Тверда фармацевтична дозована форма, що містить інгібітор віл протеази, спосіб її одержання

1. Тверда фармацевтична дозована форма, яка включає тверду дисперсію принаймні одного інгібітора ВІЛ протеази у принаймні одному фармацевтично прийнятному водорозчинному полімері і принаймні одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, причому вказаний інгібітор ВІЛ протеази являє собою (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-метил-N-((2-ізопропіл-4тіазоліл)-метил)-аміно)карбоніл)-L-валініл)аміно-2(N-((5-тіазоліл) метокси-карбоніл)-аміно)-аміно-1,6дифеніл-3-гідроксигексан (ритонавір) і причому кожний з вказаних щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімер має Tg принаймні близько 50°С і вказана дозована форма включає від приблизно 50 до приблизно 85% за масою всієї дозованої форми вказаного фармацевтично прийнятного водо2. Дозована форма за розчинного полімеру. п. 1, яка відрізняється тим, що вказана тверда дисперсія являє собою склоподібний розчин або твердий розчин і складається з однієї фази. 3. Дозована форма за п. 2, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина має величину HLB від приблизно 4 до приблизно 10. 4. Дозована форма за п. 3, яка відрізняється тим, що вказана тверда дисперсія додатково містить іншу фармацевтично прийнятну поверхневоактивну речовину. 5. Дозована форма за п. 2, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтично прийнятна поверхне 2 (19) 1 3 85564 4 15. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний водорозчинний полімер має Tg від приблизно 80 до приблизно 180°С, вказана фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина має величину HLB від приблизно 4 до приблизно 10 і присутня у кількості від приблизно 2 до приблизно 20% за масою відносно маси дозованої форми. 16. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний водорозчинний полімер являє собою співполімер N-вінілпіролідону і вінілацетату, вказана фармацевтично прийнятна поверхневоактивна речовина являє собою сорбітановий ефір жирної кислоти і має величину HLB від приблизно 4 до приблизно 10 і присутня у кількості від приблизно 2 до приблизно 20% за масою відносно маси дозованої форми. 17. Спосіб одержання твердої дозованої форми за п.1, який включає: одержання розплаву, що містить принаймні один інгібітор ВІЛ протеази, принаймні один вказаний фармацевтично прийнятний водорозчинний полімер і принаймні одну вказану фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину; і залишення розплаву для тверднення для одержання твердої дисперсії продукту. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що він включає додатково подрібнення вказаної твердої дисперсії продукту з пресуванням вказаної твердої дисперсії продукту в таблетки. 19. Тверда фармацевтична дозована форма, яка включає тверду дисперсію ритонавіру і лопінавіру у принаймні одному фармацевтично прийнятному водорозчинному полімері і принаймні одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, причому вказаний фармацевтично прийнятний водорозчинний полімер має Tg принаймні близько 50°С, і присутня у кількості від приблизно 50 до приблизно 85% за масою відносно маси дозованої форми, і вказана фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина має величину HLB від приблизно 4 до приблизно 10 і присутня у кількості від приблизно 2 до приблизно 20% за масою відносно маси дозованої форми. 20. Дозована форма за п. 19, яка відрізняється тим, що вказана тверда дисперсія являє собою склоподібний розчин або твердий розчин і складається з однієї фази. 21. Дозована форма за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний водорозчинний полімер має Tg від приблизно 80 до приблизно 180°С. 22. Дозована форма за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаним водорозчинним полімером у ній є співполімер N-вінілпіролідону і вінілацетату, і вказана поверхнево-активна речовина являє собою сорбітановий ефір жирної кислоти. 23. Дозована форма за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаним водорозчинним полімером у ній є гомополімер або співполімер N-вінілпіролідону, і вказана поверхнево-активна речовина являє собою сорбітановий ефір жирної кислоти. 24. Дозована форма за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаним водорозчинним полімером у ній є коповідон, і вказана поверхнево-активна речовина являє собою сорбітанмонопальмітат. 25. Дозована форма за п. 19, яка відрізняється тим, що вона містить принаймні одну добавку, вибрану з регуляторів текучості, дезінтегруючи х речовин, агентів, які збільшують об'єм, і мастильних агентів. 26. Тверда фармацевтична дозована форма, яка включає склоподібний розчин або твердий розчин ритонавіру і лопінавіру в матриксі, що включає сорбітановий ефір жирної кислоти і співполімер Nвінілпіролідону і вінілацетату, де вказані ритонавір і лопінавір присутні в кількості від 5 до приблизно 30% за масою відносно маси дозованої форми, вказаний співполімер присутній в кількості від 50 до приблизно 85% за масою відносно маси дозованої форми, і вказаний сорбітановий ефір жирної кислоти присутній в кількості від 2 до приблизно 20% за масою відносно маси дозованої форми. 27. Дозована форма за п. 26, яка відрізняється тим, що вказаним полімером у ній є коповідон, і вказаний сорбітановий ефір жирної кислоти являє собою сорбітанмонопальмітат. Даний винахід направлений на тверду фармацевтичну дозовану форму, що включає, принаймні, один інгібітор ВІЛ протеази, і спосіб її отримання. Вірус, що викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД), відомий під різними назвами, що включають вірус Т-лімфоцита III (HTL V-III), або асоційований з лімфаденопатією вірус (LAV), або пов'язаний з СНІД вірус (ARV), або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Аж до цього часу було ідентифіковано два виразних сімейства, тобто ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Одним з найважливіших шля хів в життєвому циклі ретровірусів є переробка попередників поліпротеїну під дією аспарагінової протеази. Наприклад, у випадку ВІЛ вірусу gag-pol протеїн або бі лок переробляється під дією ВІЛ протеази. Правильна переробка попередніх поліпротеїнів аспарагіновою протеазою потрібна для збирання інфекційних віріонів, що роблять таким чином аспарагінову протеазу привабливою мішенню для антивірусної терапії. Зокрема, для лікування ВІЛ привабливою мішенню є ВІЛ протеаза. Мірою потенційної корисності оральної дозованої форми фармацевтичного агента є біодоступність, що спостерігається після орального введення або прийому дозованої форми. При оральному прийомі на біодоступність ліків можуть впливати різні чинники. Дані чинники включають розчинність у воді, абсорбцію ліків в шлунковокишковому тракті, концентрацію дозованої форми і ефект першого введення. Розчинність у воді є од 5 85564 ним з найбільш важливих з даних чинників. На жаль, сполуки, що інгібують ВІЛ протеазу, звичайно характеризуються наявністю поганої водорозчинності. З ряду різних причин, таких як згода пацієнта і маскування смаку, тверда дозована звичайно переважна в рідкій дозованій формі. У більшості випадків, однак, оральні тверді дозовані форми ліків забезпечують більш низьку біодоступність, ніж оральні розчини ліків. Були зроблені спроби поліпшити біодоступність, що забезпечується твердими дозованими формами шляхом утворення твердих розчинів ліків. Термін "твердий розчин" визначає систему в твердому стані, в якій ліки молекулярно дисперговані в матриці так, що система є хімічно і фізично однорідною або гомогенною по всій матриці. Тверді розчини є переважними фізичними системами, тому що компоненти в них вільно утворюють рідкі розчини при контактуванні з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення можна віднести, принаймні, частково за рахунок того, що енергія, необхідна для розчинення компонентів з твердого розчину, є меншою, ніж необхідна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної твердої фази. Якщо, однак, абсорбція ліків в шлунково-кишковому тракті є повільною, ліки, що вивільняються з твердого розчину, можуть давати в результаті високе перенасичення і випадають в осад у водних рідинах шлунковокишкового тракту. Існує безперервна потреба в розробці поліпшених оральних твердих дозованих форм для інгібіторів ВІЛ протеази, які мають відповідну оральну біодоступність і стабільність, і які не відчувають необхідності у високих об'ємах наповнювача. Даний винахід надає тверду фармацевтичну дозовану форму, що включає тверду дисперсію, принаймні, одного інгібітора ВІЛ протеази в, принаймні, одному фармацевтично прийнятному водорозчинному полімері і, принаймні, одну фармацевтично прийнятна поверхнево-активну речовина. Згідно з одним втіленням, фармацевтично прийнятний водорозчинний полімер має температуру стогування (Tg), принаймні, близько 50°C. Термін "тверда дисперсія" визначає систему в твердому стані (в протилежність рідкому або газоподібному стану), що включає, принаймні, два компоненти, в якій один компонент диспергований рівномірно в іншому компоненті або компонентах. Наприклад, активний інгредієнт або сполучення активних інгредієнтів дисперговане в матриці, складеній з фармацевтично прийнятного водорозчинного полімеру (або полімерів) і фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини (або речовин). Термін "тверда дисперсія" охоплює системи, що мають дрібні частинки, звичайно менші, ніж 1мкм в діаметрі, однієї фази, диспергованої в іншій фазі. Коли вказана дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно і фізично однорідною або гомогенною у всіх відношеннях або складається з однієї фази (як визначено в термодинаміці), така тверда дисперсія називається "твердим розчином" або "скло видним розчином". Скловид 6 ний розчин представляє гомогенну, скловидну, прозору систему, в якій розчинена речовина розчинена в скловидному розчиннику. Переважними фізичними системами є скловидні розчини або тверді розчини інгібіторів ВІЛ протеази. Дані системи не містять яких-небудь значних кількостей активних інгредієнтів в їх кристалічному або мікрокристалічному стані, про що свідчить термографічний аналіз (DSC) або аналіз дифракції рентгенівських променів (WAXS). Згідно з одним втіленням даного винаходу, фармацевтична дозована форма включає приблизно від 5 до приблизно 30% по вазі всієї дозувальної форми (переважно приблизно від 10 до 25% по вазі всієї дозувальної форми) інгібітору ВІЛ протеази або сполучення інгібіторів ВІЛ протеази, приблизно від 50 до приблизно 85% по вазі дозувальної форми (переважно приблизно від 60 до 80% по вазі всієї дозувальної форми) водорозчинного полімеру (або будь-якого сполучення таких полімерів), приблизно від 2 до приблизно 20% по вазі всієї дозувальної форми (переважно приблизно від 3 до 15% по вазі всієї дозувальної форми) поверхнево-активної речовини (або сполучення поверхнево-активних речовин), і приблизно від 0 до приблизно 15% по вазі всієї дозувальної форми добавок. Сполуки, що інгібують ВІЛ протеазу, відповідні для використання в даному винаході, включають, наприклад, але не обмежуються ними, наступні: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-ізопропіл-4тіазоліл)-(метил)аміно)карбоніл)-L-валініл)аміно-2(N-((5-тіазоліл)метокси-карбоніл)-аміно)-аміно-1,6дифеніл-3-гідроксигексан (ритонавір); (2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксіацетил)аміно-3-гідроксі-5-[2S-(1-тетрагідро-піримід-2-оніл)-3метилбутаноїл]-аміно-1,6-дифенілгексан (АВТ-378; лопінавір); N-(2(R)-гідрокси-1(S)-інданіл)-2(R)-фенілметил-4(S)-гідрокси-5-(1-(4-(3-піридилметил)-2(S)-N'(трет-бутилкарбоксамідо)-піперазиніл))-пентанамід (індинавір); N-трет-бутил-декапдрор-2-[2(R)-гідрокси-4феніл-3(S)-[[N-(2-хінолілкарбоніл)-L-аспарагініл] аміно]бутил]-(4аS,8аS)-ізохінолін-3(S)-карбоксамід (саквінавір); 5(S)-Вос-аміно-4(S)-гідрокси-6-феніл-2(R)-фенілметилгексаноїл-(L)-VaI-(L)-Рhе-морфолін-4іламід; 1-нафтоксіацетил-бета-метилтіо-Аlа-(2S,3S)-3аміно-2-гідрокси-4-бутаноїл-1,3-тіазолідин-4-третбутиламід; 5-ізохіноліноксіацетил-бета-метилтіо-Аlа(2S,3S)-3-аміно-2-гідрокси-4-бутаноїл 1,3-тіазолідин-4-трет-бутиламід; [1S-[1R-(R-),2S*])-N 1[3-[[[(1,1-диметилетил)аміно[карбоніл](2-метилпропіл)аміно]-2-гідрокси-1(фенілметил)пропіл]-2-[(2-хінолінілкарбоніл)аміно]бутандіамід; ампренавір (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (нелфінавір); атазанавір (BMS 232,632); типранавір; палінавір; TMC-114; 7 85564 RO033-4649; фосампренавір (GW433908); Р-1946; BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BSjJ U140690, або їх сполучення. Згідно з одним втіленням, ритонавір (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) є інгібітором ВІЛ протеази, із застосуванням якого може бути складена дозована форма винаходу. Дана і інші сполуки, також як і методи їх отримання описані в [патентах США №№5542206 і 5648497], зміст яких включений в опис у вигляді посилання на них. Згідно з додатковим втіленням даний винахід надає дозовану форму, в якій вказаним інгібітором ВІЛ протеази є ритонавір або сполучення ритонавіру і, принаймні, одного іншого інгібітора ВІЛ протеази, причому дозована форма показує дозо-залежну величину AUC концентрації ритонавіру в плазмі у собак, принаймні, близько 9мкг.год./мл/100мг. Згідно з ще одним втіленням інгібітором ВІЛ протеази, із застосуванням якого може бути складена дозована форма винаходу, є лопінавір (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Дана і інші сполуки, також як і методи їх отримання визначаються в [патенті США №5914332], зміст якого включений в опис у вигляді посилання на нього. Згідно з додатковим втіленням даний винахід надає дозовану форму, в якій вказаним інгібітором ВІЛ протеази є лопінавір або сполучення лопінавіру і, принаймні, одного іншого інгібітора ВІЛ протеази, причому дозована форма показує дозозалежну AUC лопінавіру в плазмі у собак, принаймні, близько 20мкг.год./мл/100мг (переважно, принаймні, близько 22.5мкг.год./мл/100мг, більш переважно, принаймні, близько 35мкг.год./мл/100мг). Згідно з ще одним втіленням інгібітором ВІЛ протеази, який може складатися в дозовану форму винаходу, є мезилат нелфінавіру (що продається під торговою маркою Вірацепт фірмою Agouron Pharmaceuticals, Inc. в La Jolla, CA). Дозовані форми даного винаходу виявляють поведінку, що відноситься до вивільнення і абсорбції, яка характеризується високими досяжними показниками AUC, високими досяжними Сmах (максимальна концентрація в плазмі) і низькими Тmах (час для досягнення максимальної концентрації в плазмі). Згідно з ще одним втіленням даний винахід надає дозовану форму, в якій вказаним інгібітором ВІЛ протеази є сполучення ритонавіру і лопінавіру, дана дозована форма показує дозо-залежну AUC ритонавіру в плазмі у собак, принаймні, близько 9мкг.год./мл/100мг і дозо-залежну AUC концентрації лопінавіру в плазмі, принаймні, близько 20мкг.год./мл/100мг (переважно, принаймні, близько 22,5мкг.год./мл/100мг, найбільш переважно, принаймні, близько 35мкг.год./мл/100мг). Термін "AUC" означає "площу під кривою" і використовується в його звичайному значенні, тобто як площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу від 0 до 24 годин, коли дозована форма вводилася собакам (гончим) орально в умовах відсутності голоду. "Умова відсутності голоду або голодування" означає, що собаки отримують поживно збалансований денний раціон під 8 час періоду до випробування і протягом всього періоду випробування. Величина AUC одиниці концентрації кратні часу. Після того, як експериментальні точки залежності концентрація-час визначені, показник AUC може бути зручно обчислений, наприклад, за допомогою комп'ютерної програми або методу трапецій. Всі дані AUC в даному описі були дозо-залежними до рівня дози 100мг. Для цілей в даному описі AUC визначається в інтервалі доз, в якому AUC збільшується пропорційно з дозою. Введення собакам 50мг ритонавіру або 200мг лопінавіру, відповідно, вважається придатним для визначення величин AUC, що використовуються тут. Дозовані форми згідно з винаходом характеризуються відмінною стабільністю і, зокрема, виявляють високу стійкість до кристалізації або руйнування активного інгредієнта (інгредієнтів). Так, при зберіганні протягом 6 тижнів при 40°C і 75% вологості (наприклад, коли вони зберігаються в бутля х з поліетилену високої щільності (HDPE) без осушувана), дозовані форми згідно з даним винаходом не виявляють яких-небудь ознак кристалічності (про що свідчить аналіз DSC або WAXS) і містять, принаймні, близько 98% первинного вмісту активного інгредієнта (про що свідчить аналіз HPLC). Термін "фармацевтично прийнятна поверхнево-активна речовина", що використовується тут, відноситься до фармацевтично прийнятної неіонної поверхнево-активної речовини. Згідно з одним втіленням, дозована форма включає, принаймні, одну поверхнево-активну речовину, що має величину гідрофільного ліпофільного балансу (HLB) приблизно від 4 до приблизно 10, переважно приблизно від 7 до 9. Система HLB [Fiedler, H.В., Encyclopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECVEditio-Cantor-Verlag (2002)] приписує поверхневоактивним речовинам номерні значення, причому ліпофільні речовини набувають більш низьких значень HLB, а гідрофільні речовини набувають більш високих значень HLB. Поверхнево-активні речовини, що мають величину HLB приблизно від 4 до 10, відповідні для використання в даному винаході, включають, наприклад, але не обмежуються ними, наступні: поліоксіетиленалкілові ефіри, наприклад, поліоксіетилен (3) лауриловий ефір, поліоксіетилен (5) цетиловий ефір, поліоксіетилен (2) стеариловий ефір, поліоксіетилен (5) стеариловий ефір; поліоксіетиленалкіларилові ефіри, наприклад, поліоксіетилен (2) нонілфеніловий ефір, поліоксіетилен (3) нонілфеніловий ефір, поліоксіетилен (4) нонілфеніловий ефір, поліоксіетилен (3) октилфеніловий ефір; поліоксіетиленгліколеві ефіри жирних кислот, наприклад PEG-200 монолаурат, PEG-200 дилаурат, PEG-300 дилаурат, PEG-400 дилаурат, PEG300 дистеарат, PEG-300 діолеат; алкіленгліколеві моноефіри жирних кислот, наприклад, пропіленглікольмонолаурат (Лаурогліколь®); сахарозні ефіри жирних кислот, наприклад, моностеарат сахарози, дистеарат сахарози, монолаурат са харози, дилаурат сахарози; або 9 85564 сорбітанові моноефіри жирних кислот, такі як сорбітанмонолаурат (Спан® 20), сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмітат (Спан® 40), або сорбітанстеарат, або суміші одного або більше з них. Переважні сорбітанові моноефіри жирних кислот, причому особливо переважними є сорбітанмонолаурат і сорбітанмонопальмітат. Крім поверхнево-активної речовини, що має величину HLB приблизно від 4 до 10, дозовані форми можуть включати додаткові фармацевтично прийнятні поверхнево-активні речовини, такі як поліоксіетиленові похідні касторової олії, наприклад, поліоксіетиленгліцеринтририцинолеат або поліоксил 35 касторова олія (Кремофор® EL; BASF Corp.) або поліоксіетиленгліцериноксистеарат, такий як поліетиленгліколь 40 гідрована касторова олія (Кремофор® RH 40), або поліетиленгліколь 60 гідрована касторова олія (Кремофор® RH 60); або блокспівполімери окислу етилену і окислу пропілену, відомі також як поліоксіетилен-поліоксипропіленові блокспівполімери або поліоксіетилен-поліпропіленгліколь, такий як Полоксамер® 124, Полоксамер® 188, Полоксамер® 237, Полоксамер® 388, Полоксамер® 407 (BASF Wyandotte Corp.); або ефір моножирної кислоти поліоксіетилен (20) сорбітану, наприклад, поліоксіетилен (20) сорбітанмоноолеат (Твін® 80), поліоксіетилен (20) сорбітанмоностеарат (Твін® 60), поліоксіетилен (20) сорбітанмонопальмітат (Твін® 40), поліоксіетилен (20) сорбітанмонолаурат (Твін® 20). Коли використовуються такі додаткові поверхнево-активні речовини, поверхнево-активна речовина, що має величину HLB приблизно від 4 до 10, звичайно нараховує, принаймні, близько 50% по вазі, переважно, принаймні, близько 60% вазі, від загальної кількості поверхнево-активної речовини, що використовується. Водорозчинний полімер, що застосовується в даному винаході має Tg, принаймні, близько 50°C, переважно, принаймні, близько 60°C, найбільш переважно, від близько 80°C до близько 180°C. Методи визначення Tg величин органічних полімерів описані в [роботі "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition, автором L.H. Sperling, опублікованої John Willey & Sons, Inc., 1992]. Величина Tg може бути обчислена у вигляді суми Tg величин для гомополімерів, що виробляються з кожного з індивідуальних мономерів, тобто які складають полімер: Tg=SWiXi, де W являє собою ваговий процент мономера і в органічному полімері, a X являє собою Tg величину для гомополімера, що походить з мономера і. Величини Tg для гомополімерів можна взяти з ["Polymer Handbook", 2nd Edition L. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, опублікованої John Willey & Sons, Inc., 1975]. Водорозчинні полімери, що мають Tg, визначену вище, дозволяють отримання вказаних дисперсій, які є механічно стабільними і, в звичайних температурних інтервалах, досить температурностабільними так, що тверді дисперсії можуть використовуватися у вигляді дозованих форм без додаткової переробки або щільно стискуватися з 10 таблетками тільки за допомогою невеликої кількості таблетувальних засобів. Водорозчинним полімером, що включається в дозувальну форму, є полімер, який, переважно, має уявну в'язкість, коли він розчинений при 20°C у водному розчині при 2% (в/о), близько 15000мПа.с, більш переважно близько 1700мПа.с, і найбільш переважно близько 5100мПа.с. Водорозчинні полімери, відповідні для використання в даному винаході, включають, наприклад, але не обмежуються ними, наступні: гомополімери і співполімери N-вініл лактамів, особливо гомополімери і співполімери N-вініл піролідону, наприклад, полівінілпіролідон (PVP), співполімери N-вінілпіролідону і вінілацетату або вінілпропіонату, складні ефіри целюлози і прості ефіри целюлози, зокрема, метилцелюлозу і етилцелюлозу, гідроксіалкілцелюлози, зокрема, гідроксипропілцелюлозу, гідроксіалкілалкілцелюлози, зокрема гідроксипропілметилцелюлозу, фталати або сукцинати целюлози, зокрема ацетатфталат целюлози і фталат гідроксипропілметилцелюлози, сукцинат гідроксипропілметилцелюлози або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози; високомолекулярні поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид і поліпропіленоксид і співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду, поліакрилати і поліметакрилати, такі як метакрилова кислота / етилакрилатні співполімери, метакрилова кислота / метил-метакрилатні співполімери, бутилметакрилат / 2-диметиламіноетилметакрилатні співполімери, полі(гідроксіалкілакрилати), полі(гідроксіалкілметакрилати), поліакриламіди, вінілацетатні полімери, такі як співполімери вінілацетату і кротонової кислоти, частково гідролізований полівінілацетат (який також називається як частково омилений "полівініловий спирт"), полівініловий спирт, оліго- і полісахариди, такі як карагенани, галактоманани і ксантанова смола, або суміші одного або більше з них. З вказаних переважні гомополімери або співполімери N-вінілпіролідону, зокрема, співполімер N-вінілпіролідону і вінілацетату. Особливо переважним полімером є співполімер близько 60% по вазі співполімера N-вінілпіролідону і близько 40% по вазі співполімеру вінілацетату. Дозовані форми винаходу можуть містити, принаймні, одну загальноприйняту добавку, таку як регулятори текучості, змащувальні агенти, агенти збільшення об'єму (наповнювачі і дезінтегруючі агенти). Звичайно добавка міститься в кількості приблизно 0,01 15% по вазі відносно ваги дозованої форми. Для виробництва твердих дозованих форм згідно з винаходом можуть використовуватися різноманітні методи. Дані методи включають приготування твердого розчину інгібітора ВІЛ протеази або сполучення інгібіторів ВІЛ протеази в матриці з водорозчинного полімеру і поверхнево-активної речовини і формування в необхідну форму таблетки. Альтернативно, твердий розчин продукту може поділятися на гранули, наприклад шляхом по 11 85564 дрібнення або розмелювання, і гранули можуть згодом ущільнюватися в таблетки. Для приготування твердих розчинів існують різноманітні технологічні прийоми, включаючи екструзію з розплаву, сушіння розпиленням і випаровування розчинів, причому переважною є екструзія в розплаві. Процес екструзії з розплаву передбачає стадії приготування гомогенного розплаву інгібітора ВІЛ протеази або сполучення інгібіторів ВІЛ протеази, водорозчинного полімеру і поверхнево-активної речовини, і охолоджування розплаву доти, поки він не затвердіє. "Розплавлення" означає перехід в рідкий або гумоподібний стан, при якому забезпечується можливість одного компонента гомогенно впровадитися в інший. У типовому випадку один компонент розплавляється, а інші компоненти розчиняються в розплаві, утворюючи, таким чином розчин. Розплавлення звичайно стосується нагрівання вище за точку розм'якшення водорозчинного полімеру. Приготування розплаву може відбуватися за допомогою широкої різноманітності шляхів. Перед, під час або після утворення розплаву може мати місце змішення компонентів. Наприклад, компоненти можуть змішуватися спочатку, а потім розплавлятися або одночасно змішуватися і розплавлятися. Звичайно розплав гомогенізується для того, щоб ефективно диспергувати активні інгредієнти. Може бути зручним також спочатку розплавити водорозчинний полімер, а потім змішати в ньому і гомогенізувати активні інгредієнти. Звичайно температура розплаву складає в інтервалі приблизно 70-250°C, переважно приблизно від 80 до 180°C, найбільш переважно приблизно від 100 до приблизно 140°C. Активні інгредієнти можуть застосовуватися як такі або у вигляді розчину або дисперсії у прийнятному розчиннику, такому як спирти, аліфатичні вуглеводні або складні ефіри. Ще одним розчинником, який може використовуватися, є рідкий діоксид вуглецю. Розчинник видаляється, наприклад, випаровується, після отримання розплаву. У розплав можуть включатися різноманітні добавки, наприклад, регулятори текучості, такі як колоїдний двоокис кремнію; змащувальні агенти, наповнювачі, дезінтегратори, пластифікатори, стабілізатори, такі як антиоксиданти, фотостабілізатори, акцептори радикалів, стабілізатори проти мікробного зараження. Розплавлення і/або змішування відбувається в пристрої звичному для даної мети. Особливо відповідними пристроями є екструдери (або шприцмашини) або місильні машини. Відповідні екструдери включають одношнекові або одногвинтові екструдери, екструдери з шнеком, що входить в зачеплення з другим шнеком або багатошнекові екструдери, переважно двошнекові екструдери, які можуть бути такими, співообертальними або протиобертальними, і, необов'язково забезпечені місильними дисками. Очевидно зрозуміло, що робочі температури визначаються також видом екструдера або виглядом конфігурації всередині екструдера, який використовується. Частина енергії, необхідної для розплавлення, змішування і розчинення 12 компонентів в екструдері, може забезпечуватися нагрівальними елементами. Однак тертя і різання матеріалу в екструдері може також забезпечувати значну кількість енергії суміші і сприяти утворенню гомогенного розплаву компонентів. Розплав коливається від пастоподібного до в'язкого. Формування екструдату зручно здійснювати за допомогою каландра з двома валками, що протилежно обертається з взаємовідповідними западинами на їх поверхні. За допомогою використання валків з різними формами поглиблень або западин може досягатися широкий ряд форм таблеток. Альтернативно екструдат ріжеться на шматочки, або до (гаряче різання) або після затвердіння (холодне різання). Необов'язково, продукт, що ви ходить в результаті у вигляді твердого розчину розмелюється або подрібнюється на гранули. Гранули потім можна пресувати. Пресування означає процес, з допомогою якого порошкова маса, що включає гранули, ущільнюється під високим тиском, щоб отримати брикет з низькою пористістю, наприклад, таблетку. Пресування порошкової маси звичайно проводиться в пресі для таблетування, особливо в стальній пресі-формі між двома рухомими пуансонами. Коли тверда дозувальна форма винаходу включає сполучення більше ніж одного, інгібітора ВІЛ протеази (або сполучення інгібітора ВІЛ протеази з одним або більше іншими активними інгредієнтами), можна звичайно окремо отримувати продукти твердого розчину індивідуальних активних інгредієнтів і змішувати розмолоті або подрібнені продукти перед пресуванням. При пресуванні гранул переважно використовують, принаймні, одну добавку, вибрану з регуляторів текучості, дезінтегруючи х речовин, агентів, що збільшують об'єм (наповнювачів), і змащувальних агентів. Дезінтегруючі речовини сприяють швидкому руйнуванню брикету в шлунку і зберігають гранули, які звільняються окремими одна від одної. Відповідними дезінтегруючими речовинами є зшиті полімери, такі як зшитий полівінілпіролідон і зшита натрієва карбоксиметилцелюлоза. Відповідні агенти, що збільшують об'єм (які також називаються "наповнювачами") вибираються з лактози, гідрофосфату кальцію, мікрокристалічної целюлози (Авіцель®), силікатів, особливо двоокис кремнію, окис магнію, тальк, картопляний або кукурудзяний крохмаль, ізосолод, полівініловий спирт). Відповідні регулятори текучості вибираються з високо диспергованого кремнезему (Аеросил®) і тваринних або рослинних жирів або воску). Змащувальний агент переважно використовується при пресуванні гранул. Відповідні змащувальні агенти вибираються з поліетиленгліколю (наприклад, такого, що має Мв від 1000 до 6000), стеаратів магнію і кальцію, стеарилфумарату натрію і аналогічних. Можуть використовуватися різноманітні інші добавки, наприклад, барвники, такі як азобарвники, органічні або неорганічні пігменти, такі як оксид алюмінію або двоокис титану, або барвники природного походження; стабілізатори, такі як антиоксиданти, світлостабілізатори, акцептори радикалів, стабілізатори від мікробного зараження. 13 85564 Дозовані форми згідно з винаходом можуть надаватися у вигляді дозованих форм, що складаються з декількох шарів, наприклад, ламінованих або багатошарових таблеток. Вони можуть бути відкритого або закритого виду. "Закритими дозованими формами" є форми, в яких один шар повністю покритий, принаймні, одним додатковим шаром. Багатошарові форми мають ту перевагу, що можуть перероблятися два активних інгредієнти, які є несумісними один з одним, або можуть контролюватися характеристики вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів). Наприклад, можна забезпечувати початкову дозу шляхом включення активного інгредієнта в один із зовнішніх шарів, і підтримку дози включенням активного інгредієнта у внутрішній шар (шари). Таблетки багатошарового типу можуть виходити пресуванням двох або більше шарів гранул. Альтернативно, багатошарові дозовані форми можуть виходити за допомогою процесу, відомого як "співекструзія". По суті, процес включає приготування, принаймні, двох різних композицій розплаву як пояснювалося вище, і пропущення даних розплавлених композицій в спільний співекструзійний мундштук або пресформу. Вид співекструзійної прес-форми залежить від необхідної лікарської форми. Наприклад, відповідними є прес-форми або фільєри із звичайним зазором або щілиною фільєри, що називаються щілинними екструзійними головками, і фільєри з кільцевою щілиною. Для того, щоб полегшити споживання такої дозованої форми ссавцем, корисно давати дозо 14 вану форму відповідного перерізу. Великі таблетки, які можна зручно проковтува ти, тому є переважно подовженими, а не круглими в перерізі. Плівкове покриття на таблетці додатково сприяє легкості, з якою можна її проковтувати. Плівкове покриття також поліпшує смак і забезпечує першокласний зовнішній вигляд. При бажанні плівковим покриттям може бути ентеричне покриття. Плівкове покриття звичайно включає матеріал, створюючий полімерну плівку, такий як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і співполімери акрилатів або метакрилатів. Крім плівкоутворюючого полімеру плівкове покриття може додатково включати пластифікатор, наприклад, поліетиленгліколь, поверхнево-активну речовину, наприклад, Твін® типу, і необов'язково пігмент, наприклад, двоокис титану або оксиди заліза. Плівкове покриття може також включати тальк як антиадгезив. Плівкове покриття звичайно складає менше ніж приблизно 5% по вазі дозувальної форми. Точна доза і частота прийому залежить від конкретного стану, що піддається лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке можливо приймає індивід, як це добре відоме фахівцям в даній галузі. Зразкові композиції даного винаходу для комбінованого введення або прийому ритонавіру/лопінавіру показані в Таблиці 1, значення приведені в % по вазі. Таблиця 1 Ритонавір Лопінавір Коповідон (співполімер N-вініл піролідону/вінілацетату 60:40) Спан 20 (Сорбітанмонолаурат) Кремофор RH40 (поліоксіетиленгліцериноксистеарат) Колоїдний двоокис кремнію 18-22,5 загалом 65-75 4-10 0-10 0-3 4,17 16,67 71,16 7,0 1,0 4,17 16,67 70,12 5,02 3,02 1,0 Зразкові композиції винаходу для призначення тільки ритонавіру показані нижче в Таблиці 2. Значення приведені в % по вазі. Таблиця 2 Ритонавір Лопінавір Коповідон (співполімер N-вініл піролідону/вінілацетату 60:40) Спан 20 (Сорбітанмонолаурат) Кремофор RH40 (поліоксіетиленгліцериноксистеарат) PEG 6000 Колоїдний двоокис кремнію Представлені вище композиції зазнають обробки за допомогою екструзії розплаву. Екструдати, що ви ходять, можуть використовуватися як такі або розмелюватися і пресуватися в таблетки, переважно, з використанням відповідних таблетувальних засобів, таких як стеарилфумарат натрію, колоїдний двоокис кремнію, лактоза, ізосолод, 18-22,5 65-75 5-15 загалом 0-8 0-3 20,8 63,15 10,00 5,00 1,04 силікат кальцію і стеарат магнію, целюлоза або фосфорнокислий кальцій. Наступні приклади служать для подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження. Протокол досліджень оральної біодоступності Собаки (гончі собаки, різної статі, вагою приблизно 10кг) отримували збалансовану дієту з 27% жиру, і їм давали воду без обмеження. Кож 15 85564 ний собака отримував підшкірно 100мкг/кг підшкірну дозу гістаміну приблизно за 30 хвилин до введення дози. Кожному собаці давали разову дозу, відповідну приблизно 200мг лопінавіру, приблизно 50мг ритонавіру або близько 200мг лопінавіру і приблизно 50мг ритонавіру, відповідно. Доза супроводжувалася приблизно 10 мілілітрами води. У кожної тварини брали зразки крові перед введенням дози і через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 і 24 години після введення ліків. Плазму відділяли від червоних кров'яних тілець з допомогою центрифугування і заморожували (-30°C) до аналізу. Концентрації інгібіторів ВІЛ протеази визначали з допомогою HPLC із оберненою фазою з УФ детекцією при низькій довжині хвилі після рідинарідинної екстракції зразків плазми. Площу під кривою (AUC) обчислювали за допомогою трапецієподібного методу протягом ходу часу дослідження. Кожну дозувальну форму оцінювали в групі, що містить 8 собак; приведені величини є середніми для кожної групи собак. Порівняльний приклад Коповідон (N-вінілпіролідон/вінілацетатний співполімер 60:40; 78,17 частин по вазі) змішували з ритонавіром (4,16 частин по вазі), лопінавіром (16,67 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (1,0 частина по вазі). Порошкоподібну суміш потім подавали в двошнековий екструдер (діаметр шнека 18мм) з витратою 2,0кг/година і температурі розплаву 133°С. Чистий, повністю прозорий розплав подавали в каландр з двома валками, що протилежно обертаються, які мають обопільно підігнані западини на їх поверхні. Таким чином, отримували таблетки вагою 1080мг. Аналіз DSC і WAXS не виявив якого-небудь свідчення кристалічного лікарського матеріалу в го товій формі. Дозо-залежний показник AUC у собак становив 0,52мкг.год./мл/100мг для ритонавіру і 4,54мкг.год./мл/100мг для лопінавіру. Даний приклад показує, що тверді розчини інгібіторів ВІЛ протеази без додання поверхнево-активної речовини давали дуже погану біодоступність. Приклад 1 Коповідон (N-вінілпіролідон/вінілацетатний співполімер 60:40; 68,17 частин по вазі) змішували з Кре'мофором RH40 (поліоксіетиленгліцериноксистеарат; 10,00 частин по вазі) в міксері Diosna з високим зсувом. Гранули, що виходять, змішували з ритонавіром (4,17 частин по вазі), лопінавіром (16,67 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (1,0 частина по вазі). Порошкоподібну суміш потім подавали в двошнековий екструдер Leistritz Micro 18 з витратою 2,3кг/година і температурі розплаву 126°С. Екструдат розрізали на шматочки і залишали для затвердіння. Екструдувані шматочки розмелювали з використанням високоударного універсального млина. Подрібнений матеріал (86,49 частин по вазі) змішували в бункерному змішувачі з моногідратом лактози (6,00 частин по вазі), зшитим полівінілпіролідоном (PVP) (6,00 частин по вазі), колоїдним двоокисом кремнію (1,0 частина по вазі) і стеаратом магнію (0,51 частини по вазі). Порошкоподібну суміш пресували в таблетки вагою 1378мг на Fette E 1 таблетувальному пресі з одним пробійником. Таблетки потім покри 16 вали плівкою у противні для покриття шляхом розпилення водної дисперсії для плівкового покриття (Opadry, постачається від Colorcon) при температурі 60°C. Дозо-залежний показник AUC у собак становив 0,60мкг.год./мл/100мг для ритонавіру і 7,43мкг.год./мл/100мг для лопінавіру. Даний приклад показує, що включення поверхнево-активної речовини в тверді розчини інгібіторів ВІЛ протеази поліпшує біодоступність, що досягається. Приклад 2 Коповидон (N-вінілпіролідон/вінілацетатний співполімер 60:40; 853,8 частин по вазі) змішували з Span 20 (Сорбітанмонолаурат; 83,9 частин по вазі) у змішувачі Diosna з високим зсувом. Гранули, що виходять, змішували з ритонавіром (50 частин по вазі), лопінавіром (200 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (12 частин по вазі). Порошкоподібну суміш потім подавали в двошнековий екструдер (діаметр шнека 18мм) з швидкістю 2,1кг/година і температурі розплаву 119°C. Екструдат подавали в каландр з двома роликами, що протилежно-обертаються, які мають взаємно співпадаючі западини на їх поверхні. Таким чином, отримували таблетки вагою 1120мг. Дозо-залежний показник AUC у собак становив 10,88мкг.год./мл/100мг для ритонавіру і 51,2мкг.год./мл/100мг для лопінавіру. Даний приклад показує, що включення поверхнево-активної речовини, що має HLB 4-10 в тверді розчини інгібіторів ВІЛ протеази, помітно поліпшує біодоступність, що досягається. Приклад 3 Повторювали приклад 2, однак екструдат розрізали на шматки і залишали до затвердіння. Екструдовані шматки розмелювали до розміру частинок приблизно близько 250мкм, з використанням високоударної універсальної дробарки. Подрібнений матеріал змішували в блендері зі стеарилфумаратом натрію (12,3 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (8,0 частин по вазі) протягом 20 хвилин. Порошкоподібну суміш спресовували на роторній таблетувальній машині з 3 штампами (6500 таблеток/година). Таблетки потім покривали плівкою в противні для покриття шляхом розпилення водної дисперсії для створення оболонки (Opadry) при температурі 60°C. Дозо-залежні показники AUC у собак становили 14,24мкг.год./мл/100мг для ритонавіру і 52,2мкг.год./мл/100мг для лопінавіру. Приклад 4 Коповідон (N-вінілпіролідон/вінілацетатний співполімер 60:40; 841,3 частин по вазі) змішували з Кремофором RН40 (поліоксіетиленгліцеролоксистеарат; 36,2 частин по вазі) Span 20 (Сорбітанмонолаурат; 60,2 частин по вазі) у змішувачі Diosna з високим зсувом. Отримані гранули перемішували з ритонавіром (50 частин по вазі), лопінавіром (200 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (12 частин по вазі). Порошкоподібну суміш потім подавали в двошнековий екструдер (діаметр шнека 18мм) при швидкості подачі 2,1кг/година і температурі плавлення 114°C. Екструдат подавали в каландер з двома роликами, що зустрічнообертаються, які мають взаємно співпадаючі по 17 85564 глиблення на їх поверхні. Таким чином, отримували таблетки вагою 1120мг. Дозо-залежний показник AUC у собак становив 10,96мкг.год./мл/100мг для ритонавіру і 46,5мкг.год./мл/100мг для лопінавіру. Даний приклад показує, що сполучення поверхнево-активної речовини, що має HLB 4-10 і наступної поверхнево-активної речовини, може використовуватися відповідним чином. Приклад 5 Повторювали приклад 4, однак екструдат розрізали на шматки і залишали до затвердіння. Екструдовані шматки розмелювали до розміру частинок приблизно близько 250мкм, з використанням високоударного універсального млина. Подрібнений матеріал змішували в блендері зі стеарилфумаратом натрію (13,9 частин по вазі), колоїдним двоокисом кремнію (7,0 частин по вазі), ізосолодом DC100 (159,4 частин по вазі) і силікатом кальцію (7,0 частин по вазі) протягом 20 хвилин. Суміш спресовували і покривали плівкою як описано в прикладі 1. Дозо-залежний показник AUC у собак становив 10,38мкг.год./мл/100мг для ритонавіру і 42,7мкг.год./мл/100мг для лопінавіру. Приклад 6 Коповідон (N-вінілпіролідон/вінілацетатний співполімер 60:40; 683,3 частин по вазі) змішували з Span 40 (сорбітанмонопальмітат; 67,2 частин по вазі) у змішувачі Diosna з високим зсувом. Отримані гранули змішували з лопінавіром (200 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (9,6 частин по вазі). Порошкоподібну суміш потім подавали в двошнековий екструдер (діаметр шнека 18мм) при швидкості подачі 2,1кг/година і температурі роз Комп’ютерна в ерстка М. Ломалова 18 плаву 119°С. Екструдат розрізали на шматки і залишали до затвердіння. Екструдовані шматки розмелювали з використанням високоударного універсального млина. Подрібнений матеріал змішували в бункерному блендері зі стеарилфумаратом натрію (7,9 частин по вазі), колоїдним двоокисом кремнію (11,3 частин по вазі), ізосолодом DC100 (129,1 частин по вазі) і додецилсульфатом натрію (15,6 частин по вазі). Суміш спресовували і покривали плівкою як описано в прикладі 1. Таблетки, відповідні 200мг лопінавіру, призначали собакам спільно з 50мг ритонавіру. Дозозалежний показник AUC для лопінавіру становив 38,3мкг.год./мл/100мг. Приклад 7 Коповідон (N-вінілпіролідон/вінілацетатний співполімер 60:40; 151,5 частин по вазі) змішували з Кремофором RH40 (24 частини по вазі) і PEG 6000 (12 частин по вазі) у змішувачі Diosna з високим зсувом. Отримані гранули змішували з ритонавіром (50 частин по вазі) і колоїдним двоокисом кремнію (2,4 частини по вазі). Порошкоподібну суміш потім подавали в двошнековий екструдер і екструдували при розплаві. Екструдат розрізали на шматки і залишали до затвердіння. Екструдовані шматки розмелювали з використанням високоударного універсального млина. Подрібнений матеріал змішували в бункерному блендері з колоїдним двоокисом кремнію (1,4 частини по вазі), ізосолодом DC100 (31,9 частин по вазі) і силікатом кальцію (4,2 частини по вазі). Суміш спресовувалася і покривалася плівкою як описано в прикладі 1. Дозо-залежний показник AUC у собак становив 9,98мкг.год./мл/100мг. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601