Спосіб одержання есциталопраму

1. Спосіб одержання есциталопраму, що має формулу 3 84258 4 лом фенілкарбаматні замісники, є Chiralpak™ AD від Daicel Chemical Industries Ltd. X 10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-7, який відрізняOH ється тим, що похідним полісахариду є похідне N целюлози. (VI) 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що хіральною нерухомою фазою, яка включає похідне целюлози, що містить необов'язково заміщені алкілом фенілкарбаматні замісники, є Chiralcel™ OD F , від Daicel Chemical Industries Ltd. де X є ціаногрупою або галогеном, або будь-якою 12. Спосіб за будь-яким з пп. 5-11, який відрізняіншою групою, яка може бути перетворена на ціається тим, що похідне вуглеводу адсорбовано на ногрупу, та Z є гідроксильною групою або групою, силікагелі. що вилучається, вибраною з галогену та сульфо13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізнянатних естерів, з одержанням сполуки формули ється тим, що хроматографічне розділення вклюZ чає безперервний хроматографічний процес, а X саме методику з імітованим рухливим шаром. OH 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняN ється тим, що сполук у формули (IV), у якій X є (VII) галогеном, зокрема бромом, перетворюють на есциталопрам взаємодією сполуки формули (IV) з CuCN з наступним очищенням і виділенням есциталопраму або його фармацевтично прийнятної F , солі. і, якщо Z є ОН, з перетворенням групи Z на групу, 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізнящо вилучається, вибрану з галогену та сульфонається тим, що сполук у формули (IV), у якій X є тних естерів, і потім замиканням циклу одержаної галогеном, зокрема бромом або CF3-(CF2)n-SO 2-O-, сполуки формули (VII), де Z є групою, що вилучаде n дорівнює 0-8, перетворюють на есциталопрам ється, з одержанням сполуки формули взаємодією сполуки формули (IV) із джерелом X ціаніду в присутності паладієвого каталізатора з наступним очищенням і виділенням есциталопраO му або його фармацевтично прийнятної солі. N 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізня(IV) ється тим, що сполук у формули (IV), у якій X є галогеном, зокрема бромом, перетворюють на есциталопрам взаємодією сполуки формули (IV) із джерелом ціаніду в присутності нікелевого каталіF , затора з наступним очищенням і виділенням есциде X є таким, як визначено вище, і, якщо X не є талопраму або його фармацевтично прийнятної ціаногрупою, з наступним перетворенням групи X солі. в сполуці формули (IV) на ціаногрупу, з наступним 17. Проміжна сполука формули виділенням есциталопраму або його фармацевтиZ чно прийнятної солі. Br 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що виOH користовують спосіб а) та гр упа X є бромом. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що виN (VIII) користовують спосіб b) та гр упа X є ціано. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують спосіб b) та гр упа X є бромом. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що хіральна нерухома фаза включає похіF , дне вуглеводу. де Z є таким, як визначено в п. 1; або її сіль. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що похі18. Проміжна сполука формули дним вуглеводу є похідне полісахариду. Br 7. Спосіб за будь-яким з пп. 5-6, який відрізняється тим, що похідне вуглеводу включає фенілкарO баматні замісники, які необов'язково можуть бути N заміщені однією або більше С 1-4-алкільними гру(IX) пами, переважно метильними групами. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 6-7, який відрізняється тим, що по хідним полісахариду є похідне амілози. F 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що хіраабо її сіль. льною нерухомою фазою, яка включає похідне амілази, що містить необов'язково заміщені алкіZ 5 84258 Цей винахід відноситься до одержання есциталопраму, який являє собою S-енантіомер добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, тобто (S)-1-[3(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил, або його фармацевтично прийнятної солі для одержання фармацевтичних препаративних форм. Циталопрам є відомим антидепресантом, що знаходиться на ринку вже протягом кількох років і має наступну стр уктуру: Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-HT) центральної дії та, відповідно, має антидепресивну дію. Циталопрам уперше був описаний у [DE 2657013, що відповідає патенту США №4136193]. У зазначеній патентній публікації, серед іншого, в загальних рисах описано спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бромопохідного шляхом взаємодії з ціанідом міді CuCN, у придатному розчиннику. Інші способи одержання циталопраму заміщенням 5-галогену або CF3-(CF2)n-SO2-O-, де n дорівнює 0-8, ціаногрупою описані в [WO 0011926 і WO 0013648]. У [патенті США №4650884] описана діольна сполука формули II, 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фтор феніл)-1-гідрокси-1-бутил]-3(гідроксиметил)бензонітрил, і її застосування як проміжної сполуки для одержання циталопраму. Есциталопрам, енантіомери діольної сполуки формули II і способи їх одержання описані в [патенті США №4943590]. Описано два шляхи одержання есциталопраму, у яких вихідною сполукою є рацемічна діольна сполука II. За першим шляхом діольну сполуку II піддають взаємодії з енантіомерно чистим похідним кислоти, таким як (+) або (-)a-метокси-a-трифторметилфенілацетилхлорид, з 6 одержанням суміші діастереомерних складних ефірів, які розділяють ВЕРХ або фракційною кристалізацією, і далі складний ефір із правобічною стереохімією енантіоселективно перетворюють на есциталопрам. За другим шляхом діольну сполуку II розділяють на енантіомери стереоселективною кристалізацією енантіомерно чистою кислотою, такою як (+)-ди-п-толуоїлвинна кислота, і далі Sенантіомер діольної сполуки II енантіоселективно перетворюють на есциталопрам. Обидва ці методи включають застосування дорогих енантіомерно чистих реагентів і дають відносно низький вихід, що приводить до того, що вони економічно й екологічно нездійсненні у промисловому виробництві. Стереоселективність фармакологічної дії циталопраму, тобто інгібування зворотного захоплення 5НТ, характерна для S-енантіомера і, отже, антидепресивна дія зазначеного енантіомера також описана в [патенті США №4943590]. Есциталопраму в даний час приділяється багато уваги як антидепресанту. Отже, існує необхідність у поліпшеному способі одержання есциталопраму. Фахівцям у даній галузі техніки відомо, що два енантіомери у певних ситуаціях можуть бути розділені рідинною хроматографією із застосуванням хіральної нерухомої фази. Хіральна нерухома фаза повинна бути знайдена серед доступних хіральних нерухомих фаз скринінгом таким чином, щоб вона була ефективною при розділенні пари цільових енантіомерів, і не завжди буває доступна хіральна нерухома фаза, яка підходить для даної мети. Звичайна рідинна хроматографія являє собою періодичний процес, який вимагає великої кількості розчинників і, отже, звичайно не є економічно підхожою для промислового застосування. Методи хроматографії, які є більш кращими, тому що вони є безупинними і потребують меншої кількості розчинників, відомі фахівцям у даній галузі техніки. Хроматографія з імітованим рухливим шаром (SMB) є одним з таких безупинних хроматографічних процесів. В [EP 563388] описаний метод хроматографії з імітованим рухливим шаром (SMB), у якому розділяють енантіомери оптично активної сполуки, і нерухома фаза якого містить силікагель, покритий хіральним матеріалом, таким як складний ефір целюлози. Отже, існує необхідність у хіральній нерухомій фазі, яка є ефективною для розділення енантіомерів циталопраму або сполуки, яка є проміжною сполукою при одержанні циталопраму. Не існує способу, який давав би можливість a priori прогнозувати, яка хіральна нерухома фаза буде ефективною при розділенні даної пари енантіомерів. Хіральна нерухома фаза для розділення пари енантіомерів повинна бути знайдена лабораторним тестуванням хіральних нерухомих фаз, обраних з величезної кількості доступних хіральних нерухомих фаз. Даний винахід відноситься до нового й економічно здійсненного хроматографічного способу 7 84258 8 розділення енантіомерів циталопраму або сполуде X є ціаногрупою, галогеном або будь-якою ки, яка є проміжною сполукою для одержання циіншою групою, яка може бути перетворена на ціаталопраму. ногрупу, оптичним розділенням за допомогою Даний винахід також відноситься до нових опхроматографії рацемічної сполуки формули тично розділених проміжних сполук для одержання есциталопраму. У даному описі термін "розділення енантіомерів" і "розділення на енантіомери" відноситься до будь-якого процесу, що дає дві або більше фракцій, у яких співвідношення між двома енантіомерами відрізняється від 1:1. Термін "оптично розділений" відноситься до продукту будь-якого такого процесу. У даному описі термін "чистота" означає чистоту енантіомера, яку вимірюють як відсоток енантіомерного надлишку (е.н.). У даному описі термін "похідне вуглеводу" де X є таким, як визначено вище; і якщо X не є означає будь-яку сполуку, яка головним чином є ціаногрупою, з наступним перетворенням X на вуглеводним похідним, одержаним за допомогою ціаногрупу і наступним виділенням есциталопраму заміщення однієї або більш гідроксильних груп або його фармацевтично прийнятної солі. іншим замісником, який залишає стереохімічну В одному кращому варіанті здійснення даного структур у неушкодженою. винаходу циталопрам розділяють на енантіомери У даному описі термін "проміжна сполука для хроматографією із застосуванням хіральної нерувиробництва есциталопраму" і "проміжна сполука хомої фази. для одержання циталопраму" означає будь-яку Відповідно, даний винахід відноситься до спопроміжну сполуку в будь-якому відомому процесі собу одержання есциталопраму, який має формувиробництва есциталопраму. лу В описі заявки структурні формули хіральних сполук відносяться до рацематів, якщо стереохімія не зазначена. Лабораторні експерименти дали новий, що має винахідницький рівень, спосіб виробництва есциталопраму, який включає розділення енантіомерів циталопраму або сполуки, яка є проміжною при виробництві циталопраму, хроматографією із застосуванням хіральної нерухомої фази. Отже, цей винахід відноситься до нових способів одержання есциталопраму, який має формулу який включає оптичне розділення хроматографією сполуки формули який включає одержання сполуки формули де X є ціаногрупою, галогеном або будь-якою іншою групою, яка може бути перетворена на ціаногрупу, і Z є гідроксильною групою або групою, що вилучається, з одержанням сполуки формули 9 84258 і, якщо Z є OH, перетворення групи Z на групу, що вилучається, і потім замикання циклу одержаної сполуки формули (VII), де Z є групою, що вилучається, з одержанням сполуки формули де X є таким, як визначено вище, і, якщо X не є ціаногрупою, наступне перетворення групи X в сполуці формули (IV) на ціаногрупу, з наступним виділенням есциталопраму або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому кращому варіанті винаходу проміжну діольну сполуку II, 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фтор феніл)-1-гідрокси-1-бутил]-3(гідроксиметил)бензонітрил, розділяють на її енантіомери хроматографією із застосуванням хіральної нерухомої фази. Одержаний (S)-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідрокси-1бутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил може бути перетворений на есциталопрам за способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, такими як обробка паратолуодсульфонілхлоридом і основою, наприклад триетиламіном, як описано в [US 4943590]. Даний винахід також відноситься до проміжної сполуки, яка має формулу де Z є таким, як визначено вище. 10 В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до S-енантіомера 5-Br-циталопраму, що має формулу або його солей. Рацемічні сполуки формули (V) і (VI) можуть бути розділені рідинною хроматографією або хроматографією в над- або субкритичних умовах із застосуванням хіральної нерухомої фази. Хіральна нерухома фаза може містити оптично активну високомолекулярну сполуку, наприклад, похідне полісахариду, таке як складні ефіри або карбамати целюлози або амілози, похідне поліакрилату (наприклад, похідне метакрилату, таке як полі(трифенілметилметакрилат) або похідне поліаміду, білок з асиметричним або дисиметричним ланцюгом (альбумін бичачої сироватки, зв'язаний з діоксидом кремнію, целюлоза, ковалентно зв'язана з альдегідом діоксиду кремнію), полімери з асиметричним центром на його бічному ланцюзі тощо. Іншою можливістю є хіральна нерухома фаза, яка містить низькомолекулярну сполуку, яка має здатність до оптичного розділення, наприклад, краун-ефіри ((S) або (R)-18-краун-6-ефір на діоксиді кремнію) і похідні циклодекстрину (альфа циклодекстрин, зв'язаний з діоксидом кремнію). Іншими важливими компонентами хірального розділення, які можуть міститися в хіральній нерухомій фазі, є амінокислоти та їхні похідні, складні ефіри або аміди амінокислот, ацетиловані амінокислоти й олігопептиди. Ще однією можливістю є сипучий полісахаридний матеріал, наприклад, триацетат мікрокристалічної целюлози. Хіральні нерухомі фази, які включають похідні полісахариду і поліаміди, які застосовуються для розділення енантіомерів, описані в [EP 0147804, EP 0155637, EP 0157365, EP 0238044, WO95/18833, WO 97/04011, EP 0656333 і EP 718625]. Частинки полісахаридів, які застосовуються для розділення оптичних енантіомерів, описані в [EP 0706982]. Переважно, хіральна нерухома фаза включає похідне вуглеводу, більш переважно похідне полісахариду, а найбільш переважно похідне амілози або целюлози. Придатний полісахарид, адсорбований на силікагелі, має групи, такі як фенілкарбамоїл, 3,5диметилфенілкарбамоїл, 4-хлорфенілкарбамоїл, 3,5-дихлорфенілкарбамоїл, ацетил, бензоїл, цин 11 84258 12 намоїл, 4метилбензоїл або S-альфаОдин з варіантів здійснення даного винаходу фенілетилкарбамоїл. включає нові проміжні сполуки для виробництва Переважно, похідне вуглеводу містить фенілесциталопраму, розділені на оптичні ізомери. карбаматні замісники, які необов'язково можуть Якщо Z є OH у сполуці формули (VII), спиртобути заміщені однією або більше С 1-4-алкільними ва гр упа Z може бути перетворена на придатну групами, переважно метильними групами. груп у, що вилучається, таку як складний ефір суХіральна сполука, яка є хіральним роздільним льфонату або галогенід. Перший одержують реакфактором нерухомої фази, може бути придатним цією із сульфонілгалогенідами, такими як метачином адсорбована на носії, такому як силікагель. нсульфонілхлорид і п-толуолсульфонілхлорид. Переважно, хіральною нерухомою фазою є Останній одержують взаємодією з галогенувальними агентами, такими як тіонілхлорид або триChiralpakÔ AD, похідне амілози на основі з силікабромід фосфору. гелю, де більшість гідроксильних груп заміщені 3,5-диметилфеніл-карбаматними групами, або Замикання циклу сполук формули (VII), де Z є групою, що вилучається, такою як складний ефір ChiralcelÔ OD, похідне целюлози на основі з силісульфонату або галоген, може здійснюватися обкагелю, де більшість гідроксильних груп заміщені робкою основою, такою як КОС(СН 3)3 або іншими 3,5-диметилфенілкарбаматними групами. алкоксидами, NaH або іншими гідридами, триетиChiralpakÔ AD і ChiralcelÔ OD доступні від Daicel ламіном, етилдіізопропіламіном або піридином в Chemical Industries Ltd. інертному органічному розчиннику, такому як тетХіральні нерухомі фази, які містять фенілкаррагідрофуран, толуол, ДМСО, ДМФ, третбаматні похідні амілози, особливо підходять для бутилметиловий ефір, диметоксиетан, диметоксирозділення сполук формули (VI). Прикладом таких метан, діоксан, ацетонітрил або дихлорометан. хіральних нерухомих фаз є ChiralpakÔ AD. Замикання циклу проводять аналогічно спосоХіральні нерухомі фази, які містять фенілкарбу, описаному в [US 4943590]. баматні похідні целюлози, особливо підходять для Сполука формули (IV) може бути перетворена розділення сполук формули (V). Прикладом таких на есциталопрам, що має формулу хіральних нерухомих фаз є ChiralcelÔ OD. Природа замісника X має незначний вплив на розділення сполук, тому що він знаходиться на відстані від хірального центра. Будь-який метод розділення рідинною хроматографією може застосовуватися для розділення енантіомерів. Переважно, метод хроматографічного розділення включає безперервну хроматографічну методику, а саме методику з імітованим рухливим шаром. Елюент звичайно вибирають із групи, що включає ацетонітрил, спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, і алкани, такі як циклогексан, гексан або гептан, і їх суміші. До елюенту може бути додана кислота, така як мурашина кислота, оцтова кислота і трифторооцтова кислота, та/або за багатьма способами, описаними нижче. основа, така як діетиламін, триетиламін, пропілаЯк зазначено вище, X у сполуці формули (IV) мін, ізопропіламін і диметилізопропіламін. може бути ціаногрупою, галогеном, переважно Альтернативно, над- або субкритичний діоксид хлором або бромом, або будь-якою іншою сполувуглецю, який містить модифікатор, може викорискою, яка може бути перетворена на ціаногрупу. товуватися як елюент. Модифікатор вибирають з Такі інші групи X, які можуть бути перетворені нижчих спиртів, таких як метанол, етанол, пропана ціаногрупу, можуть бути вибрані з груп формунол й ізопропанол. Може бути доданий амін, такий ли CF3-(CF2)n-SO 2-O-, де n дорівнює 0-8, -OH, як діетиламін, триетиламін, пропіламін, ізопропіCHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, ламін і диметилізопропіламін, і, необов'язково, CH3, -NHR1, -COOR 2, -CONR2R3, де R1 є воднем кислота, така як мурашина кислота, оцтова кислоабо алкілкарбонілом, a R2 і R3 є вибраними з водта і трифторооцтова кислота. ню, необов'язково заміщеного алкілом, аралкілом Відповідно, застосовуваний метод хроматогабо арилом, рафії являє собою метод рідинної хроматографії. і групи формули Придатним елюентом відповідно до даного варіанта здійснення винаходу є ацетонітрил. Іншим придатним елюентом відповідно до даного варіанта здійснення винаходу є суміш ізогексану та ізопропанолу. Придатна суміш містить 98%, об'ємних, ізогексану і 2%, об'ємних, ізопропанолу. Іншим придатним елюентом відповідно до даного винаходу є над- або субкритичний діоксид де Y є O або S; вуглецю, що містить 10%, об'ємних, метанолу з R4-R5 кожен є незалежно вибраним з водню і С1-6-алкілу, або R4 і R5 разом утворюють С 2-50,5%, об'ємних, діетиламіну і 0,5%, об'ємних, трифторооцтової кислоти. алкіленовий ланцюг, утворюючи спірокільце; R6 є 13 84258 14 вибраним з водню і С 1-6-алкілу, R7 є вибраним з В одному варіанті реакцію проводять у присуводню, С1-6-алкілу, карбоксигрупи або групи попетності каталітичної кількості Cu+ або Zn2+. редника для карбоксигрупи, або R6 і R7разом Каталітичні кількості Cu+ або Zn2+, відповідно, утворюють С 2-5-алкіленовий ланцюг, утворюючи означають субстехіометричні кількості, такі як 0,1спірокільце. 5, переважно 1-3%. Може застосовуватися будьЯкщо X є галогеном, зокрема, бромом або яке доступне джерело Cu+ або Zn2+. Cu+ переважхлором, перетворення сполуки формули (IV) на но застосовують у виді CuI, і Zn2+ переважно заесциталопрам може проводитися за методиками, стосовують у виді солі Zn(CN)2 або одержують in описаними у [US 4136193, WO 00/13648, WO situ відновленням сполук нікелю(ll) із застосуван00/11926 і WO 01/02383], або за іншими методиням цинку. ками, які підходять для таких перетворень. Реакція ціанування може проводитися без Згідно з [US 4136193], перетворення 5розчинника або в будь-якому придатному розчинбромогрупи може проводитися взаємодією сполунику, такі розчинники включають ДМФ, NMP (Nки формули (IV), у якій X є бромом, з CuCN. метил-2-піролідоні), ацетонітрил, пропіонітрил, У [WO 00/13648 і WO 00/11926] описано переТГФ і етилацетат. творення 5-галоген або трифлатної (трифтормеРеакція ціанідного обміну також може провотансульфокислотної) групи на ціаногрупу ціанудитися в іонній рідині загальної формули (R")4N+Y-, ванням джерелом ціаніду в присутності Pd- або Niде R" є алкільними групами або дві R" групи разом каталізатора. утворюють кільце і Y- є протиіоном. В одному варіДжерело ціаніду, яке застосовується у реакції анті здійснення даного винаходу (R")4N+Y- являє заміщення ціаніду з використанням каталізатору, собою може бути будь-яким придатним джерелом. Кращими джерелами є KCN, NaCN або (R')4NCN, де (R')4 означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними і які обрані з водню і С1-6алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом. Джерело ціаніду застосовують у стехіометричній кількості або в надлишку, переважно використовують 1-2 еквіваленти на еквівалент вихідного У ще одному варіанті реакцію ціанідного обміматеріалу. (R')4N+ переважно є (Bu)4N+. Джерелом ну проводять з аполярними розчинниками, такими ціаніду переважно є NaCN, або KCN, або Zn(CN)2. як бензол, ксилол або мезитилен, і під впливом Паладієвим каталізатором може бути будьмікрохвильового опромінювання із застосуванням, який придатний каталізатор, який містить Pd(O) наприклад, Synthewave 1000Ô від Prolabo. або Pd(II), такий як Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Інтервал температур залежить від типу реакPd(PPh)2Cl2 тощо. Pd-каталізатор переважно зації. Якщо каталізатор відсутній, кращими темперастосовують у кількості 1-10, більш переважно 2-6, турами є температури в інтервалі 100-200°C. Якщо найбільш переважно близько 4-5% моль. реакцію проводять під впливом мікрохвильового В одному варіанті реакцію здійснюють у присуопромінювання, температура реакційної суміші тності каталітичної кількості Cu+ або Zn2+. Каталі+ 2+ може зрости до вище 300°C. Більш переважно тичні кількості Cu або Zn , відповідно, означають температура варіюється в інтервалі 120-170°C. субсте хіометричні кількості, такі як 0,1-5, переважНайбільш кращим інтервалом є 130-150°C. но 1-3моль. Отже, застосовують приблизно 0,5 У присутності каталізатора кращий інтервал еквівалента на еквівалент Pd. Може застосовуватемператур складає від 0 до 100°C. Більш перетися будь-яке доступне джерело Cu+ або Zn2+. Cu+ важно температура варіюється в інтервалі 40переважно застосовують у виді CuI, і Zn2+ перева90°C. Найбільш переважно температура варіюєтьжно застосовують у виді солі Zn(CN)2. ся в інтервалі 60-90°C. У кращому варіанті здійснення винаходу ціаІнші умови реакції, розчинники тощо є звичайнування проводять взаємодією з Zn(CN)2 у присуними умовами для таких реакцій і можуть бути тності паладієвого каталізатора, переважно легко визначені фахівцем у даній галузі те хніки. Pd(PPh3)4 (тетракіс(трифенілфосфін)паладію). Інший спосіб перетворення сполуки формули Нікелевим каталізатором може бути будь-який (IV), у якій X є Br, на відповідне 5-ціанопохідие придатний комплекс, який містить Ni(O) або Ni(II), включає взаємодію 5-Br-циталопраму формули що діє як каталізатор, такий як Ni(РРh3)3, (s-арил)(IV) з магнієм з одержанням реактиву Гріньяра, з Ni(PPh3)2Cl тощо. Нікелеві каталізатори та їх оденаступною взаємодією з формамідом з одержанржання описані в [WO 96/11906, EP-А-613720 i ЕРням альдегіду. Альдегід перетворюють на оксим А-384392. або гідразон, які перетворюють на ціаногрупу дегіВ особливо кращому варіанті здійснення комдратацією та окиснюванням, відповідно. плекс нікелю(0) одержують in situ до реакції ціануАльтернативно, 5-Br-циталопрам формули вання відновленням попередника, що містить ні(IV), де X є бромом, може бути підданий взаємодії кель(ІІ), такого як NiCl2 або NiBr2, металом, таким з магнієм з одержанням реактиву Гріньяра, з наяк цинк, магній або марганець у присутності надступною взаємодією зі сполукою, яка містить CNлишку лігандів комплексу, переважно трифенілгруп у, зв'язану з гр упою, що вилучається. фосфін у. Докладний опис двох зазначених вище метоNi-каталізатор переважно застосовують у кільдик дано в [WO 01/02383]. кості 0,5-10, більш переважно 2-6, найбільш переважно близько 4-5% моль. 15 84258 16 Сполуки формули (IV), де гр упа X є -CHO, моРециркулюючий потік 210мл/хв. жуть бути перетворені на есциталопрам за спосоЧас переключення 1,18хв. бами, аналогічними тим, що описані у [WO Продукти виділяють з елюенту випарюванням 99/30548]. з одержанням в'язких олій. Обидва енантіомери Сполуки формули (IV), де гр упа X є NHR1, де виділяють з чистотою, яка перевищує 99% е.н. R1 є воднем або алкілкарбонілом, може бути переОдержаний (S)-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'творена на есциталопрам за способами, аналогічфтор феніл)-1-гідрокси-1-бутил]-3ними тим, що описані в [WO 98/19512]. (гідроксиметил)бензонітрил може бути перетвореСполуки формули (IV), де група X є -CONR2R3, ний на есциталопрам за способами, відомими фаде R2 і R3 є вибраними з водню, необов'язково хівцям у даній галузі те хніки, такими як обробка заміщеного алкілом, аралкілом або арилом, мопара-толуолсульфоніл-хлоридом і основою, нажуть бути перетворені на есциталопрам за спосоприклад триетиламіном, як описано у [US бами, аналогічними тим, що описані у [WO 4943590]. 98/19513 і WO 98/19511]. Приклад 2 Сполуки формули (IV), де група X є групою Розділення 1-(4-бром-2-гідроксиметжфеніл)-4формули (X), можуть бути перетворені на есцитадиметиламіно-1-(4-фторфеніл)бутан-1-олу лопрам за способами, аналогічними тим, що опиКолонку розміром 280X110мм, заповнену сані у [WO 00/23431]. ChiralPakÒ (розмір частинок 20мкм), використовуСполуки формули (IV), де X є -OH, -CH2OH, ють як хіральну нерухому фазу. С уміш 95% ацетоCH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -СН3 і будь-якою нітрилу і 5% метанолу використовують як рухому із зазначених вище гр уп X, можуть бути перетвофазу. рені на есциталопрам за способами, аналогічними Умови роботи наступні: тим, що описані у [WO 01/168632]. Температура 29°C Вихідні матеріали формул (V) і (VI) можуть буШвидкість потоку 500мл/хв. ти одержані згідно із зазначеними вище патентами Визначення УФ 280нм і заявками на патенти або за аналогічними спосо500г неочищеного циталопраму, який містить бами. 89% рацемата, розділяють на колонці. Перший Таким чином, кислотно-адитивні солі, які заелюйований енантіомер з часом утримання 11,0хв. стосовуються згідно з винаходом, можуть бути виділяють з елюенту з енантіомерним надлишком одержані обробкою сполук, які є проміжними для 99,5% з виходом 99%. Другий елюйований енантісинтезу есциталопраму, кислотою в розчиннику з омер з часом утримання (RT) 14,1хв. виділяють з наступним осадженням, виділенням і необов'язкоелюенту з енантіомерним надлишком 99,2% з вивою перекристалізацією за відомими методами і, ходом 98%. за бажанням, мікронізацією кристалічного продукПриклад 3 ту вологим або сухим помелом або іншим придатРозділення 1-(4'-фторфеніл)-1-(3ним методом, або одержанням частинок методом диметиламінопропіл)-5-бромфталану на енантіоемульгування в розчиннику. мери Далі даний винахід проілюстровано прикладаКолонку розміром 280X110мм, заповнену ми. Проте, приклади призначені тільки для ілюстChiralcelÒ OD (розмір частинок 20мкм), використорації даного винаходу і не повинні вважатися обвують як хіральну нерухому фаз у. С уміш 98%, об'межувальними. ємних, ізогексану і 2%, об'ємних, ізопропанолу Приклад 1 використовують як рухому фазу. Розділення енантіомерів 4-[4-(диметиламінo)Умови роботи наступні: 1-(4'-фторфеніл)-1-гідрокси-1-бутил]-3Температура температура навколишньо(гідроксиметил)бензонітрилу го середовища 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1Швидкість потоку 500мл/хв. гідрокси-1-бутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил, Визначення УФ 285нм який може бути одержаний згідно з [патентом США 500г неочищеного продукту, який містить 89% №4650884], розділяють на енантіомери в такий рацемата, розділяють на колонці. Перший елююспосіб. йований енантіомер з часом утримання 5,4хв. виХроматограф з імітованим рухливим шаром діляють з елюенту з енантіомерним надлишком Novasep LicosepÔ 10-50 обладнують 8 колонками 99,5% з виходом 96%. [a]D=-0,81° (с=0,99, MeOH). з внутрішнім діаметром 50мм, кожну з яких заповДругий елюйований енантіомер з часом утримання нюють шаром довжиною 15см, що складається з 6,7хв. виділяють з елюенту з енантіомерним наднаповнювача ChiralpackÔ AD (20мкм) із застосулишком 99,4% з виходом 99%. [a]D=+0,95° (с=1,26, ванням стандартних методик. Для розділення виMeOH). бирають систему SMB, яка складається з 8 колоПриклад 4 нок у конфігурації 2-2-2-2. Як рухому фазу Розділення 1-(4'-фторфеніл)-1-(3використовують ацетонітрил(ступінь чистоти диметиламінопропіл)-5-бромфталану на енантіоВЕРХ за Baker). мери із застосуванням надкритичної рідинної хроУмови роботи SMB: матографії Температура 30°C Колонку розміром 250X10мм, заповнену Потік сировини (65мг/мл) 10мл/хв. ChiralcelÒ OD (розмір частинок 10мкм), використоПотік елюенту (щойно приготований)102мл/хв. вують як хіральну нерухому фазу. Як рухому фазу Потік екстракту 69мл/хв. використовують діоксид вуглецю і модифікатор у Потік рафінату 48мл/хв. співвідношенні 90:10. Модифікатор являє собою 17 84258 18 метанол з діетиламіном (0,5%) і трифторооцтовою Приклад 5 кислотою (0,5%). Ціанування (+)-1-(4'-фторфеніл)-1-(3Умови роботи наступні: диметиламінопропіл)-5-бромфталану Температура температура навколишньо5,0г (+)-енантіомера обробляють 3,1г Zn(CN)2 і го середовища 0,76г Pd(PPh3)4 в умовах, описаних у [WO Швидкість потоку 18,9мл/хв. 00/13648]. Енантіомерну чистоту продукту аналіТиск 20кПа зують хіральним електрофорезом. На підставі реВизначення УФ 254нм зультатів хірального електрофорезу і надкритичної 75мг рацемічної суміші розділяють на колонці. рідинної хроматографії був зроблений висновок, Обидва енантіомери виділяють з елюенту. Енантіщо продукт ідентичний есциталопраму. Вихід 80%, омери виділяють з енантіомерним надлишком е.н. 99,6%. 86,1% (RT 3,25хв.) і 87,1% (RT 3,67хв.), відповідно. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601