Спосіб виготовлення твердих медикаментозних форм з регульованою віддачею ефективної речовини для перорального застосування та тверда медикаментозна форма

1 Спосіб виготовлення твердих медикаментозних форм з регульованою віддачею ефективної речовини для перорального застосування, який відрізняється тим, що комбінують принаймні три з чотирьох пресовок А, Б, В, Г, які містять одну ефективну речовину або комбінації ефективних речовин, що можуть варіюватися за їх видом та КІЛЬКІСТЮ, і одержані змішуванням відомим способом ефективних речовин або комбінацій ефективних речовин з фармацевтично придатними допоміжними і/або несучими матеріалами, гранулюванням, пресуванням в таблетки і/або нанесенням покриття, для реалізації необхідного з фармацевтичної точки зору графіка звільнення ефективної речовини або комбінації ефективних речовин, як, Винахід стосується способу виготовлення твердих медикаментозних форм з регульованою віддачею ефективної речовини для перорального застосування, при якому принаймні три з чотирьох пресовок, що містять одну ефективну речовину або комбінацію ефективних речовин, можуть варіюватися за їх видом та числом і за допомогою відомих способів, які потребують невеликих затрат техніки та часу, переробляються в тверді медикаментозні форми За цим способом виготовляють тверді медикаментозні форми для перорального застосування, за допомогою яких можуть бути ре наприклад, звільнення з затримкою, рівномірне довготривале або узгоджене з особливими ритмами (пульсуюче) звільнення, причому пресовка А має здатність звільняти принаймні 75 % вмісту ефективної речовини протягом 45 хвилин, пресовка Б має здатність звільняти 100 % вмісту ефективної речовини не раніше ніж через 3 години за графіком звільнення, близьким до ЛІНІЙНОГО, ЩО забезпечено и виконанням у вигляді гідрофільних, ліпофільних матричних таблеток або з лаковим покриттям з регульованою здатністю до дифузії, пресовка В при рН 6 - 7,5 має здатність звільняти принаймні 75 % вмісту ефективної речовини протягом 45 хвилин і виконана аналогічно пресовці А, але з покриттям, стійким до шлункового соку, пресовка Г при рН 6 - 7,5 має здатність звільняти 100 % вмісту ефективної речовини не раніше ніж через З години за графіком звільнення, близьким до ЛІНІЙНОГО, що забезпечено її виконанням у вигляді стійких відносно шлункового соку матричних таблеток або застосуванням комбінацій стійких до шлункового соку лакових покриттів з регульованою здатністю до дифузії 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що пероральною твердою медикаментозною формою є капсула 3 Тверда медикаментозна форма з регульованою віддачею ефективної речовини для перорального застосування, отримана згідно зі способом за п 1 або 2 алізовані найрізноманітніші фармацевтично обумовлені графіки звільнення ефективної речовини або комбінації ефективних речовин, такі, наприклад, як звільнення з затримкою, рівномірне довготривале звільнення або узгоджене з якимись особливими ритмами (пульсуюче) звільнення Під графіком звільнення надалі слід розуміти звільнення (віддачу) ефективної речовини або комбінації ефективних речовин з медикаментозної форми залежно від часу Мета фармацевтичної технології полягає в тому, щоб знайти спосіб переведення фармацев О ю 49952 тичної ефективної речовини в таку медикаментозну форму, яка поміж іншим забезпечувала б терапевтичне обумовлену віддачу ефективної речовини після аплікації При цьому в МІСЦІ впливу мусить бути досягнутий оптимальний з точки зору терапії характер зміни концентрації Ідеальними, але надзвичайно рідко придатними до застосування є механізми, при яких віддача ефективної речовини регулюється дійсно існуючою в МІСЦІ впливу концентрацією ефективної речовини або біохімічним параметром, що характеризує стан захворювання безпосередньо Саме тому виникла потреба в регульованій віддачі ефективної речовини ВІДОМІ способи та технології виготовлення твердих медикаментозних форм для перорального застосування з регульованою віддачею ефективної речовини, націлені на звільнення ефективної речовини з затримкою, або на рівномірне довготривале звільнення, або на звільнення ефективної речовини, узгоджене з якимись особливими ритмами (пульсуюче) Можливе також рівномірне довготривале звільнення, якому передує швидке звільнення початкової дози ефективної речовини Тому виготовлювач таких медикаментозних форм змушений застосовувати кілька з таких способів та прийомів, тримати наготові необхідне для них обладнання, мати в своєму розпорядженні та виконувати аналізи великої КІЛЬКОСТІ здебільшого специфічних допоміжних матеріалів, потрібних для окремих способів Із спеціальної та патентної літератури вже ВІДОМІ способи та прийоми виготовлення твердих медикаментозних форм з регульованою віддачею ефективної речовини для перорального застосування, які на основі принципу регулювання повинні реалізовувати кілька з названих графіків звільнення Однак згідно з публікацією MUTSCHLER, E et al , "Arzneimittelwirkungen", Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 7 AufL, Wissenschafthche Verlagsgese Use haft mbH Stuttgart 1996, S 12 проблема твердих медикаментозних форм (так званих "Single-unit"-форм, далі - "моноформи") для перорального застосування, які перебувають в шлунково-кишковому тракті довше за 1 годину, полягає в тому, що медикаментозні форми з огляду на основі свій розмір або свої властивості не можуть пройти через певні місця Наприклад, у відношенні до великих таблеток з покриттям, стійким до шлункового соку, існує небезпека, що вони взагалі не зможуть покинути шлунок Згідно З публікацією BAUER, К Н et al , Pharmazeutische Technology, 4 Auflage, Georg Thierae Verlag Stuttgart, New York, 1993, s 357 моноформи з затримкою дм все ж мають ту перевагу, що їх матриця однорідна У вигляді мультиформи ("Multiple-unit" форма) медикаментозна форма переважно розкладається в шлунку на декілька складових одиниць, гранул або кульок Недолік виготовлення мультиформи полягає в наступному Гранули та кульки дозують за об'ємом та заповнюють ними капсулу Таким чином, помилка при заповненні дорівнює принаймні одній гранулі або одній кульці Окрім цього, для заповнення капсул використовують і міні-таблетки Для їх пресування потрібні спеціальні інструменти, а ще вони висувають дуже високі вимоги до рецептури NURNBERG, Е та SURMANN, P(Hrsg) в HAGERS HANDBUCH, Bd 2 - METHODEN, 5 vollst neubearb Auf, Springer Verlag Berlin, Heidelberg , New York, 1991, S 1123 вказують на відчутну різницю в тривалості проходження через шлунок монолітних моноформ і мультиформ Чинниками, від яких залежить регульована віддача ефективної речовини, в більшості випадків є осмотичні процеси, дифузійні процеси і/або на процеси ерозії Згідно З OURIEMCHI, Е М et al, "Oral Dosage Forms with a Core and Shall with the Same Polymer Containing Different Drug Concentrations", Int J Pharm , 102 (1994), S 47-54, в медикаментозних формах з регульованою віддачею ефективної речовини разом діють кілька з перерахованих чинників, яка обумовлюються, наприклад, застосуванням монолітної матриці, здатної до набухання пдрогелевої матриці або покриття DILUCCIO, R С et al, "Sustained-Release Oral Delivery of Theophyllme by Use of Polyvmyl Alcohol and Poly vinyl Alcohol-Methyl Acrylate Polymers", J Pharm Scien , 83 (1994) S 104-106 описують регульовану віддачу ефективної речовини теофіліну шляхом застосування суміші ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту (PVA) та співполімеру ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту і метилового акриляту (PVA-MA) з низькою здатністю до кристалізації В той час, коли таблетки, виготовлені тільки з PVA мають здатність до швидкого звільнення, суміш PVA-MA робить можливим уповільнене звільнення ефективної речовини залежно від його вмісту Було встановлено, що суміш PVA PVA-MA зі співвідношенням 1 9 10 робить можливим звільнення ефективної речовини з затримкою, внаслідок чого тест на собаці показав результат біологічного використання приблизно на 80% В MESHALI, M M et al , "Preparation and evaluation of theophyllme sustained-re I ease tablets","Drug Develop Ind Pharm, 22 (1996), S 373376 також описане звільнення з затримкою теофіліну, досягнуте комбінуванням різних поліакрилятів, які створюють змішаний захистний бар'єр навколо медикаментозної форми і роблять можливим регулювання звільнення ефективної речовини шляхом дифузії матриці Медикаментозні форми містять 50% теофіліну, Carbopol® 974P як домішку для затримки звільнення, висушену шляхом розпилювання лактозу, та 0,5% домішки, яка надає ковзкість медикаментозній формі За таким принципом можуть бути реалізовані тільки два із традиційних графіків звільнення, а саме лінійне звільнення (віддача ефективної речовини відбувається загалом ЛІНІЙНО, тобто за однакові проміжки часу звільнюються однакові КІЛЬКОСТІ ефективної речовини), та звільнення, пропорційне кореню квадратному часу 49952 JUNGrNGER, H E ."Oral Applications of Pulsatile Drug Delivery" описує в Gurny, R , Junginger, H E , Peppas, N A (Hrsg), Pulsatile Drug Delivery, Ed I, Wissenschafthche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, S I 13-134 кілька систем для здійснення пульсуючих графіків звільнення ефективної речовини, таких як пресовки з покриттям, кульки та мікрокульки, OROS®, PULSINAR®, системи з часовим контролем роздрібнення, спеціальні багатошарові пресовки Виготовлення таких медикаментозних форм принципово пов'язане з високими затратами, а бездоганне функціонування систем здебільшого вирішальною мірою залежить від точного дотримання певних параметрів виробництва, наприклад від товщини шару покриття, точності отвору для звільнення і/або покриття, пдрогельних властивостей, вибраних розмірів, а ІНОДІ ВІД старіння гелю, точного співвідношення між осмотичним матеріалом ядра та ЗОВНІШНІМ покриттям, а також від ретельності пресування та точності виготовленого покриття Таким чином, всі ці способи мають суттєвий недолік, що полягає в необхідності використання спеціальних виробничих ЛІНІЙ, пристроїв, що дорого коштують, або пов'язаних з високими затратами методів виготовлення В заявці ФРН 4443175 розкрита пульсуюча медикаментозна форма, у якої віддача ефективної речовини є узгодженою з фазами захворювання або болю В заявці ЄПВ 0719555 описано використання мелатоншу з метою виготовлення пероральних пульсуючих медикаментозних форм Запропонована там пульсуюча медикаментозна форма є капсулою Вона містить ефективну речовину, розподілену в різноманітних мате ріал ах-носіях Однак в заявці ніде не сказано про пресовки, які б звільняли ефективну речовину визначеними частинами Крім того, ця пульсуюча медикаментозна форма не може бути використана для комбінації ефективних речовин З прикладів, наведених в заявці ФРН 4443175, видно, що ефективна речовина мелатонін розподілена в колагенових кульках Ці колагенові кульки диспергують з додатковою КІЛЬКІСТЮ мелатоншу в олії земляного горіха Заповнення капсул такою мультидисперсною олійною системою потребує особливих технічних навичок та спеціального обладнання, які є недоступними для більшості фармацевтичних виготовлювачів В основу винаходу поставлена задача створити спосіб виготовлення за допомогою простих апаратних засобів і з мінімальними затратами часу твердих медикаментозних форм з регульованою віддачею ефективної речовини для перорального застосування, якими може бути реалізований будь-який необхідний з фармацевтичної точки зору графік звільнення Згідно З винаходом ця задача вирішується тим, що комбінують принаймні три з чотирьох пресовок А,Б,В,Г, які містять одну ефективну речовину або комбінації ефективних речовин, можуть варіюватися за їх видом та КІЛЬКІСТЮ, І одержані змішуванням відомим способом ефективних речовин або комбінацій ефективних речовин з фарма цевтично придатними допоміжними і/або несучими матеріалами, гранулюванням, пресуванням в таблетки і/або нанесенням покриття, для реалізації необхідного з фармацевтичної точки зору графіка звільнення ефективної речовини або комбінації ефективних речовин, як, наприклад , уповільнене, рівномірне довготривале або узгоджене з заданими ритмами (пульсуюче) звільнення, ефективної речовини або комбінації ефективних речовин Пресовка А має здатність швидкого звільнення ефективної речовини, при якому принаймні 75% вмісту ефективної речовини звільнюється протягом 45 хвилин, Пресовка Б має здатність звільнювати ефективну речовину за графіком рівномірного довготривалого звільнення, близьким до ЛІНІЙНОГО, при якому 100% ефективної речовини звільнюється не раніше ніж за 3 години Звільнення за ЛІНІЙНИМ графіком означає, що в однакові відрізки часу звільнюється однакова КІЛЬКІСТЬ ефективної речовини Зазначений графік звільнення ефективної речовини або комбінації ефективних речовин забезпечується виконанням пресовки у вигляді гідрофільної або ліпофільної матричних таблеток або з лаковим покриттям з регульованою здатністю до дифузії Пресовка В має здатність звільнювати ефективну речовину з затримкою При рН6-7,5, що відповідає умовам в дванадцятиперсній кишці та кишечнику, вона звільнює принаймні 75% вмісту ефективної речовини протягом 45 хвилин Такий графік звільнення ефективної речовини досягається шляхом нанесення на пресовку з швидким звільненням, що аналогічна пресовці А, покриття, яке є стійким відносно шлункового соку, наприклад на основі поліметакриляту або шеллаку Пресовка Г має здатність звільнювати ефективну речовину або комбінацію ефективних речовин за графіком, в якому поєднані період затримки і період рівномірного довготривалого звільнення При рН6-7,5, що відповідає умовам у дванадцятиперсній кишці і кишечнику пресовка звільняє 100% вмісту ефективної речовини не раніше ніж через З години за графіком звільнення, близького до ЛІНІЙНОГО Графік звільнення, в якому поєднані період затримки і період рівномірного довготривалого звільнення, забезпечується завдяки застосуванню матричних таблеток з стійким відносно шлункового соку покриттям або комбінацією стійких до шлункового соку лакових покриттів з лаковими покриттями з регульованою здатністю до дифузії Кращий варіант здійснення винаходу викладений в пункті 2 формули винаходу Капсула, виготовлена за цим способом, має переваги мультиформи Фіг 1 зображує графіки звільнення ефективних речовин пресовками А,Б,В,Г Зображено залежність звільнення ефективної речовини від часу в процентах Шляхом варіювання виду та числа пресовок (12 комбінацій) можуть бути реалізовані всі бажані графіки звільнення Винахід дозволяє надзвичайно ефективно проводити аплікацію властивих організмові гормонів або споріднених з ними субстанцій 49952 Частина з властивих організмові гормонів внаслідок їх метаболізму відзначається коротким часом перебування в організмі Прикладом таких гормонів є прогестерон, тестостерон, депдроепіандростерон, естрюл, естрадюл Рівень інших властивих організмові гормонів підпорядкований чітко вираженому добовому ритму, тобто їх концентрація в крові змінюється на протязі 24 годин Прикладом таких гормонів є преднізон, преднізолон, кортексон, кортікостерон, кортізол та альдостерон Мелатонін, наприклад, виділяється переважно в НІЧНІ ГОДИНИ Рівень аналогів та інгибіторів цих гормонів в крові також може бути підпорядкований добовому ритму Прикладом цього класу субстанцій можуть бути антидіабетики, глюкокортикоіди, мінералокортикоіди, антипстаміни Щоб забезпечити постійний рівень ефективної речовини, який відповідав би терапевтичним цілям, в усіх цих випадках часто доводилось звертатися до повторних доз Гормональні ефективні речовини можуть бути застосовані також в комбінаціях При цьому необхідним може бути застосування або кожної гормональної ефективної речовини за своїм власним графіком звільнення, або всіх разом за одним графіком звільнення Прикладом таких комбінацій гормональних ефективних речовин можуть бути прогестерон/естрад юл, тестостерон/прогестерон, прогестерон/естрюл, прогестерон/естрон, кортізол/ал ьд осте ро н Естрадюл - швидке звільнення Рецептура Прогестерон Естрадюл Пдроксипропіл метилцелюлоза тип 2208 Лактоза Кукурудзяний крохмаль ПВП (полівшілпіролідон) К 25 Стеарат магнію Тальк Вода (як носій) Таблетка Пошиття Евдрапт L30D (як LTS) Тальк Триетилцитрат 8 За способом згідно з винаходом виготовляються тверді медикаментозні форми для перорального застосування, які можуть реалізовувати всі можливі необхідні з фармацевтичної точки зору графіки звільнення ефективної речовини або комбінації ефективних речовин, і виготовлення яких можна здійснювати з застосуваням небагатьох технологічно нескладних процесів при незначних затратах часу та техніки Винахід пояснюється більш детально за допомогою наступних прикладів Звільнення ефективної речовини Звільнення ефективної речовини або комбінації ефективних речовин досліджувалося in vitro при наступних умовах Апаратура згідно з DAB (Німецька фармакопея) 96, V 5 4 Швидкість перемішування 100об/хв±2об/хв Температура 37°С±0,5 К Об'єм середовища ЮООмл Середовище 0,1 N НСІ, 0,2 буфер із фосфату тринатрія згідно з USP (Фармакопея США) 23, метод А Приклад 1 Прогестерон 50мг, естрадюл 1,6мг Вимоги до графіка звільнення пульсуюче звільнення Прогестерон - швидке звільнення початкової дози Юмг потім рівномірне довготривале звільнення Пресовка А мг 10 1,6 Пресовка В мг 10 Пресовка Г мг ЗО 20,9 12 2 0,5 1,5 1,5 50мг, 05мм 22,5 12 2 0,5 1,5 1,5 50мг, 05мм 9 5,5 2 0,5 1,5 1,5 50мг, 05мм Пресовка А мг без Виготовлення Прогестерон, естрадюл, лактозу, кукурудзяний крохмаль та пдроксипропілметшщелюлозу змішували і гранулювали в розчині ПВП в етанолі 96% Гранулят висушили, змішали з тальком та стеаратом магнію і спресували в таблетку з заданим діа Пресовка В мг Пресовка Г мг 7,5 7,5 1,75 0,75 1,75 0,75 метром та заданою масою На таблетки з дисперсії евдрапту, тальку та триетилцитрату за допомогою ВІДПОВІДНОГО пристрою нанесли покриття і висушили Виготовленими таким способом пресовками заповнили капсулу 49952 10 Звільнення ефективних речовин m-vitro (кумульоване) Фіг 2 разом з таблицею 1 показує графік звільнення ефективних речовин прогестерону і естрадюлу залежно від часу Використовуються три пресовки, кожна з них в одному виконанні пресовка А - Юмг прогестерону, 1,6мг естрадюлу, пресовка В - Юмг прогестерону, пресовка Г - 30мг прогестерону Кожний компонент ефективної речовини був застосований за власним графіком звільнення При використанні пресовки А відбувається швидка віддача ефективної речовини -Юмг проге Покриття Евдрапт L30D (як LTS) Тальк Гліцеролтриацетат Поотипінна емульсія "ел 26,5 15 "ел 0,5 Медикаментозна форма в цілому (мг протесте- (мг естрадюлу) рону) 10 1,6 10,0 1,6 10,0 1,6 23,2 1,6 27,0 1,6 35,2 1,6 43,8 1,6 50 1,6 стерону та 1,6естрадюлу через 0,25год , при використанні пресовки В віддача ефективної речовини з затримкою - Юмг прогестерону через 2,5год , а при використанні пресовки Г відбувається віддача ефективної речовини, яка поєднує період затримки з періодом рівномірної довготривалої віддачі ЗОмг прогестерону через бгод Приклад 2 Мелатонін Юмг Вимоги до графіка звільнення Кумулятивне звільнення мелатоншу Рецептура Пресовка Б мг 2,5 5 22,5 15 15 0,5 Пресовка Г мг 5 5 20 15 15 0,5 "ел 1 "ел Мелатонін ГПМЦ тип 2208 Лактоза Кукурудзяний крохмаль ПВП К25 Стеарат магнію Тальк Кроскармелоза -Na Вода (як носій) Таблетка Пресовка А мг 2,5 Пресовка Г (мг прогестерону) 0 0 0 3,2 7,0 15,2 23,8 ЗО "ел Пресовка В (мг прогестерону) 0 0 0 10 10 10 10 10 "ел 0,25 1 2 2,5 3 4 5 6 Пресовка А (мг проге сте(мг естрадюлу) рону) 10 1,6 10 1,6 10 1,6 10 1,6 10 1,6 10 1,6 10 1,6 10 1,6 "ел Час (год) Таблиця 1 50мг, 05мм 50мг, 05мм 50мг, 05мм Пресовка А мг без Пресовка Б мг без Пресовка Г мг Виготовлення Мелатонін, лактозу, кукурудзяний крохмаль та гід роксипропіл метил целюлозу змішували і гранулювали з розчином ПВП в етанолі 96% Гранулят висушили, змішали з тальком та стеаратом магнію і спресували в таблетку з заданим діаметром та заданою масою 3,76 0,81 0,38 0.05 На таблетки з дисперсії евдрапту, тальку, гліцеролтриацетату та протипінної емульсії за допомогою ВІДПОВІДНОГО пристрою нанесли покриття і висушили Виготовленими таким способом пресовками заповнили капсулу 11 Час (в год) 0,17 1 2 3 4 5 6 49952 12 Звільнення мелатоніну m-vitro (кумульоване) Пресовка А (мг ме- Пресовка Б (мг ме- Пресовка Г (мг мелатоніну) латоніну) латоніну) 2,5 0 0 2,5 1,03 0 2,5 1,65 0,14 2,5 2,13 2,14 2,5 2,5 4,65 2,5 2,5 4,89 2,5 2,5 5 Фіг 3 разом з таблицею 2 показує графік звільнення ефективної речовини мелатоніну залежно від часу Використовуються три пресовки, кожна з них в одному виконанні пресовка А - 2,5мг мелатоніну пресовка Б - 2,5мг мелатоніну пресовка Г - 5мг мелатоніну При використанні пресовки А відбувається швидка віддача ефективної речовини - 2,5мг мелатоніну через 0,17год , при використанні пресо Гідрокортизон ГПМЦ тип 2208 Лактоза Кукурудзяний крохмаль ПВПК25 Стеарат магнію Тальк Кроскармелоза -Na Вода (як носій) Таблетка Покриття Евдрапт L30D (як LTS) Тальк Гліцеролтриацетат Поотипінна емульсія Пресовка А мг 1 Таблиця 2 Медикаментозна форма в цілому 2,48 3,51 4,26 6,75 9,51 9,75 10 вки Б рівномірна довготриваюча віддача ефективної речовини - 2,5мг через 4 години, а при використанні пресовки D відбувається така віддача ефективної речовини, яка поєднує період затримки та період рівномірної довготривалої віддачі 5мг через 6 годин Приклад З Гідрокортизон Юмг Вимоги до графіку звільнення Рівномірне довготривале звільнення з продовженням часу звільнення Рецептура 27 16 1,5 0,5 1,5 1 1,5 50мг, 05мм Пресовка Б мг 3 5 22 15 1,5 0,5 1,5 Пресовка Г мг 6 5 19 15 1,5 0,5 1,5 1,5 50мг, 05мм 1,5 50мг, 05мм Пресовка А мг без Пресовка Б мг без Пресовка Г мг Виготовлення Гідрокортизон, лактозу, кукурудзяний крохмаль та пдроксипропілметшщелюлоз змішували і гранулювали з розчином ПВП в етанолі 96% Гранулят висушили, змішали тальком та стеаратом магнію і спресували таблетку з заданим діаметром та заданоь масою 3,76 0,81 0,38 0.05 На таблетки з дисперсії евдрапту, тальку, гліцеролтр и ацетату та протипіннс емульсії за допомогою ВІДПОВІДНОГО пристрою нанесли покриття і висушили Виготовленими таким чином пресовками заповнили капсулу 13 49952 14 Таблиця З Звільнення гідрокортизону m-vitro (кумульоване) Час (в год) 0,25 1 2 2,47 0 4 5 6 Пресовка А (мг гідрокортизону) 1 1 1 1 1 1 1 1 Пресовка Б (мг гідрокортизону) 0 0,9 2,1 2,3 2,6 3 3 3 Фіг 4 разом з таблицею 3 показують графік кумулятивного звільнення ефективної речовини гідрокортизону залежно від часу Використовуються три пресовки, кожна з них в одному виконанні пресовка А - 1мг гідрокортизону пресовка Б - Змг гідрокортизону пресовка Г - 6мг гідрокортизону При використанні пресовки А відбувається швидка віддача ефективної речовини - 1мг гідро Пресовка Г(мг гідрокортизону) 0 0 0 0,8 1,7 3,1 4,4 6 Медикаментозна форма в цілому 1,06 1,86 3,06 4,13 5,32 7,07 8,38 10 кортизону через 0,25год , при використанні пресовки Б рівномірна довготривала віддача ефективної речовини - Змг гідрокортизону через 4 години, а при використанні пресовки Г відбувається така віддача ефективної речовини, яка поєднує період затримки та період рівномірні' довготривалої віддачі - бмг гідрокортизону через 6 годин ФІГ. 1 15 49952 16 ~—•©— Пресовка А (Прогестерон) - - *• - Пресовха В (Прогестерон) - -о - Пресоека Г (Прогестерон) •——— Медикаментозна форма (Прогестерон) в —— Медикаментозна форма (Естрадюл) цілому а цілому Фіг. 2 1 0 —о-— Пресовка А • и • • Пресовкз Б - -о — Пресовка Г ——»_ Медикаментозна форма є цілому І 0.0 7,5 • » — Прэсовка А • - * • • Пресовка 6 — •о— пресовка Г Медикаментозна форма в цілому SO 00 Фіг. 4 17 49952 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 18