Сполука із сульфамідною групою та її застосування для приготування медикаменту з ефектом депо

УКРАЇНА (19) UA (11) 76953 (13) C2 (51) МПК (2006) A61K 47/20 A61K 31/565 A61K 31/566 A61K 31/568 A61K 31/49 A61K 31/4045 (2006.01) A61P 43/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОЛУКА ІЗ СУЛЬФАМІДНОЮ ГРУПОЮ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ПРИГОТУВАННЯ МЕДИКАМЕНТУ З ЕФЕКТОМ ДЕПО C2 (13) 76953 (11) вона являє собою проліки, що мають таку структуру: активна речовина-спейсер-SО2NR1R2, де R1 та R2 незалежно один від одного означають атом водню, ацильну групу, алкільну групу, циклоалкільну групу, арильну групу, ціаногрупу або гідроксигрупу, і в якій активна речовина в її вільному вигляді містить функціональну групу. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її абсорбція еритроцитами та/або зв'язування з еритроцитами здійснюється за допомогою гемоглобіну, мембранних білків та/або карбоангідрази. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що завдяки її абсорбції еритроцитами та/або зв'язування з еритроцитами відбувається накопичення активної речовини в еритроцитах (ефект депо), у результаті чого значна частина активної речовини присутня в організмі в еритроцитах. 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що її накопичення в еритроцитах перевищує цей показник у рівні плазми в 10-1000 разів. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка являє собою сполуку, що виявляє свою дію в еритроцитах. 6. Сполука за п. 1, де один з радикалів R1 та R2 означає атом водню. 7. Сполука за п. 1, де R1 та R2 означають атом водню. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що сполука та/або активна речовина, яка міститься в сполуці, запобігає ураженню еритроцитів паразитами. 9. Сполука за п. 8, у якій активна речовина являє собою протималярійний засіб, такий як Arteether, Artemether, артесунат, хлорохін, памахін, арімахін, піретамін, мефлохін, прогуаніл, хінхонідин, цинхонін, гідроксихлорохін, піриметамін, хінін або похідне хініну, таке як хініну бісульфат, хініну карбонат, хініну дигідробромід, хініну дигідрохлорид, хініну UA (21) 20021210409 (22) 08.05.2001 (24) 16.10.2006 (86) PCT/EP01/05169, 08.05.2001 (31) 100 27 887.6 (32) 31.05.2000 (33) DE (46) 16.10.2006, Бюл. № 10, 2006 р. (72) Ельгер Вальтер , DE, Хілліш Александер , DE, Хедден Аннемаріє , DE, Шварц Зігфрид , DE, Шьоллкопф Клаус , DE (73) ШЕРІНГ АКЦІЄНГЕЗЕЛЬШАФТ, DE (56) WO, A, 97/14712, 24.04.1997 WO, A, 93/05064, 18.03.1993 US, A, 4 792 569, 20.12.1988 Wo, 94/14827, 07.07.1994 WO, 94/16702, 24.11.1994 WO, 93/05604, 18.03.1993 US, A, 4 513 006, 23.04.1985 Elger V. et al.: "Sulfamates of various estrogens are prodrugs with increased systemic and reduced hepatic estrogenicity at oral application" Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1995, no. 3/4, pages 395-403 Barth A. et al.: "Influence of subchronic administration of oestradiol, ethinyloestradiol and oestradiol sulphamate on bile flow, bile acidexcretion, and liver and biliary glutatihione status in rats", Archives of Poxicology, 1997, no. 7, pages 443-449 Maryanoff B. et al.: "Anticonvulsant sugar sulfamates. Potent cyclic sulfate snd cyclic sulfite analogues of topiramate" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1993, vol. 3, no. 12, pages 2653*2656 (57) 1. Сполука, яка як проліки та/або носій забезпечує можливість абсорбції активної речовини еритроцитами та/або зв'язування активної речовини з еритроцитами, яка відрізняється тим, що 2 (19) 1 3 76953 4 етилкарбонат, хініну форміат, хініну глюконат, хіні16. Сполука за п. 11, де спейсер являє собою ну гідройодид, хініну гідрохлорид, хініну саліцилат групу або хініну сульфат. O 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що необхідна терапевтична дія забез(C)r (CH2)m (O)v печується за рахунок вивільнення, насамперед , шляхом гідролітичного розщеплення активної реу якій r та v означають число 0 або 1, a m означає човини та/або її метаболітів, які містяться в пролічисло в межах від 1 до 15. ках. 17. Сполука за будь-яким з пп. 14-16, де функціо11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що фуннальна група являє собою групу -ОН. кціональна група являє собою групу -СООН, яка 18. Сполука за будь-яким з пп. 1, 6-17, де активна разом зі спейсером та з групою –SO2NH2 утворює речовина вибрана з групи, яка включає андрогени, групу -С(O)-спейсер- SO2NH2. анаболіки, антиандрогени, естрогени, гестагени, 12. Сполука за п. 10, де спейсер являє собою груглюкокортикоїди, амебоциди, антидіуретики, антипу -A-B-(O)s-, у якій s означає число 0 або 1, А гонадотропіни, засоби для лікування виразок, нейозначає S, О або NR3, де R3 являє собою атом рофармацевтичні засоби, антагоністи дофамінововодню, алкільну групу або ацильну групу, а В вибго рецептора, дофамін, апоморфін, мелатонін та раний із групи, яка включає алкіленову групу, арибілки, такі як GnRH, а також інші білки, які мають ленову групу, алкіленариленову групу та алкіленарегуляторну активність стосовно гіпоталамуса. риленалкіленову групу, які необов'язково заміщені. 19. Сполука за п. 18, де активною речовиною є 13. Сполука за п. 7, де функціональна група являє андроген, а функціональна група являє собою 17собою групу -YH, яка утворює разом зі спейсером гідроксигрупу або 3-карбонільну групу андрогену. та з групою –SO2NH2 групу -Y-спейсер-SO2NH2, у 20. Сполука за п. 19, де андроген являє собою якій Y означає S, О або NR4, де R4 являє собою тестостерон. атом водню, алкільну групу або ацильну групу, або 21. Сполука за п. 18, де активною речовиною є NR4 є частиною гетероциклічної системи. естроген, а функціональна група являє собою 3-, 14. Сполука за п. 13, де спейсер являє собою 16- або 17-гідроксигрупу або 17-карбонільну групу. групу 22. Сполука за п. 21, де активна речовина вибрана O з групи, яка включає естрадіол, естріол та естрон. 23. Сполука за п. 18, де активною речовиною є гестаген, а функціональна група являє собою 17E (C)p (O)t , гідроксигрупу або 3-карбонільну групу. у якій t та р означають число 0 або 1, а Е вибраний 24. Сполука за п. 23, де активна речовина вибрана із групи, яка включає алкіленову групу, ариленову з групи, яка включає норетистерон, дієногест, дрогрупу, алкіленариленову групу та алкіленариленаспіренон та левоноргестрел. лкіленову групу, які необов'язково заміщені. 25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-24, 15. Сполука за п. 13, де спейсер являє собою яка як проліки та/або носій забезпечує можливість групу абсорбції активної речовини еритроцитами та/або R6 O зв'язування активної речовини з еритроцитами, причому являє собою проліки, що мають таку структуру: (C)q C D (O)n активна речовина-спейсер-SО2NR1R2, де R1 та R2 незалежно один від одного означають 5 R атом водню, ацильну групу, алкільну групу, цикло, алкільну групу, арильну групу, ціаногрупу або гіду якій q та n означають число 0 або 1, R5 та R6 нероксигрупу, залежно один від одного означають атом водню і в якій активна речовина в її вільному вигляді місабо алкільну групу, a D являє собою ариленову тить функціональну групу, для приготування медигрупу, насамперед феніленову групу, яка необокаменту з ефектом депо. в'язково може бути заміщена. Даний винахід стосується сполук, які забезпечують як проліки та/або носії можливість абсорбції біологічно активної речовини еритроцитами та/або можливість зв'язування біологічно активної речовини з еритроцитами. В основу винаходу була покладена задача запропонувати активні речовини, такі як присутні в організмі речовини, природні речовини та синтетичні речовини, які мають терапевтично корисні властивості, надавши їм здатність для цілеспрямованого перорального застосування з досягненням вже при першому введенні високої ефективності (англ. "first pass effect", "ефект першого проходження"), відповідно вирішальним образом підвищити їхню пероральну активність. Зазначену задачу вдається вирішити завдяки тому, що необов'язково заміщену сульфамідну групу вбудовують у вигляді свого роду "анкера" ("кріпильного елемента ") в активну речовину, щоб забезпечити в такий спосіб можливість абсорбції останнього еритроцитами, відповідно його зв'язування з еритроцитами. 5 76953 6 Іншими словами, представлений винахід сто(hCAII). сується сполук, які як проліки та/або носії дозвоЗавдяки абсорбції сполук еритроцитами та/або ляють абсорбувати активну речовину еритроцитазв'язування сполук з еритроцитами відбувається ми та/або зв'язувати активну речовину з накопичення активної речовини в еритроцитах (так еритроцитами, при цьому абсорбція сполук еритзваний ефект депо), у результаті чого значна часроцитами та/або зв'язування сполук з еритроцитина присутньої в організмі активної речовини скотами досягаються завдяки наявності групи нцентрована в еритроцитах. -SO2NR1R2 Відповідно до винаходу під поняттям "ефект де R1 та R2 означають незалежно один від оддепо" мається на увазі такий ступінь накопичення ного атом водню, ацильну групу, алкільну групу, сполуки (відповідно активної речовини) в еритроциклоалкільну групу, арильну групу, ціаногрупу цитах, який у 10-1000 разів, переважно в 20-1000 або гідроксигрупу. Переважно один з радикалів R1 разів та особливо переважно в 30-1000 разів пета R2 означає атом водню, особливо переважним ревищує цей показник у рівні плазми, при цьому значенням обох радикалів R1 та R2 є атом водню. даний показник визначають після розподілу еритN-однозаміщені, відповідно Ν,Ν-двозаміщені роцитів та плазми центрифугуванням та визнасполуки згідно із винаходом можуть мати один або чення концентрації сполуки згідно із винаходом в два N-алкільних, N-алкенільних, N-циклоалкільних, еритроцитах та плазмі. Для естрадіолсульфамату N-ацильних або N-арильних замісники, кожний з (J 995) було встановлено, що вищезгаданий покаякий містить переважно до 10 атомів вуглецю. R1 зник у будь-який момент часу становить 98:2. та/або R2 означають насамперед алкільну або У принципі сполуки відповідно до винаходу ацильну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглеможуть являти собою сполуки, які проявляють цю. Як приклад можна назвати метильну, етильну, свою дію в еритроцитах. Переважно ці сполуки пропільну та ізопропільну групу або відповідні та/або активна речовина, яка міститься в їх складі, ацильні похідні. Прикладами арильної групи є фезапобігають у такому випадку ураження еритроцинільна та толільна групи, а як циклоалкільну групу тів паразитами, як, наприклад при малярії, де таке можна назвати серед інших циклопентильну або ураження є важливим аспектом хвороби. циклогексильну групу. Переважно сполуки мають наступну структуру: З великою долею впевненості можна стверактивна речовина-[спейсер]n-SO2NR1R2, 1 2 джувати, що якщо обидва радикали R та R маде n означає число 0 або 1, R1 та R2 мають зають значення, відмінні від водню, при пероральзначені вище значення,, а активна речовина в її ному введенні відбувається їх відщеплення та вільному вигляді містить щонайменше одну функзаміна на атом водню і, таким чином, абсорбцію ціональну групу, при цьому переважно щонайме1 2 еритроцитами, відповідно зв'язування з еритроцинше один з радикалів R та R означає атом водтами забезпечує в цьому випадку не група ню, але особливо переважно атом водню є SO2NR1R2, а група -SO2NH2. На Фіг.1 показана значенням обох радикалів R1 та R2. діаграма, яка ілюструє різний розподіл активності Якщо сполуки діють як проліки, то необхідний тритію в 14С на еритроцитах та плазмі після перотерапевтичний ефект досягається за рахунок вивільнення, насамперед шляхом гідролітичного розрального введення 17 -гідроксіестру-1,3,5(10)щеплення, активної речовини, яка міститься у літрієн-3-іл-(N-ацетил)сульфамату (J 1045, 14Сках та/або її метаболітів. Відносно J 995 було мічений ацильний замісник та 3Н-мічений стероїдвстановлено, що ця сполука зберігає стійкість в ний скелет). Як видно на діаграмі, 14С-мічений еритроцитах, та активна речовина вивільняється з ацильний замісник сульфаматної групи після пепроліків тільки після проникнення в плазму або в рорального введення більше не є присутнім у кротканині. ві. Крім того, отримані дані показують, що сполуки Якщо n дорівнює 0, то функціональна група згідно із винаходом накопичуються переважно в являє собою переважно групу -ОН, яка утворює із місцях знаходження еритроцитів, а не в плазмі. групою -SO2NH2 групу -O-SO2NH2; групу =O, яку Таким чином, утворення переважної відповідпереводять у групу =N-OH, відповідно =N-NH2 та но до винаходу сульфамідної групи може відбуваяка з групою -SO2NH2 утворює групу =N-O-SO2NH2, тися також тільки в організмі з Ν-однозаміщених, відповідно =N-NH-SO2NH2; групу -NHR, яка утвовідповідно Ν,Ν-двозаміщених сульфамідних груп, рює із групою -SO2NH2 групу -NR-SO2NH2, при наприклад з N-ацилсульфамідів. цьому R означає атом водню або алкільну групу, Під проліками у контексті даного опису маєтьпереважно з 1-4 атомами вуглецю, або NR являє ся на увазі саме лікувальна речовина, яка практисобою частину гетероциклічної системи, як це має чно не має біологічної активності, і яка стає власне місце, наприклад, у випадку мелатоніну або в деактивною речовиною лише в організмі в результаті яких із наведених далі протималярійних засобів; відповідних хімічних перетворень. На додаток до або групу -SH, яка утворює із групою -SO2NH2, дії активної речовини проліки можуть виявляти й групу -S-SO2NH2. інші фармакологічні ефекти. У тих випадках, коли Якщо n дорівнює 1, то функціональна група ці ефекти в основному або повністю задовольняявляє собою переважно групу -СООН або групу, ють відповідним вимогам терапії, запропоновані яка дериватизована з цієї групи, таку як складносполуки як такі слід також розглядати як активну ефірна група, яка разом зі спейсером та з групою речовину, а не тільки як проліки ("носій"). SO2NH2 утворює групу -C(O)-спейсер-SO2NH2, при Абсорбція сполук еритроцитами та/або зв'язуцьому спейсер являє собою в даному випадку грування сполук з еритроцитами відбувається за допу -A-B-(O)s, де s означає число 0 або 1, А означає помогою гемоглобіну, мембранних білків та/або S, О або NR3, де R3 являє собою атом водню, алкарбоангідрази, тобто карбоангідрази І (hCAI) та II 7 76953 8 кільну групу, переважно з 1-4 атомами вуглецю, гену. або ацильну групу, переважно з 1-4 атомами вугПереважним як активна речовина є такий естлецю, а В вибирають із групи, яка включає алкілероген, як естрадіол, естріол або естрон, де функнову групу, ариленову групу, алкіленариленову ціональною групою є 3-, 16- або 17-гідроксигрупа групу та алкіленариленалкіленову групу, необов'яабо 17-карбонільна група. зково заміщені. Переважним як активна речовина є такий гесВідповідно до іншого варіанту, де n також дотаген, як норетистерон, дієногест, дроспіренон або рівнює 1, функціональна група переважно може левоногестрел, де функціональною групою є 17являти собою групу -ΥΗ, яка разом зі спейсером та гідроксигрупа або 3-карбонільна група. з групою -SO2NH2 утворює групу -Y-спейсерНайбільш кращою активною речовиною є проSO2NH2, при цьому Υ означає S, О або NR4, де R4 тималярійний засіб, такий як Arteether, Artemether, являє собою атом водню, ацильну групу, переважартесунат, хлорохін, памахін, примахін, піретамін, но з 1-4 атомами вуглецю, або алкільну групу, пемефлохін, прогуаніл, хінхонідин, цинхонін, гідрокреважно з 1-4 атомами вуглецю, або NR4 є частисихлорохін, піриметамін, а також хінін або похідне ною гетероциклічної системи, при цьому спейсер хініну, таке як хініну бісульфат, хініну карбонат, являє собою групу хініну дигідробромід, хініну дигідрохлорид, хініну етилкарбонат, хініну форміат, хініну глюконат, хініну гідройодид, хініну гідрохлорид, хініну саліцилат або хініну сульфат. , Сполуки (проліки) надають лікувальним речовинам на додаток до їх фармакодинамічних власде t та p означають число 0 або 1, а Е вибративостей здатність накопичуватися (збагачуватиний із групи, яка включає алкіленову групу, арилеся) у червоних кров'яних тільцях (ЧКТ, нову групу, алкіленариленову групу й алкіленариеритроцитах). Ця відмінна риса забезпечує важлиленалкіленову групу, необов'язково заміщені, або ві в терапевтичному відношенні властивості, відспейсер являє собою групу повідно переваги, які полягають у наступному: 1. Завдяки описаній модифікації взагалі вперше створена можливість для цілеспрямованого перорального застосування, відповідно принципового поліпшення пероральної активності присутніх в організмі речовин, природних речовин та синте, тичних речовин з терапевтично корисними властиде n та q означають число 0 або 1, R5 та R6 востями при досягненні високої ефективності вже означають незалежно один від одного атом водню при першому введенні ("ефект першого прохоабо алкільну групу, переважно з 1-4 атомами вугдження"). Абсорбція сполук згідно із винаходом лецю, a D означає ариленову групу, насамперед еритроцитами запобігає їх екстракції з крові під феніленову групу, або спейсер являє собою групу час (першого) проходження через печінку та тим самим їх заміщення на інші речовини та виведення з організму. 2. Запропонована у винаході модифікація при, водить до зниження небажаних ефектів у печінці, зумовлених цими речовинами, у порівнянні з неде r та ν означають число 0 або 1, a m означає заміщеною вихідною речовиною. число в межах від 1 до 15. 3. Фактор накопичення в еритроцитах, який З метою спрощення структура запропонованих перевищує в багато разів цей показник у плазмі, у винаході сполук пояснюється на прикладі групи можна спрямовано використовувати особливо в SO2NH2, однак усі пояснення відносно цієї групи тих випадках, коли саме дія в еритроцитах є месправедливі також для групи -SO2NR1R2. тою терапії. Такий підхід можна реалізувати при Активною речовиною може служити в принципі ураженні еритроцитів паразитами, як це має місце, будь-яка активна речовина, яка містить щонайменаприклад, при малярії. нше одну з вищезгаданих функціональних груп та 4. Можливість терапевтичного використання зв'язана цією групою, необов'язково за допомогою майже всіх наявних в організмі гормонів, речовинспейсера, із групою -SO2NR1R2. медіаторів та багатьох активних речовин обмежеАктивну речовину вибирають переважно з груна через їх занадто швидке заміщення на інші репи, яка включає андрогени, анаболіки, антиандрочовини та елімінування. На відміну від цього могени, естрогени, гестагени, глюкокортикоїди, амедифікація згідно із винаходом завдяки утворенню в боциди, антидіуретики, антигонадотропіни, засоби еритроцитах депо дозволяє вирішальним чином для лікування виразок, нейрофармацевтичні засозбільшити тривалість перебування активної речоби, антагоністи дофамінового рецептора, дофамін, вини в організмі. Крім того, вдається уникнути апоморфін, мелатонін та білки, такі як GnRH (від надмірного підвищення його рівня у плазмі незаанглійського Gonadotropin Releasing Hormone = баром після введення. Це слід також розглядати гонадотропін-релізінг-гормон), а також інші білки, як перевагу, особливо при використанні всіх тих які мають регуляторну активність стосовно гіпотасубстанцій, які виявляють свою дію в центральній ламуса. та периферичній нервовій системі, а також вплиПереважним як активна речовина є такий андвають на кровоносні судини. роген, як тестостерон, де функціональною групою 5. У даному винаході описуються також проліє 17-гідроксигрупа або 3-карбонільна група андро 9 76953 10 ки. Ці проліки зв'язуються з еритроцитами. Необцьому R означає атом водню або алкільну групу, хідний терапевтичний ефект досягається завдяки переважно з 1-4 атомами вуглецю, або NR являє вивільненню (гідролітичним шляхом) активної ресобою частину гетероциклічної системи, або групу човини з проліків. -SH, яка утворює із групою -SO2NH2 групу -SЗапропоновані у винаході сполуки можуть заSO2NH2. стосовуватися в принципі та для черезшкірного Якщо n дорівнює 1, то функціональна група введення, інгаляції або ін'єкції, однак найбільш може являти собою групу -СООН (або групу, дерикорисні в терапевтичному відношенні властивості, ватизовану з цієї групи, таку як складноефірна відповідно переваги проліків згідно із винаходом група), яка разом зі спейсером та з групою виявляються насамперед при пероральному заSO2NH2 утворює групу -С(О)-спейсер- SO2NH2. стосуванні. Відповідно до іншого варіанту, де n також доУспіх фармакотерапії залежить у вирішальнорівнює 1, функціональна група може являти собою му ступені, як очевидно, від фармакодинамічних групу -ΥΗ, яка разом зі спейсером та з групою та фармакокінетичних властивостей терапевтичSO2NH2 утворить групу -Y-спейсер- SO2NH2, при них засобів які застосовують. Так само вирішальну цьому Υ означає S, O або NR4, де R4 являє собою роль у досягненні позитивних результатів терапії атом водню або алкільну групу, переважно з 1-4 відіграє й форма лікувального засобу, який викоатомами вуглецю, або NR4 є частиною гетероцикристовується, оскільки вона впливає на застосовлічної системи. ність принципу дії, яку визначає лікар або пацієнт, Активні речовини так само як й на "згоду" пацієнта з таким підходом. Активною речовиною може служити в принципі З упевненістю можна стверджувати, що пероральбудь-яка активна речовина, яка містить відповідну на форма терапії в більшому ступені відповідає функціональну групу та яка цією групою, необов'я"згоді" пацієнта (тобто відповідає його побажанзково за допомогою спейсера, може бути зв'язана ням), ніж будь-яка інша форма введення. з групою -SO2NR1R2. Однією з причин переважного вибору на коЗапропонований у винаході принцип найбільш ристь перорального введення є, по-перше, проспридатний для реалізації в тих випадках, коли витота застосування цієї форми терапії, та по-друге, користовують присутні в організмі речовини, пригарна можливість регулювати її відповідним чиродні речовини та синтетичні речовини з терапевном. Іншу істотну причину, яка впливає на вибір на тично корисними властивостями, досягаючи при користь перорального введення, слід вбачати в цьому високої ефективності вже при першому тому, що він обумовлений нашими звичками введенні. Завдяки описаній модифікації взагалі приймати їжу, рідину та різні делікатеси через рот. вперше створена можливість для цілеспрямованоІнші методи введення можуть на відміну від цієї го перорального застосування зазначених речоформи терапії сприйматися з больовими відчуттявин, відповідно для принципового підвищення їх ми або щонайменше не цілком природними, що пероральної активності. негативно позначається особливо у випадках заЗапропонований у винаході принцип придатстосування лікувальних засобів пролонгованої дії. ний для здійснення в першу чергу при використанНа Фіг.1 показаний загальний розподіл радіоані наступних класів активних речовин, відповідно ктивності 3H/14C-J 1045 у порівнянні з 3H-J 995 пісактивних речовин, до яких відносяться: ля одноразового перорального введення. - гормони, які можна представити приведеною На Фіг.2 пояснюється принцип згідно із винанижче основною структурною сіткою (скелетом) та ходом на прикладі J 995. які містять у молекулі щонайменше одну функціоНа Фіг.3 показаний хімічний синтез естрадіолнальну групу, переважно одну з вищезгаданих сульфамату (J 1242), якій приєднується, та іммофункціональних груп, з якою може бути зв'язана білізація цього ліганду. група -SO2NR1R2 На Фіг.4 та 5 показані результати аналізу отримані шляхом афінної хроматографії фракції методом вестерн-блотингу. Функціональні групи Функціональною групою може бути в принципі будь-яка група, за допомогою якої, необов'язково з використанням спейсера, можна вводити групу Анаболіки, відповідно андрогени, які містять, SO2NR1R2. переважно в положенні 3 або 17, групу НО- або Як вказувалося вище, запропоновані у винаС=О, при цьому як приклади анаболіків можна ході сполуки мають переважно наступну структуру: назвати нандролон, ментенолон та тренболон активна речовина-[спейсер]n-SO2NH2, (функціональна група: С=О або ОН), а також прасде n означає число 0 або 1, а активна речовитерон (функціональна група: С=О або ОН), а як на в його вільному вигляді містить функціональну андрогени можна назвати серед інших местерогрупу. лон, дигідроепіандростерон та тестостерон (функЯкщо n дорівнює 0, то функціональна група ціональна група: С=О або ОН), являє собою переважно групу -ОН, що утворює із - антиандрогени, такі як Casodex (функціонагрупою -SO2NH2 групу -O-SO2NH2; групу =O, яку льна група: ОН) та ципротерон, відповідно ципропереводять у групу =N-OH, відповідно =N-NH2 та терону ацетат (функціональна група: ОН, С=О), яка з групою -SO2NH2 утворює групу =N-O-SO2NH2, - гестагени, які містять, переважно в положенні відповідно =N-NH-SO2NH2; групу -NHR, яка утво3 або 17, групу НО-, відповідно С=О, при цьому як рює із групою -SO2NH2 групу -NR-SO2NH2, при 11 76953 12 приклади можна назвати дієногест, левоноргестариленову групу, алкіленариленову групу та алкірел, гідроксипрогестерон, норетістерон, а також ленариленалкіленову групу, необов'язково замігестагени, які є похідними етинілестрадіолу або щені. Якщо функціональною групою є група -YH, то 17 -гідроксипрогестерону або 19-нортестостерону спейсер являє собою переважно групу (функціональна група: 17-ОН, 3-С=О), та дроспіренон (функціональна група: С=О), - естрогени, які переважно містять як функціональну групу 3-, 16- або 17-гідроксигрупу та/або , 17-карбонільну групу, такі як естрадіол, естріол або естрон (функціональна група: ОН-група, С=Оде t та р означають число 0 або 1, а Е вибрагрупа), ний із групи, яка включає алкіленову групу, ариле- глюкокортикоїди, такі як кортизон, дексаменову групу, алкіленариленову групу й алкіленаритазон та преднізолон (функціональна група: ОН, леналкіленову групу, необов'язково заміщені, або С=О), спейсер являє собою групу - амебоциди, такі як метронідазол, хлортетрациклін, окситетрациклін, демециклін та тетрациклін (функціональна група: ОН), а також хлорохін (функціональна група: NH), - антидіуретики, такі як вазопресин, десмопресин, феліпресин, ліпресин, орніпресин та теліпре, син (функціональна група: NH), - антигонадотропіни, такі як даназол та парокде n та q означають число 0 або 1, R5 та R6 сипропіон (функціональна група: ОН), означають незалежно один від одного атом водню - засоби для лікування виразок, такі як простаабо алкільну групу, переважно з 1-4 атомами вуггландин та мізопростол (функціональна група: лецю, a D означає ариленову групу, насамперед ОН), феніленову групу, яка необов'язково може бути - агоністи дофамінового рецептора, такі як дозаміщена, або спейсер являє собою групу пексамін, лізурід та перголід (функціональна група: ОН та/або NH), а також дофамін (функціональна група: ОН), - нейрофармацевтичні засоби та протиракові , засоби, - білки, такі як GnRH, а також інші білки, які де r та ν означають число 0 або 1, a m означає мають регуляторну активність стосовно гіпоталачисло в межах від 1 до 15. муса, Під алкіленовою групою згідно із винаходом - протималярійні засоби, такі як Arteether, мається на увазі розгалужена або прямоланцюжArtemether, артемізинін, артесунат (функціональна кова, яка містить від 1 (відповідно 2) до 20, перегрупа: ОН, С=О), хлорохін, памахін, примахін, піреважно від 1 (відповідно 2) до 10 атомів вуглецю тамін (функціональна група: NH), мефлохін (функалкіленова група, яка необов'язково може бути ціональна група: NH, ОН), прогуаніл (функціональзаміщена. Замісник або замісники можуть бути на група: C=NH), хінхонідин, цинхонін вибрані з С1-С4алкільних груп, С1-С4алкоксигруп, (функціональна група: ОН), гідроксихлорохін (фунС1-С4ацильних груп, атомів галогену, таких як атокціональна група: ОН, NH), піриметамін (функціоми фтору, хлору, брому або йоду, гідроксигрупи нальна група: NH), а також хінін та похідні хініну, або карбонільної групи. Прикладами алкіленової такі як хініну бісульфат, хініну карбонат, хініну дигрупи є метиленова, етиленова, пропіленова, бугідробромід, хініну дигідрохлорид, хініну етилкартиленова, пентиленова, гексиленова, гептиленова, бонат, хініну форміат, хініну глюконат, хініну гідрооктиленова, ноніленова, дециленова та ундецилейодид, хініну гідрохлорид, хініну саліцилат або нова групи, які можуть бути розгалуженими або хініну сульфат (функціональна група: ОН). мати прямий ланцюг та необов'язково можуть бути Спейсер заміщені одним або декількома замісниками з чисПід поняттям "спейсер" у контексті даного опила вищезгаданих. су маються на увазі вуглецевий ланцюг та/або Поняття "алкіленова група" включає відповідодна або декілька арильних груп, розташованих но до винаходу також розгалужену або прямоланміж групою -SO2NHR та функціональною групою цюжкову алкеніленову групу та алкініленову групу, активної речовини. яка містить від 2 (відповідно 3) до 20, переважно З міркування про біологічну доступність та мовід 2 (відповідно 3) до 10 атомів вуглецю, та може жливості проникнення через мембрани сполуки бути необов'язково заміщена вищезгаданими зазгідно із винаходом переважно мають молекулярмісниками. Як приклади алкеніленової, відповідно ну масу менше 600. алкініленової групи можна назвати відповідним Якщо функціональною групою є група -СООН, чином змінені приклади, зазначені вище для алкіто спейсер являє собою переважно групу -A-Bленової групи, при цьому можлива наявність однієї (O)s, де s означає число 0 або 1, А означає S, О або декількох подвійних, відповідно потрійних зв'я3 3 або NR , де R являє собою атом водню, алкільну зків (аж до чотирьох). групу, переважно з 1-4 атомами вуглецю, або ациПоняття "алкіленова група" включає відповідльну групу, переважно з 1-4 атомами вуглецю, а В но до винаходу також циклоалкіленову групу з 5вибраний із групи, яка включає алкіленову групу, 20, переважно 5-10, атомами вуглецю, яка необо 13 76953 14 в'язково може бути заміщена. Як приклад можна Прикладами С1-С4ацильної групи є ацетильна назвати циклопентиленову або циклогексиленову група, пропіонільна група та бутирильна група. групу. Під атомом галогену в контексті даного опису Під ариленовою групою відповідно до винахомається на увазі атом фтору, хлору, брому або ду мається на увазі ариленова група з 6-20 атойоду. мами вуглецю, яка необов'язково може бути заміФармацевтичні композиції щена. Замісник або замісники можуть бути вибрані Об'єктом винаходу є також фармацевтичні з групи, яка включає атоми галогену, такі як атом композиції, які містять у своєму складі щонайменфтору, хлору, брому або йоду, гідроксильну групу, ше одну з запропонованих сполук разом із фармааміногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкоксигрупу, С1цевтично прийнятними допоміжними речовинами С4ацильну або групу С1-С4алкільну групу. Приклата/або носіями. дами ариленової групи є феніленова група, галоЛікувальні засоби відповідно до винаходу одегенфеніленова група, гідроксифеніленова група та ржують за звичайнрю технологією з використаннафтиленова група, кращою з них є феніленова ням звичайних твердих або рідких носіїв та/або група. розріджувачів та загальноприйнятих для таких Під ариленовою групою відповідно до винахоцілей допоміжних речовин відповідно до методики ду мається на увазі також гетероариленова група з введення, яка передбачається, та у відповідному 5-20 атомами вуглецю, при цьому від 1 до 3 атомів дозуванні. Кращу лікувальну форму, призначену, вуглецю можуть бути замінені на атом сірки, атом як це передбачається у винаході, для пероральнокисню або атом азоту. Як приклади гетероарилего застосування, виготовляють у вигляді таблеток, нової групи можна назвати групи - деривати пірифілмтаблеток, драже, капсул, пігулок, порошків, динового, фуранового, тіофенового, пірольного, розчинів або суспензій, а також у формі депо. імідазольного, піразинового, піримідинового або Лікувальні форми у вигляді таблеток можна піридазинового циклу. виготовляти, наприклад, змішуванням активної Під алкіленариленовою групою відповідно до речовини з відомими допоміжними речовинами, винаходу мається на увазі розгалужена або така, такими як декстроза, цукор, сорбіт, маніт, полівініщо має прямий ланцюг, алкіленова група з 1-14 лпіролідон, з розпушувачами, такими як кукуруатомами вуглецю, зв'язана з ариленовою групою, дзяний крохмаль або альгінова кислота, із в'яжуяка містить 6-19 атомів вуглецю. Для обох цих груп чими речовинами, такими як крохмаль або справедливі, за винятком числа атомів вуглецю, ті желатин, з речовинами, що додають слизькість, ж пояснення, як такі, що наведені вище для алкітакими як стеарат магнію або тальк. Таблетки моленової групи, відповідно ариленової групи. Як жуть складатися з декількох шарів або можуть приклад алкіленариленової групи можна назвати мати насічку. бензиліденову групу або заміщену бензиліденову Драже можуть виготовлятися нанесенням на групу, у якій один або обидва атоми водню метиодержувану аналогічно до таблеток серцевину ленової групи замінені на С1-С4алкільну групу. оболонки з використанням у цих цілях звичайних Під алкіленариленалкіленовою групою відпозасобів, таких, наприклад, як полівінілпіролідон відно до винаходу мається на увазі розгалужена або шелак, гуміарабік, тальк, діоксид титану та або прямоланцюжкова алкіленова група з 1-13 цукор. Оболонка драже може при цьому також атомами вуглецю, зв'язана з ариленовою групою, складатися з декількох шарів, для формування яка містить 6-18 атомів вуглецю, яка у свою чергу яких можна застосовувати, наприклад, зазначені зв'язана з прямоланцюжковою або розгалуженою вище допоміжні речовини. алкіленовою групою, яка містить 1-13 атомів вугРозчин або суспензії, які містять активну речолецю. Для обох видів цих груп справедливі, за вину згідно із винаходом, для поліпшення смаковинятком числа атомів вуглецю, ті ж пояснення, як вих якостей можна змішувати з відповідними сматакі, що приведені вище для алкіленової групи, ковими добавками, такими як сахарин, цикламат відповідно ариленової групи. Кращою є група або цукор, та/або з ароматизаторами, такими як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім того, до них можна додавати сприятливі для суспендування допоміжні речовини, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, або консерванти, такі як nгідроксибензойна кислота. Капсули можна виготовляти шляхом змішування лікувального засобу з носіями, такими як , лактоза або сорбіт, які потім інкапсулюють. Супозиторії переважно виготовляти змішуванде f та і означають число 0 або 1, g та h ознаням активної речовини з відповідними носіями, 7 8 чають число в межах 1-5, a R та R незалежно такими як нейтральні жири або поліетиленгліколі, один від одного означають атом водню або С1або їх похідними. С4алкільну групу. Завдяки ефекту депо забезпечується висока Прикладами алкільної групи з 1-4 атомами вупероральна біологічна доступність активної речоглецю є метильна, етильна, пропільна, ізопропільвини, що дозволяє, по-перше, застосовувати суна, бутильна та трет-бутильна група. льфамат у низьких дозуваннях і, по-друге, збільПрикладами алкоксигрупи з 1-4 атомами вугшувати часові інтервали між прийомами лецю є метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропоксипрепарату. Іншими словами, дозування запропота трет-бутилоксигрупа. нованих у винаході сполук у випадку їх застосу 15 76953 16 вання як проліків можуть бути при пероральному ється уникнути утворення його занадто високого введенні набагато нижчими, ніж при введенні акрівня в плазмі. тивної речовини, яка міститься в проліках, як такої, Відмінними рисами естрадіолсульфамату є та активну речовину можна вводити через більш наступні: тривалі проміжки часу. Так, наприклад, стосовно J а) абсорбція проліків еритроцитами, відповід995 було встановлено, що окрему уніфіковану доно зв'язування проліків з еритроцитами, зу в 20-300мкг естрогенсульфамату можна призб) накопичення проліків в еритроцитах, яке пеначати для разового прийому через 1-3 дня, дозу в ревищує в багато разів його концентрацію в плазмі 0,5-5,0мг естрогенсульфамату - через 5-10 днів, а (ефект депо), і дозу в 2,0-20мг естрогенсульфамату - через 20-40 в) поступове вивільнення активної речовини з днів. депо. Сполуки, які використовують у винаході, актиЗазначені особливості забезпечують наступні вні речовини та спейсери є комерційно доступнипереваги: ми продуктами або можуть бути отримані за допо- максимально рівномірний розподіл активної могою методів, відомих з літератури [див., речовини та такий його рівень у крові, який зберінаприклад, S. Schwarz та ін., Steroids 61 (1996), гається тривалий час завдяки ефекту депо, с.710-717; Pharmazie 30 (1975), с.17 та далі, WO - висока пероральна біологічна доступність ак96/05216, WO 97/14712, WO 93/05064, DE-A тивної речовини, що дозволяє, по-перше, застосо1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Ber. 92 (1959), вувати сульфамат у низьких дозуваннях і, пос.1102-1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs друге, збільшувати часові інтервали між прийоAnn. Chem. 729 (1969), с.40-51, M.J. Reed та ін., мами, Pharm. Sci. (1996), с.11-16, U.G. Sahm та ін., - зменшення необхідності враховувати індивіPharm. Sci. (1996), с.17-20]. дуальні розходження в рівні крові, а також Переваги запропонованого у винаході прин- зниження естрогенної дії на печінку. ципу Дослідження специфічного білка-носія естраЕстрогенсульфамати являють собою проліки діолсульфамату в еритроцитах естрогенів та виявляють після перорального ввеНа Фіг.3 показаний хімічний синтез естрадіолдення відмінні від естрогенів фармакокінетичні сульфамату (J 1242), який приєднується, описаний властивості, порівнянні з кінетикою, якої досягають у [S. Schwarz та ін. у Steroids 64 (1999), с.460-471]. при черезшкірному введенні. Після перорального Після іммобілізації похідного естрадіолсульвведення естрадіолсульфамат ресорбується шлуфамату на матеріалі колонки (Е-АН-сефароза) нково-кишковим трактом та поглинається еритробілки та лізати еритроцитів розділяли на колонці. цитами, відповідно зв'язується з еритроцитами. Білок, відповідальний за зв'язування естрадіолсуЗавдяки поглинанню еритроцитами, відповідно льфамату в еритроцитах, адсорбували на поверхзавдяки зв'язуванню з еритроцитами запобігається ні афінно-хроматографічної колонки. Після промиекстракція сульфамату з крові при (першому) провання та елюювання білка, що залишився на ходженні через печінку та тим самим його заміна колонці, ацетатним буфером елюат аналізували на інші речовини та виведення з організму, внаметодом вестерн-блотингу (див. Фіг.4 та 5). слідок чого естрадіолсульфамат виявляє, зокрема, Результати аналізу показали, що естрадіолсузнижену естрогенну активність стосовно печінки. льфамат в еритроцитах зв'язується з карбоангідНакопичення естрадіолсульфамату в еритроцитах разою II (hCAII). Афінна хроматографія підтверу багато разів перевищує (співвідношення 98:2) джує факт специфічного зв'язування білкових цей показник його концентрації в плазмі, при цьокомпонентів еритроцитів, при цьому даний резульму має місце ефект депо, у результаті чого ствотат не виключає можливості зв'язування естрадіорюється можливість повільного вивільнення естлсульфамату та субстанцій згідно із винаходом з радіолсульфамату в периферичних тканинах та в іншими білками в еритроцитах, за умови, що спотканинах-мішенях (див. Фіг.2). Це, з одного боку, рідненість цих білків до J 1242 уступає споріднезабезпечує велику тривалість перебування естраності до hCAII. діолсульфамату в організмі, а з іншого боку, вда 17 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 76953 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601