Похідні 4-, 5-, 6- та 7-метилензаміщеного індолу, що корисні для лікування розладів цнс, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1. 4-, 5-, 6- або 7-метилензаміщені індолільні похідні формули І: 2 (19) 1 3 74837 4 5. Сполука за п.4, де R являє собою необов'язково 5-[[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нзаміщений індоліл або феніл, заміщений метиленіндол, діоксигрупою. 5-[[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н6. Сполука за пп.1-2, де Х являє собою N. індол, 7. Сполука за пп.1-2, де Х являє собою С, а пунк5-[[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нтирна лінія являє собою зв'язок. індол, 8. Сполука за пп.1-2, де Х являє собою СН, а пунк5-[[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]тирна лінія вказує на відсутність зв'язку. 1Н-індол, 9. Сполука за п.3, де фенільна група R необов'яз5-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нково заміщена один або кілька разів замісниками, індол, вибраними з галогену, трифторметилу, нітро-, ціа5-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Нногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, гідрокси- і метиіндол, лендіоксигрупи. 6-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н10. Сполука за п.4, де група R необов'язково замііндол, щена один або кілька разів замісниками, вибрани6-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Нми з галогену, трифторметилу, нітро-, ціаногрупи, індол, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси- і гідроксигрупи. 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1-метил11. Сполука за п.1, яка являє собою: 1Н-індол, 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, 6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1-метил5-[[4-(5-індоліл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, 1Н-індол, 5-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н5-[[(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл)піперазин-1-іл]метил]індол, 1Н-індол, 5-[[4-фенілпіперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 5-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1ілметил]-1Н-індол, тим, що вона містить сполуку за будь-яким з пп.16-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, 11 у терапевтично ефективній кількості разом з 6-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нодним або декількома фармацевтично прийнятниіндол, ми носіями або розріджувачами. 5-[[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-11 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індол, для виробництва медикаментів, придатних для 5-[[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, лікування психозів, позитивних симптомів шизоф5-[[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, ренії, порушень пізнавальної здатності, ADHD і 5-[[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Ндискінезії, яка є результатом лікування хвороби індол, Паркінсона за допомогою L-ДОФА. 5-[[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н14. Спосіб лікування позитивних симптомів шизоіндол, френії, інших психозів, порушень пізнавальної 5-[[4-(4-бромфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, здатності, який включає введення терапевтично 5-[[4-(4-йодфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол, прийнятної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-11. Цей винахід відноситься до нового класу 4-, 5-, 6- і 7-індольних похідних, які мають спорідненість до D4-дофамінового рецептора. Ці сполуки можуть бути використані при лікуванні деяких психічних і неврологічних захворювань, зокрема, психозів. D4-дофамінові рецептори відносяться до підродини D2-дофамінових рецепторів, які, як вважається, відповідальні за антипсихотичну дію нейролептиків. Побічна дія нейролептичних лікарських засобів, які, насамперед, діють через антагонізм стосовно D2-рецепторів, обумовлені, як відомо, антагонізмом у відношенні D2-рецептора в отріарних (стріатних) ділянках головного мозку. Проте, D4-дофамінові рецептори розташовані, головним чином, не в отріарних, а в інших ділянках мозку, і це дозволяє зробити припущення, що антагоністи D4-дофамінового рецептора не будуть викликати екстрапірамідних побічних дій. Це є наочним з ан типсихотичної дії клозапіну, який виявляє більш високу спорідненість до D4-, ніж до D2-рецепторів, і не викликає екстрапірамідних побічних ефектів [Van Tol et аl., Nature 1991, 350,610; Hadley Мedicinak Research Reviews 1996, 16, 507-526 і Sanner Exp. Орin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393]. Було показано, що ряд D4-лігандів, які, як заявлялося, є селективними антагоністами D4рецепторів (L-745,879 і U-101958), мають антипсихотичну активність [Mansbach et al., Рsусhорhаrmacology, 1998, 135, 194-200]. Проте, нещодавно повідомлялося, що ці сполуки у різних дослідах визначення ефективності in vitro виявляють себе частковими агоністами D4-рецепторів [Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 і Gazi et al. Br. J. Рhаrmacol. 1999, 128, 613-620]. Крім того, було показано, що клозапін, який являє собою ефективний антипсихотичний засіб, є також 5 74837 6 прихованим антагоністом D4 [Gazi et al., Br.J. тів дофаміну зі стріарними рецепторами і мають Рharmacol. 1999, 128, 613-620]. седативну, заспокійливу, антидепресивну, нейроТаким чином, D4-ліганди, що є частковими лептичну, знеболювальну і антигіпертензивну дію. агоністами або антагоністами D4-рецепторів, моУ заявці не представлено ніяких результатів біоложуть мати переваги у відношенні ефективності гічних тестів. проти психозів. [Патент ЕР №372 667] відноситься до сполук, Антагоністи дофамінових D4 також можуть буякі мають формулу: ти придатними для лікування порушень пізнавальної здатності [Jentsch et at., Рsусhорharmacology, 1999, 142, 78-84]. Також було припущено, що селективні антагоністи дофамінових D4 можуть бути придатними де Аr являє собою 2-метоксифеніл або 1-нафтил, для ослаблення дискінезії, яка виникає внаслідок n дорівнює 2-4, a R являє собою різні гетероциклілікування хвороби Паркінсона за допомогою Lчні кільця, наприклад, 5-оксиндол. Зазначено, що ДОФА [Tahar et аl., Eur. J. Рhаrmacol. 2000, 399, сполуки мають нейролептичну активність, і в заяв183-186]. ці представлені дані, які ілюструють здатність споКрім того, опубліковане підтвердження генетилук зв'язуватися з 02-дофаміновими рецепторами. чного зв'язку між підтипом "первинної неуважності" [У патенті ЕР №0 281 309] описані деякі піпедефіциту уваги при гіперактивності (ADHD, разинілгетероциклічні сполуки формули: attention deficit hyperactivity disorder) та поліморфізмом тандемних копій у гені, що кодує D4дофаміновий рецептор [McCracken et al., Mol. Рsусhiat. 2000, 5, 531-536]. Цей факт ясно вказує на наявність зв'язку між D4-дофаміновим рецептором і підвищенням дефіциту уваги, і ліганди, які де фрагмент А разом з фенілом, до якого він привзаємодіють з даним рецептором, можуть бути єднаний, утворюють хіноліл, 2-гідроксихіноліл, придатними для лікування цього окремого розлабензотіазоліл, 2-амінобензотіазоліл, бензизотіазоду. ліл, індазоліл, 3-гідроксііндазоліл, індоліл тощо, і Таким чином, ліганди D4-дофамінового рецепАr являє собою необов'язково заміщений нафтил, тора є потенційними лікарськими засобами для хіноліл, ізохіноліл, індоліл тощо. Особливо n дорілікування психозів, позитивних симптомів шизофвнює 1 або 2. Сполуки, як зазначено, можуть бути ренії, порушень пізнавальної здатності, дефіциту використані для лікування психозів, а механізм дії уваги при гіперактивності (ADHD) і дискінезії, яка є реалізується головним чином через модулювання результатом лікування хвороби Паркінсона за доD2-дофамінового рецептора, серотонінового 5помогою L-ДОФА. НТ2А-рецептора й альфа-адренергічного рецептоЗокрема, сполуки цього винаходу вважаються ра [J. Мed. Сhem., 1996, 39, pp.143-148]. корисними при лікуванні позитивних симптомів Відповідно до цього винаходу запропонована шизофренії без викликання екстрапірамідних побінова група сполук, які є селективними лігандами чних ефектів. дофамінових D4. Ряд лігандів дофамінових D4, які можуть бути Метою цього винаходу є забезпечення сполуописані загальною формулою: ками, які являють собою часткові агоністи або антагоністи D4-дофамінового рецептора. Таким чином, цей винахід відноситься до 4-, 5, 6- або 7-метилензаміщених індолільних похідних формули І: де Het являє собою 3-піроло[2,3-b]піридиніл, 2бензимідазоліл, 3-індазоліл, 2-індоліл, 3-індоліл, 3бензофураніл, імідазо[1,2-а]піридиніл, 3-фуро[2,3(I) b]піридиніл і 3-бензофураніл, а Аr являє собою необов'язково заміщений феніл або гетероарил, описаний [у публікаціях WO 94/20459, WO де R являє собою арил або гетероарил, де зазна94/20497, WO 94/22839, WO 94/21630, WO чена арильна і гетероарильна групи можуть бути 94/24105, WO 99/09025, WO 95/29911, WO заміщені один або кілька разів замісниками, обра96/25414, US 5700802 і J. Med. Сhеm. 1996, 39(19), ними з галогену, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С21941-2. С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-86-алкенілу, Патентна заявка ЕР №164 633 відноситься до циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, сполук формули: гідроксигрупи, гідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифторметилсульфонілу, С1-6алкілсульфонілу, аміно-, С1-6-алкіламіно-, ди-(С1-6алкіл)аміногрупи, ацильної, амінокарбонільної і метилендіоксигрупи; де Ar являє собою необов'язково заміщений феніл X являє собою N, С або СН; за умови, що пунабо тієніл, n дорівнює 2-4 і Ind являє собою необоктирна лінія вказує на зв'язок, коли X являє собою в'язково заміщений 4-індоліл. Вказується, що ці С, і на відсутність зв'язку, коли X являє собою N сполуки інгібують зв'язування агоністів і антагонісабо СН; 7 74837 8 R1 являє собою водень, С1-6-алкіл, С2-6або їх фармацевтично прийнятних солей. алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С3-8В одному з варіантів здійснення цей винахід циклоалкіл-С1-6-алкіл, арил, арил-С1-6-алкіл-, ацил, відноситься до таких сполук, у яких індол є приєдтіоацил, С1-6-алкілсульфоніл, трифторметилсульнаним до групи: фоніл або арилсульфоніл; і 2 3 R і R є незалежно обраними з водню, галогену, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С26-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, через положення 5 або положення 6 індолу, особгідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифтормеливо через положення 5. тилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-6В іншому варіанті здійснення цей винахід відалкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)-аміногрупи, ацилу й носиться до таких сполук, у яких R являє собою амінокарбонілу. необов'язково заміщений феніл. Кращі сполуки винаходу є обраними з наступУ ще одному конкретному варіанті здійснення них сполук: винахід відноситься до описаної вище сполуки, де 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НR являє собою групу формули: індолу 5-[[4-(5-індоліл)піперазин-1-іл]метил]-1Ніндолу 5-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]1Н-індолу де А являє собою необов'язково заміщене насиче5-[[4-фенілпіперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу не або ненасичене гетероциклічне кільце, яке мо5-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1же містити один або два гетероатоми, обраних з ілметил]-1Н-індолу Ν, Ο і S. Замісники можуть являти собою один або 6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Ндекілька замісників, обраних з водню, галогену, індолу ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6б-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-61Н-індолу алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, 5-[[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нгідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифтормеіндолу тилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-65-[[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Налкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)аміногрупи, ацилу й індолу амінокарбонілу. 5-[[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НВ особливо кращому варіанті здійснення винаіндолу ходу R являє собою необов'язково заміщений ін5-[[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Ндоліл або феніл, заміщений метилендіоксигрупою. індолу В іншому конкретному варіанті здійснення цей 5-[[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]винахід відноситься до таких сполук, у яких R яв1Н-індолу ляє собою необов'язково заміщений 5- або 65-[[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]індоліл. 1Н-індолу Винахід включає особливо такі сполуки, у яких 5-[[4-(4-бромфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НX являє собою N, а пунктирна лінія означає відсуіндолу тність зв'язку. 5-[[4-(4-йодфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НСполуки відповідно до цього винаходу також індолу включають сполуки, у яких X являє собою С, а 5-[[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-1-іл]метил]пунктирна лінія означає зв'язок. 1Н-індолу Винахід також включає сполуки, у яких X являє 5-[[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]собою СН, а пунктирна лінія означає відсутність 1Н-індолу зв'язку. 5-[[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]У ще одному варіанті здійснення винахід від1Н-індолу носиться до сполук, де R являє собою феніл, який 5-[[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1необов'язково заміщений один або кілька разів іл]метил]-1Н-індолу замісниками, обраними з атома галогену, трифто5-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-iл]метил]-1Нрметилу, нітро-, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6індолу алкокси-, гідрокси- і метилендіоксигрупи. 5-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1НВ іншому варіанті здійснення винахід відноіндолу ситься до сполук, де R являє собою індоліл, який 6-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Ннеобов'язково заміщений один або кілька разів індолу замісниками, обраними з галогену, трифтормети6-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Нлу, нітро-, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси- і індолу гідроксигрупи. 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Сполуки винаходу є неповними агоністами або метил-1Н-індолу антагоністами D4-дофамінових рецепторів. 6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Таким чином, сполуки за винаходом вважаметил-1Н-індолу ються придатними для лікування психозів, позити5-[[(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл)піперазин-1вних симптомів шизофренії, порушень пізнавальіл]метил]-1Н-індолу 9 74837 10 ної здатності, ADHD і дискінезії, яка є результатом триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіалікування хвороби Паркінсона за допомогою Lзоліл, 1Н-імідазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, фуДОФА. раніл, тієніл, 1Н-пентазол; до 6-членних моноцикЗокрема, сполуки цього винаходу вважаються лических циклів, таких як 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4придатними для лікування позитивних симптомів оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 4Н-1,3,5шизофренії без екстрапірамідних побічних ефекоксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, тів. 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, 4Н-1,3,2Таким чином, згідно з іншим аспектом цей видіоксазиніл, 4Н-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, нахід пропонує фармацевтичну композицію, яка 2Н-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4містить, принаймні, одну сполуку формули І, яка дитіазиніл, 4Н-1,3,2-дитіазиніл, 4Н-1,3,5визначена вище, або її фармацевтично прийнятну дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2Н-1,5,2-дитіазиніл, кислотно-адитивну сіль у терапевтично ефективній 2Н-1,2,3-оксадіазиніл, 2Н-1,2,4-оксадіазиніл, 2Нкількості та у комбінації з одним або декількома 1,2,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,б-оксадіазиніл, 2Н-1,3,4фармацевтично прийнятними носіями або розріоксадіазиніл, 2Н-1,3,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,3джувачами. тіадіазиніл, 2Н-1,2,4-тіадіазиніл, 2Н-1,2,5Згідно з іншим аспектом цей винахід пропонує тіадіазиніл, 2Н-1,2,6-тіадіазиніл, 2Н-1,3,4застосування сполуки формули І, яка визначена тіадіазиніл, 2Н-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, вище, або її кислотно-адитивної солі для виробни1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, цтва фармацевтичного препарату для лікування 2Н-1,3-оксазиніл, 2Н-1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-тіазиніл, вищезгаданих захворювань. 2Н-1,3-тіазиніл, 2Н-1,4-тіазиніл, піразиніл, піридаСполуки загальної формули 1 можуть існувати зиніл, піримідил, піридил, 2Н-піраніл, 2Н-тіїніл; або у виді їх оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери до біциклічних циклів, таких як 3Н-1,2,3також охоплені цим винаходом. бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, 3Н-1,2,3Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалужебензодитіазоліл, 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофуної або нерозгалуженої алкільної групи, яка місразаніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3тить від одного до шести атомів вуглецю включно, бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1Hтакої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2бензотриазоліл, 1,2-бензизоксазоліл, 2,1бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. бензизоксазоліл, бензоксазоліл, 1,2Подібним чином, терміни "С2-6-алкеніл" і "С2-6бензизотіазоліл, 2,1-бензизотіазоліл, бензотіазоалкініл", відповідно, позначають такі групи, які місліл, 1Н-бензимідазоліл, 1Н-індазоліл, 3Н-1,2тять від двох до шести атомів вуглецю, включаючи бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, 3Н-2,1один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, бензоксатіоліл, 3Н-1,2-бензодіоксоліл, 1,3відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етибензодіоксоліл, 3Н-1,2-бензодитіоліл, 1,3ніл, пропініл, бутиніл. бензодитіоліл, 1Н-індоліл, 2Н-ізоіндоліл, бензофуТермін "С3-8-циклоалкіл" позначає моноциклічраніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2ний або біциклічний карбоцикл, який містить від бензотієніл, 1Н-2,1-бензоксазиніл, 1Н-2,3трьох до восьми С-атомів, такий як циклопропіл, бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл, 2Н-1,3циклопентил, циклогексил тощо. бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 2Н-3,1Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. бензоксазиніл, 1Н-2,1-бензотіазиніл, 1H-2,3Застосовуваний тут термін "ацил" відноситься бензотіазиніл, 2Н-1,2-бензотіазиніл, 2Н-1,3до формільної, С1-6-алкілкарбонільної, арилкарбобензотіазиніл, 2Н-1,4-бензотіазиніл, 2Н-3,1нільної, арил-С1-6-алкілкарбонільної, С3-8бензотіазиніл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, циклоалкілкарбонільної або С3-8-циклоалкіл-С1-6-хіноксалініл, ізохіноліл, хіноліл, 1Н-2-бензопіраніл, алкілкарбонільної групи, і термін "тіоацил" являє 2Н-1-бензопіраніл, 1Н-2-бензотіопіраніл або 2Н-1собою відповідну ацильну групу, в якій карбонільбензотіопіраніл. на група заміщена тіокарбонільною групою. У конкретному варіанті здійснення цей винахід Терміни "С1-6-алкокси", "С3-8-циклоалкіл-С1-6відноситься до сполуки, яку описано вище, де R алкіл", "С1-6-алкілсульфоніл", "С1-6являє собою групу формули: алкіламіногрупа", "С1-6-алкілкарбоніл" й подібні позначають такі групи, в яких алкільна група являє собою С1-6-алкільну і С3-8-циклоалкільну групи, як визначено вище. де А являє собою необов'язково заміщене насичеТермін "арил" відноситься до карбоциклічної не або ненасичене гетероциклічне кільце, яке моароматичної групи, такої як феніл, нафтил, особже містити один або два гетероатоми, які обрані з ливо феніл. Ν, Ο і S. Формула охоплює, наприклад, такі біцикТермін "гетероарил" відноситься до 5-членних лічні кільця, які згадані в переліку вище. Замісники моноциклічних циклів, таких як 1Н-тетразоліл, 3Нна фрагменті А можуть являти собою один або 1,2,3-оксатіазоліл, 3Н-1,2,4-оксатіазоліл, 3Н-1,2,5декілька замісників, обраних з водню, галогену, оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-61,4,2-оксатіазоліл, 3Н-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, 3Н-1,2,3-дитіазоліл, алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, 3Н-1,2,4-дитіазоліл, 1,3,2-дитіазоліл, 1,4,2гідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифтормедитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, тилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-61,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3алкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)аміногрупи, ацилу й тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, амінокарбонілу. 1,3,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 1Н-1,2,4 11 74837 12 Кислотно-адитивними солями сполук за цим Відновлення у відповідності зі способом а) певинаходом є фармацевтично прийнятні солі, одереважно проводять в інертному органічному розржані при взаємодії з нетоксичними кислотами. чиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідПрикладами таких органічних солей є солі малеїрофуран, у присутності алану або алюмогідриду нової, фумарової, бензойної, аскорбінової, буршлітію при температурі від 0°С до температури детинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метафлегмації. Вихідні сполуки формули (II) звичайно нсульфонової, етандисульфонової, оцтової, готують шляхом сполучення аміну формули (III) з пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюковідповідним чином заміщеною індолілкарбоновою нової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, кислотою стандартними способами через хлоранцитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмігідрид карбонової кислоти, активовані складні ефітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, ри або шляхом використання карбонових кислот у глутамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтокомбінації зі зв'язувальним реагентом, таким як, вої кислот, а також утворені з 8наприклад, дициклогексилкарбодіімід. Аміни форгалогентеофілінами, наприклад, 8мули (III) або є комерційно доступними або можуть бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей бути отримані за стандартними описаними в літенеорганічної кислоти за винаходом є солі хлорисратурі способами [див., наприклад, J. Мed. Сhem., товодневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфа1991, 34, 2014-2023; J. Мed. Chem., 1998, 41, 658мінової, фосфорної та азотної кислот. 667]. 3-(Піперидин-4-іл)-1Η-індоли і (3,6-дигідроФармацевтичні композиції цього винаходу або 2Н-піридин-4-іл)-1Н-індоли описані в літературі композиції, одержані згідно з цим винаходом, мо[див., ЕР-А1-465398]. жуть вводитися будь-яким придатним шляхом, Відновлення у відповідності зі способом b) наприклад, перорально у виді таблеток, капсул, проводять за стандартною методикою в одній супорошків, сиропів тощо або парентерально у виді дині, наприклад, використовуючи відновне амінурозчину для ін'єкцій. Для одержання подібних комвання амінів формули (III) і альдегідів формули позицій можуть застосовуватися добре відомі в (IV). Вихідні сполуки формули (IV) і відповідним даній галузі способи, і можуть застосовуватися чином заміщені індолілкарбонові кислоти є комербудь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджуційно доступними або можуть бути синтезовані вачі, наповнювачі й інші добавки, які звичайно заспособами, описаними в літературі або в стандарстосовуються в даній галузі. тних публікаціях, таких як Houben-Weyl, Methoden Сполуки згідно з винаходом зручно вводити в der organischen Chemie (Methods of Organic одиничній дозованій формі, що містить зазначені Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic сполуки в кількості від 0,01 до 100мг . Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, при Сумарна добова доза звичайно складає від реакційних умовах, які є стандартними і придатниприблизно 0,05 до 500мг , і найбільш переважно ми для таких реакцій. вона складає від приблизно від 0,1 до 50мг активВідновлення подвійного зв'язку у відповідності ної сполуки за винаходом. зі способом с) звичайно проводять шляхом каталіСполуки за винаходом можуть бути одержані тичного гідрування при низькому тиску (менше наступним чином: 3атм) в апараті Пара або за допомогою відновлюa) відновленням амідної групи сполуки форвальних агентів, таких як диборан або похідні бормули II: ної кислоти, одержувані in situ з NaBH4 у трифторооцтовій кислоті, в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір. (II) Температури плавлення були визначені на приладі Büchi SMP-20, і вони не корегувалися. Аналітичні дані РХ-МС отримували за допомогою де R, R1, R2, R3, X й пунктирна лінія є такими, як приладу РЕ Sciex АРІ і 50ЕХ, постаченим джеревизначено вище; лом іонного розпилення і РХ системою Shimadzu b) відновним алкілуванням аміну формули III LC-8A/SLC-10A. Рідинну хроматографію (РХ) проза допомогою альдегіду формули IV: водили (колонка С18 4,6 30мм із розміром часток 3,5мкм) елююванням з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (III) (IV) (градієнт від 90:10:0,05 до 10:90:0,03) протягом 4 хвилин при 2мл/хв. Чистота визначалася інтеграцією У Φ сліду (254нм). Час затримки Rt виражали де R, R1, R2, R3, X й пунктирна лінія є такими, як в хвилинах. визначено вище; Мас-спектри одержували методом переміннос) відновленням подвійного зв'язку в тетрагідго сканування для одержання інформації про моропіридинільному кільці в похідних формули V: лекулярну вагу. Молекулярний іон, МН+, одержували при низькій вихідній напрузі (5-20 В) і фрагментуванням при високій вихідній напрузі (V) (100-200 В). Препаративне РХ-МС-розподілення проводили на тому ж апараті. Умови РХ (колонка С18 де R, R1, R2, R3, X й пунктирна лінія є такими, як 20 50мм із розміром часток 5 мкм) являли собою визначено вище. елюювання з лінійним градієнтом сумішшю во 13 74837 14 да/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт 6,95 (м, 1Н); 7,05 (м, 1Н); 7,20 (м, 3Н); 7,30 (м, 2Н); від 80:20:0,05 до 5:95:0,03) протягом 7 хвилин при 7,45 (с, 1Н); 10,80 (с, 1Н);11,00 (с, 1Н). 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомо1с, 5-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1гою MC-детектування розгалуженого потоку. іл]метил]-1Н-індол 1 Спектри 1H ЯМР реєстрували при 500,13МГц Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,60 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); на апараті Bruker Avance DRX500 або при 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 6,40 (с, 1Н); 6,80 (д, 2Н); 250,13МГц на апараті Bruker АС 250. У якості роз6,90 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н), чинників використовували дейтеровані хлороформ 11,00 (с, 1Н). (99,8% D) або диметилсульфоксид (99,9% D). Як 1d, 5-[[4-фенілпіперазин-1-іл]метил]-1Н-індол 1 внутрішній стандарт використовували TMS. ВелиН ЯМР (ДМСО-d6): 2,60 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); чини хімічних зсувів виражали в м.ч. (млн-1). Для 3,60 (с, 2Н); 6,35 (с, 1Н); 6,75 (м, 1Н); 6,90 (м, 2Н); позначення різних ЯМР сигналів використовували 7,05 (м, 1Н); 7,15 (м, 2Н); 7,35 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); наступні абревіатури: с= синглет, д= дублет, т= 11,00 (с, 1Н). триплет, кв- квартет, квін= квінтет, г= гептет, дд= 1е, 5-[[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридиндублет дублетів, дт- дублет триплетів, дкв= дуб1-ілметил]-1Н-індол 1 лет квартетів, тт= триплет триплетів, м= мультипН ЯМР (ДМСО-d6): 2,45 (м, 2Н); 2,65 (м, 2Н), лет. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним 3,05 (м, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 6,20 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н); протонам, звичайно зневажали. Для хроматографії 7,10 (м, 1Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,40-7,50 (м, 3Н); на колонках використовували силікагель типу 11,00 (с, 1Н). Kieselgel 60, 230-400 меш за ASTM. Для іонооб1f, 6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]мінної хроматографії використовували наступний 1Н-індол 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); матеріал: SCX, 1г Varian Mega Bond Elut , 3,60 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); Chrompack cat. №220776). SCX-Колонки перед 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н). використанням попередньо кондиціювали за до1g, 6-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1помогою 10%-ного розчину оцтової кислоти в меіл]метил]-1Н-індол танолі (3мл). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,00 (м, 4Н); Приклади 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 6,40 (с, 1Н); 6,80 (д, 2Н); 1a, 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]6,90 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н), 1Н-індол 11,00 (с, 1Н). У сухому ТГФ (20мл) розчиняють індол-51h, 5-[[4-(4-фторфеніл)піперидин-1-іл]метил]карбонову кислоту (1,62г). Додають карбонілдіімі1Н-індол дазол (1,62г) і суміш перемішують при кімнатній 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 1,60 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н), температурі протягом 60 хвилин. Додають однією 2,00 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 3,50 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н); порцію 4-(4-хлорфеніл)піперазин (1,9г), розчине7,10 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45 (м, 1Н); 11,00 ний у сухому ТГФ (20мл) і суміш перемішують при (с, 1Н). кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчинник 1i, 6-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-ілметил]-1випаровують у вакуумі, тверду речовину, яка заметил-1Н-індол лишається, розчиняють у EtOAc (400мл), проми1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); вають 10% водним розчином карбонату натрію 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н), 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); (100мл), 1Μ оцтовою кислотою (100мл), соляним 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н), розчином (100мл), сушать (MgSO4), випаровують у 11,00 (с, 1Н). вакуумі й одержують білу тверду речовину (2,3г). 1j, 6-[4-(4-фторфеніл)піперидин-1-ілметил]-1НТверду речовину розчиняють у сухому ТГФ (40мл) індол і потім по краплях додають до охолодженого роз1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 1,60 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н), чину алану в ТГФ (готують обережним додаванням 2,00 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 3,50 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н); 0,6г концентрованого сірчаної кислоти до суспензії 6,95 (д, 1Н), 7,10 (м, 2Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45 (м, 0,47г алюмогідриду літію в 20мл сухого ТГФ). Су1Н); 11,00 (с, 1Н). міш перемішують при 15°С протягом 2 годин, реа1k, 5-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-ілметил]-1кцію гасять додаванням води (1мл), концентроваметил-1Н-індол ного розчину NaOH (0,5мл) і води (2мл). Білий 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); осад відфільтровують і ТГФ видаляють у вакуумі, 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н), 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); одержують продукт у вигляді білої твердої речови7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 1Н); 7,40 (м, 1Н), ни. Після перекристалізації з MeCN одержують 7,50 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н). 1,8г 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н1І, 5-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-ілметил]-1Ніндолу у вигляді білих кристалів. Т. пл. 175-176°С. індол Елементний аналіз (С19H20СlN3), обчислено, %: С 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 70,04, Η 6,19, Ν 12,90. Знайдено, %: С 69,94, Η 1 3,60 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 6,25, Ν 12,90. H ЯМР (ДМСО-d6): 3,10 (м, 4Η); 3,40 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 1Н); 7,40 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), (м, 4Н); 3,50 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 11,00 (с, 1Н). (д, 1Н); 7,21 (д, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н). Наступні сполуки також можуть бути одержані Наступні сполуки одержують аналогічним чизгідно з цим винаходом: ном: 5-[[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н1b, 5-[[4-(5-індол)піперазин-1-іл]метил]-1Ніндол, індол 1 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1НН ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,00 (м, 4Н); індол, 3,50 (с, 2Н); 6,25 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н); 6,85 (м, 1Н); 15 74837 16 1f >10000 5-[[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н1g >10000 9,1 індол, 5-[[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НУстановлено, що випробувані сполуки ефекіндол, тивно інгібують зв'язування міченого тритієм YM5-[[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]09151-2 з D4-дофаміновими рецепторами. 1Н-індол, Сполуки також випробувані за допомогою фу5-[[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]нкціонального аналізу, описаного [Gazi at al., Br. J. 1Н-індол, Pharwacol. 1999, 128, 613-629]. У цьому тесті пока5-[[4-(4-бромфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нзано, що сполуки є частковими агоністами або індол, антагоністами D4-дофамінових рецепторів. 5-[[4-(4-йодфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НУстановлено, що сполуки не мають значної індол, спорідненості або мають тільки слабку спорідне5-[[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-1-іл]метил]ність до D2-дофамінового рецептора. 1Н-індол, Таким чином, сполуки цього винаходу вважа5-[[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]ються придатними для лікування психозів, позити1Н-індол, вних симптомів шизофренії, порушень пізнаваль5-[[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]ної здатності, ADHD і дискінезії, яка є результатом 1Н-індол, лікування хвороби Паркінсона за допомогою L5-[[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1ДОФА. іл]метил]-1Н-індол, Зокрема, сполуки цього винаходу вважаються 5-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Нкорисними при лікуванні позитивних симптомів індол, шизофренії без викликання екстрапірамідних побі5-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Нчних ефектів. індол, Приклади рецептур 6-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1НФармацевтичні препарати за цим винаходом індол, можна одержати за способами, звичайно застосо6-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Нвуваними в цій галузі. індол, Наприклад, таблетки можна одержати, змішу5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1ючи активний інгредієнт зі звичайними ад'ювантаметил-1Н-індол, ми та/або розріджувачами, з наступним пресуван6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1ням суміші в звичайній таблетувальній машині. метил-1Н-індол, Приклади ад'ювантів або розріджувачів включа5-[[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл)піперазин-1ють: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохіл]метил]-1Н-індол. маль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, Фармакологічне тестування камеді й подібні речовини. Можна використовувати Сполуки цього винаходу випробували за доббудь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно ре відомими і відтворними способами. Тести були застосовують для таких цілей, такі як барвники, наступними. ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що Інгібування зв'язування [3H]YM-09151-2 з D4.2вони сумісні з активними інгредієнтами. рецепторами Розчини для ін'єкцій можна одержати, розчиЗа допомогою цього методу в умовах in vitro няючи активний інгредієнт і можливі добавки в визначають інгібування лікарськими засобами частині розчинника для ін'єкцій, переважно в стезв'язування [3H]YM-09151-2 (0,06нМ) з мембранарильній воді, після чого розчин доводять до необми клонованих D4.2-дофамінових рецепторів люхідного об'єму, стерилізують і вводять у ампули дини, експресованих у СНО-клітинах. Модифікоабо пляшечки. Можна використовувати будь-які ваний метод від NEN Life Science Products, Inc., прийнятні добавки, які звичайно застосовуються в сертифікат технічних даних РС2533-10/96. цій галузі, такі як засоби для досягнення ізотонічІнгібування зв'язування [3Н]спіперону з D2ності, консерванти, антиоксиданти тощо. рецепторами Типовими прикладами рецептур цього винахоСполуки вивчали на предмет спорідненості у ду є наступні: відношенні D2-дофамінового рецептора за допо1) Таблетки, що містять 5,0мг сполуки цього могою визначення їхньої здатності інгібувати зв'явинаходу в розрахунку на вільну основу: зування [3Н]спіперону з D2-рецепторами за спосоСполука 1а або 1b 5,0мг бом, описаним [Hyttel et аl., J. Neurochm. 1985, 44, Лактоза 60мг 1615]. Кукурудзяний крохмаль 30мг Отримані результати представлені нижче в Гідроксипропілцелюлоза 2,4мг таблиці 1: Мікрокристалічна целюлоза 19,2мг Таблиця 1 Натрієва сіль кроскармелози типу А 2,4мг Стеарат магнію 0,84мг D4-рецептор IC50 2) Таблетки, що містять 0,5мг сполуки цього Рецептор D2-peuenTop IC50 (нМ) (нМ) винаходу в розрахунку на вільну основу: 1а 1700 7,5 Сполука 1а або 1b 0,5мг 1b 1000 10000 25 Кукурудзяний крохмаль23,5мг 1d 940 31 Повідон 1,8мг 1е 190 1,4 17 Мікрокристалічна целюлоза Натрієва сіль кроскармелози типу А Стеарат магнію 3) Сироп, що містить на мілілітр: Сполука 1а або 1b Сорбіт Гідроксипропілцелюлоза Гліцерин Метилпарабен Пропілпарабен Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 74837 14,4мг 1,8мг 0,63мг 25мг 500мг 15мг 50мг 1мг 0,1мг 18 Етанол 0,005мл Ароматизатор 0,05мг Натрієва сіль сахарину 0,5мг Вода до 1мл 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: Сполука 1а або 1b 0,5мг Сорбіт 5,1мг Оцтова кислота 0,05мг Натрієва сіль сахарину 0,5мг Вода до 1мл Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601