Похідні 2,6-діарил-7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7-карбонової кислоти та спосіб їх одержання

Реферат: Пропонуються похідні 2,6-діарил-7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7-карбонових кислот загальної формули OH O OH N R1 R2 N N H R4 HO де R3 ,I UA 105557 C2 (12) UA 105557 C2 R1=Н, 4-Сl, 4-С2Н5, 4-F, 4-СН3; R2=H, C2H5; R3=H, 4-СН3О, 4-Сl, 4-СН3; R4=3-OCH3, 5-Cl; і спосіб їх одержання, який полягає у тому, що проводять конденсацію відповідних заміщених 5амінопіразолу, арилпіровиноградних кислот і заміщених 2-гідроксибензальдегіду в оцтовій кислоті при кімнатній температурі в умовах ультразвукового опромінення протягом 30-40 хвилин; одержану реакційну масу відфільтровують і сушать у вакуумі. Технічне рішення забезпечує створення широкого асортименту азолопіримідинкарбонових кислот для медицини, біології і фармації. UA 105557 C2 Винахід стосується області хімії і являє собою нові похідні формули І: OH O OH N R1 R3 N N H R2 R4 HO 5 10 15 20 25 ,I де R1=Н, 4-Cl, 4-С2Н5, 4-F, 4-СН3; R2=H, C2H5; R3=H, 4-СН3О, 4-Cl, 4-СН3; R4=3-OCH3, 5-Cl. Сполуки, що заявляються, - складні азотовмісні гетероциклічні системи з фармакофорними фрагментами, що обумовлює перспективність пошуку у цій низці речовин з різним видами фізіологічної активності. Сполуки формули I мають високу реакційну здатність до хімічних реакцій. Завдяки наявності вільної карбоксильної групи вони необхідні при рішенні низки практичних задач у препаративному органічному синтезі, а саме у синтезі хлорангідридів, амідів, ефірів. о-Гідроксигрупа в арильному радикалі сприяє утворенню внутрішньомолекулярного Н-зв'язку з аміногрупою піримідинового фрагмента, в певних умовах можлива циклізація за цим зв'язком. Крім того, вільна карбоксильна і гідроксигрупи передбачають можливість утворення водорозчинних солей. Все це розширює можливість використання сполук формули І як проміжних продуктів (інтермедіатів, білдінг-блоків) у препаративному синтезі, в тому числі і в області комбінаторної хімії. Похідні азолопіримідинів є основною субстанцією багатьох лікарських препаратів для лікування серцево-судинної системи, ангіни, вони проявляють гіпнотичну і антиалергійну [Baziard-Mongsset G. et al., Eur. J. Med. Chem., 30, № 3, 253 (1995)]; протиракову [G. Atwell et al., J. Med. Chem., 32, 396 (1989)]; антибактеріальну [D. Bhatt et al., J. Indian Chem. Soc, 61, 816 (1984)]; протигрибкову [J. Bergman et al., Tetrahedron, 46, 1295 (1990)]; аналгетичну активності [А. Милютин и др., Хим.-фарм. ж., 32, 24 (1998)]. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються,-7-гідрокси-7-метил-N,5-діарил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-6-карбоксаміди формули II: HO N CONHR1 N R3 R2 R 30 35 , II де R=СН3, С6Н5, 4-ClС6Н4 і ін.; R1=4-СН3ОС6Н4, 2-СН3ОС6Н4; R2=С6Н5, 4-ClС6Н4, 4-Вr6Н4 і ін.; R3=Н, 4-СlС6Н4; і спосіб його одержання [Е.A. Muravyova et al., Tetrahedron, 67, 9389-9400 (2011)]. Спосіб одержання відомої сполуки формули II здійснюється за схемою: HO N O NH NH2 R3 + O N H R1 + R2 N CONHR1 R3 C H R 40 N O R2 R . II Суміш рівномолярних кількостей аміноазолу, ацетоацетамідів і ароматичних альдегідів в 10 мл етанолу конденсують при кімнатній температурі при ультразвуковому опроміненні протягом 90 хвилин. Реакційну суміш видержують при кімнатній температурі 12 годин і відфільтровують, продукт сушать у повітрі. Одержують безкольорові речовини з виходами 70-85 %. Загальний час 1 UA 105557 C2 5 проведення реакції складає приблизно 13,5 годин. За цей час реакція проходить повністю і автори одержують чисті продукти. Недоліком відомого способу одержання сполук формули II є тривалість технологічного процесу. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, - заміщені 7-гідрокси-5,6-діарил4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-a]піримідин-7-карбонові кислоти формули III: O HO OH N Ar2 N X N 10 15 N H Ar1 , III де X=CH, N; Аr1=С6Н5і 4-СlС6Н4, і ін. Ar2=С6Н5, 4-СН3С6Н4 і ін. і спосіб його одержання [Пат. України № 88504, С07D 487/04]. Недоліком структури сполук формули III є те, що можливість хімічної модифікації молекули обмежена тільки введенням функціональних груп в замісниках Ar 1 і Аr2 піримідинового циклу. В азольному фрагменті всі положення зайняті атомами азоту (тетразол) або метиновою групою (триазол), що унеможливлює хімічну модифікацію. Це зменшує одержання великої кількості потенційних біологічно активних речовин. Спосіб одержання сполук формули III - багатокомпонентний, одностадійний і здійснюється за схемою: O HO N O NH X N NH2 + Ar1 OH O H + Ar 2 OH N EtOH HCl 25 30 35 N N H Ar1 . III Синтез проходить в умовах кислотного каталізу і полягає в тому, що проводять конденсацію рівномолярних кількостей 5-аміно-1,2,4-триазолу або 5-амінотетразолу з відповідними ароматичними альдегідами і заміщеними арилпіровиноградної кислоти в етиловому спирті в присутності каталітичних кількостей (0,1 мл) НCl при мікрохвильовому опроміненні при температурі 145-150 °C протягом 8-10 хвилин. Вихід готового продукту складає 65-80 %. Недоліком відомого способу одержання сполук формули III є проведення реакції при нагріванні при високій температурі в присутності каталізатора. Без каталізатора реакція зовсім не проходить. Крім того, до недоліків способу одержання сполук формули III слід віднести використання аміноазолів складної структури, що мають три або чотири атоми азоту у молекулі. Сполуки формули III і спосіб їх одержання вибрано нами як прототип. В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових сполук у низці азолопіримідинів, а також розробки простого і доступного способу одержання похідних 2,6-діарил-7-гідрокси-5-(2гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7-карбонових кислот з високими виходами. Рішення поставленої задачі забезпечується розробкою заміщених похідних 2,6-діарил-7гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7-карбонових кислот загальної формули І: OH O OH N R1 40 Ar2 X O 20 N R2 R3 N N H R4 HO ,I де R1=Н, 4-Сl, 4-С2Н5, 4-F, 4-СН3; R2=H, C2H5; R3=H, 4-СН3О, 4-Сl, 4-СН3; R4=3-OCH3, 5-Cl. Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що у способі одержання сполук загальної формули І: 2 UA 105557 C2 OH O OH N R1 R2 R3 N N H R4 HO 5 10 ,I де R1=Н, 4-Сl, 4-С2Н5, 4-F, 4-СН3; R2=H, C2H5; R3=H, 4-СН3О, 4-Сl, 4-СН3; R4=3-OCH3, 5-Cl; що включає конденсацію рівномолярних кількостей 5-аміноазолу, заміщених арилпіровиноградних кислот і ароматичного альдегіду в органічному розчиннику, згідно винаходу, як 5-аміноазол використовують заміщені 5-амінопіразолу формули , як ароматичний альдегід - заміщені 2-гідроксибензальдегіду формули O R4 OH 15 20 25 30 35 40 , як органічний розчинник - оцтову кислоту, конденсацію проводять при кімнатній температурі в умовах ультразвукового опромінення протягом 30-40 хвилин. Вибір розчинника - оцтової кислоти - для проведення реакції взаємодії всіх компонентів в умовах ультразвукового опромінення (у способі-прототипі етанол + кислотний каталізатор НCl) дозволяє не застосовувати каталізатор і проводити синтез при кімнатній температурі (у способіпрототипі - 145-150 °C). Модифікація структури сполук, що заявляються, за рахунок використання заміщених 5амінопіразолу і ароматичних альдегідів - заміщених 2-гідроксибензальдегіду - приводить до появи нової структури сполук формули І. Взаємодія заміщених 5-амінопіразолу з заміщеними арилпіровиноградними кислотами і заміщеними 2-гідроксибензальдегіду дозволяє одержувати циклічні продукти - похідні 2,6діарил-7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7-карбонових кислот, які потім легко трансформуються в нові циклічні або водорозчинні сполуки, що розширює кількість потенційних біологічно активних речовин. Експериментальним шляхом було установлено час протікання реакції - 30-40 хвилин. Для утворення цільових продуктів цього часу достатньо, тому збільшення часу реакції недоцільно, а зменшення часу приводить до значного зниження виходів сполук формули І. Використання будь-кого із компонентів реакції в інших співвідношеннях, ніж рівномолярні, приводить до утворення суміші відповідних вихідних і кінцевих продуктів реакції. Проведення реакції при кімнатній температурі виключає утворення будь-яких побічних продуктів або продуктів розпаду вихідних речовин. Реакція утворення нових азолопіримідинкарбонових кислот при кімнатній температурі в умовах ультразвукового опромінення екологічно чиста; оцтова кислота, що залишилася після проведення синтезу, утилізується розбавленням великою кількістю води. В таблиці 1 наведено характеристики способу, що заявляється, в порівнянні зі способамианалогами. В таблиці 2 дано характеристики сполук, що заявляються. Спосіб, що заявляється, здійснюється в одну стадію за схемою: 3 UA 105557 C2 R1 OH R2 + N N H NH2 R3 OH O OH O O N O + R4 OH R1 R2 N N H R4 HO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R3 .I Суміш, що складається із рівномолярних кількостей заміщеного 5-амінопіразолу, відповідного заміщеного арилпіровиноградної кислоти і заміщеного 2-гідроксибензальдегіду в оцтовій кислоті піддають дії ультразвукового опромінення при кімнатній температурі упродовж 30-40 хвилин. Осад, що утворився, відфільтровують і сушать у вакуумі, що забезпечує постійну температуру сушіння і відсутність вологи. Процес сушіння проходить значно скоріше, не залежить від температури і вологості навколишнього середовища (у способі-прототипі сушіння у повітрі). Кінцеві продукти чисті і не потребують перекристалізації. Приклад 1. Одержання 2,6-дифеніл-7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7-карбонової кислоти. 5-Аміно-3-фенілпіразол (0,095 г; 0,6 ммоль) розчиняють у 2,5 мл оцтової кислоти, додають 2-гідроксибензальдегід (0,06 мл; 0,6 ммоль) і фенілпіровиноградну кислоту (0,1 г; 0,6 ммоль). Суміш поміщають в ультразвукову баню на 30 хвилин. Осад, що випадає, відфільтровують, сушать у вакуумі. Осад являє собою білу кристалічну речовину. Вихід складає 0,19 г (72 %). Т. пл. - 165-166 °C. Елементний аналіз - знайдено %: N - 9.87, обчислено %: N - 9.83. Структуру 2,6-дифеніл-7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5a]піримідин-7-карбонової кислоти підтверджено також спектральними даними. Спектри 1 ядерного магнітного резонансу (ЯМР Н ) виміряно на спектрометрі VARIAN Mercury VX-200 (200 МГц) у розчинах дейтеродиметилсульфоксиду (DMSO-d6), внутрішній стандарт тетраметилсилан; (м. ч.) 4.02 (1Н, д, 6-СН, J=11.0 Гц), 5.43 (1Н, д, 5-СН, J=11.2 Гц), 5.57 (1Н, с, 3-СН), 6.68 (1Н, у.с., NH), 6.60-7.66 (14Н, м, АrН), 9.48 (1Н, у.с., ОН). Приклад 2. Одержання 7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-2-(4-фторфеніл)-6-феніл-3-етил4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-a]піримідин-7-карбонової кислоти. 5-Аміно-3-(4-фторфеніл)-4-етилпіразол (0,15 г; 0,73 ммоль) розчиняють у 2,5 мл оцтової кислоти, додають 2-гідроксибензальдегід (0,08 мл; 0,73 ммоль) і фенілпіровиноградну кислоту (0,12 г; 0,73 ммоль). Суміш поміщають в ультразвукову баню на 40 хвилин. Осад, що випадає, відфільтровують, сушать у вакуумі. Осад являє собою білу кристалічну речовину. Вихід складає 0,26 г (75 %). Т. пл. 149-150 °C. Елементний аналіз - знайдено %: N - 8.85, обчислено %: N - 8.87. 1 Спектр ЯМР Н, (м. ч.) 0.98 (3Н, т, СН2СН3), 2.39 (2Н, кв, СH2СН3), 3.99 (1Н, д, 6-СН, J=11.6 Гц), 5.43 (1Н, д, 5-СН, J=11.4 Гц), 6.30 (1H, у.с., NH), 6.58-7.59 (13Н, м, АrН), 9-42 (1Н, у.с., ОН), 13.06 (1H, у.с., СООН). Решту прикладів зведено у таблицю 2. Як видно із опису матеріалів заявки і даних таблиць 1 і 2, технічне рішення, що пропонується, у порівнянні з прототипом має такі переваги: - структура, що заявляється, більш рухлива і забезпечує більш широкий асортимент піразолопіримідинкарбонових кислот завдяки варіації замісників в усіх фрагментах молекули (у структурі прототипу тільки модифікація піримідинової складової); - структура, що заявляється, дозволяє легко трансформуватися в сполуки більш складної будови з новими властивостями. Спосіб одержання сполук формули І, що пропонується, дозволяє: - проводити реакцію утворення сполук формули І при кімнатній температурі; - виключити кислотний каталіз; - широко варіювати у молекулі у молекулі R1, R2, R3, R4 замісники; - збільшити виходи сполук формули І за рахунок проведення реакції в оцтовій кислоті. Всі ці переваги нових сполук і способу їх одержання розширюють можливості їх потенційного застосування у медицині, біології і фармації. Спосіб одержання сполук формули І простий, доступний в лабораторних умовах при наявності ультразвукового обладнання. 4 UA 105557 C2 Таблиця 1 Умови синтезу Час, Розчинник год. 0,5Оцтова кислота 0,67 Спосіб, що заявляється УЗ опромінення, кімнатна температура Спосіб-аналог [Muravyova Е.A. et al., Tetrahedron, 67, 9389-9400 (2011)] УЗ опромінення, кімнатна температура Спосіб за прототипом MX опромінення, 0,13- Етанол + HCl, температура 145-150 °C 0,16 кислотний каталіз 13,5 Етанол Вихід, % 70-85 70-85 65-80 Таблиця 2 Сполуки, що заявляються OH O R3 HO 6 N Час Вихід, синтезу, % хвилина N 5 R1 R2 N H Т. 1 ЯМР Н,  (м. ч.) пл., °C R4 HO R1 R2 1 R3 2 R4 3 4 5 6 7 Н 72 30 165166 Н Н Н H 4-СН3О Н 70 30 157158 H H 4-Cl H 71 30 166167 H 5 8 4.02 (1Н, д, 6-СН, J=11.0 Гц), 5.43 (1H, д, 5-СН, J=11.2 Гц), 5.57 (1H, с, 3-СН), 6.68 (1 Н, у.с., NH), 6.60-7.66 (14Н, м, АrН), 9.48 (1Н, у.с., ОН) 3.73 (3Н, с, СН3О), 3.99 (1Н, д, 6-CH, J=11.3 Гц), 5.39 (1Н, д, 5-СН, J=11.2 Гц), 5.56 (1Н, с, 3-СН), 6.68 (1Н, у.с., NH), 6.61-7.81 (13Н, м, АrН), 9.46 (1H, у.с., ОН), 12.75 (1Н, у.с., СООН) 4.01 (1Н, д, 6-CH, J=9.3 Гц), 5.40 (1Н, д, 5-СН, J=9.2 Гц), 5.57 (1H, с, 3-СН), 6.75 (1Н, у.с., NH), 6.61-7.65 (13Н, м, АrН), 9.50 (1 Н, у.с., ОН), 13.20 (1H, у.с., СООН) UA 105557 C2 Продовження табл. 2 1 2 3 4 5 6 7 4-Cl Н H Н 85 30 151152 4-Cl H 4Н СН3О 74 30 148149 4-Cl H 4-Cl Н 74 30 154155 4Н С2Н5 Н Н 70 30 157158 4Н С2Н5 4Н СН3О 70 30 138139 4Н С2Н5 4-Сl Н 73 30 162163 Н 75 40 149150 4H СН3О 70 40 143144 4-F C2H5 4-Cl H 70 40 135136 5-Cl 85 40 207208 4-F С2Н5 Н 4-F С2Н5 4-F C2H5 Н 4-F C2H5 H 314978 40 СН3О 150 8 4.05 (1H, д, 6-CH, J=10.6 Гц), 5.48 (1Н, д, 5-СН, J=10.4 Гц), 5.62 (1H, с, 3СН), 6.77 (1H, y.c.,NH), 6.64-7.71 (13Н, м, АrН), 9.49 (1Н, у.с., ОН), 12.99 (1Н, у.с., СООН) 3.60 (3Н, с, СН3О), 3.94 (1Н, д, 6-CH, J=10.7 Гц), 5.38 (1Н, д, 5-СН, 7=10.6 Гц), 5.57 (1H, с, 3-СН), 6.72 (1Н, y.c., NH), 6.60-7.69 (12Н, м, АrН), 9.46(1Н, у.с., ОН), 13.06 (1Н, у.с., СООН) 3,97 (1H, д, 6-СН, J=10.5 Гц), 5.39 (1Н, д, 5-СН, J=10.4 Гц), 5.59 (1Н, с, 3СН), 6.78 (1Н, y.c., NH), 6.60-7.69 (12Н, м, АrН), 9.52 (1H, у.с., ОН) 1.17 (3Н, т, СН2СН3), 2.57 (2Н, кв, СН2СН3), 4.02 (1H, д, 6-CH, J=11.2 Гц), 5.45 (1Н, д, 5-СН, J=11.1 Гц), 5.54 (1H, с, 3-СН), 6.68 (1H, y.c, NH), 6.627.59 (13Н, м, АrН), 9.50 (1H, у.с., ОН) 1.16 (3Н, т, СН2СН3), 2.55 (2Н, кв, СН2СH3), 3.60 (3Н, с, СH3О), 3.94 (1Н, д, 6-СН, J=11.8 Гц), 5.38 (1Н, д, 5-СН, J=11.6 Гц), 5.51 (1Н, с, 3-СН), 6.64 (1H, y.c., NH), 6.60-7.57 (12Н, м, АrН), 9.44 (1Н, у.с., ОН), 12.82 (1Н, у.с., СООН) 1.16 (3Н, т, СН2СН3), 2.54 (2Н, кв, СН2СН3), 4.00 (1Н, д, 6-СН, J=11.6 Гц), 5.39 (1Н, д, 5-СН, J=11.4 Гц), 5.53 (1H, с, 3-СН), 6.72 (1H, у.с., NH), 6.60-7.58 (12Н, м, АrН), 9.49 (1Н, у.с., ОН), 12.94 (1Н, у.с., СООН) 0.90 (3Н, т, СН2СН3), 2.39 (2Н, кв, СН2СН3), 3.99 (1Н, д, 6-СН, J=11.6 Гц), 5.43 (1H, д, 5-СН, J=11.4 Гц), 6.30 (1H, у.с., NH). 6.58-7.59 (13Н, м, АrН), 9.42 (1H, у.с., ОН), 13.06 (1Н, у.с., СООН) 0.96 (3Н, т, СН2СН3), 2.34 (2Н, кв, СН2СН3), 3.92 (1Н, д, 6-CH, J=11.9 Гц), 5.38 (1Н, д, 5-СН, J=12.0 Гц), 6.26 (1Н, у.с., NH), 6.59-7.54 (12Н, м, АrН), 9.39 (1Н, у.с., ОН), 12.95 (1Н, у.с., СООН) 0.96 (3Н, т, СН2СН3), 2.39 (2Н, кв, СН2СН3), 3.94 (1Н, д, 6-СН, J=11.6 Гц), 5.38 (1H, д, 5-СН, J=11.6 Гц), 6.33 (1H, y.c., NH), 6.64-7.53 (12Н, м, АrН), 9.45 (1Н, у.с., ОН) 0.98 (3Н, т, СН2СН3), 2.42 (2Н, кв, СН2СН3), 3.95 (1Н, д, 6-СН, J=11.2 Гц), 5.40 (1Н, д, 5-СН, J=11.2 Гц), 6.41 (1Н, y.c., NH), 6.59-7.59 (13Н, м, АrН), 9.77 (1Н, у.с., ОН) 0.96 (3Н, т, СН2СН3), 2.36 (2Н, кв. СН2СH3), 3.66 (3Н, с, СН3О), 3.98 (1H, д, 6-СН, J=11.2 Гц), 5.47 (1Н, д, 5-СН, J=11.3 Гц), 6.26 (1H, y.c., NH), 6.537.63 (12Н, м, АrН), 8.59 (1Н, у.с., ОН) ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Похідні 2,6-діарил-7-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піримідин-7карбонових кислот загальної формули OH O OH N R1 R2 R3 N N H R4 HO 10 ,I де R1=Н, 4-Сl, 4-С2Н5, 4-F, 4-СН3; R2=H, C2H5; R3=H, 4-СН3О, 4-Сl, 4-СН3; R4=3-OCH3, 5-Cl. 2. Спосіб одержання сполук загальної формули 6 UA 105557 C2 OH O OH N R1 N N H R2 R4 HO 5 10 R3 ,I де R1=Н, 4-Сl, 4-С2Н5, 4-F, 4-СН3; R2=H, C2H5; R3=H, 4-СН3О, 4-Сl, 4-СН3; R4=3-OCH3, 5-Cl; що включає конденсацію рівномолярних кількостей 5-аміноазолу, заміщених арилпіровиноградних кислот і ароматичного альдегіду в органічному розчиннику, який відрізняється тим, що як 5-аміноазол використовують заміщені 5-амінопіразолу формули, як ароматичний альдегід - заміщені 2-гідроксибензальдегіду формули O R4 OH , як органічний розчинник - оцтову кислоту; конденсацію проводять при кімнатній температурі в умовах ультразвукового опромінення протягом 30-40 хвилин. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7