Похідні r(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти з гліцинергічною дією

1. Застосування похідного R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти формули І Ra O 2 (19) 1 3 аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[S(-)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, N-бензил-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі. 6. Фармацевтична композиція, що містить як діючий агент фармацевтично ефективну дозу похідного R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули II Rb O Rb' Rb'' N O OH , (II) де Rb - водень, Rb' - водень, (С3-С6)алкеніл з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, 3-оксо(С4С6)алкіл, 3-оксо(С4-С6)алкен-2-ільна група, феніл(С1-С6)алкіл, феніл(С2-С6)алкеніл, гемдифеніл(С1-С6)алкіл, гем-дифеніл(С2-С6)алкеніл, N-(С2-С6)алканоїл-R(+)-2-амінопропіоніл, N-(С2С6)алканоїл-S(-)-2-амінопропіоніл, Nбензилоксикарбоніл-R(+)-2-амінопропіоніл, Nбензилоксикарбоніл-S(-)-2-амінопропіоніл, R(+)2,6-діаміно-n-гексаноїл, S(-)-2,6-діаміно-nгексаноїл, N,N'-біс-(С2-С6)алканоїл-R(+)-2,6діаміно-n-гексаноїл, N,N'-(С2-С6)алканоїл-S(-)-2,6діаміно-n-гексаноїл, N,N'-біс-бензилоксикарбонілR(+)-2,6-діаміно-n-гексаноїл, N,N'-бісбензилоксикарбоніл-S(-)-2,6-діаміно-nгексаноїльна група; або Rb і Rb' разом - феніл(С1-С6)алкіліденова чи гем-дифеніл(С1-С6)алкіліденова група; Rb'' - водень, (С1-С6)алкільна група з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом (С3С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, феніл(С1-С2)алкіл або фенацетильна група, фенільна група або групи, що знаходяться в Rb, Rb' і Rb'' замісниках, є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С1-С3)алкокси, ціано, нітро чи ацетильною групою, за умови, якщо і Rb і Rb' є воднем, тоді Rb'' не є воднем, (С1-С6)алкілом або незаміщеним бензином, і якщо Rb - водень і Rb' незаміщений бензил, Н-бензилоксикарбоніл-R(-)-2амінопропіоніл, R(+)-2-амінопропіоніл або S(-)-2амінопропіоніл, тоді Rb'' не є воднем; або одну з його фармацевтично прийнятних солей у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, де зазначений діючий агент вибраний із групи, що містить 2-оксо-2-фенілетиловий ефір R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, циклопропілметиловий ефір R(+)-2-аміно-3гідроксипротонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, 4-ацетилфеніловий ефір R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[R(+)-2,6діаміногексаноїл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[S(-)-2,6-діаміногексаноїл] 80559 4 R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N[S(-)-2-амінопропіоніл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[S(-)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N[2-[S(-)-бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[R(+)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[R(+)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[S(-)-N,N'-бісбензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N[2-[R(+)-N,N'-бic-бензилоксикарбоніл-2,6діаміногексаноїл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[S(-)-N,N'-бicбензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N[2-[R(+)-N,N'-бic-бензилоксикарбоніл-2,6діаміногексаноїл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N-бензил-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі. 8. Похідне R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули III R O R' R'' N O OH , (III) де R - водень; R' - водень, феніл(С2-С6)алкеніл, гем-дифеніл(С1С6)алкільна група, відмінна від бензгідрилу, гемдифеніл(С2-С6)алкенілу; або R і R' разом приймають форму феніл(С1С6)алкіліденової чи гем-дифеніл(С1С6)алкіліденової групи; R'' - водень або (С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл(С1С6)алкіл, феніл(С1-С2)алкіл або фенацетильна група; фенільна група чи групи є незаміщеними або заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С1С3)алкокси, ціано, нітро чи ацетильною групою, за умови, якщо і R і R' є воднем, тоді R'' не є воднем, (С1-С6)алкілом або незаміщеним бензином; або одна з його фармацевтично прийнятних солей. 9. Похідне R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули III за п. 8, де R' - w -дифеніл(С2С6)алкільна група. 10. R(+)-N-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3гідроксипропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. 5 80559 6 11. R(+)-N-[(4,4-дифеніл)-3-бутеніл]-2-аміно-3гідроксипропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. R(+)-N-[ a -феніл-(2-гідрокси)бензиліден]-2аміно-3-гідроксипропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. Даний винахід стосується застосування похідних R (+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти для виготовлення препаратів для лікування хвороб центральної нервової системи (ЦНС), які обумовлені зниженою гліцинергічною передачею, фармацевтичних композицій, що включають у якості діючих агентів нові похідні R (+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти, а також нових похідних R (+)-2-шіно-3-гідроксипропіонової кислоти. Після відкриття гліцинового сайту, що зв'язаний з N-метил-D-аспартат-рецептором (NMDA-рецептором) на рівні ЦНС, припущено, що недостатність гліцинергічної і/чи глютамінергічної передачі на рівні NMDA рецептора - одна з причин хвороб, що включають когнітивні розлади і розлади пам'яті, такі як аутизм, порушення навченості у дітей, шизофренію і хворобу Альцгеймера. Речовини, що здатні підсилити гліцинергічну передачу, таким чином, здатні полегшити когнітивні та мнестичні розлади, що супроводжують ці хвороби. Відомо, що гліцин - один із самих сильних агоністів гліцинового сайту NMDA рецептора, і що інші D-амінокислоти, включаючи D-серин, є дуже гарними агоністами, але з більш слабкою спорідненістю, чим до гліцину. Інформація з даної проблеми була [опублікована в CNS Drug Reviews, 1995, 1(2), 227-260]. Також відомо, що негативні і когнітивні розлади шизофренії можуть лікуватися гліцином або його попередниками, навіть антагоністами зворотного захоплення гліцину. Зокрема, [у патентах США 5837730 і 5854286] показано, що дуже високі пероральні дози (>30г/день) гліцину або сполук, що викликають підвищення в ЦНС рівня гліцину, і що діють як попередники гліцину чи здатні замістити гліцин на гліциновому сайті NMDA комплексу, що приводить до оздоровлення негативних симптомів у хворих шизофренією. Серед таких сполук патенти згадують гліцинамід, треонін і D-серин. [У патенті США 6228875] показано, що психоневрологічні хвороби, які характеризуються недостатністю нейропередачі NMDA рецептора, можуть бути полегшені за допомогою композиції, що діє як агоніст гліцинового сайту NMDA рецептора. Серед таких агоністів, зазначений патент згадує D-серин, ефіри D-серину, алкіловані D-серин або попередники D-серину. Патент описує подвійний контрольний дослід, у якому D-серин уводять дозою 2г/день, що ефективно для лікування шизофренії, навіть у хворих, які мають невелику реакцію на традиційне лікування нейролептиками. Результати дослідження, що описані в цьому патенті, приводять до висновку, що D-серин, незважаючи на наявність більш низької спорідненості в порівнянні з гліцином, клінічно активний у дозі в 15 разів більш слабкої, чим передбачено для гліцину, є, безсумнівно, не тільки простим замісником гліцину. Виявлено, що похідні D-серину, а саме похідні R (+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти, що оцінювали в прогностичних дослідах на поліпшення активності гліцинергічної передачі, підтвердили перевагу над D-серином. Докладніше, виявлено, що R (+)-2-аміно-3гідроксипроігіонова кислота, що заміщена по азоту (С3-С6)алкенілом, 3-оксо(С5-С6)алкілом, 3-оксо(С4С6)алкен-2-ілом, феніл(С1-С6)алкілом, феніл(С2С6)алкенілом, гем-дифеніл(С1-С6)алкілом, гемдифеніл(С1-С6)алкенілом, (С1-С6)алканоїлом, 2амінопропіонілом, що необов'язково N-заміщений, 2,6-діаміно-n-гексаноїлом, що необов'язково Ν,Ν'двозамінений, феніл(С1-С6)алкіліденом або гемдифеніл(С1-С6)алкіліденовою групою, незважаючи на її більш низький вміст у D-серині, здатна поліпшити гліцинергічну передачу, у хворих, що страждають хворобами ЦНС унаслідок зниження гліцинергічної передачі, особливо у пацієнтів, що страждають аутизмом, шизофренією чи хворобою Альцгеймера, при набагато більш слабких дозах, чим ті, які застосовуються для гліцину, і при найбільше високих, які застосовуються для Dсерину. Також було, обґрунтоване те, що серед зазначених похідних R (+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти, необов'язково етерифікована R (+)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота, що N-заміщена алкільною групою, і що має, принаймні, один фенільний радикал, який необов'язково заміщений, виявляє більш високу in vivo активність, чим активність D-серину і його алкілованих похідних. Таким чином, відповідно до одного зі своїх аспектів, даний винахід стосується застосування похідного R (+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули І (І) де Ra - водень, Ra' - водень, (С3-С6)алкеніл з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом, 3-оксо(С4С6)алкільна чи 3-оксо(С1-С6)алкен-2-ільна група, феніл(С1-С6)алкіл, феніл(С2-С6)алкеніл, (С2С6)алканоїл, гем-дифеніл(С1-С6)алкіл, гемдифеніл(С2-С6)алкеніл, (С3-С6)алканоїл, R(+)-2амінопропіл, S(-)-2-амінопропіоніл, N(С2С6)алканоїл-R(+)-2-амінопротоніл, N-(С2С6)алканоїл-S(-)-2-амінопропіоніл, Nбензилоксикарбоніл-R(+)-2-амінопропіоніл, N 7 бензилоксикарбоніл-S(-)-2-амінопропіоніл, R(+)2,6-діаміно-n-гексаноїл, S(-)-2,6-діаміно-nгексаноїл, Ν,Ν'-біс-(С2-С6)алканоїл-R(+)-2,6діаміно-n-гексаноїл, N,N'-(С2-С6)алканоїл-S(-)-2,6діаміно-n-гексаноїл, N,N'-бic-бeнзилoкcикapбoнiлR(+)-2,6-дiaмiнo-n-гeкcaнoїл, Ν,Ν'-бісбензилоксикарбоніл-S(-)-2,6-діаміно-nгексаноїльна група; або Ra і Ra' разом - феніл(С1-С6)алкіліденова чи гем-дафеніл(С1-С6)алкіліденова група; Ra" - водень, (С1-С6)алкіл з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом, (С3С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, феніл(С1-С2)алкіл, фенацетильна чи фенільна група, фенільна група або групи, що знаходяться в Ra, Ra' і Ra" замісниках, і що є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С1-С3)алкокси, піано, нітро чи ацетильною групою, при умова, якщо і Ra і Ra' є воднем, тоді Ra" не є воднем, метилом чи етилом; або її фармацевтично прийнятної солі, для виготування препаратів для лікування когнітивних чи мнестичних розладів, що супроводжують захворювання ЦНС унаслідок зниженої гліцинергічної передачі, зокрема, для лікування аутизму, шизофренії і хвороби Альцгеймера. Серед сполук формули І, де Ra' - гемдифеніл(С1-С6)алкільна група, ті, у яких Ra' - ωдифeнiл(C2-C6)aлкiльнa група, особливо переважні. Активність цих сполук була оцінена за допомогою прогностичного досліду для оцінки рухової активності тварини. Його проводили на групах, що складалися з 10 мишей, яким перорально вводили сполуки, що випробувалися, (8мг/кг) за 15 хвилин до ін'єкції феніліциклідину (4мг/кг). Тварини містилися на "відкриту площадку", що розділена на 9 рівних квадратів. За допомогою камери записували їх активність протягом 25 хвилин, рухова активність виражалася як кількість пересічених квадратів у хвилину. Серед вищезгаданих похідних такі відомі сполуки з реєстраційним номером за Chemical Abstracts Service (CAS No.), що даний у дужках, ізопропіловий ефір R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти (CAS No.117426-05-8) і його фармацевтично прийнятні солі, особливо гідрохлорид (CAS No.104055-30-3), бензиловий ефір R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти (CAS No.133099-79-3) і його фармацевтично прийнятні солі, особливо гідрохлорид (CAS No.151651-44-4), N-[R(+)-2-амінопропіоніл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіоновa кислота (CAS No.61427-68-7) і її фармацевтично прийнятні солі, N-[S(-)-2амінопропіоніл-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіоновa кислота (CAS No.1115-50-0) і її фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[S(-)-бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіоновa кислота (CAS No.17460-58-1) і її фармацевтично прийнятні солі, N-ацетил-R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (CAS No.152612-69-6) і її фармацевтично прийнятні солі, 80559 8 N-бензил-R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (CAS No.106910-77-4) і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір R(+)-N-[(1-метил-3-оксо)-1бутен-1-іл]-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3оксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно3-гідроксипротонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, є особливо переважними для призначеного застосування. Сполуки формули І, особливо сполуки, що згадані вище, вводять пацієнтам, які потребують збільшення гліцинергічної передачі, в добовій дозі, що не перевищує Юг/дінь і складає переважно від 200 до 7500мг і більш переважно від 250 до 5000мг. Переважні дози, від 500 до 3000мг або від 750 до 2000мг, дозволяють посилити гліцинергічну передачу і також полегшити негативні симптоми шизофренії, симптоми хвороби Альцгеймера і порушення поведінки при аутизмі. Для введення пацієнтам сполуки, що застосовуються як діючі агенти для збільшення гліцинергічної передачі, включені у фармацевтичні композиції, сформовані в лікарські форми, що містять від 10мг до 1200мг, переважно від 50 до 1000мг діючого агента. Згідно до наступного аспекту, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить у якості діючого агента фармакологічно ефективну дозу похідного R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули II (ІІ) де Rb - водень, Rb' - водень, (С3-С6)алкеніл з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом, 3-оксо(С4С6)алкільна або 3-оксо(С4-С6)алкен-2-ільна група, феніл(С1-С6)алкіл, феніл(С2-С6)алкеніл, (С2С6)алканоїл, гем-дифеніл(С1-С6)алкіл, гемдифеніл(С2-С6)алкеніл, (С3-С6)алкеноїл, N(С2С6)алканоїл-R(+)-2-амінопропіоніл, N(С2С6)алканоїл-S(-)-2-амінопропіоніл, Nбензолоксикарбоніл-R(+)-2-амінопропіоніл, Nбензилоксикарбоніл-S(-)-2-амінопропіоніл, R(+)2,6-,діаміно-n-гексаноїл, S(-)-2,6-діаміно-nгексаноїл, N,N'-біс-(С2-С6)алканоїл-R(+)-2,6діаміно-n-гексаноїл, Ν,Ν'(С2-С6)алканоїл-S(-)-2,6діаміно-n-гексаноїл, N,N'-біс-бензилоксикарбонілR(+)-2,6-діаміно-n-гексаноїл, N,N'-бісбензилоксикарбоніл-S(-)-2,6-діаміно-nгексаноїльна група; або Rb і Rb' разом - феніл(С1-С6)алкіліденова або гем-дифеніл(С1-С6)алкіліденова група; Rb" - водень, (С1-С6)алкільна група з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом (С3С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, феніл(С1-С2)алкіл, фенацетильна або фенільна групи, 9 фенільна група чи групи, що знаходяться у Rb, Rb' і Rb" замісниках, що є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С1С3)алкокси, ціано, нітро або ацетильної групою, за умови, якщо і Rb і Rb' - водень, тоді Rb" не є воднем, метилом, етилом чи незаміщеним бензилом, і якщо Rb - водень і Rb' - незаміщений бензил, N-бензилоксикарбоніл-S(-)-2амінопропіоніл, R(+)-2-амінопропіоніл чи S(-)-2амінопропіоніл, тоді Rb" не є воднем; або його фармацевтично прийнятна сіль, з додаванням фармацевтично прийнятного носія. Серед сполук формули II, де Rb' - гемдифеніл(С1-С6)алкільна група, ті, у яких Rb1 - wдифеніл(С2-С6)алкільна група, є особливо переважними. Серед вищезгаданих діючих агентів формули II 2-оксо-2-фенілетиловий ефір R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, циклопропілметиловий ефір R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, 4-ацетилфеніловий ефір R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[R(+)-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[S(-)-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N-[S(-)-2-амінопропіоніл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[S(-)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N-[2-[S(-)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[R(+)-бeнзилoкcикapбoнілaмiнo]пpoпіонiл]R(+)-2-aмiнo-3-riдpoкcипpoпіoнoвa кислота і її фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[R(+)бeнзилoкcикapбoнiлaмiнo]пpoпіoнiл]-R(+)-2-aмiнo3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, N-[2-[S(-)-N,N'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6діаміногексаноїл]-R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[R(+)-N,N'-бісбензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір N-[2-[S(-)-N,N'-бісбензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір N-[2-[R(+)-N,N'-бicбeнзилoкcикapбomл-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2 80559 10 аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етил N-бензил-R(+)-2-аміно-3-оксипропіонат і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір R(+)-N-[(1-метил-3-оксо)-1бутен-1-іл]-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3гідроксипротонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, є особливо прийнятними діючими агентами. У зазначених фармацевтичних композиціях для перорального, під'язичного, підшкірного, внутрішньом'язового, трансдермального або ректального введення, діючий агент може вводитися тваринам і людям у найбільш прийнятній лікарській формі в суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Прийнятні лікарські форми включають пероральні форми, такі як, таблетки, капсули, порошки, гранули і пероральні розчини або суспензії, під'язичні і букальні, парентеральні або ректальні форми введення. Відповідно до наступного зі своїх аспектів, даний винахід стосується нових похідних R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули III (ІІІ) де R - водень; R' - водень, феніл(С2-С6)алкеніл, гемдифеніл(С1-С6)алкіл, за винятком бензгідрилу, гем-дифеніл(С2-С6)алкенілу; або R і R' разом - феніл(С1-С6)алкіліденова чи гем-дифеніл(С1-С6)алкіліденова група; R" водень або (С1-С6)алкіл, (С3С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, феніл(С1-С2)алкіл, фенацетильна чи фенільна групи; фенільна група або групи є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С1С3)алкокси, піано, нітро чи ацетильною групами, за умови, якщо і R іR1 - водень, тоді R" не є воднем; і їх фармацевтично прийнятні солі. Серед сполук формули III, у яких R1 - гемдифеніл(С1-С6)алкільна група відмінна від бензгідрилу, ті, у яких R' - w-дифеніл(С2С6)алкільна група, особливо переважні. Серед сполук формули III R(+)-N-(4,4-дифeнiл)бyтил-2-aмiнo-3гiдpoкcипporaoнoвa кислота і її фармацевтично прийнятні солі, R(+)-N-[(4,4-дифеніл)-3-бутеніл]-2-аміно-3гідроксипротонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, R(+)-N-[(α-феніл-(2-гідрокси)бензиліден]-2аміно-3-гідроксипротонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, особливо переважні. 11 Сполуки за винаходом, що є похідними R (+)2-аміно-3-гідроксипропюнової кислоти, що заміщені по азоту, або їх складними ефірами і їх фармацевтично прийнятними солями, синтезуються відповідно до традиційних методик одержання складних ефірів амінокислоти або похідних амінокислоти, що заміщені по азоту, і їх складних ефірів. Складні ефіри R (+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти можуть бути отримані, реакцією функціонального похідного D-серину з етерифікованим спиртом чи фенолом або омиленням у положенні 4 метилового або етилового ефіру (R)-3-трет-бутоксикарбоніл-2,2диметилоксазолідин-4-карбонової кислоти, етерифікацією (R)-3 -трет-бутоксикарбоніл-2,2диметилоксазолідин-4-карбонової кислоти за допомогою реакції її функціонального похідного з етерифікованим спиртом чи фенолом у присутності протонного акцептора, наприклад третинної основи, такої як 4диметиламінопїридину, метилморфоліну, етилморфоліну чи діізопропіламіну, і омиленням складного ефіру трет-бутилу з трифторооцтовою кислотою, що одночасно забезпечує розкладання циклу оксазолідину і формування цільового складного ефіру R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти у формі солі трифторооцтової кислоти, яка, у свою чергу, може бути нейтралізована чи перетворена в іншу сіль. Складні ефіри, що отримані таким чином, можуть бути перетворені в їх похідні N-заміщення і у їх фармацевтично прийнятні солі. N-монозаміщення може бути проведено шляхом реакції складного ефіру R(+)-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти з галоїдною сполукою формули: Ra'-Hal (IVa), Rb'-Hal (IVb) або R'-Hal (IV), де Ra', Rb' і R' мають значення, що згадані вище, у присутності органічної третинної основи, такої як 4-диметиламінопіридин, 4-метил або 4етилморфолін, або неорганічної основи, такої як гідрокарбонат натрію. Коли Ra', Rb' і R' - алканоїльні групи, що необов'язково заміщені, відповідний ацилгалід може бути замінений іншим функціональним похідним, таким як змішаний ангідрид, активний складний ефір або вільна кислотна форма, відповідно активована, наприклад, дициклогексилкарбодиїмідом. Якщо алканоїльна група заміщена по алкілу аміногрупою, остання буде відповідно захищена однією зі звичайних захисних груп пептиду, наприклад бензилоксикарбонільною групою. Подібним чином, галіди, що згадані вище, у яких Ra', Rb' або R' є відмінними від алканоїльної групи, можуть бути заміщені сполуками формули Ra'-X (IVa'), Rb'-X (IVb') або R'-X (IV'), де X являє собою групу, що заміщується, таку як алкансульфонілоксильний, метансульфонілоксильний або бензолсульфонілоксильний радикал, останній є незаміщеним чи заміщеним по бензольному кільцю переважно метальною групою, такою як ртолуолсульфонілоксильна. 80559 12 Сполуки формули І, II або III, де Ra, Rb або R водень, і Ra', Rb' або R' не є алканоїльною групою, можуть також бути отримані відновлюваним амінуванням за допомогою реакції альдегіду чи кетона, що відповідають сполуці Ra'-H, Rb'-H чи R'Н, з D-серином, переважно у формі одного з його складних ефірів, у присутності відновника, такого як ціаноборгідрид натрію. Якщо складний ефір має групу, що здатна реагувати з відновником, наприклад кетоном, ця група відповідно захищена як кеталь чи ефір енол його. Одержання сполук формули І, II або III, де Ra і Ra', або Rb і Rb', або, відповідно, R і R', разом, утворюють феніл(С1-С6)алкілдієнову групу, що отримана реакцією D-серину чи його складного ефіру з феніл(С1-С6)карбоксальдегідом при умовах утворення основ Шифа. Подібним чином, сполуки формули І, II або III, де Ra і Ra', або Rb і Rb', або R і R' разом утворюють гем-дифеніл(С1С6)алкіліденову групу, одержані реакцією D-серину чи одним з його складних ефірів з бензофеноном, якщо цільовий продукт реакції має формулу І, II або III, де Ra і Ra', або Rb і Rb', або R і R' разом утворюють гем-дифеніл(С1)алкільну (дифенілметильну) групу; або з гем-дифеніл(С2С6)карбоксальдегідом, якщо цільовий продукт має формулу І, II або III, де Ra і Ra', або Rb і Rb', або R і R' разом утворюють гем-дифеніл(С2-С6)алкільну груну, відповідно до умов утворення основи Шифа. Термін "феніл", що згаданий вище в описі, має на увазі будь-яку фенільну групу, яка може бути незаміщеною чи заміщеною атомом галогену або гідрокси, (С1-С3)алкокси, ціано, нітро чи ацетильною групами. Коли метиловий або етиловий ефір D-серину застосовують як початкову сполуку, N-заміщене похідне, яке одержано таким способом, є проміжною ланкою, що омилюється, при одержанні сполуки формули І, II або III, де Ra", Rb" або R" є воднем, тоді як N-заміщене похідне, що одержано таким способом, є продуктом реакції, де як початкову речовину застосовують ефір, що відмінний від метилового чи етилового ефіру. Похідні R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти можуть бути виділені у вільній формі або у формі їх хімічно чи фармакологічно прийнятних солей. З огляду на амфотерну властивість сполук за даним винаходом, солями можуть бути ті, що утворюються мінеральними або органічними основами, наприклад гідроксидом натрію чи трометамолом, або мінеральними чи органічними кислотами, такими як хлороводнева або трифторацетатна. У випадку сполуки формули І, хімічно або фармацевтично прийнятні солі включені у винахід. Вираз "хімічно прийнятний" відноситься до солей сполук формули І, що застосовуються для виділення чи очищення нових продуктів. Наступні не обмежуючі приклади ілюструють винахід. Приклад 1 Гідрохлорид циклопропілметилового ефіру 2(R)-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти До циклопропілкарбінолу (15мл), що охолоджений до 0°С, долили ацетил хлорид 13 (1,37мл). Після збовтування протягом 10хв. при 0°С, додали D-серин (750мг) і розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш згустили, відновили насиченим розчином карбонату калію і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і згустили. Продукт відновили мінімумом метанолу і додали 1N розчин хлороводневої кислоти в ефірі. Розчинник випарили у вакуумі і отримали цільовий продукт у вигляді коричневої твердої речовини (250мг). Температура плавлення: 112-118°С. Ядерно Магнітний Резонанс (ЯМР) 1Н (CD3OD) d 4,07 (m, 5Н); 1,18 (m, 1H); 0,64 (m, 2H); 0,37 (m, 2H). Приклад 2 Трифторацетат 4-ацетилфенілового ефіру 2(R)-аміно-3-гідрооксипропіонової кислоти (a) метиловий ефір 3-трет-бутоксикарбоніл2,2-диметилоксазолідин-4-(R)-карбонової кислоти Продукт отриманий за методом, [що описаний в статті P. Garner, J. Μ. Park, J. Org. Chem. 1987, 52, 2361-2364]. (b) 3-трет-бутоксикарбоніл-2,2диметилоксазолідин-4-(R)-карбонова кислота Метиловий ефір 3-трет-бутоксикарбоніл-2,2діметилоксазолідин-4-(R)-карбонової кислоти (3,0г) розчинили у суміші тетрагідрофурану (ТГФ) з Н2О (3/1; 30мл) і додали LiОН-Н2О (684мг). Після збовтування протягом 3 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш підкислили 1N лимонною кислотою (11мл). ТГФ згустили і водяну фазу екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували, випарили й одержали цільовий продукт у вигляді в'язкої жовтогарячої олії (1,36г). (c) 4-ацетилфеніловий ефір 3-третбутоксикарбоніл-2,2-диметилоксизолідин-4-(R)карбонової кислоти При 0°С 3-трет-бутоксикарбоніл-2,2диметилоксазолідин-4-(R)-карбонову кислоту (1,0г) розчинили в етилацетаті (25мл), потім додали дициклогексилкарбодиімід (ДЦК; 1,26г), реакційну суміш збовтували протягом 45 хвилин при 0°С. Послідовно додали диметиламінотридин (ДМАП; 100мг) і 4'-гідроксиацетофенон (565мг), реакційну суміш залишили для досягнення кімнатної температури. Після 5 годин збовтування, суміш профільтрували, фільтрат промили насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і згустили. Отриману жовтогарячу олію очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді прозорої олії (940мг). (d) трифторацетат 4-ацетилфенілового ефіру 2-(R)-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти В атмосфері азоту 4-ацетилфеніловий ефір 3трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4(R)-карбонової кислоти (440мг) розчинили у дихлорметані (15мл) і додали трифторооцтову кислоту (ТФК; 8мл). Після збовтування протягом 1 години реакційну суміш згустили і додали діетиловий ефір. Осад, що утворився, профільтрували, потім шляхом вакуумного 80559 14 сушіння отримали цільовий продукт у вигляді білого порошку (280мг). Температура плавлення: 115-118°С. ЯМР 1H (CD3OD) d 8,12 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 4,49 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,08 (dd, 1H); 2,56 (s, 3H). Приклад 3 Етиловий ефір N-[2-[3(-)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти При 0°С N-бензилоксикарбоніл-S(-)-аланін (3,0г), гідрохлорид ефіру R(+)cepинy (2,28г), гідрат 1-гідроксибензотриазолу (HOBt.H2O; 1,82г) і Nетилморфолін (1,69мл) розчинили у ТГФ (30мл). Потім до суміші додали дициклогексилкарбодиімід (ДЦК) (2,91г), суміш залишили для досягнення кімнатної температури. Після збовтування протягом 5 годин, розчин профільтрували, фільтрат промили ТГФ і згустили. Залишок відновили дихлорметаном, і органічну фазу послідовно промили насиченим розчином карбонату натрію, водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і згустили. Отриману тверду речовину очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді білого порошку (2,5г). Приклад 4 Гідрохлорид етилового ефіру N-[S(-)-2амінопропіоніл]-R(+)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти Етиловий ефір N-[2-[S(-)бензилоксикарбоніламіно]пропіоніл]-R(+)-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти (1,0г) отримали як описано у прикладі 3, розчинили в етиловому спирті (25мл) і додали насичений розчин хлороводневої кислоти (0,25мл) і паладій на вуглеці (150мг). Реакційну суміш помістили в атмосферу водню (Р=1,3bar) на 30 хвилин, потім профільтрували крізь целіт. Фільтрат випарили і отримали цільовий продукт у вигляді бежевого порошку (635мг). Температура плавлення: 163168°С. ЯМP 1H (CD3OD) d 4,55 (m, 1H); 4,21 (q, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,9 (m, 2H); 1,54 (d, 3H); 1,28 (t, 3H). Приклад 5 Етиловий ефір N-[2-[R(+)-N,N'-бісбензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл]-R(+)-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти При 0°С N,N'-біс-бензилоксикарбоніл-R(+)лізин (2,51г), гідрохлорид етилового ефіру R(+)серину (1,03г), HOBt-H2O (0,82г) і Nетилморфолін (0,76мл) розчинили в ТГФ (30мл). Потім додали ДЦК (1,31г) і реакційну суміш залишили при кімнатній температурі на 4 години. Реакційну суміш профільтрували через керамічний фільтр, промили ТГФ, потім фільтрат випарили. Залишок відновили етилацетатом і органічну фазу промили насиченим розчином карбонату натрію, потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і випарили. Отриману тверду речовину очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді 15 білої твердої речовини (1,14г). Температура плавлення: 133-136°С. ЯМР 1H (CDCI3) d 7,28 (brs, 10Н); 6,94 (brs, NH); 5,55 (brs, NH); 5,11 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 4,99 (brs, NH); 4,62 (m, 1H); 4,22 (q, 3H); 3,96 (brs, 2H); 3,21 (m, 2H); 1,72 (m, 6H); 1,27 (t, 3H). Приклад 6 Метиловий ефір R(+)-N-(4,4-дифеніл)бутил-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти (a) 1,1-дифеніл-4-бромбутен При 0°С циклопропіл-дифеніл-карбінол (10,0г) розчинили в 48% розчині бромоводню (40мл). Після збовтування протягом 5 годин при 0°С, реакційне середовище розбавили водою і дихлорметаном, потім органічну фазу промили три рази водою. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували, згустили й отримали цільовий продукт у вигляді жовтогарячої олії (11,89г). (b) 1,1-дифеніл-4-бромбутан 1,1-дифеніл-4-бромбутен (10,0г) розчинили в абсолютному етиловому спирті (100мл) і додали паладій на вуглеці (400мг). Реакційну суміш помістили в атмосферу водню (Р=3,3bar) на 6 годин. Суміш профільтрували крізь целіт, фільтрат згустили і одержали цільовий продукт у вигляді жовтогарячої олії (9,24г). (c) метиловий ефір R(+)-N-(4,4-дифеніл)бутил2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти Гідрохлорид етилового ефіру D-серину (1,5г) розчинили в диметилформаміді (ДМФ; 20мл), додали гідрокарбонат натрію (1,78г) і 1,1-дифеніл4-бромбутан (3,35г), що розчинений у ДМФ (5мл). Реакційну суміш витримали при 85°С протягом 1 години, потім згустили на вакуумі. Залишок відновили етилацетатом і водою, потім органічну фазу промили три рази насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і згустили на вакуумі. Очистили хроматографією на двоокисі кремнію і одержали цільовий продукт у вигляді рідкої жовтої олії (1,38г). Приклад 7 Гідрохлорид R(+)-N-(4,4-дифеніл)бутил-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти При 0°С метиловий ефір R(+)-N-(4,4-дифеніл)бутил-2аміно-3-гідроксипропіонової кислоти (600мг) розчинили в суміші ТГФ/Н2О (3/1; 20мл) і додали 5N розчин гідроксиду натрію (0,7мл). Після 15 хвилин при 0°С реакційну суміш залишили при кімнатній температурі. Після 45 хвилин, суміш знову остудили до 0°С, додали 1N розчин хлороводневої кислоти (4мл), потім суміш згустили вакуумом. Отриману тверду речовину розтерли в порошок у киплячому ізопропіловому спирті і гарячим профільтрували. Після випарювання фільтрату цільовий продукт отримали у вигляді прозорого жовтого порошку (303мг). Температура плавлення: 70-75°С. ЯМР 1Н (CD3OD) d 7,18 (brs, 7Н); 7,05 (m, ЗН); 3,88 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,00 (m, 1Н); 2,08 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,24 (m, 2H). Приклад 8 Метиловий ефір R(+)-N-[(4,4дифеніл)-3бутеніл]-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти 80559 16 Гідрохлорид метилового ефіру R(+)-cepинy (1,0г) розчинили в диметилформаміді (ДМФ) і додали гідрокарбонат натрію (1,08г) і 1-(4-бром-1фенілбут-1-еніл)бензол (2,03г). Після збовтування протягом ночі при кімнатній температурі реакційне середовище згустили на вакуумі. Залишок відновили етилацетатом, потім органічну фазу промили три рази водою. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і згустили. Цільовий продукт одержали у вигляді білого порошку (600мг). Приклад 9 Гідрохлорид R(+)-N-[(4,4-дифеніл)-3-бутеніл]2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти При 0°С метиловий ефір R(+)-N-[(4,4дифeнiл)-3-бyтeнил]-2-aмінo-3-гідроксипрошонової кислоти (600мг) розчинили в суміші ТГФ/Н2О (3/1; 20мл), потім додали 5N розчин гідроксиду натрію (об'єм 700мкл). Після збовтування протягом 15 хвилин при 0°С реакційну суміш залишили при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, і потім розчин знову остудили до 0°С. Додали 1N розчин хлороводневої кислоти (4мл) і суміш згустили на вакуумі. Отриману білу тверду речовину розтерли в порошок у киплячому ізопропіловому спирті, потім профільтрували. Після випарювання фільтрату, цільовий продукт одержали у вигляді прозорої жовтої піни (303мг). Температура плавлення: 130-135°С. ЯМР 1Н (CD3OD) d 7.31 (m, 3Н); 7.15 (m, 6Н); 6.00 (t, 1Н); 3.79 (m, 3Н); 3.08 (m, 2Н); 2.44 (m, 2H). Приклад 10 Етиловий ефір R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти Гідрохлорид етилового ефіру R(+)-серину (1,0г) привели у стан суспензії в безводному метанолі, додали молекулярне сито (4Å) і ціаноборгідрид натрію (NаВН3СN, 267мг). Збовтували протягом 15 хвилин, додали 3феніліропіональдегід (705мкл) однією порцією. Після збовтування протягом 3 годин 30 хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш профільтрували через керамічний фільтр і фільтрат згустили. Відновлену в'язку прозору олію (1,95г) очистили хроматографією на двоокисі кремнію і одержали рідку прозору жовту олію (900мг). Залишок відновили з мінімумом ефіру і додали 1N розчин хлороводневої кислоти в ефірі (6мл). Осад, що утворився, профільтрували, потім висушили і отримали цільовий продукт у вигляді твердої білої речовини (990мг). Температура плавлення: 102-107°С. ЯМР 1H (CD3OD) d 7.25 (m, 5Н); 4.30 (q, 2Н); 4.11 (m, 1H); 3,.9 (m, 2H); 3.29 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.38 (t, 3H). Приклад 11 Гідрохлорид R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3гідроксипропіонової кислоти Етиловий ефір R(+)-N-(3-феніл)пропіл-2-аміно3-гідроксипропіонової кислоти за прикладом 10 (600мг) розчинили в суміші ТГФ/Н2О (3/1; 20мл) і додали LiOH-H2O (175мг). Після збовтування протягом ночі при кімнатній температурі, ТГФ згустили і додали 1N розчин хлороводневої кислоти (2мл). Осад, що утворився, 17 профільтрували, промили у воді, потім висушили у вакуумній сушильній шафі протягом ночі і отримали цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (290мг). Температура плавлення: 190196°С. ЯМР 1Н (діетилсульфоксид) d 7.25 (m, 5Н); 3.73 (m, 1Н); 3.62 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.85 (m, 2H); 2.58 (t, 2H); 1.90 (t, 2H). Приклад 12 Етиловий ефір R(+)-N-[(1-метил-3-оксо)-1бутен-1-іл]-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти Гідрохлорид етилового ефіру R(+)-серину (3,0г) розчинили в метанолі (150мл), додали 5 шпателів молекулярних сит (4Å) і потім ацетилацетон (2,55мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчин профільтрували крізь целіт, промили з метанолом і фільтрат випарили. Залишок відновили з етилацетатом, додали ефір, фільтрат розтерли в порошок, профільтрували і згустили. Очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (1,21г). Температура плавлення: 78°С. ЯМР 1Н (CDCI3) d 11.00 (d, 1Н); 5.00 (s, 1H); 4.23 (m, 4H); 3.94 (m, 2H); 1.95 (m, 6H); 1,27 (t, 3H). Приклад 13 R(+)-N-[α-феніл-(2-гідрокси)бензиліден]-2аміно-3-гідроксипропіонова кислота В атмосфері азоту R(+)-cepин (1,0г), ооксибензофенон (940мг), метанолат натрію (512мг) розчинили в етанолі (50мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш згустили вакуумом і відновили ефіром. Додали концентрований розчин лимонної кислоти і водяну фазу екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу висушили на MgSO4, профільтрували і згустили. Залишок відновили мінімумом діетилового ефіру, розтерли в порошок, профільтрували і одержали цільовий продукт у вигляді жовтого порошку (610мг). Температура плавлення: 170°С. ЯМР 1Н (CD3OD) d 7.58 (m, 3Н); 7.34 (m, 3Н); 6.95 (m, 1Н); 6.82 (m, 1H); 6.67 (m, 1H); 4.17 (m, 1Н); 3.95 (m, 2H). 80559 18