насиченими та включають тетрагідрофуран, діоксан або інші циклічні ефіри. Гетероцикли, що містять азот, включають, наприклад, азетидин, морфолін, піперидин, піперазин, піролідин тощо. Інші 2 UA 115677 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероцикли включають, наприклад, тіоморфолін, діоксолініл та циклічні сульфони. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I) включають їх солі приєднання кислоти та основні солі. Придатні солі приєднання кислоти утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Сполуки за даним винаходом також можуть існувати у несольватованій та сольватованій формах. Термін "сольват" використовується у даному документі для опису молекулярного комплексу, який містить сполуку за даним винаходом та одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "поліморф" відноситься до здатності сполуки за даним винаходом існувати в більше ніж одній формі або кристалічній структурі. Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Їх можна одержувати, наприклад, у вигляді твердої пресованої маси, порошків або плівок за допомогою таких способів, як осадження, кристалізація, ліофільне сушіння, сушіння розпилюванням або сушіння випарюванням. Їх можна вводити окремо або у комбінації з одним або декількома іншими сполуками за даним винаходом або у комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Як правило, їх будуть вводити у вигляді складу у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" використовується у даному документі для опису будь-якого інгредієнта, що відрізняється від сполуки (сполук) за даним винаходом. Вибір наповнювача значною мірою залежить від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність та природа лікарської форми. Сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені у різні фармацевтичні форми з метою введення. У якості придатних композицій можна згадати усі композиції, що зазвичай використовуються для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, у якості активного інгредієнта об'єднують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати широкого розмаїття форм залежно від форми препарату, необхідного для введення. Дані фармацевтичні композиції переважно представлені у вигляді одиничної лікарської форми, придатної, наприклад, для перорального, ректального або черезшкірного введення. Наприклад, при одержанні композиції у вигляді пероральної лікарської форми можна використовувати будьяке загальноприйняте фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх введення таблетки і капсули являють собою найбільш переважні пероральні форми одиниці дозування, у випадку яких, зрозуміло, застосовуються тверді фармацевтичні носії. Також включено препарати у твердій формі, які можуть бути перетворені безпосередньо перед застосуванням у препарати в рідких формах. У композиціях, які придатні для черезшкірного введення, носій необов'язково включає засіб, що підвищує проникність, та/або придатний змочувальний засіб, необов'язково у комбінації з придатними добавками будь-якої природи в мінімальних пропорціях, при цьому добавки не спричиняють значного шкідливого впливу на шкіру. Вказані добавки можуть полегшувати введення у шкіру та/або можуть бути корисними при одержанні необхідних композицій. Дані композиції можна вводити різними шляхами, наприклад, у формі трансдермального пластиру, у формі точкового нанесення, у формі мазі. Сполуки за даним винаходом можна також вводити шляхом інгаляції або інсуфляції за допомогою способів і складів, застосовуваних у даній галузі для введення таким шляхом. Таким чином, в основному сполуки за даним винаходом можна вводити у легені у формі розчину, суспензії або сухого порошку. Особливо переважним є складання вищевказаних фармацевтичних композицій у вигляді одиничної лікарської форми для простоти введення і рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, застосовувана у даному винаході, відноситься до фізично дискретних одиниць, які є придатними як одноразові дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо встановлену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі ділимі таблетки або вкриті таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, ін'єкційні розчини або суспензії тощо, а також їх окремі численності. Спеціалісти у галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість, виходячи з результатів тестів, представлених далі у даному документі. В цілому 3 UA 115677 C2 5 10 15 20 25 30 передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла. Може бути доцільним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози з відповідними інтервалами протягом доби. Вказані частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад, що містять від 1 до 1000 мг і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму. Точне дозування і частота введення залежать від конкретної використовуваної сполуки формули (I), конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, ваги та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також іншої лікарської терапії, яку може одержувати індивідуум, що добре відомо спеціалістам у даній галузі. Більш того, є очевидним, що ефективна кількість може бути зменшена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, якого піддають лікуванню, та/або залежно від оцінювання лікарем, який призначає сполуки за даним винаходом. Таким чином, вищезгадані діапазони ефективної кількості э лише рекомендаціями і не призначені для обмеження тим чи іншим чином об'єму або застосування даного винаходу. Експериментальна частина Схема 1. Загальна схема реакції Сполуки типу A на схемі 1 можуть бути алкільовані за допомогою бромистих бензилів з використанням полярного апротонного розчинника, наприклад, DMF. Для реакції галоїдних алкілів з проміжною сполукою A необхідна більш сильна основа (наприклад, карбонат цезію) та, ймовірно, більш тривалий час реакції та/або більш висока температура. Для заміщування хлору аміном у проміжній сполуці B з утворенням сполук типу C необхідним може бути додаткове нагрівання або збільшення часу реакції, як спостерігається з аміноспиртами (одержання аміноспиртів див. в WO2009067081 та WO2008147697). Заміщування хлору аміном у проміжній сполуці B також може здійснюватися при кімнатній температурі у полярному розчиннику (наприклад, DMF або ацетонітрилі). Для забезпечення реакції одержання C з B можна використовувати ряд основ, включаючи без обмежень наступні: триетиламін, діізопропіламін, карбонат цезію, карбонат калію або гідрид натрію. Відновлення азидогрупи у сполуках, представлених проміжною сполукою D вище, може також здійснюватися над Pd/C у атмосфері водню. Проміжні сполуки B, C та D, що містять фтор, можуть бути заміщені відповідно з тими ж протоколами, що і незаміщені аналоги, таким чином, описані схеми реакцій є застосовними щодо обох типів сполук. 4 UA 115677 C2 Одержання проміжної сполуки В 5 10 15 20 25 У 50 мл посудину поміщали 2,4-дихлор-5H-піроло[3,2-d]піримідин [CAS 63200-54-4] (1 г, 5,319 ммоля), DMF (10 мл), DIPEA (2,75 мл, 16 ммолів) та бромистий бензил (0,7 мл, 5,85 ммоля). Посудину герметично закривали та струшували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта гептан/етилацетат. Найбільш придатні фракції об'єднували і розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням B. LC-MS (M+H) вага/заряд = 278 Одержання проміжної сполуки B2 В 50 мл посудину, обладнану магнітною мішалкою, поміщали A (50 мг, 0,27 ммоля), безводний DMF (1 мл), карбонат цезію (0,259 г, 0,8 ммоля), а потім 2-брометилметиловий ефір (0,03 мл, 0,29 ммоля). Колбу герметично закривали та забезпечували перемішування реакційної суміші при 70ºC протягом 2 годин. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта гептан/етилацетат. Найбільш придатні фракції об'єднували та розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням B2. LC-MS (M+H) вага/заряд = 246 Одержання проміжної сполуки С В 50 мл круглодонну колбу, обладнану магнітною мішалкою, поміщали B (1,4 г, 5,03 ммоля), н-бутиламін (0,59 мл, 6,04 ммоля) та 1,4-діоксан (5 мл). Колбу обладнували зворотним холодильником і забезпечували нагрівання з перемішуванням при 100ºC протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинники видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з 5 UA 115677 C2 використанням градієнта гептан/етилацетат. Найбільш придатні фракції об'єднували та розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням С. LC-MS (M+H) вага/заряд = 315 Одержання проміжної сполуки D 5 10 15 20 25 У скляну посудину, обладнану магнітною мішалкою, поміщали C (1 г, 3,18 ммоля), азид натрію (0,62 г, 9,53 ммоля) та NMP:вода (9:1, 4 мл). Скляну посудину герметично закривали і суміш нагрівали до 170ºC з перемішуванням протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та промивали водою (5 × 15 мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і розчинники фільтрату видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта гептан/етилацетат. Найбільш придатні фракції об'єднували та розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням D. LC-MS (M+H) вага/заряд = 322 Одержання 1 У скляну посудину, обладнану магнітною мішалкою, поміщали D (100 мг, 0,311 ммоля), 1,4діоксан (4 мл), воду (1 мл) та трифенілфосфін (245 мг, 0,93 ммоля). Скляну посудину герметично закривали і суміш нагрівали до 120ºC з перемішуванням протягом 48 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинники видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта дихлорметан/10 % метанолу в дихлорметані. Найбільш придатні фракції об'єднували та розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням 1. LC-MS (M+H) вага/заряд = 296 6 UA 115677 C2 Одержання 86 5 10 15 20 У скляну посудину, обладнану магнітною мішалкою, поміщали 1 (110 мг, 0,372 ммоля), нітрометан (1,5 мл) та Selectfluor (198 мг, 0,56 ммоля). Скляну посудину герметично закривали і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою обернено-фазової хроматографії. Найбільш придатні фракції об'єднували та розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням 86. Одержання проміжної сполуки E У скляну посудину, обладнану магнітною мішалкою, поміщали A (600 мг, 3,19 ммоля), нітрометан (10 мл) та Selectfluor (5,67 мг, 16 ммолів). Скляну посудину герметично закривали і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. NaHCO3 (насич. водн., 10 мл) додавали і екстрагували етилацетатом (3 × 15 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації та розчинник фільтрату видаляли при пониженому тиску з одержанням неочищеного E, що використовували як такий у наступній стадії. LC-MS (M+H) вага/заряд = 206 Одержання проміжної сполуки G Стадія 1 Проміжну сполуку F одержували відповідно до способу, що використовується для одержання сполуки 9 на схемі 3 на сторінці 44 в WO2010006025. За виключенням того, що використовували ацетильну групу замість триметилацетильної групи. 7 UA 115677 C2 5 10 15 20 25 30 35 Стадія 2. Одержання проміжної сполуки G У скляну посудину, обладнану магнітною мішалкою, поміщали F (200 мг, 0,97 ммоля), безводний DMF (5 мл), DBU (0,435 мл, 2,91 ммоля) та ВОР (536 мг, 1,2 ммоля). Реакційна суміш ставала розчином після перемішування протягом декількох хвилин, потім додавали н-бутиламін (0,48 мл, 4,85 ммоля) та продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом16 годин. Розчинник видаляли при пониженому тиску та неочищений продукт очищували за допомогою обернено-фазової хроматографії. LC-MS (M+H) вага/заряд = 262 Схема 2. Загальна схема реакції Загальна процедура. Сполуки типа X на схемі 2 можуть бути функціоналізовані за допомогою спиртів з використанням умов реакції Міцунобу у полярному апротонному розчиннику, наприклад, THF. Розщеплення метилкарбамату здійснювали при основних умовах в 1,4-діоксані з утворенням проміжної сполуки Z. Здійснювали зміщення хлору аміном та основою у проміжній сполуці Z (наприклад, NaH) у полярному розчиннику (наприклад, NMP) з утворенням сполук формули (I). Одержання проміжної сполуки X Роз діляли 3-аміно-2-етоксикарбонілпіролу гідрохлорид (25,8 г, 135,3 ммоля) між дихлорметаном і насич. NaHCO3, сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у метанолі (500 мл) разом з 1,3-біс(метоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовиною (32,1 г, 156 ммолів) і оцтовою кислотою (39 мл, 677 ммолів) та перемішували 1 годину при кімнатній температурі. З'являвся осад і перемішування продовжували протягом ночі. Додавали метилат натрію (73,1 г, 1353 ммоля). Спостерігали екзотермічний ефект і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Доводили pH реакційної суміші до 5 шляхом додавання оцтової кислоти і осад відфільтровували, розтирали з водою (2 × 350 мл), ацетонітрилом (1 × 350 мл) та діізопропіловим ефіром(1 × 350 мл). Одержаний метил-N-(4-гідрокси-5H-піроло[3,2-d]піримідин2-іл)карбамат сушили у печі. Метил-N-(4-гідрокси-5H-піроло[3,2-d]пиримідин-2-іл)карбамат (25 г, 120 ммолей) вносили в ацетонітрил (350 мл) в 500 мл колбі з декількома горлечками при кімнатній температурі. Додавали POCl3 (22,1 мл, 238,2 ммоля) і реакційну суміш нагрівали до 70ºC при перемішуванні механічною мішалкою з верхнім приводом (300 rpm). Додавали по краплях основу Хуніга (41,4 мл, 240,2 ммоля) за допомогою шприцевого насоса при швидкості потоку 0,2 мл/хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у перемішаний розчин ацетату натрію (78,8 г, 961 ммоль) у воді (500 мл) при 45ºC. Органічні речовини випарювали та рідину, що залишилася, перемішували і охолоджували у льодовій бані. Тверду речовину, що утворилася, виділяли за допомогою фільтрації, промивали ацетонітрилом та розтирали з діізопропіловим ефіром з одержанням проміжної сполуки X у вигляді твердої речовини, яку сушили у вакуумі. Одержання проміжної сполуки Y 8 UA 115677 C2 5 10 15 20 25 До суспензії проміжної сполуки X (5 г, 22 ммоля), 2-піридинметанолу (2,6 мл, 26,5 ммоля) та трифенілфосфіну, зв'язаного з полістиролом, (18,4 г, 55,2 ммоля) у безводному THF (153 мл) додавали DIAD (6,9 мл, 33 ммоля) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, а потім концентрували при пониженому тиску. Продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта дихлорметан:метанол з градієнтом від 100:0 до 90:10. Фракції продукту збирали і концентрували при пониженому тиску Продукт перекристалізовували в ацетонітрилі, виділяли за допомогою фільтрації і сушили у вакуумі з одержанням Y у вигляді білої твердої речовини. Одержання проміжної сполуки Z Y (4,5 г, 14,2 ммоля) розчиняли у 1,4-діоксані (68 мл) в 100 мл круглодонній колбі та додавали 1 н. NaOH (34 мл). Суміш нагрівали до 60 °C протягом 5 год. Cуміш охолоджували та концентрували при пониженому тиску. Залишок обробляли водою та осад виділяли за допомогою фільтрації та сушили з одержанням Z. Продукт використовували як такий у наступному етапі. Z (175 мг, 0,67 ммоля), ізоксазол-3-іл-метиламіну гідрохлорид (136 мг, 1,0 ммоля) та діізопропілетиламін (173 мг, 1,3 ммоля) розчиняли у NMP (2,4 мл) в 7 мл скляній посудині. Суміш перемішували при 100 °C протягом 2 год., потім охолоджували і концентрували in vacuo. Її очищували за допомогою препаративної HPLC (нерухома фаза: RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см), рухома фаза: 0,25 % розчин NH4OAc у воді, метанол), бажані фракції збирали і концентрували in vacuo. Продукт розтирали в ацетонітрилі, виділяли за допомогою фільтрації і сушили у вакуумі з одержанням Y у вигляді білої твердої речовини. Таблиця 1. Сполуки формули (I) і відповідні дані аналізу. Сполуки одержували відповідно до способів, описаних в експериментальній частині. *R означає чистий енантіомер з невідомою конфігурацією, зображений в R-конфігурації. *S означає чистий енантіомер з невідомою конфігурацією, зображений в S-конфігурації. 9 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,98-1,11 (m, 2 H), 1,33 (dt, J=14,5, 7,2 Гц, 2 H), 3,25-3,30 (m, 2 B, 0,88 H), 5,23 (s, 2 H), 5,48 (s, 6 2 H), 5,75 (t, J=5,5 Гц, 1 H), 5,98 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,97 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 7,19-7,35 (m, 4 H) 296 1 2 3 4 5 6 7 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,76 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 1,07 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,23-1,35 (m, 2 H), 3,31 (td, J=6,8, 5,6 Гц, 2 H), 4,90 (t, J=4,9 Гц, 1 H), 5,12 (br. s., 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,71-6,79 (m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 3 H), 6,97-7,05 (m, 2 H), 7,06-7,14 (m, 1 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 7,27-7,36 (m, 2 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,96-1,09 (m, 2 H), 1,281,41 (m, 2 H), 3,25-3,33 (m, 2 H), 5,55 (s, 4 H), 5,85 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 1 H), 5,98 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 6,08 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,11 (td, J=8,5, 3,1 Гц, 1 H), 7,30 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,70 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 1,30-1,44 (m, 2 H), 1,49-1,61 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,43 (td, J=7,1, 5,3 Гц, 2 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 4,20-4,29 (m, 2 H), 5,73 (br. s., 1 H), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,86 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 7,11 (br. s., 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 0,90-1,07 (m, 2 H), 1,11-1,17 (m, 2 H), 3,18-3,28 (m, 2 H), 4,40 (br. s., 1 H), 4,94 (br. s., 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,23 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 6,79 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 6,94-7,03 (m, 2 H), 7,30 (td, J=8,0, 5,8 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,72 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 0,88-1,03 (m, 2 H), 1,14-1,27 (m, 2 H), 3,24 (td, J=6,7, 5,3 Гц, 2 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,89 (br. s., 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,24 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,46-6,53 (m, 1 H), 6,99 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,10-7,22 (m, 2 H), 7,55-7,60 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 0,86-1,01 (m, 2 H), 1,06-1,18 (m, 2 H), 3,12-3,22 (m, 2 H), 4,31 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 5,18 (br. s., 2 H), 5,19-5,24 (m, 2 H), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,71 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 6,96 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,21-7,47 (m, 8 H) 10 A, 2,82 388 A, 2,49 393 A, 1,95 264 A, 2,29 314 A, 2,47 375 A, 2,78 372 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 89 10 11 12 13 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,06-1,27 (m, 2 H), 1,27-1,44 (m, 2 H), 1,50-1,66 (m, 4 H), 3,44-3,54 (m, 2 H), 4,28 (t, J=6,9 Гц, 2 H), 5,99 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,17 (br. s., 2 H), 6,79 (br. s., 1 H), 7,28 (d, J=2,9 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,86 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,36 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 H), 1,52-1,65 (m, 2 H), 1,76 (sxt, J=7,3 Гц, 2 H), 3,52 (td, J=7,1, 5,6 Гц, 2 H), 4,07 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 5,17-5,30 (m, 1 H), 5,52 (br. s., 2 H), 6,09 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,88 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,38 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 H), 1,56-1,68 (m, 2 H), 3,49 (td, J=7,1, 5,1 Гц, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,78 (br. s., 2 H), 6,18 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,06 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 7,34 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,74 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1 H), 8,48 (d, J=4,4 Гц, 1 H), 8,58 (br. s., 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,39 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,63 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 2,90 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 3,46-3,55 (m, 2 H), 4,55 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 5,94 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,33 (br. s., 2 H), 6,97 (br. s., 1 H), 7,027,12 (m, 3 H), 7,16-7,29 (m, 3 H) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,34 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,57 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 1,91 (quin, J=7,5 Гц, 2 H), 2,41-2,48 (m, 2 H), 3,413,49 (m, 2 H), 4,29 (t, J=7,0 Гц, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 5,94 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,32 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 7,10-7,22 (m, 4 H), 7,227,31 (m, 2 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,81 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 1,06 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,22-1,35 (m, 2 H), 3,32 (td, J=6,7, 5,4 Гц, 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), 4,51 (br. s., 2 H), 5,44 (s, 2 H), 6,31 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 6,63 (d, J=7,4 Гц, 1 H), 7,07 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 1 H), 7,47 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1 H) 11 A, 2,28 262 A, 2,06 248 A, 2,14 297 A, 2,42 310 A, 2,6 324 A, 2,47 330 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 14 15 16 17 18 19 H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) ppm 0,89 (t, J=6,9 Гц, 3 H), 1,20-1,27 (m, 1 H), 1,28-1,41 (m, 4 H), 1,64 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 3,61 (dd, J=11,2, 6,9 Гц, 1 H), 3,77 (dd, J=11,0, 2,8 Гц, 1 H), 4,24 (td, J=6,9, 2,8 Гц, 1 H), 4,57 (br. s., 2 H), 5,48-5,68 (m, 2 H), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,74 (d, J=6,8 Гц, 1 H), 7,10 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,35 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 1 H), 7,51 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 1 H), 9,16 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,13-1,32 (m, 3 H), 1,46-1,69 (m, 3 H), 2,39 (t, J=6,8 Гц, 1 H), 3,61 (d, J=5,5 Гц, 2 4 H), 4,31 (dd, J=8,8, 5,0 Гц, 1 H), 5,62-5,87 (m, 2 H), 6,13 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,39 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,46 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1 H), 7,70 (dd, J=8,5, 5,0 Гц, 1 H), 9,14 (dd, J=4,9, 1,6 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,77 (t, J=7,2 Гц, 3 H), 1,02 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,15-1,29 (m, 2 H), 3,25 (td, J=6,8, 5,4 Гц, 2 H), 4,08-4,22 (m, 1 H), 4,42 (br. s., 2 H), 5,23 (s, 2 H), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,83 (ddd, J=8,5, 4,3, 2,2 Гц, 1 H), 6,95 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,047,12 (m, 2 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,69 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,80-0,93 (m, 2 H), 1,051,17 (m, 1 H), 1,34-1,45 (m, 1 H), 3,24 (br. s., 2 H), 4,06-4,16 6 (m, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,40-5,57 (m, 2 H), 5,99 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,98 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 7,22-7,35 (m, 3 H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,18-1,39 (m, 2 H), 1,451,63 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 3,36-3,46 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 7,23 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,28 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,40 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,71 (t, J=7,7 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,26-1,43 (m, 2 H), 1,45 (d, J=6,3 Гц, 6 H), 1,67 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 3,54-3,63 (m, 2 H), 4,95 (dt, J=12,9, 6,4 Гц, 1 H), 6,18 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 6,73 (br. s., 2 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,57 (d, J=3,2 Гц, 1 H) 12 B, 0,63 342 B, 0,55 328 A, 2,5 348 B, 0,79 326 A, 1,68 311 A, 1,51 248 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 20 21 22 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,27 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,51 (quin, J=7,2 Гц, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 3,26-3,44 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,51 A, 1,45 (s, 2 H), 5,83-5,87 (m, 1 H), 5,97 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,11 (t, J=5,3 Гц, 1 H), 7,29 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,70 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,82-0,98 (m, 2 H), 1,171,36 (m, 2 H), 1,37-1,48 (m, 1 H), 1,511,63 (m, 1 H), 3,21-6 3,31 (m, 2 H), 4,174,29 (m, 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 5,24 (d, B, 0,83 J=8,5 Гц, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,41-5,58 (m, 2 H), 6,00 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,36 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,15-1,32 (m, 2 H), 1,451,59 (m, 1 H), 1,64 (td, J=8,0, 5,0 Гц, 1 H), 3,50-3,54 (m, 2 H), 3,72-3,79 (m, 1 H), 4,35 (td, J=8,5, 4,8 Гц, 1 H), 5,45-5,64 (m, B, 0,69 2 H), 6,14 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,77 (br. s., 2 H), 7,43 (ddd, J=7,7, 4,9, 1,0 Гц, 1 H), 7,51 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 7,63 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,91 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,42 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 8,50-8,58 (m, 1 H) 301 340 327 1 23 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,67 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,25 (sxt, J=7,3 Гц, 2 H), 3,24 (td, J=7,0, 5,4 Гц, 2 A, 2,15 H), 4,65 (br. s., 1 H), 5,16 (br. s., 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,30 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,03-7,13 (m, 3 H), 7,32-7,47 (m, 3 H) 282 1 24 25 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (t, J=7,40 Гц, 3 H) 1,13-1,24 (m, 2 H) 1,431,54 (m, 2 H) 1,55-1,76 (m, 2 H) 3,38-3,46 (m, 2 H) 4,28-4,37 (m, 1 H) 4,47 (br. s., 1 H) 5,35 (s, 2 H) 5,43-5,51 (m, 2 H) 5,97 (d, B, 0,71 J=3,01 Гц, 1 H) 6,88 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,26 (d, J=7,78 Гц, 1 H) 7,37 (ddd, J=7,53, 5,02, 1,00 Гц, 1 H) 7,43 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,65, 1,76 Гц, 1 H) 8,53 (dt, J=4,00, 0,80 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,740,85 (m, 3 H) 1,09-1,18 (m, 2 H) 1,18-1,30 (m, 2 H) 1,40-1,56 (m, 2 H) 1,56-1,65 (m, 1 H) 1,65-1,76 (m, 1 H) 3,34-3,45 (m, 2 H) 4,24-4,34 (m, 1 H) 4,47 (br. s., 1 H) 5,22 (s, 2 H) 5,39-5,53 (m, 2 H) 5,96 (d, J=2,76 B, 0,8 Гц, 1 H) 6,75 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,23 (d, J=7,78 Гц, 1 H) 7,37 (ddd, J=7,53, 4,89, 1,13 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,83 (td, J=7,72, 1,88 Гц, 1 H) 8,50-8,55 (m, 1 H) 13 341 355 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 26 27 28 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,77-0,93 (m, 2 H), 1,011,19 (m, 3 H), 1,38-1,51 (m, 1 H), 3,233,30 (m, 2 H), 4,04-6 4,17 (m, 1 H), 4,66 B, 0,86 (br. s., 1 H), 5,12 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,40-5,60 (m, 2 H), 6,01 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95-7,03 (m, 2 H), 7,22-7,35 (m, 3 H), 7,38 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (d, J=6,52 Гц, 3 H) 0,82 (d, J=6,78 Гц, 3 H) 0,92 (t, J=7,28 Гц, 3 H) 1,30-1,46 (m, 2 H) 1,50-1,69 (m, 2 H) 1,87-2,01 (m, 1 H) 3,43-3,58 (m, 2 H) 3,88 (dd, J=14,68, 8,16 B, 0,76 Гц, 1 H) 4,12 (dd, J=14,56, 6,53 Гц, 1 H) 4,28 (m, J=8,40, 3,90 Гц, 1 H) 4,79 (br. s., 1 H) 5,22 (s, 2 H) 5,41 (d, J=8,53 Гц, 1 H) 5,89 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,15 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,69 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 0,79 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 0,82-0,91 (m, 3 H), 1,20-1,39 (m, 4 H), 1,49-1,65 (m, 2 H), 1,66-6 1,79 (m, 2 H), 1,83-1,97 (m, 1 H), 3,43-3,58 (m, 2 H), B, 0,89 3,86 (dd, J=14,5, 8,5 Гц, 1 H), 4,12 (dd, J=14,5, 6,5 Гц, 1 H), 4,27-4,44 (m, 1 H), 4,71 (br. s., 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,75 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,87 (d, J=2,8 Гц, 1 H), 7,12 (d, J=3,2 Гц, 1 H) 340 292 320 1 29 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,750,85 (m, 3 H), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 1,11-1,26 (m, 2 H), 1,34 (d, J=7,6 Гц, 2 H), A, 2,47 3,28 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,98 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,97 (d, J=6,7 Гц, 2 H), 7,17-7,35 (m, 4 H) 310 1 30 31 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (dd, J=11,42, 6,65 Гц, 6 H) 0,90 (t, J=7,28 Гц, 3 H) 1,26-1,37 (m, 2 H) 1,53-1,63 (m, 1 H) 1,63-1,73 (m, 1 H) 1,74-1,90 (m, 3 H) 3,49-3,62 (m, 2 H) 4,11-4,22 (m, 2 H) 4,55 B, 0,82 (m, J=6,50 Гц, 1 H) 4,79 (t, J=4,52 Гц, 1 H) 6,16 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,24 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,33 (br. s., 2 H) 7,44 (d, J=2,76 Гц, 1 H) 12,35 (br. s., 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,640,75 (m, 3 H), 0,77-0,97 (m, 2 H), 1,021,21 (m, 1 H), 1,30-1,50 (m, 1 H), 3,33 (d, J=4,3 Гц, 2 H), 4,15 (dd, J=9,2, 4,5 Гц, 1 H), 4,69 (br. s., 1 H), 5,34 (d, J=8,5 Гц, 1 A, 2,07 H), 5,42-5,64 (m, 2 H), 5,71 (br. s., 2 H), 6,06 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,99 (d, J=6,6 Гц, 2 H), 7,17-7,37 (m, 3 H), 7,44 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 14 306 326 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 32 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,57 (d, J=6,6 Гц, 6 H), 1,19 (s, 2 H), 1,33-1,52 (m, 1 H), 3,05 (dd, J=6,8, 5,6 Гц, A, 2,25 2 H), 4,61-4,78 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,25 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,97-7,06 (m, 3 H), 7,26-7,39 (m, 3 H) 296 1 33 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74-0,82 (m, 3 H), 0,86 (d, J=6,5 Гц, 3 H), 0,93-1,28 (m, 4 H), 4,01-4,22 (m, 1 A, 2,4 H), 4,39 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 5,05 (br. s., 2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,29 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,02-7,13 (m, 3 H), 7,32-7,47 (m, 3 H) 310 1 34 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,24 (s, 3 H), 3,35-3,44 (m, 2 H), 3,57 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 5,97 (br. s., 2 H), A, 1,81 6,09 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,30 (br. s., 1 H), 7,05-7,14 (m, 2 H), 7,25-7,41 (m, 3 H), 7,46 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 298 1 35 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (t, J=7,1 Гц, 3 H), 3,23-3,44 (m, 2 H), 5,43 A, 1,96 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 5,96-6,07 (m, 2 H), 7,02 (d, J=6,7 Гц, 2 H), 7,17-7,38 (m, 4 H) 268 1 36 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,56 (quin, J=6,4 Гц, 2 H), 3,24-3,44 (m, 4 H), 4,45-4,58 (m, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 5,61 (br. A, 1,61 s., 2 H), 6,03 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,19 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 6,96-7,04 (m, 2 H), 7,197,34 (m, 3 H), 7,37 (d, J=3,0 Гц, 1 H) 298 1 37 38 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,80-0,95 (m, 2 H), 1,021,17 (m, 2 H), 1,19-1,48 (m, 3 H), 1,511,64 (m, 1 H), 3,21-6 3,27 (m, 2 H), 4,20 B, 0,92 (tt, J=8,5, 4,0 Гц, 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 5,18-5,32 (m, 3 H), 5,40-5,59 (m, 2 H), 6,00 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,96 (d, J=7,3 Гц, 2 H), 7,19-7,39 (m, 4 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,62 (d, J=4,0 Гц, 3 H), 0,65 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 0,95-1,04 (m, 1 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 3,35-3,46 6 (m, 2 H), 3,98B, 0,84 4,07 (m, 1 H), 5,06 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,42-5,60 (m, 4 H), 6,01 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,94-6,98 (m, 2 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,29-7,35 (m, 2 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H) 15 354 340 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 39 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,630,73 (m, 3 H), 0,75-0,95 (m, 2 H), 1,181,36 (m, 2 H), 1,48 (dd, J=8,9, 4,7 Гц, 1 H), 1,53-1,64 (m, 1 H), 3,20 6-3,28 (m, 2 H), 4,13-4,29 (m, 1 H), 4,50 (t, J=5,4 Гц, 1 B, 0,57 H), 5,28 (s, 2 H), 5,37 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 5,47-5,69 (m, 2 H), 6,04 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,81 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 8,40-8,50 (m, 2 H) 341 1 40 H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,76-0,82 (m, 3 H), 0,87-1,00 (m, 2 H), 1,02-1,22 (m, 5 H), 1,28-1,41 (m, 1 H), 1,72-1,85 (m, 1 H), 3,34 (td, J=11,6, 2,4 B, 0,64 Гц, 1 H), 3,44-3,55 (m, 1 H), 4,12-4,27 (m, 2 H), 4,58 (br. s., 2 H), 5,26-5,45 (m, 2 H), 6,27 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,89-6,97 (m, 2 H), 7,06 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 2 H) 355 1 41 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,65-0,80 (m, 3 H) 0,89-1,07 (m, 2 H) 1,11-1,22 (m, 2 H) 3,14-3,28 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,76 (br. s., 1 H) 5,08-5,24 (m, 2 A, 2,26 H) 5,27 (s, 2 H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, J=8,66 Гц, 2 H) 6,94 (d, J=8,66 Гц, 2 H) 7,00 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 326 1 42 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,700,87 (m, 3 H) 0,97-1,14 (m, 2 H) 1,31-1,46 (m, 2 H) 3,36-3,40 (m, 2 H) 5,52 (s, 2 H) A, 2,23 5,62 (s, 2 H) 6,05 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,90-7,09 (m, 2 H) 7,09-7,24 (m, 2 H) 7,39 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 314 1 43 44 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,67-0,85 (m, 3 H) 0,94-1,13 (m, 2 H) 1,16-1,33 (m, 2 H) 3,16-3,43 (m, 2 H) 4,33 (br. s., 1 H) 4,54 (br. s., 2 H) 5,32 (s, 2 H) A, 2,27 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,67 (t, J=7,35 Гц, 1 H) 6,99 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,00-7,13 (m, 2 H) 7,22-7,32 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm-0,07-0,07 (m, 2 H) 0,21-0,43 (m, 3 H) 0,66-0,75 (m, 3 H) 0,76-0,95 (m, 1 H) 3,223,51 (m, 2 H) 4,86 (br. s., 1 H) 5,15 (br. s., A, 2,46 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,33 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,07 (br. s., 1 H) 7,10 (s, 2 H) 7,35-7,47 (m, 3 H) 314 322 1 45 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,21 (d, J=4,95 Гц, 2 H) 4,48 (br. s., 1 H) 4,70 (br. s., 2 H) 5,18-5,30 (m, 2 H) A, 2,09 5,97 (s, 1 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,90 (dd, J=6,53, 2,13 Гц, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,20-7,29 (m, 4 H) 16 320 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 46 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm-0,12-0,09 (m, 2 H) 0,24-0,46 (m, 2 H) 0,89 (d, J=5,64 Гц, 3 H) 2,84-3,06 (m, 1 H) 3,08-3,25 (m, 1 H) 4,51 (br. s., 1 H) 4,63 A, 2,26 (br. s., 2 H) 5,34 (s, 2 H) 6,23 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,03 (d, J=2,75 Гц, 2 H) 7,06 (br. s., 1 H) 7,27-7,40 (m, 3 H) 308 1 47 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,42 (s, 3 H) 1,58 (s, 3 H) 3,66-3,80 (m, 2 H) 4,42 (br. s., 1 H) 4,71-4,88 (m, 1 A, 2,32 H) 5,02 (br. s., 2 H) 5,28 (s, 2 H) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,96-7,01 (m, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,24-7,41 (m, 3 H) 308 1 48 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 4,46 (d, J=5,22 Гц, 2 H) 4,65 (br. s., 2 H) 4,92 (br. s., 1 H) 5,30 (s, A, 1,97 2 H) 5,54 (s, 1 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,89-7,01 (m, 2 H) 7,03 (d, J=3,16 Гц, 1 H) 7,21-7,27 (m, 3 H) 335 1 49 50 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 3,79 (s, 3 H) 4,44 (d, J=4,67 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,60 (br. s., 1 H) 5,84 (d, J=2,06 Гц, 1 H) 6,28 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 1,83 6,43 (br. s., 2 H) 6,96 (dd, J=6,53, 2,82 Гц, 2 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=2,20 Гц, 1 H) 7,21-7,28 (m, 3 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,83-0,91 (m, 3 H) 1,30-1,41 (m, 2 H) 1,57-1,67 (m, 2 H) 3,44-3,60 (m, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,22 (br. s, 2 H) 6,21 (d, J=3,02 A, 2,52 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,55-7,65 (m, 2 H) 7,70 (t, J=7,49 Гц, 1 H) 7,76-7,86 (m, 1 H) 7,95 (d, J=8,11 Гц, 1 H) 8,23 (br. s., 1 H) 9,12 (s, 1 H) 334 347 1 51 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,71 (d, J=6,32 Гц, 6 H) 0,74-0,86 (m, 1 H) 0,93-1,05 (m, 2 H) 3,15-3,28 (m, 2 H) A, 2,45 4,59 (br. s., 1 H) 5,29 (s, 2 H) 6,18 (br. s., 2 H) 6,27 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,97-7,01 (m, 2 H) 7,02 (br. s., 1 H) 7,26-7,42 (m, 3 H) 310 1 52 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,89-0,95 (m, 1 H) 0,92 (t, J=7,35 Гц, 3 H) 1,00-1,26 (m, 4 H) 1,31-1,44 (m, 2 H) 1,47-1,75 (m, 8 H) 3,43-3,59 (m, 2 H) 3,83 A, 2,68 (d, J=7,29 Гц, 2 H) 4,73 (br. s., 1 H) 4,93 (br. s., 2 H) 6,08 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,81 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 17 302 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 53 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,19-0,35 (m, 2 H) 0,50-0,65 (m, 2 H) 0,69-0,86 (m, 1 H) 0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,33-1,45 (m, 2 H) 1,49-1,65 (m, 2 H) 3,50 A, 2,19 (td, J=7,11, 5,57 Гц, 2 H) 4,00 (d, J=6,05 Гц, 2 H) 4,68 (br. s., 2 H) 4,80 (br. s., 1 H) 6,10 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,93 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 260 1 54 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,69-0,74 (m, 3 H) 0,89-0,97 (m, 2 H) 1,07-1,13 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 3,14-3,27 A, 2,46 (m, 2 H) 4,66 (br. s., 1 H) 5,24 (s, 2 H) 6,40 (br. s., 2 H) 6,78-6,86 (m, 1 H) 6,92-7,05 (m, 2 H) 7,26-7,41 (m, 3 H) 310 1 55 56 57 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,96 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,38-1,57 (m, 2 H) 1,58-1,75 (m, 2 H) 3,54-3,64 (m, 2 H) 4,29-4,42 (m, 2 H) 4,56 (t, J=4,88 Гц, 2 H) A, 2,47 4,59 (br. s., 2 H) 5,96 (br. s., 1 H) 6,26 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,79-6,91 (m, 2 H) 6,99 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,00-7,08 (m, 1 H) 7,287,34 (m, 2 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,93 (t, J=7,35 Гц, 3 H) 1,36-1,52 (m, 2 H) 1,52-1,71 (m, 2 H) 3,46-3,65 (m, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 6,06 (br. s., 2 H) 6,22 (d, C, 4,68 J=3,02 Гц, 1 H) 7,13 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,31 (t, J=5,02 Гц, 1 H) 8,02 (br. s., 1 H) 8,71 (d, J=5,09 Гц, 2 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,79 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,22 (dd, J=15,19, 7,49 Гц, 2 H) 1,39-1,56 (m, 2 H) 3,29-3,45 (m, 2 H) 4,63 (br. s., 2 H) 5,44 (s, 2 H) 6,17 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,00 (br. A, 2,49 s., 1 H) 7,09 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,28 (m, 1 H) 7,42-7,57 (m, 1 H) 7,62-7,83 (m, 2 H) 7,97 (d, J=8,39 Гц, 1 H) 8,10 (d, J=8,39 Гц, 1 H) 326 298 347 1 58 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,69-0,74 (m, 3 H) 0,89-0,97 (m, 2 H) 1,07-1,13 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 3,14-3,27 A, 2,56 (m, 2 H) 4,66 (br. s., 1 H) 5,24 (s, 2 H) 6,40 (br. s., 2 H) 6,78-6,86 (m, 1 H) 6,92-7,05 (m, 2 H) 7,26-7,41 (m, 3 H) 310 1 59 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,89 (t, J=7,22 Гц, 3 H) 1,26-1,40 (m, 2 H) 1,41-1,57 (m, 2 H) 1,70-1,77 (m, 6 H) 3,32-3,51 (m, 2 H) 4,47 (br. s., 2 H) 4,66 A, 2,37 (d, J=5,64 Гц, 2 H) 4,98 (br. s., 1 H) 5,285,41 (m, 1 H) 6,06 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 18 274 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 60 61 62 63 64 65 66 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,47 (br. s., 2 H) 4,74 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,15 (t, J=5,16 Гц, 1 H) 5,32 (s, 2 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,94-7,01 (m, 2 H) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,14 (d, J=3,30 Гц, 1 H) 7,17-7,27 (m, 3 H) 7,58 (d, J=3,30 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4,38 (d, J=5,36 Гц, 2 H) 4,49 (br. s., 2 H) 4,54-4,66 (m, 1 H) 5,26 (s, 2 H) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,84-6,92 (m, 2 H) 7,007,08 (m, 2 H) 7,08-7,14 (m, 1 H) 7,14-7,23 (m, 3 H) 8,15-8,23 (m, 1 H) 8,36-8,44 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,35 Гц, 3 H) 1,37 (dq, J=14,90, 7,31 Гц, 2 H) 1,52-1,63 (m, 2 H) 1,65-1,78 (m, 2 H) 1,78-1,90 (m, 2 H) 1,912,05 (m, 2 H) 2,47-2,83 (m, 2 H) 3,41-3,54 (m, 1 H) 4,05 (d, J=7,01 Гц, 2 H) 4,73 (br. s., 1 H) 4,89 (br. s., 2 H) 6,09 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,85 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,98-1,06 (m, 2 H), 1,32 (quin, J=7,2 Гц, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 3,243,28 (m, 2 H), 5,25 (br. s., 6 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,75 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 6,87 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,75 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 0,89-1,06 (m, 2 H) 1,11-1,29 (m, 2 H) 3,24-3,34 (m, 2 H) 5,16 (br. s., 1 H) 5,47 (s, 2 H) 5,96 (br. s., 2 H) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,00 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,26 (m, 2 H) 8,338,42 (m, 1 H) 8,49-8,59 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,95 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,30-1,54 (m, 2 H) 1,70 (quin, J=7,32 Гц, 2 H) 3,50 (td, J=7,11, 5,02 Гц, 2 H) 4,76 (br. s., 2 H) 5,77 (s, 2 H) 6,14 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,17-7,21 (m, 1 H) 7,62-7,73 (m, 3 H) 7,80-7,87 (m, 1 H) 8,25-8,34 (m, 1 H) 8,37 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 8,59 (br. s., 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,22 Гц, 3 H) 1,25-1,40 (m, 2 H) 1,43-1,54 (m, 2 H) 3,29 (td, J=7,11, 5,57 Гц, 2 H) 3,87 (br. s., 1 H) 4,07-4,22 (m, 2 H) 4,23-4,31 (m, 2 H) 4,61 (br. s., 2 H) 6,06 (t, J=2,06 Гц, 2 H) 6,14 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,29 (t, J=2,06 Гц, 2 H) 6,70 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 19 A, 1,86 337 A, 1,28 331 A, 2,33 274 B, 0,97 310 C, 4,21 297 A, 2,61 347 A, 2,15 299 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 67 68 69 70 71 72 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,26-1,47 (m, 2 H) 1,49-1,67 (m, 2 H) 2,34-2,46 (m, 4 H) 2,72-2,81 (m, 2 H) 3,52 (td, J=7,22, 5,77 Гц, 2 H) 3,57-3,64 (m, 4 H) 4,17-4,24 (m, 2 H) 5,75-6,08 (m, 2 H) 6,19 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,87 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,19 (br. s., 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,30-1,46 (m, 2 H) 1,58-1,73 (m, 2 H) 3,53 (td, J=7,01, 5,22 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,78-6,11 (m, 2 H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,78-6,84 (m, 1 H) 7,01 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,24 (m, 2 H) 7,46 (d, J=9,07 Гц, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 8,06 (d, J=6,74 Гц, 1 H) 8,92-9,11 (m, 0 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 0,90-1,12 (m, 2 H) 1,14-1,27 (m, 2 H) 3,20-3,28 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,55 (br. s., 3 H) 5,22-5,27 (m, 2 H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,62 (d, J=7,01 Гц, 1 H) 6,82 (t, J=7,56 Гц, 1 H) 6,87 (d, J=8,25 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,20-7,27 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,40 Гц, 3 H) 0,88-1,09 (m, 2 H) 1,10-1,25 (m, 2 H) 3,18-3,28 (m, 2 H) 4,21 (br. s., 1 H) 4,66 (br. s., 2 H) 5,23 (s, 2 H) 6,22 (d, J=3,16 Гц, 2 H) 6,89 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 6,96 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,51-8,59 (m, 2 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,27-1,45 (m, 2 H) 1,49-1,67 (m, 3 H) 1,85 (d, J=7,01 Гц, 1 H) 1,91-2,12 (m, 2 H) 3,39-3,49 (m, 2 H) 3,72 (t, J=6,67 Гц, 2 H) 4,02 (dd, J=15,81, 4,54 Гц, 1 H) 4,12-4,23 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=15,74, 1,72 Гц, 1 H) 5,76-6,13 (m, 2 H) 6,23 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,61-7,79 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 1,00-1,15 (m, 2 H) 1,16-1,29 (m, 2 H) 3,19-3,31 (m, 2 H) 4,46 (br. s., 1 H) 4,59 (br. s., 2 H) 5,27 (s, 2 H) 6,17 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82 (dd, J=4,95, 1,10 Гц, 1 H) 6,91-6,95 (m, 1 H) 6,97 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,34 (dd, J=4,95, 2,89 Гц, 1 H) 20 A, 1,16 319 A, 1,76 336 A, 2,44 326 A, 1,14 297 A, 2,17 290 A, 2,27 302 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 73 74 75 76 77 78 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,79 (t, J=7,20 Гц, 3 H) 1,02-1,33 (m, 4 H) 1,90-2,08 (m, 2 H) 3,27 (td, J=6,80, 5,36 Гц, 2 H) 4,58 (br. s., 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,19 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,67-6,84 (m, 1 H) 6,93 (dd, J=5,02, 3,51 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=3,16 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=5,09, 0,96 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3 H) 0,89 (d, J=6,46 Гц, 3 H) 0,93-1,07 (m, 2 H) 1,071,29 (m, 2 H) 4,05-4,20 (m, 1 H) 4,43 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 5,16-5,29 (m, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 6,25 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,68 (t, J=7,49 Гц, 1 H) 7,02-7,13 (m, 3 H) 7,237,34 (m, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,72 (t, J=7,00 Гц, 3 H) 0,83 (d, J=6,46 Гц, 3 H) 0,86-1,07 (m, 2 H) 1,081,22 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,07 (s, 1 H) 4,57-4,62 (m, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 5,30-5,55 (m, 2 H) 6,24 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82-6,89 (m, 2 H) 6,90-6,97 (m, 2 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,68 (t, J=7,20 Гц, 1 H) 0,81-0,95 (m, 2 H) 0,961,14 (m, 2 H) 1,16-1,36 (m, 2 H) 1,36-1,62 (m, 2 H) 3,21-3,28 (m, 2 H) 4,09-4,25 (m, 1 H) 4,39-4,48 (m, 1 H) 5,15-5,26 (m, 2 H) 5,32-5,39 (m, 1 H) 5,40-5,50 (m, 1 H) 5,555,65 (m, 1 H) 5,96 (d, J=2,90 Гц, 1 H) 6,34-6,44 (m, 1 H) 6,97-7,05 (m, 1 H) 7,107,30 (m, 3 H) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3 H) 0,80-1,00 (m, 4 H) 1,00-1,33 (m, 2 H) 1,47-1,83 (m, 3 H) 3,15-3,26 (m, 1 H) 3,32-3,43 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,01-4,14 (m, 1 H) 4,22 (d, J=8,25 Гц, 1 H) 4,40 (br. s., 2 H) 5,16-5,29 (m, 2 H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,80-6,95 (m, 4 H) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,12 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,63 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,29 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,33 (d, J=6,0 Гц, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,50 – 3,35 (m, 1H), 3,24 (td, J=11,6, 2,7 Гц, 1H), 1,86 – 1,69 (m, 2H), 1,44 – 1,29 (m, 1H), 1,29 – 0,92 (m, 6H), 0,81 (t, J=7,2 Гц, 3H). 21 A, 2,28 302 A, 2,53 328 A, 2,58 340 A, 2,34 372 A, 2,34 384 A, 2,42 384 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 79 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,91 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,31 (d, J=3,0 Гц, 1H), A, 2,60 5,33 (s, 2H), 4,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,18 (dt, J=14,2, 6,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,24 – 0,95 (m, 6H), 0,91 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,79 (t, J=7,0 Гц, 3H). 340 1 80 81 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,24 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,56 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,26 (2d, J=6,0 Гц, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,52 A, 2,25 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,17 (dd, J=9,1, 6,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (ddd, J=11,8, 5,0, 2,7 Гц, 1H), 3,17 (td, J=11,5, 2,7 Гц, 1H), 1,77 – 1,60 (m, 1H), 1,37 – 1,13 (m, 2H), 1,09 – 0,75 (m, 4H), 0,71 (t, J=7,0 Гц, 3H). 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,27 (dd, J=13,6, 6,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=10,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,63 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,42 – 5,25 (m, 2H), 4,78 (s, A, 2,19 2H), 4,43 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,48 – 3,36 (m, 1H), 3,25 (td, J=11,6, 2,5 Гц, 1H), 1,82 – 1,65 (m, 2H), 1,39 – 0,86 (m, 5H), 0,71 (t, J=7,1 Гц, 3H). 370 358 1 82 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,92 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,16 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,60 – 4,39 (m, 1H), 4,24 A, 2,22 – 4,04 (m, 2H), 3,81 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (dt, J=14,9, 7,5 Гц, 1H), 2,15 – 1,32 (m, 13H), 0,97 (t, J=7,3 Гц, 3H). 318 1 83 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 – 7,28 (m, 5H), 6,93 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,17 (d, J=3,0 Гц, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), A, 2,55 4,78 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,03 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,85 – 1,59 (m, 2H), 1,35 – 1,10 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,3 Гц, 3H). 22 296 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 84 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,94 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,17 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,27 – 3,99 (m, 2H), 3,72 A, 2,65 (d, J=6,9 Гц, 2H), 8,12 – -0,50 (m, 60H), 2,71 (dd, J=14,9, 7,4 Гц, 1H), 2,13 – 1,31 (m, 16H), 0,92 (t, J=6,8 Гц, 3H). 332 1 85 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,19 (s, J=1,9 Гц, 1H), 7,02 (d, J=3,0 Гц, 2H), 6,19 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,22 – 4,88 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), A, 1,35 3,48 (dd, J=23,1, 14,8 Гц, 3H), 2,03 – 1,83 (m, 2H), 1,81 – 1,05 (m, 5H), 0,82 (dt, J=19,4, 7,1 Гц, 3H). 347 1 86 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48 – 7,28 (m, 3H), 7,15 (d, J=6,8 Гц, 2H), 5,72 (d, J=3,3 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), A, 2,58 4,16 (s, 1H), 3,23 (dd, J=12,0, 6,8 Гц, 2H), 1,18 (dd, J=14,4, 7,1 Гц, 2H), 1,03 (dd, J=15,0, 7,1 Гц, 2H), 0,79 (t, J=7,1 Гц, 3H). 314 1 87 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,88 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,13 (d, J=2,9 Гц, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,57 – 4,45 (m, 1H), 4,00 A, 1,89 (dd, J=15,0, 6,2 Гц, 1H), 3,89 – 3,69 (m, 3H), 2,10 – 1,91 (m, 2H), 1,85 – 1,06 (m, 16H), 0,95 (dd, J=15,9, 8,6 Гц, 3H). 346 1 88 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,79 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,19 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,25 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,22 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,43 (d, J=1,3 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,34 (ddd, J=11,0, 5,5, 2,9 Гц, 1H), A, 1,51 3,57 (dd, J=11,8, 2,6 Гц, 1H), 3,44 (td, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 2,03 – 1,87 (m, 2H), 1,70 – 1,45 (m, 2H), 1,41 – 1,18 (m, 4H), 0,87 (t, J=6,5 Гц, 3H). 23 361 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,55 (s, 1H), 8,34 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,70 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=7,0, 5,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=3,0 Гц, 1H), A, 1,25 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,92 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,5 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H). 89 336 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,39 (s, 1H), 7,63 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,10 (d, J=3,2 Гц, 1H), A, 1,37 6,24 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,83 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). 350 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,90 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,26 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,34 (d, J=23,9 Гц, 2H), 4,55 – 4,31 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,09 (dd, J=15,8, 4,2 A, 2,22 Гц, 1H), 3,85 – 3,49 (m, 4H), 2,15 – 1,81 (m, 6H), 1,75 – 1,54 (m, 4H), 1,54 – 1,30 (m, 3H), 0,89 (dd, J=14,3, 7,3 Гц, 3H). 348 90 1 91 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,70 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,06 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,26 (t, J=12,8 Гц, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,89 (dd, J=15,8, 4,3 Гц, 1H), A, 2,00 3,69 – 3,24 (m, 4H), 2,09 – 1,61 (m, 4H), 1,60 – 1,33 (m, 4H), 1,31 – 1,09 (m, 3H), 0,74 (t, J=7,2 Гц, 3H). 92 334 F N N N 93 1 N N H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,37 (t, J=7,4 Гц, 3H), 7,08 (d, J=6,6 Гц, 2H), 6,90 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), A, 2,40 4,35 (s, 1H), 3,25 (dd, J=12,1, 6,8 Гц, 2H), 1,32 – 1,13 (m, 2H), 1,04 (dq, J=13,9, 7,1 Гц, 2H), 0,79 (t, J=7,2 Гц, 3H). 24 314 UA 115677 C2 № 1 Структура F N N N 94 N N O F N N N 95 N N O H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,38 (q, J=6,2 Гц, 3H), 7,07 (d, J=6,5 Гц, 2H), 6,97 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,26 (d, J=2,4 Гц, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,20 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,42 (d, A, 2,24 J=11,7 Гц, 1H), 3,22 (td, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 1,85 – 1,66 (m, 2H), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 2H), 0,95 (ddd, J=24,8, 13,8, 9,0 Гц, 3H), 0,75 (t, J=6,8 Гц, 3H). 358 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,46 – 7,31 (m, 3H), 7,07 (d, J=6,5 Гц, 2H), 6,97 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,26 (d, J=3,3 Гц, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,32 – 4,02 (m, 1H), 3,53 – 3,33 A, 2,44 (m, 1H), 3,22 (td, J=11,7, 2,5 Гц, 2H), 1,74 (ddd, J=14,3, 8,6, 4,1 Гц, 2H), 1,38 – 1,08 (m, 3H), 0,93 (ddd, J=13,8, 11,7, 4,3 Гц, 4H), 0,80 (t, J=7,2 Гц, 3H). 372 F N N N 1 N 96 N H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,49 – 7,30 (m, 3H), 7,08 (d, J=6,3 Гц, 2H), 6,91 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), A, 2,55 4,28 – 3,96 (m, 1H), 1,08 (dddd,J=18,0, 16,8, 13,6, 10,8 Гц, 7H), 0,85 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0,77 (dd, J=9,4, 4,5 Гц, 3H). 328 1 97 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,29-1,47 (m, 2 H), 1,61 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 3,46 (q, J=6,7 Гц, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 5,17 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), A, 2,79 5,80 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,33 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 6,66-6,83 (m, 3 H), 7,38 (t, J=8,5 Гц, 1 H) 356 1 98 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,14-1,43 (m, 5 H) 1,461,72 (m, 2 H) 3,79 (s, 6 H) 4,41-4,60 (m, 1 A, 2,97 H) 5,32-5,49 (m, 2 H) 6,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,72-6,88 (m, 5 H) 6,92 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,40 (t, J=8,39 Гц, 1 H) 370 1 99 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,790,93 (m, 3 H) 1,18-1,39 (m, 4 H) 1,49-1,86 (m, 4 H) 3,41-3,54 (m, 2 H) 3,78 (s, 6 H) 4,30-4,48 (m, 1 H) 4,56-4,70 (m, 1 H) 5,10- A, 2,70 5,24 (m, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,78-5,83 (m, 1 H) 5,85-5,93 (m, 1 H) 6,76 (s, 3 H) 7,307,44 (m, 1 H) 25 414 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 100 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,741,01 (m, 3 H) 1,19-1,44 (m, 2 H) 1,46-1,74 (m, 2 H) 3,45-3,58 (m, 2 H) 3,80 (s, 6 H) 4,24-4,43 (m, 1 H) 4,75-4,88 (m, 1 H) 5,11- A, 2,49 5,22 (m, 2 H) 5,23-5,36 (m, 2 H) 5,74-5,81 (m, 1 H) 5,81-5,85 (m, 1 H) 6,78 (s, 3 H) 7,29-7,44 (m, 1 H) 386 1 101 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,750,93 (m, 3 H) 1,19-1,40 (m, 4 H) 1,45-1,61 (m, 1 H) 1,61-1,78 (m, 1 H) 3,44-3,63 (m, 2 H) 3,80 (s, 6 H) 4,31 (d, J=4,95 Гц, 1 H) A, 2,69 4,81 (br. s., 1 H) 5,17 (s, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,78 (d, J=8,52 Гц, 1 H) 5,83 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,69-6,82 (m, 1 H) 6,69-6,82 (m, 2 H) 7,37 (t, J=8,39 Гц, 1 H) 400 1 102 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,40 Гц, 3 H) 1,20-1,42 (m, 2 H) 1,441,85 (m, 4 H) 3,42-3,54 (m, 2 H) 3,78 (s, 6 H) 4,32-4,51 (m, 1 H) 4,56-4,69 (m, 1 H) A, 2,57 5,12-5,23 (m, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,81 (d, J=2,90 Гц, 1 H) 5,85-5,93 (m, 1 H) 6,716,79 (m, 3 H) 7,31-7,44 (m, 1 H) 400 1 103 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,17 (s, 3 H) 3,31-3,42 (m, 3 H) 3,45-3,56 (m, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 5,11 (br. s., 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,62 (t, J=5,05 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 D, 0,74 Гц, 1 H) 6,60-6,69 (m, 1 H) 6,84 (td, J=7,47, 0,81 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=8,07 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=3,23 Гц, 1 H) 7,22-7,33 (m, 1 H) 328 1 104 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,56 (d, J=6,87 Гц, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 5,49 (t, J=7,01 Гц, 1 H) 5,89 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,67 (d, J=7,42 Гц, 1 H) 7,14 (d, A, 1,23 J=2,89 Гц, 1 H) 7,28 (dd, J=7,01, 5,22 Гц, 1 H) 7,50 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,65 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=4,67 Гц, 1 H) 269 1 105 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,53 (d, J=6,87 Гц, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,68 (t, J=4,81 Гц, 2 H) 4,42 (t, J=4,81 Гц, 2 H) 5,24 (s, 2 H) 5,47 (t, J=7,01 Гц, 1 H) 5,94 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,93 (d, J=7,42 Гц, 1 A, 1,45 H) 7,20 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=7,22, 5,02 Гц, 1 H) 7,47 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 7,75 (td, J=7,63, 1,37 Гц, 1 H) 8,55 (d, J=4,81 Гц, 1 H) 26 313 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 106 107 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,37-1,46 (m, 2 H) 1,64 (quin, J=7,26 Гц, 2 H) 3,42 (td, J=6,93, 5,28 Гц, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 5,18 (s, 2 H) D, 0,90 5,38 (s, 2 H) 5,89 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,42 (dd, J=8,47, 4,73 Гц, 1 H) 7,54-7,60 (m, 2 H) 8,11 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,20 (s, 3 H) 3,36 (t, J=6,05 Гц, 2 H) 3,47-3,54 (m, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 5,29 (s, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 5,88 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 6,00 (d, D, 0,71 J=2,86 Гц, 1 H) 6,61 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 6,63-6,66 (m, 1 H) 6,83 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 H) 7,23 (t, J=7,92 Гц, 1 H) 7,35 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 327 328 1 108 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 3,02 (m, J=6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60 Гц, 0 H) 4,64 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) D, 0,77 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,01 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 7,24 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 H) 9,03 (d, J=1,76 Гц, 1 H) 370 1 109 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,70 (t, J=7,04 Гц, 3 H) 0,84-0,95 (m, 2 H) 1,171,35 (m, 2 H) 1,38-1,46 (m, 1 H) 1,53-1,62 (m, 1 H) 3,23-3,34 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 4,22 (dt, J=8,53, 4,43 Гц, 1 H) 4,49 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 5,14 (d, J=8,58 Гц, 1 H) D, 0,8 5,23 (s, 2 H) 5,45 (q, J=16,95 Гц, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,48 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 6,56-6,58 (m, 1 H) 6,82 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 H) 7,21 (t, J=7,92 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 370 1 110 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,55 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 5,71 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) D, 0,79 6,44 (dd, J=7,59, 1,43 Гц, 1 H) 6,50 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 6,80 (td, J=7,43, 0,99 Гц, 1 H) 7,01 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,21-7,27 (m, 2 H) 365 1 111 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,591,70 (m, 4 H) 2,28-2,39 (m, 4 H) 3,18 (s, 3 H) 3,32 (t, J=6,46 Гц, 2 H) 3,44-3,50 (m, 4 H) 5,26 (s, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 5,86 (t, E, 1,18 J=4,84 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,84-6,90 (m, 0 H) 7,03 (s, 1 H) 7,15 (m, J=7,67 Гц, 1 H) 7,22 (t, J=7,30 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,23 Гц, 1 H) 27 381 UA 115677 C2 № 1 Структура H ЯМР Одержані за Спосіб LC, допомогою Rt LC-MS (хвилини) значення ваги 1 112 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 4,55 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,55 (s, 1 H) 5,61 (s, 2 H) 5,68 (br. s., 2 H) 6,11 (d, A, 0,994 J=2,89 Гц, 1 H) 6,83 (d, J=5,64 Гц, 2 H) 6,92 (t, J=5,43 Гц, 1 H) 7,43 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,44 (d, J=5,77 Гц, 2 H) 336 1 113 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,52 (t, J=5,70 Гц, 2 H) 3,72 (q, J=5,58 Гц, 2 H) 5,71 (br. s., 2 H) 6,26 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=7,48 E, 1,28 Гц, 1 H) 7,34-7,58 (m, 3 H) 7,72 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,94 (t, J=7,70 Гц, 1 H) 8,81-8,97 (m, 1 H) 12,60 (br. s., 1 H) 313 1 114 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,18-1,32 (m, 2 H) 1,50 (quin, J=7,21 Гц, 2 H) 3,33-3,38 (m, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 5,99 (d, J=3,08 E, 1,6 Гц, 1 H) 6,47 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,67 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 (d, J=3,30 Гц, 1 H) 303 1 115 116 117 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,30 (s, 3 H) 3,52-3,57 (m, 2 H) 3,57-3,64 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 5,23 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,90 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=2,86 D, 0,68 Гц, 1 H) 7,41 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 H) 7,54 (dd, J=8,58, 1,10 Гц, 1 H) 7,80 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,12 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 1,01-1,11 (m, 2 H) 1,33 (quin, J=7,26 Гц, 2 H) 1,62-1,68 (m, 4 H) 2,31-2,37 (m, 4 H) 3,25-3,29 (m, 2 H) 3,48 (s, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 5,69 (t, D, 0,73 J=5,39 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,79 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,15 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,21 (t, J=7,59 Гц, 1 H) 7,31 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,15 (s, 3 H) 3,35 (t, J=5,83 Гц, 2 H) 3,50 (q, J=5,65 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,56 (t, J=5,39 Гц, D, 0,77 1 H) 7,17 (d, J=8,36 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,21 (dd, J=8,36, 1,98 Гц, 1 H) 8,91-8,94 (m, 1 H) 28 329 379 367