Фторовмісні бензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання

1 Фторсодержащие бензоилгуанидины формулы (І) ставляющие собой а) І\І-диаминометилен-2-метил-4-трифторметил-5метилсульфонилбензамид, б) І\І-диаминометилен-2-метил-4-трифторметокси5-метилсульфонилбензамид, а также их физиологически приемлемые соли 3 Бензоилгуанидины формулы (І) по п 1 и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов клеточного ІЧа+/Н+-антипорта 4 Бензоилгуанидины формулы (І) по п 1 или их физиологически приемлемые соли, используемые для получения фармацевтической композиции 5 Способ получения фторсодержащих бензоилгуанидинов формулы (І) по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) •і о R 1 NH 2 Лі) 1 где R - Н, F, СІ, Br, I, A, CN, N0 2 , 4 алкинил с 2-4 С-атомами или X-R , 2 г* п и г*\ R Cn R6 - Н, A, F, CI, Вг, SOn-Rc 4 D D D SO2NR R , OR , SR , где R4 и R5 каждый независимо друг от друга - Н или А или вместе обозначают алкилен с 4-5 атомами, R6- Ph или А, R7 - Н или А, А - алкил с 1-6 С-атомами, Х - О , Били NR7, Ph - фенил, незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный группами А, ОА, NR4R5, F, СІ, ВГ, I ИЛИ C n FmH 2 n +1 mOp, m = 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, при этом самое большее 2п +1, п = 1, 2 или 3, р = 0 или 1, q = 1 или 2, при условии, что R1 может обозначать Н только тогда, когда R3 - SOq-R6 или SO2NR4R5, а также их физиологически приемлемые соли 2 Бензоилгуанидины формулы (I) по п 1 , пред 2 3 где R , R и R имеют указанные в п 1 значения, Q - F, CI, Вг, ОА, О-СО-Рп, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОН-группу или легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу вводят во взаимодействие с гуанидином и в случае необходимости соединение формулы (I) переводят в одну из его солей 6 Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении клеточного ІЧа+/Н+-антипорта, отличающийся тем, что соединение формулы (I) по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом доводят до пригодной дозировочной формы 7 Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении клеточного ІЧа+/Н+-антипорта, содержащая активное вещество и по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение общей форму о (О З 44260 4 лы (І) по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве Изобретение относится к фторсодержащим бензоилгуанидинам формулы (1) (1) где R1 обозначает H, F, CI, Br, I, A, CN, NO2, CnFmH2n+i mOp алкинил с 2-4 С-атомами или -X-R4, R2 обозначает CnFmH2n+i mOp, R3 обозначает Н, A, F, Br, CI, I, CnFmH2n+i mOp,8Oq-R6, O2HR4R5, Гет, OR6, SR6,S-reT или NRГет, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначают Н или А или, однако, вместе также обозначают алкилек с 4-5 С-атомами,причем одна СНг-группа также может быть заменена на О, S, NH или NA, R6 обозначает Ph или А, R7 обозначает Н или А, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, X обозначает О, S или NP7, Ph обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный с помощью А, ОА, NR4, R5, F, CI, Вг, I или CnFmH2n+i mOp фенил, Гет обозначает одно- или двухядерный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероциклический остаток с 1-4 атомами N-, Ои/или S, который незамещен или может быть одно-, двух-или трехкратно замещен с помощью F, CI, Br, CnFmbbn+i mOp, A, X-R4, NO2, CN и/или карбонильного кислорода и через N или С связан с бензоильной системой, " т " обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, самое большее, однако, 2п + 1, "п" обозначает 1, 2 или 3, "р" обозначает 0 или 1, "q" обозначает 1 или 2, при условии, что R1 может обозначать Н только тогда когда R3 обозначает SOq-R6 или SO2NR R , а также к их физиологически приемлемым солям В основу изобретения положена задача нахождения соединений с ценными свойствами, в частности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами В случае новых соединений речь идет об ингибиторах клеточного Na+/H+ - антипорта, т е о биологически активных веществах, которые ингибируют механизм обмена Na+/H+ в клетках (Dusmg и др , Med Klin 87, 378 - 384 (1992)) и которые таким образом представляют собой антиаритмиче ские средства, в особенности пригодные для лечения аритмий, которые наступают как следствие недостатка кислорода Самым известным биологически активным веществом из группы ацилгуанидинов является амилорид Это вещество, однако, обладает в первую очередь снижающим кровяное давление и салуретическим действием, что в частности нежелательно при лечении нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические свойства выражены только очень слабо Сверх того, структурно подобные соединения известны, например из европейского патента ЕР0 416499 Предлагаемые в изобретении вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитным действием и поэтому особенно пригодны для лечения инфаркта, для профилактики инфаркта и для лечения стенокардии Далее, вещества противодействуют всем паталогическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вызываемые ими первичные или вторичные заболевания Биологически активные вещества также хорошо пригодны для профилактических применений Из защитных воздействий этих веществ при паталогических гипоксических или ишемических ситуациях вытекают дальнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для защиты на время менее снабжаемых (например, кровью) органов, при трансплантациях органов для защиты извлекаемых органов, при ангиопластических вмешательствах в сосуды и сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для профилактического препятствования эссенциальной гипертонии Далее, соединения также можно использовать в качестве терапевтических средств при обусловленных пролиферации клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов Сверх того, вещества пригодны для диагностики с целью распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью a Na+/H+ - антипорта, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах Воздействия соединений можно определять с помощью само по себе известных методов, которые указываются, например, П Е Scobales и J Fugueroa в J Membrane Biol, 120, 41 - 49 (1001) или L Coumllon, W Scholz, H J Lang и J Pouyssegur В Мої Pharmacol 44, 1041 - 1045 (1993) В качестве подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи Поэтому соединения можно применять в качестве биологически активных веществ лекарствен 44260 ных средств в медицине и ветеринарии Далее, тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5они могут найти применение в качестве промежуил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или точных продуктов для получения других биологи6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3чески активных веществ лекарственных средств или 4-пиридазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, В указанных формулах А обозначает линей2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индонил, 1-, 2-, 4- или 5ную или разветвленную алкильную группу с 1-6, бензимидазолил, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопредпочтительно 1-4, в особенности 1, 2 или 3 Спиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4атомами, в частности, предпочтительно метил, , 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7далее, предпочтительно этил, пропил, изоприл, бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, бутил, изобутил, далее, предпочтительно втор 4-, 5-, 6- или 7-бенз-3,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, бутил, трет-бутил, пентил, изопентил (3-метил5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8бутил), гексил или изогексил (4-метил-пентил) 1 изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2R обозначает предпочтительно Н, особенно , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, предпочтительно А, СІ, Вг или, однако, CnFmH2n+i 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8O p , П р и ч е м C F H2n+1 mOp ПрЄДПОЧТИТЄЛЬНО ПреДхиназолинил Гетероциклические остатки могут ставляет собой CF3, C2F5 или частично фториробыть также частично или полностью гидрированы ванный алкил с 1-4 С-атомами Гет, следовательно, также может обозначать, наR2 обозначает предпочтительно F, CI, Вг или, пример, 2,3-дигидро-2-,-3-,-4- или -5-фурил, 2,5однако, CnFmH2n+i п А , причем CnFmH2n+i mOp преддигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2-или почтительно представляет собой OCF3, OCH2F, -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или OCHF2, CF3, C2F5 или частично фторированный 3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5алкил с 1-4 С-атомами, как, например, Cb^F, пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5CHF2, C2HF4, C2H2F3, C2H3F2, C2H4F пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро3 R предпочтительно представляет собой НзС1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, SO2- или H2N-SO2-, далее, однако, также предпоч4- или -5-пиразо-лил, тетрагидро-1-, -3- или -4тительно обозначает водород Один из обоих оспиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-.-3- или -4-пиридил, татков R2 и R3 предпочтительно находится в 41,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6положении, в то время как другой находится в 3пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или или 5-положении бензоильной группы Особенно -6-пиридил, 1- ,2- ,3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или предпочтительно однако, расположение, при ко4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, тором остаток R находится в пара-положении к 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гекса2 амидной группе Если остаток R обозначает Агидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2SO2-, то он предпочтительно находится в мета, -4- или -5-пиримиданил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, положении Особенно предпочтительна также 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или бензоильная группа, которая в положении 3 со8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, держит метилсульфонильный остаток, а в поло-6-, -7- или -8-изохинолинил жении 6 - актильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу Для всего изобретения действует то, что все m n m R и R5 предпочтительно обозначают Н или А В случае, если R4 и R5 вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно является неразветвленной.в частности, предпочтительно представляет собой -(CbbV, причем "к" = 4 или 5, однако, также предпочтительно она обозначает -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, (CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2или -CH2-NA-(CH2)2-, соответственно -СО-(СН2)з-, СО-(СН2)4- или -СН2-СО-(СН2)2Рп обозначает предпочтительно незамещенный или однократно замещенный с помощью CI, Вг, А, ОА, NH2, NHA, NA или CF3 фенил R6 предпочтительно обозначает А, в частности метил или, однако, предпочтительно также незамещенный фенил Остаток X обозначает предпочтительно О или NH Гет предпочтительно представляет собой 2или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил, далее предпочтительно 1,2,3триазол-1-4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиаэол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4 без исключения остатки, как, например, Гет, Рп или CnFmH2n+i mOp, которые встречаются многократно, независимо друг от друга могут быть одинаковыми или разными Соответственно этому, предметом изобретения являются b особенности те соединения формулы (1), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами (1а) + (1з), которые соответствуют формуле (1) и где подробнее не указанные остатки имеют указанное в случае формулы (1) значение, где, однако, в 1а R1 обозначает Н и R3 обозначает -SO2СНз-, -SO2-NH2-Hnn водород, в 16 R1 обозначает Н, метил или этил и R2 обозначает CF3, OCH2F, OCHF2, CF3, C 2 F 5 или частично фторированный алкил с 1-4 С-атомами, как, например, CH2F, CHF2 ,C2HF4, C2H2F3, C2H3F2, C2H4F, в 1в один из остатков R2 или R3 обозначает CnFmH2n+i mOp, а другой обозначает водород, CF3 CI или Вг, в 1г R1 обозначает метил, этил, F, CI или Вг и 2 R и/или R3 обозначает CnFmH2n+i mOp, в 1д оба остатка R2 и R3, независимо друг от друга, обозначают CnFmH2n+i mOp, 44260 1 2 в 1e R обозначает метил, этил, F, СІ , Br, R 3 обозначает CnFmH2n+i mOp и R обозначает водород, в 1ж остаток CnFmH2n+i mOp находится в пара1 положении гуанидинкарбонильной группе и R обозначает метил, этил, F, CI или Вг, 1 3 в 1з R обозначает NO2 или CN и R обозначает CnFmH2n+1 mOp Предметом изобретения, далее, является способ получения соединений формулы (1) по п 1 формулы изобретения, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) (И) где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения и Q обозначает CI, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Рп, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, ОН-группу, соответственно, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином, или бензоилгуанидин формулы (III) 0 (III) где R1 и R3 имеют вышеуказанные значения и R6 обозначает Br, CI, F, или другие нуклеофильно замещаемую группу, вводят во взаимодействие с воединением формулы (IV) CnFmH2n+1 mOp-L (IV), где "п", "т" и "р" имеют указанные значения, а обозначает Н, (СНз)з-Э|, СОгК или СОгІЧа, катион щелочного металла, NH/, Ag + или Cu+, или обычно соответствующее формуле (1) соединение, которое однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С- и/или C-N- связей, обрабатывают восстановителем, или обычно соответствующее формуле (1) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формулы (1) путем обработки кислотой превращают в его соль Соединения формулы (1), впрочем, получают само по себе известными способами, которые описываются в литературе (например, стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт, Органические реакции John Wileyand Sons I nc , НьюЙорк, а также в вышеуказанной патентной заявке), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом также можно применять само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Исходные вещества в желательном случае также можно получать msitu, таким образом, что 8 их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (1) Предпочтительно, соединения формулы (1) получают тем, что активированное производное карбоновой кислоты формулы (II), причем О особенно предпочтительно обозначает CI или -О-СНз, вводят во взаимодействие с гуанидином Особенно пригодны варианты реакций, в случае которых свободную карбоновую кислоту формулы (II) (Q = ОН) само по себе известным образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем прямо, без промежуточного выделения, вводят во взаимодействие с гуанидином Способы, при которых промежуточное выделение ненужно, представляют собой, например, архивирование с помощью карбонилдимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Mukaiyama (Angew Chem 91, 788 - 812 (1979)) Карбоновые кислоты формулы (II) получают путем нуклеофильного ароматического замещения исходя из пригодных производных бензойной кислоты путем введения их во взаимодействие с соответствующими соединениями формулы (IV) Взаимодействие осуществляют по аналоги с реакцией соединений формул (III) и (IV) Оно описывается ниже Особенно пригодными соединениями формулы (IV) является, например, соли щелочных металлов частично или полностью фторированных алканкарбоновых кислот Взаимодействие реакционно-способного производного карбоновой кислоты формулы (II) с гуанидином осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе Пригодные растворители указываются ниже для взаимодействия соединений формул (III) и (IV) Особенно предпочтительными растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксизтан, диоксан или приготовляемые из них смеси, а также вода В качестве температуры реакции пригодны, например, температуры от 20°С до температуры кипения растворителя Времена реакции составляют от 5 минут, до 12 часов При реакции можно целесообразно использовать улавливатель кислоты Для этой цели пригодны любые виды оснований, которые сами не мешают реакции Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, кактриэтиламин или пиридин, или, однако, избыток гуанидина Соединения формулы (1), по п 1 формулы изобретения, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формулы (III) вводят во взаимодействие с соединением формулы (IV) Исходные вещества формулы (III) можно получать простым образом путем взаимодействия соответствующим образом замещенных бензойных кислот или производимых от них реакционноспособных производных кислот, как, например, галоидангидриды кислот, сложные эфиры или ангидриды кислот, с гуанидином, при реакционных условиях, которые само по себе известны и общеприняты для получения амидов Особенно пригодны опять такие 44260 варианты реакции, которые указаны выше для взаимодействия соединения формулы (II) с гуанидином Соединение формулы (IV), точно также, как и способы их получения, само по себе известны Если они неизвестны, то их можно получать само по себе известными способами Получение соединения формулы (II), а также взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном инертном органическом растворителе При получении соединения формулы (II), в случае взаимодействия соединения формулы (II) с гуанидином или в случае взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), также целесообразно работать в присутствии основания или с избытком основного компонента В качестве оснований предпочтительно пригодны, например, гидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, как триэтиламин или пиридин, которые также можно применять в избытке и тогда они могут служить одновременно растворителем В качестве инертных растворителей пригодны, в частности, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, простые гликолевые эфиры, как простой этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), простой этиленгликольдиметиловый эфир (диглим), кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения, как нитрометан или нитробензол, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО), хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода, углеводороды, как бензол, толуол или ксилол Далее, пригодны смеси этих растворителей друг с другом Особенно предпочтительный вариант работы состоит в том, что избыток соединения формулы (IV) в форме триметилсилилокси-производного непосредственно без добавки растворителей вводят во взаимодействие с бензоил гуанидином формулы (III) при температурах 100 - 400 С, особенно предпочтительно при 100 - 200°С Точно также соединение формулы (IV), предпочтительно калиевую или натриевую соль, или соответствующую соль карбоновой кислоты, в присутствии С вводят во взаимодействие с бензоилгуанидином формулы (III) или пригодным предшественником, например, сдожным эфиром Далее в соединении формулы (1) один или несколько остатков R1, R2, и/или Гет можно превращать в другие остатки R1, R2, и/или Гет Например, Н-атом путем галогенирования можно заменять на атом галогена или путем нитрования можно заменять нитро-группой и/или нитро-группу можно восстанавливать до аминогруппы и/или амино- или гидроксильную группу 10 можно ацилировать или алкилировать и/или бензильнык остаток можно отщеплять гидрогенолитически (например, с помощью ЬЬ в присутствии катализатора, как Pd, или с помощью формиата аммония в метаноле) Нитрование протекает в обычных условиях, например, с помощью смеси из концентрированной НІЧОз и концентрированной H2SO4 при температурах 0 - 30 С Аналогичное имеет значение для галогенирования, которое можно осуществлять, например, с помощью элементного хлора или брома в одном из обычных инертных растворителей при температурах примерно 0 - 30 С Первичную или вторичную амино-группу и/или ОН-группу путем обработки с помощью алкилирующих средств можно превращать в соответствующую вторичную или третичную амино-группу и/или алкокси-группу В качестве алкилирующих средств пригодны, например, соединяя формул АСІ, А-Вг или А-І или соответствующие сложные эфиры серной кислоты или сульфокислоты, как метилхлорид, метилбромид, метил иод ид, диметилсульфат, мети л-п-толуол сул ьфонат Далее, можно вводить, например, одну или две метильные группы с помощью формальдегида в присутствии муравьиной кислоты Алкилирование целесообразно осуществлять в присутствии или в отсутствие одного из указанных инертных растворителей, например, как ДМФ, при температурах примерно 0 - 120 С, причем также можно добавлять катализатор, предпочтительно основание, как трет -бутилат калия или ПаН Основание формулы (1) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты Для этого превращения применяют кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, далее, органические кислоты, в особенности алифатические, эпициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3фенилпропионовая кислота, лимонная кислота глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метанили этан сульфокислота, этандисульфокислота, 2гидрокси-этансульфокислота, бензосульфокислота,п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота Соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или 11 44260 12 полужидким носителем или вспомогательным векак артериосклероз, диабетические поздние осществом и в случае необходимости в комбинации ложнения, опухолевые заболевания, фиброзы,а с одним или несколькими другими биологически также гипертрофии и гиперплазии органов активными веществами можно доводить до приПри этом предлагаемые согласно изобретегодной дозировочной формы нию вещества, как правило, вводят по аналогии с известными антиаритмическими средствами, наПредметом изобретения, далее, являются пример, как априндин, предпочтительно в дозисредства, в частности, фармацевтические компоровках примерно 0,01 - 5мг, в особенности 0,02 зиции, содержащие по меньшей мере одно соеди0,5мг, на дозировочную единицу Суточная доза нение формулы (1) и/или одну из его физиологипредпочтительно составляет примерно 0,0001 чески приемлемых солей 0,1, в частности 0,0003 - 0,01мг/кг веса тела СпеЭти композиции можно применять в качестве циальная доза для каждого определенного пацилекарственных средств в медицине и ветеринаента, однако, зависит от самых различных фактории В качестве носителей применяют органичеров, например, от эффективности используемого ские или неорганические вещества, которые приспециального соединения, от возраста, веса тела, годны для кишечного (например, орального), общего состояния здоровья, пола, от стоимости, парентерального или топического применения и от момента и пути введения, от скорости выделене реагируют с новыми соединениями, например, ния, комбинации лекарственных средств и тяжекак вода, растительные масла, бензиловые спирсти соответствующего заболевания, которое иметы, полиэтиленгликоли, глицерин-триацетат, жеет значение для терапии Предпочтительно латина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеаоральное введение рат магния, тальк, ланолин, вазелин Для орального применения служат в частности таблетВ нижеследующих примерах выражение ки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли, для "обычная обработка" обозначает добавляют, если ректального применения служат свечи, для парентребуется, воду, экстрагируют с помощью органитерального применения служат растворы, предческого растворителя, как этилацетат, фазы разпочтительно масляные или водные растворы, даделяют, органическую фазу сушат над сульфатом лее суспензии, эмульсии или имплантаты, для натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищатопического применения служат мази, кремы, пасют путем хроматографии и/или кристаллизации ты, лосьоны, гели, пульверизуемые препараты, Пример 1 пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в Раствор из 0,5г 2-метил-4-фенокси-5спиртах, как этанол или изопропанол, в ацетониттрифторметил-бензойной кислоты (получают пуриле, ДМФ, диметилацетонитриле, 1,2тем взаимодействия метилового эфира 2-метил-4пропандиоле или их смесях друг с другом и/или с фенокси-5-бром-бензойной кислоты с трифторводой) или порошки Новые соединения можно ацетатом калия в присутствии Cul и тетраметитакже лиофилизировать и полученные лиофилиламмонийхлорида и последующего омыления) и заты применять, например, для приготовления 300мг карбонилдиикидазола в 15мл ТГФ перемепрепаратов для инъекции шивают в течение 2-х часов при комнатной температуре и этот раствор затем добавляют к 383мг В частности для топического применения пригуанидина Перемешивают следующие 2 часа меняют также липосомальные композиции УкаПосле обычной обработки получают N-диаминозанные композиции могут быть стерилизованы метилен-2-метил-4-фенокси-5-трифторметили/или могут содержать вспомогательные вещестбензамид ва, как придающие скользкость (например, таблеткам) вещества, консерванты, стабилизаторы Аналогичным образом, путем взаимодействия и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влиягуанидина с 2-метил-5-дифторметокси-бензонной ния на осмотическое давление, буферные вещекислотой получают І\І-диамино-метилен-2-метил-5ства, красители, вкусовые вещества и/или аромадифторметокси-бензамид, тические вещества Если желательно, они могут с 2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной содержать также одно или несколько других биокислотой получают І\І-диаминометилен-2-метил-5логически активных веществ, например, один или (2,2,2-трифторэтокси)бензамид, несколько витаминов с 3-метилсульфонил-4-(пентафторэтил)Соединения формулы (1) и их физиологически бензойной кислотой получают N-диаминометиленприемлемые соли можно вводить людям или жи3-метилсульфонил-4-(пентафторэтил)бензамид, вотным, в частности, млекопитающим, как обезьяс З-метилсульфонил-4-трифторметоксины, собаки, кошки, крысы или мыши, и применять бензойной кислотой получают N-диаминометиленпри терапии организма человека или животного, а 3-метилсульфонил-4-трифторметокси-бензамид,І также при борьбе с заболеваниями, в особенности с З-метилсульфонил-4-дифторметоксипри лечении и/или профилактике нарушений сербензойной кислотой получают N-диаминометилендечно-сосудистой системы Поэтому они пригодны З-метилсульфонил-4-дифторметокси-бензамид, для лечения аритмий, в частности когда они возс З-метилсульфонил-4-фторметоксиникают вследствие недостатка кислорода, стенобензойной кислотой получают N-диаминометиленкардии, инфарктов, ишемий нервной системы, как, З-метилсулъфонил-4-фторметокси-бензамид, например, инсульт или отек мозга, шоковых сос 2-метил-4-пентафторэтил-5стояний и для профилактики метилсульфонил-бензойной кислотой получают НВещества, далее, можно использовать в качедиаминометилен-2-метил-4-пентафторэтил-5стве терапевтических средств при заболеваниях, метилсульфонил-бензамид, при которых играют роль пролиферации клеток, с 2-м етил-4-тр и фтор мето кс и-5 13 44260 14 метилсульфонил-бензоинои кислотой получают Nтрифторметокси-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-метил-4-трифторметокси-5с метиловым эфиром 2-метил-4-циантрифторметокси-бензойной кислоты получают Nметилсульфонил-бензамид, диаминометилен-2-метил-4-циан-5с 2-метил-4-дифторметокси-5трифторметокси-бензамид-гидрохлорид, метилсульфонил-бензойной кислотой получают Nдиаминометилен-2-метил-4-дифторметокси-5с метиловым эфиром 2-нитро-4-хлор-5метилсульфонил-бензамид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-4-хлор-5с 2-метил-4-фторметокси-5-метилсульфонилтрифторметокси-бензамид-гидрохлорид, бензойной кислотой получают П-диаминометилен2-метил-4-фторметокси-5-метилсульфонилс метиловым эфиром 2-нитро-4-бром-5бензамид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-4-бром-5с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигндро-6-оксо-3трифторметокси-бензамид-гидрохлорид, пиридазинилокси)-6-трифторметил-бензойной кислотой получают N-диаминометилен-Зс метиловым эфиром 2,5-бисметилсульфокил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3(трифторметокси)-4-бром-бензойной кислоты попиридазинилокси)-6-три-фторметил- бензамид лучают І\І-диаминометилен-2,5-бис(трифторметокси)-4-бром-бензамид-гидрохлорид, Пример 2 К раствору из 928мг гуанидина в 15мл метас метиловым эфиром 2,5-биснола добавляют 1,1 г метилового эфира 3(трифторметокси)-4-хлор-бензойной кислоты пометилсульфонил-4-трисрторметил-бензойной килучают 1Ч-диаминометилен-2,5-бисслоты (т пл 1 4 6 - 1 4 7 С, получают путем взаимо(трифторметокси)-4-хлор-бензамид-гидрохлорид, действия метилового эфира З-метилсульфонил-4с метиловым эфиром 2,5-бисбром-бензойной кислоты с трифторацетатом ка(трифторметокси)-4-циан-бензойной кислоты полия в присутствии Cul и тетраметиламмонийиодилучают І\І-диаминометилен-2,5-бисда в толуоле) (трифторметокси)-4-циан-бензамид-гидрохлорид, Перемешивают 45 минут при 50 С, после удас метиловым эфиром 2-хлор-5-трифторметилления растворителя и обычной обработки полубензойной кислоты получают N-диаминометиленчают І\І-диамино-метилен-3-метилсульфонил-42-хлор-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид, т трифторметил-бензамид, т пл 233 - 234 С После пл 205°С, обработки с помощью разбавленного водного расс метиловым эфиром 2,5-биствора HCI сушки вымораживанием из вышеполу(трифторметил)бензойной кислоты получают Nченного соединения получают соответствующий диаминометилен-2,5-бис-(трифторметил)гидрохлорид Аналогичным образом, путем взаибензамид-гидрохлорид, т пл 232 С, модействия гуанидина с метиловым эфиром 2с метиловым эфиром 2,4-бис-(трифторметил)метил-4-трифторметил-5-метилсульфон илбензойной кислоты получают N-диаминометиленбензойной кислоты (т пл 135 - 136 С) получают 2,4-бис-(трифторметил)-бензамид-гидрохлорид, т |\|-диаминометилен-2-метил-4-трифторметил-5пл 179°С, метилсульфонил-бензамид, т пл 2 1 2 - 2 1 3 С (осс метиловым эфиром 2,3-бис-(трифторметил)нование), гидрохлорид, бензойной кислоты получают N-диаминометилен2,3-бис-(трифторметил)-бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2,5-бил-(2,2,2трифторэтокси)бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-метил-4-бром-5диаминометилен-2,5-бис-(2,2,2трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторэтокси)бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-метил-4-бром-5трифторметил-бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-метил-бром-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-этил-4-бром-5диаминометилен-2-метил-4-бром-6трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметокси-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-этил-4-бром-5-трифторметилбензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-этил-4-бром-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2,4-дибром-5диаминометилен-2-этил-4-бром-5трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметокси-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2,4-дибром-5-трифторметилбензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2,4-дибром-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-изопропил-4-бром-5диаминометилен-2,4-дибром-5-трифторметокситрифторметил-бензойной кислоты получают Nбензамамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-изопропил-4-бром-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-изопропил-4-бром-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-изопропил-4-хлор-5диаминометилен-2-изопропил-4-бром-5трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметокси-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-изопропил-4-хлор-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-изопропил-4-хлор-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-метил-4-хлор-5диаминометилен-2-изопропил-4-хлор-5трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметокси-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-трифторметилбензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-метил-4-хлор-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-метил-4-циан-5диаминометилен-2-метил-4-хлор-5трифторметил-бензойной кислоты получают N 15 44260 16 диаминометилен-2-метил-4-циан-5-трифторметилс метиловым эфиром 2-метил-5бензамид-гидрохлорид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-метил-5-трифторметоксис метиловым эфиром 2-нитро-4-хлор-5бензамид-гидрохлорид, трифторметил-бензоной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-4-хлор-5-трифторметилс метиловым эфиром 2-ЭТИЛ-5бензамид-гидрохлорид, трифторметохси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-этил-5-трифторметоксис метиловым эфиром 2-нитро-4-бром-5бензамид-гидрохлорид, трифторметил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-4-бром-5-трифторметилс метиловым эфиром 2-бутил-5бензамид-гидрохлорид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-бутил-5-трифторметоксис метиловым эфиром 2,5-бис-(трифторметил)бензамид-гидрохлорид, 4-бром-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2,5-бис-(трифторметил)-4-бромс метиловым эфиром 2-трет -бутил-5бензамид-гидрохлорид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-трет -бутил-5-трифторметоксис метиловым эфиром 2,5-бис-(трифторметил)бензамид-гидрохлорид, 4-хлор-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2,5-бис-(трифторметил)-4-хлорс метиловым эфиром 2-пропил-5бензамид-гидрохлорид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-пропил-5-трифторметоксис метиловым эфиром 2,5-бис-(трифторметил)бензамид-гидрохлорид, 4-циан-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2,5-бис-(трифторметил)-4-цианс метиловым эфиром 2-изопропил-5бензамид-гидрохлорид, трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-изопропил-5-трифторметоксиПример 3 бензамид-гидрохлорид, Аналогично примеру 2, путем взаимодействия гуанидина с метиловым эфиром 2-нитро-5с метиловым эфиром 2-фтортрифторметил-бензойной кислоты получают N5трифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-5-трифторметилдиаминометилен-2-фтор-5-трифторметоксибензамид-гидрохлорид, бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-метил-5с метиловым эфиром 2-фтор-Зтрифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметокси-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-метил-5-трифторметилдиаминометилен-2-фтор-З-трифторметоксибензамид-гидрохлорид, бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-этил-5-трифторметилс метиловым эфиром 2-фтор-4бензойной кислоты получают N-диаминометилентрифторметокси-бензойной кислоты получают N2-этил-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-фтор-4-трифторметоксибензамид-гидрохлорид с метиловым эфиром 2-бутил-5трифторметил-бензойной кислоты получают NПример 5 диаминометилен-2-бутил-5-трифторметилАналогично примеру 2, путем взаимодействия бензамид-гидрохлорид, гуанидина с метиловым эфиром 2,4-диметил-5трифторметил-бензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-трет -бутил-5диаминометилен-2,4-диметил-5-трифторметилтрифторметил-бензойной кислоты получают Nбензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-трет -бутил-5-трифтормеилбензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-метил-4-изопропил-5с метиловым эфиром 2-пропил-5трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-метил-4-изопропил-5диаминометилен-2-пропил-5-трифторметилтрифторметил-бензамид-гидрохлорид, бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-этил-4-метил-5с метиловым эфиром 2-изопропил-5трифторметил-бензойной кислоты получают Nтрифторметил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-этил-4-метил-5-трифторметилдиаминометилен-2-изопропил-5-трифторметилбензамид-гидрохлорид, бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-бутил-4-трет -бутил-5с метиловым эфиром 2-фтор-5-трифторметилтрифторметил-бензойной кислоты получают Nбензойной кислоты получают N-диаминометилендиаминометилен-2-бутил-4-трет -бутил-52-фтор-5-трифторметил-бензамид-гидрохлорид, трифторметил-бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-фтор-З-трифторметилс метиловым эфиром 2,4-бис-(трет -бутил)-5бензойной кислоты получают N-диаминометилентрифторметил-бензойной кислоты получают N2-фтор-З-трифторметил-бензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2,4-бис-(трет -бутил)-5трифторметил-бензамид-гидрохлорид, с метиловым эфиром 2-фтор-4-трифторметилбензойной кислоты получают N-диаминометиленс метиловым эфиром 2-пропил-4-этил-52-фтор-4-трифторметил-бензамид-гидрохлорид трифторметил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-пропил-4-этил-5Пример 4 трифторметил-бензамид-гидрохлорид, Аналогично примеру 2, путем взаимодействия гуанидина с метиловым эфиром 2-нитро-5с метиловым эфиром 2,4-диизопропил-5трифторметокси-бензойной кислоты получают Нтрифторметил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-5-трифторметоксидиаминометилен-2,4-диизопропил-5бензамид-гидрохлорид, трифторметил-бензамид-гидрохлорид, 18 17 44260 с метиловым эфиром 2-фтор-З-трифторметилобразом, что каждая таблетка содержит 10мг био4-метил-бензойной кислоты получают Nлогически активного вещества диаминометилен-2-фтор-3-трифторметил-4Пример Е Драже метил-бензамид-гидрохлорид Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрыНижеследующие примеры относятся к фартие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, мацевтическим композициям траганта и красителя Пример А Пузырьки с препаратом для инъекции Пример Ж Капсулы В растворе из ЮОг биологически активного 2кг биологически активного вещества формувещества формулы (1) и 5г вторичного кислого лы (1) обычным образом вносят в твердые желафосфата натрия в Зл дважды перегнанной воды с тиновые капсулы, так, что каждая капсула содерпомощью 2н соляной кислоты устанавливают рН = жит 20мг биологически активного вещества 6,5, раствор стерильно фильтруют, разливают в Пример 3 Ампулы пузырьки для препаратов для инъекций, лиофилиРаствор из 1кг биологически активного вещезируют в стерильных условиях и стерильно закрыства формулы (1) в 60л дважды перегнанной воды вают Каждый стеклянный пузырек с препаратом стерильно фильтруют, разливают в ампулы, лиодля инъекции содержит 5мг биологически активфилизируют в стерильных условиях и стерильно ного вещества закрывают Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества Пример Б Свечи Расплавляют смесь 20г биологически активноФармакологические данные го вещества формулы (1) со ЮОг соевого лецитиИзучали ингибирующую активность некоторых на и 1400г масла какао, разливают в формы и осхарактерных соединений общей формулы (I) тавляют охлаждаться Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества Пример В Раствор Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (1), 9,38г NaH2P04 2H20, 28,48г Na2HPO4 12Н2О и 0,1г бензальконийхлоИнгибирующую активность в отношении Naрида в 940мл дважды перегнанной воды Устапоглощения, зависимого от Ыа+/Н+-обмена, опренавливают рН = 6,8, доливают до общего объема деляли также и для соединения сравнения, из1л и стерилизуют путем облучения Этот раствор вестного из ЕР 0556673, пример 20 можно применять, например, в форме глазных капель Приведенные в таблице данные подтверждают, что предлагаемые соединения формулы (I) Пример Г Мазь характеризуются величиной ICso, превышающей в 500мг биологически активного вещества фор4 - 30 раз известный уровень Поскольку величина мулы (1) смешивают с 99,5г вазелина в асептичеICso в наномолях соответствует 50%-ному ингибиских условиях рованию Ыа+/Н+-обмена, можно сделать вывод, Пример Д Таблетки что соединения формулы (I) по изобретению обСмесь из 1кг биологически активного вещестладают ингибирующей активностью в отношении ва формулы (1), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного зависимого от Ыа+/Н+-обмена поглощения Na+, в 4 крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния - 30 раз большей, чем соединение сравнения обычным образом прессуют в таблетки, таким Таблица R1 СНз СНз R^ OCF3 CF3 R^ CH3SO2 CH3SO2 СНз Н CH3SO2 соединение сравнения Соль метансульфонат гидрохлорид ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 IC50[hM] 4,7 37 150