Бета-карболіни, корисні для лікування запального захворювання

1. Сполука формули III-А-аа: 2 (19) 1 3 С1-6 аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; Т являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і V являє собою -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -С(О)- або -СО2-. 2. Сполука формули III-А-аа R1 R2 N N H R3 O G Q NH N O O R6b R6b III-А-аа або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 9 Q являє собою -СН2- або -CH(R )-; 4 5 G являє собою -NR R або 3-7-членне гетероцик10 лільне кільце, необов'язково заміщене 1-4 R ; 1 R являє собою водень, гало, С1-2алкіл, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; R2 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R3 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; 5 R являє собою С1-6аліфатичну групу, яка необов'язково заміщена гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, 7 7 7 7 -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 8 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R7)C(O)N(R7)2; 6b кожний R незалежно вибирають з водню або С1-6аліфатичної групи; 7 кожний R незалежно вибирають з водню або 7 С1-4аліфатичної групи або два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 R являє собою С1-4аліфатичну групу; R9 являє собою С1-3аліфатичну групу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з =O, R , T-R 11 або V-T-R ; 11 кожний R незалежно вибирають з С1-6аліфатичної групи, -CF3, гало, -OR7, -CN, -SR8, 8 7 7 7 7 -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; T являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і 7 V являє собою -O-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -С(O)- або -СO2-. 3. Сполука формули III-А-аа: R1 R2 N N H R3 O G Q NH N O O III-А-аа або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 9 Q являє собою -СН2- або -CH(R )-; R6b R6b 88638 4 G являє собою -NR4R5 або 3-7-членне гетероцик10 лільне кільце, необов'язково заміщене 1-2 R ; 1 R являє собою водень, гало, С1-2алкіл, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; R2 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R3 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; 5 R являє собою С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, 7 7 7 7 -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 8 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R7)C(O)N(R7)2; 6b кожний R незалежно вибирають з водню або С1-6аліфатичної групи; 7 кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4аліфатичної групи або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 R являє собою С1-4аліфатичну групу; 9 R являє собою С1-3аліфатичну групу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з R , T-R або 11 V-T-R ; 11 кожний R незалежно вибирають з С1-6аліфатичної групи, гало, -OR7, -CN, -SR8, 8 7 7 7 7 -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 7 7 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R )C(O)N(R7)2; T являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і 7 V являє собою -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -С(О)- або -СО2-. 4. Сполука за будь-яким з пп.1, 2 або 3, в якій гетероциклільне кільце, представлене G, являє собою азотовмісне гетероциклільне кільце. 5. Сполука за будь-яким з пп.1, 2 або 3, в якій гетероциклільне кільце, представлене G, являє собою азотовмісне N-зв'язане гетероциклільне кільце. 6. Сполука за п.1, в якій Q являє собою -СН2-; G являє собою -NR4R5 або 3-10-членне моноциклічне або біциклічне гетероциклільне кільце, необо10 в'язково заміщене 1-4 R ; 1 R являє собою водень, гало, С1-2алкіл, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; 2 R являє собою водень, гало, С1-4аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; 3 R являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; 4 R являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; R5 являє собою: а) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або b) С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену за допомогою: 7 8 8 7 7 гало, -OR , -CN, -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , 7 7 7 7 7 8 -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R , 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -NR SO2R , -N(R )C(O)N(R )2 або арильної, гетероарильної, гетероциклільної або карбоциклільної групи, необов'язково надалі заміщеної С1-6аліфатичної групи, -CF3, гало, -OR7, -CN, 8 8 7 7 7 -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, 5 -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, -N(R7)C(O)N(R7)2; 6b кожний R незалежно вибирають з водню або С1-3аліфатичної групи; 7 кожний R незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної С1-4аліфатичної групи або 7 два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 7a кожний R незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або два R7a на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язковозаміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 кожний R являє собою незалежно необов'язково заміщену С1-4аліфатичну групу; кожний R8a являє собою незалежно необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С1-4аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з =O, R , T-R 11 10 або V-T-R або два випадки R , взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне, гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; 11 кожний R незалежно вибирають з -CF3, гало, 7a -OR , -CN, -SR8a, -S(O)2R8a, -C(O)R7a, -CO2R7a, 7a 7a 7 7a 7 7a -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )С(O)R , -N(R )CO2R , 7a 7 7a 7 7a -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -N(R )C(O)N(R )2 або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-6аліфатичної групи , арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; Т являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -С(O)- або -СO2-. 7. Сполука за П.3, в якій: Q являє собою -СН2-; G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероцик10 лільне кільце, необов'язково заміщене 1-2 R ; 1 R являє собою водень, гало, С1-2алкіл, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; R2 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R3 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; 5 R являє собою С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, 8 7 7 7 7 -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 8 7 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R )C(O)N(R7)2; 6b кожний R незалежно вибирають з водню або С1-3аліфатичної групи; кожний R7 незалежно вибирають з водню або 7 С1-4аліфатичної групи або два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 R являє собою С1-4аліфатичну групу; кожний R10 незалежно вибирають з R11, T-R11 або 11 V-T-R ; кожний R11 незалежно вибирають з 88638 6 7 8 С1-6аліфатичної групи, гало, -OR , -CN, -SR , 8 7 7 7 7 -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 7 7 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R )C(O)N(R7)2; T являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і 7 V являє собою -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)- або -СО2-. 8. Сполука за П.6, в якій: Q являє собою -СН2-; 4 5 G являє собою -NR R або 5-6-членне гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене 1-4 R10; 1 R являє собою водень, гало або метил, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; 2 R являє собою водень, гало, С1-4аліфатичну групу або С1-2галоалкіл; 3 R являє собою водень, гало або С1-2алкокси; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; 5 R являє собою: а) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або b) С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену за допомогою: 7 8 8 7 7 гало, -OR , -CN, -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , 7 7 7 7 7 8 -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R , -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, -N(R7)C(O)N(R7)2 або арильної, гетероарильної, гетероциклільної або карбоциклільної групи, необов'язково надалі заміще7 ної С1-6аліфатичної групи, -CF3, гало, -OR , -CN, 8 8 7 7 7 -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, 7 7 7 7 8 -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R , 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -NR SO2R , -N(R )C(O)N(R )2; 6b R являє собою водень або метил; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної С1-4аліфатичної групи або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 7a кожний R незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гете7a роциклілу або карбоциклілу або два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 являє собою незалежно необов'язково заміщену С1-4аліфатичну групу; 8a кожний R являє собою незалежно необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С1-4аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з =O, R , T-R 11 10 або V-T-R або два випадки R , взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне, гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; 11 кожний R незалежно вибирають з -CF3, гало, 7a 8а 8a 7a 7a -OR , -CN, -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , 7a 7a 7 7a 7 -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R7a, 7a 7 7a 7 7a -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -N(R )C(O)N(R )2 або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-6аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; 7 Т являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і V являє собою -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(O)- або -СO2-. 9. Сполука за П.7, в якій: Q являє собою -СН2-; G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероциклільне кільце, яке має 1-2 кільцеві гетероатоми, які вибирають з кисню або азоту, необов'язково замі10 щене 1-2 R ; 1 R являє собою водень, гало або метил, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; R2 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу або С1-2галоалкіл; R3 являє собою водень, гало або С1-2аліфатичну групу; 4 R являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; 5 R являє собою С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, 7 7 7 7 -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; 6b кожний R являє собою водень або метил; 7 кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4аліфатичної групи або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 R являє собою С1-4аліфатичну групу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з R , T-R або 11 V-T-R ; 11 кожний R незалежно вибирають з С1-6аліфатичної групи, гало, -OR7, -CN, -SR8, 8 7 7 7 7 -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 7 7 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R )C(O)N(R7)2; T являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і 7 V являє собою -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -С(О)- або -СО2-. 10. Сполука за П.8, в якій сполука являє собою (S)III-A-aa. 11. Сполука за П.9, в якій сполука являє собою (S)III-A-aa. 12. Сполука за П.10, в якій: 4 5 G являє собою -NR R або 5-6-членне моноциклічне або біциклічне гетероциклільне кільце, необов'язково заміщене 1-4 R10; 1 R являє собою водень, гало або метил; R2 являє собою водень, гало, С1-4аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; R5 являє собою: a) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або b) С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену за допомогою: 7 8 8 7 7 гало, -OR , -CN, -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , 7 7 7 7 7 8 -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R , 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -NR SO2R , -N(R )C(O)N(R )2 або арильної, гетероарильної, гетероциклільної або карбоциклільної групи, необов'язково надалі заміщеної С1-4аліфатичної групи, -CF3, гало, -OR7, -CN, 8 8 7 7 7 -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8, 88638 8 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -NR SO2R , -N(R )C(O)N(R )2; 6b R являє собою водень або метил; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної С1-4аліфатичної групи або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 7a кожний R незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гете7a роциклілу або карбоциклілу або два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 кожний R являє собою незалежно необов'язково заміщену С1-4аліфатичну групу; 8a кожний R являє собою незалежно необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С1-4аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з =O, R , T-R 11 10 або V-T-R або два випадки R , взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне, гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; кожний R11 незалежно вибирають з -CF3, гало, 7a 8a 8а 7a 7a -OR , -CN, -SR , -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , 7a 7a 7 7a 7 -N(R )2,-C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R7a, 7a 7 7a 7 7a -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -N(R )C(O)N(R )2 або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-6аліфатичної групи, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; Т являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і 7 V являє собою -О-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)- або -СО2-. 13. Сполука за П.11, в якій: 4 5 G являє собою -NR R або 5-6-членне гетероцик10 лільне кільце, необов'язково заміщене 1-2 R ; 1 R являє собою водень, гало або метил; 2 R являє собою водень, гало, С1-2аліфатичну групу, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; 3 R являє собою водень; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу; 5 R являє собою С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, 7 7 7 7 -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; 6b кожний R являє собою водень або метил; кожний R7 незалежно вибирають з водню або 7 С1-4аліфатичної групи або два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; 8 R являє собою С1-4аліфатичну групу; 10 11 11 кожний R незалежно вибирають з R , T-R або 11 V-T-R ; 11 кожний R незалежно вибирають з С1-6аліфатичної групи, гало, -OR7, -CN, -SR8, 8 7 7 7 7 -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, 7 7 7 7 7 -N(R )C(O)R , -N(R )CO2R або -N(R )C(O)N(R7)2; T являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і 9 88638 V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -С(О)- або -СО2-. 14. Сполука за П.13, в якій G вибирають з необов'язково заміщеного піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, піролідинілу або -NR4R5; R4 являє 5 собою водень або С1-6аліфатичну групу; і R являє собою С1-6аліфатичну групу, 5-6-членний гетероцикліл або С1-6гідроксіалкіл. 15. Сполука за П.14, в якій необов'язково заміщена піперидинільна, піперазинільна, морфолінільна або піролідинільна група являє собою необов'язCl 10 ково заміщений N-піперидиніл, N-піперазиніл, Nморфолініл або N-піролідиніл. 16. Сполука за П.14, в якій: G є незаміщеним або заміщеним 1-2 групами, які незалежно вибирають з групи, яка складається: С13алкілу, НО-алкілу, алкоксикарбонілу, моно- або діалкіламінокарбонілу і НО2С-алкілу; і 6b R являє собою метил. 17. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яку вибирають з: N N H O HN N Cl HN N N O O N N H O N O O , , 64 65 Cl Cl HN O N N N H O HN N N HO O N N H O N O O O , , 66 67 Cl N Cl N N H HN HN N H N H N N O N N H O O O N O O , , 68 69 Cl Cl N N H OH HN N HN O N HO N O N O O N N H O O , , 70 71 Cl Cl HN Et N Me O N N Et N H O N N O O N N O O , , 72 NH N H 73 11 88638 12 Cl Cl O O N N H NH N H O NH O O N N O N N N O O O , , 74 75 Cl Cl N O N N H O O N N H NH N NH O H N O N O HO O , , 76 77 Cl Cl N NH O N H OH N N O NH O N O N N H N O O , , 78 79 Cl Cl N O NH O O N N N O N N H O NH N H N O O , , 80 81 Cl Cl HO O NH N N H O N N N H NH N N N O O O O O O , , 82 83 Cl Cl O NH N H N O NH N H N N N N N O O 84 O , O 85 , 13 88638 14 Cl Cl N N N H O HN N H NH O NH N N O O N O O , , 86 87 F Cl N Cl N N H O N H NH O NH O O N N N O N O O O , , 88 89 F Cl Cl N N H HN NH O O N N N N N O N H O O O O , , 90 91 Cl Cl HN Et N N N H O HN tBu N O H N N O O N N H O O , , 92 93 Cl Cl N N H O HN HN O N N O N O , , 94 95 Cl N N N O O N H O Cl HN N H O N HN H N N N O O O NH N N O O , 96 N H O , 97 15 88638 16 Cl Cl N H O HN H N N H NH O H N N O HO N N O N O O O , , 98 99 Cl N Cl N H HO N N H OH NH O NH O N N O N N O O O , , 100 101 Cl N Cl N N H F F N N H NH O H N N O NH O O N O N O O , , 102 103 Cl Cl N N H H N N N H O O N N O O O NH O N N O O NH O , , 104 105 Cl Cl N O O N O O N H NH O N N O O , , 106 107 Cl Cl N N N O N O N NH N H N O HOOC N N O NH N H N N O O O , 108 N N O O NH N H , 109 17 88638 18 Cl Cl N O N NH N H N O N O NH O N N N N H N O O O , , 110 111 Cl Cl Et NH O O N N N H O F N F O N N O NH N O O N H O , , 112 113 Cl N Cl N H NH O Et O N O N N N O O O NH O N N N H O O , , 114 115 Cl N Cl N H NH O Et N N N N O O Ph N H O NH O N N O O , , 116 117 Cl Cl N N H O NH O NH O N N H HN N N N HOOC O O N O O , , 118 119 Cl Cl N N N H N O NH O NH N H O N H N N H2N NH N O O O , 120 , O 121 19 88638 20 Cl Cl N O N N H O NH O N N H NH O N N N O O O NH , , O tBu 122 123 Cl Cl NH O H N NH O O N N Et O O N N H O N O O N N H O , , 124 125 tBu Cl N O N N H O O N Cl O HN N O NH O NH N N H N O O O , , 126 127 OH Cl O HN N O N H O N H NH O H Cl N N H N N O O NH N O O , , 128 129 Cl Cl HO NH O N N N H HO N NH O N H O N H O N O N N O O , , 130 131 Cl Cl N F O F N NH O N H tBu O N N N O O O , 132 N N O O NH N H , 133 21 88638 Cl 22 Cl N H N N H O N HN O NH HN N O NH N O O N N H O , , 134 135 Cl Cl O Et O O NH N N H O N O N N O NH O N O N N H NH O , , 136 137 Cl N Cl O F3C NH N N H N H O O N N N N O O NH N O O , , 138 139 Cl Cl N H N O N HN NH Ac N N O HN N O O N N H NH N O O , , 140 141 Cl Cl NH O N N H Ac HN O N O O S O , , 142 143 Cl O NH N N N N O N H Cl NH2 O NH N H N O N N N O O HO N N O O , 144 NH N H , 145 23 88638 24 Cl Cl O HN N NH N N H O O N N N O NH N O O N N H O , , 146 147 Cl Cl O O N NH N N N H HO N O NH O N N O O N H O , , 148 149 N Cl O S N H OH O N Cl O N NH HN N O NH O O N N H N O O , , 150 151 Cl N Cl COOH NH O N N N H H2N O N H O N N O O NH N O O , , 152 153 N Cl H O O HN H N N Cl N H N H OH NH O N N O NH N O O , , 154 155 Cl O NH N H N H O O N N N O O NH N O O , 156 N Cl N , 157 25 88638 26 Cl N N N H NH O Et Et Cl N O O HN N N O O O NH O N N H S N O O , , 158 159 Cl Cl O N N O NH N H N O NH NH O O N O O N N N H , , 160 161 Cl NH O N N H O H2N N Cl N H O O NH O N N N N O O O O , , 162 163 Cl N Cl N O NH F N O N F N H2NOC N H O N H O N O NH N O O , , 164 165 F N Cl Cl N H O O N O NH O HO N N O NH N N H N O O , , 166 167 Cl O O H N NH N H N H O O N N O O NH N O O , 168 N Cl N , 169 27 88638 28 Cl Cl N H2NOC O N H NH HN NH O N N H HN N N O O N O O O , , 170 171 Cl N Cl N H O O H2N N H2N NH N N O NH O N N H N O O O , , 172 173 Cl N Cl O N N H O N HN O NH Et N O N N O O N H NH O , , 174 175 Cl Cl N O NH H2N N N H O N N O NH N O O N H O , , 176 177 Cl Ph NH O N H N H O Et N N N HO O O N Cl N NH N O O , , 178 179 Cl O O N Cl NH N H N N H O NH O N N N N O O O , 180 , 181 29 88638 30 Cl N H O Et NH O N H N N Cl N N H HOOC O N N N O O NH O O , , 182 183 N Cl N H O N N H O NH N S O O N N N O N Cl NH N O O O , , 184 185 N H N H O Et N O NH NH O N HN N O N Cl N Cl O O HN N , , 186 187 Cl Cl NH O N N N H HN N O N N O S H N O F O N O O , , 188 189 Cl Et N H O Cl NH O N N N H Ph N N N O O NH O HO N N H N O O , , 190 191 Cl O O N O Cl NH N H N Et O O N N HO O O N O N O O , 192 NH N H , 193 31 88638 32 Cl HO Cl NH O F3 C N N N H N O O N HN N O O N H NH NH N O O O , , 194 195 Cl Cl N N O O N N H HN N N O O O S N N NH N O O N H O O , , 196 197 Cl Cl N O Pri O N N N H HN N N N N O NH O O N N H N O O O , , 198 199 Cl O S O HN NH O N Cl N N H O N N O N O N O S N H NH O NH , , 200 201 F Cl Cl N N H O Et Et N HN HN O N O N N O O N N H O O , , 202 203 Cl Cl HN H N N H N H O HN N O N N N O H N N O , 204 N H O O , 205 33 88638 Cl N H N H3C N H O HN N 34 N O N N N O N H O HN O O O , . 206 207 18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яку вибирають з: Cl N Cl N H HN N O HN N N O O N N H O N O O , , 64 65 Cl Cl N H O HN O N N HN N N HO O N N H O N O O O , , 66 67 Cl N Cl N N H HN HN N H N H N N O N N H O O O N O O , , 68 69 Cl Cl N N H OH HN HN O N HO N N N O O O N N H O O , , 70 71 Cl Cl HN Et N Et N H O N Me N N O O N O N N O , NH N H O , 35 88638 36 72 73 Cl Cl NH O O N N N H N H O NH O O N N O N N O O O , , 74 75 Cl Cl O N O NH O N N H N N H N NH O H N O , N O HO O , 76 77 Cl Cl N NH O N H OH N N N O NH O N N H N O O O , , 78 79 Cl Cl N N O N H NH O O N N N O NH N H N O O O , , 80 81 Cl Cl HO O NH N H N O N N N N O NH N H N O O O O O , , 82 83 Cl Cl O NH N H N O N NH N H N N N O N O 84 O , O 85 , 37 88638 38 Cl Cl N H O HN HN N H NH O N N O N N N O O O , , 86 87 F Cl Cl N N N H O O N N H NH NH O O N N O N O O O , , 88 89 F Cl N Cl N H NH O HN O N N N O N N H O N O O O , , 90 91 Cl Cl N H O HN Et N N HN N tBu O H N N N H O N O O O , , 92 93 Cl Cl N N H O HN HN O N N O N O , , 94 95 Cl Cl N N N O O N H O HN N H O N HN H N N N O O O NH N N O O , , 96 N H O 97 39 88638 40 Cl Cl N H O HN H N N H NH O N N O HO N N O N O O O , , 98 99 Cl Cl N N H HO O N N H OH NH O NH N N O N N O O O , , 100 101 Cl Cl N N H N H F O F N NH O NH H N N O N O N O N O O , , 102 103 Cl N Cl N H O H N N O O NH N H O O N N O N N O O NH O , або 104 105 Cl N O O N NH N H N O O . 106 19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1, 2 або 3 і фармацевтичнo прийнятний носій. 20. Спосіб лікування запального захворювання або захворювання, пов'язаного з імунною системою, у пацієнта, в якому вводять вказаному пацієнту терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1, 2 або 3. 21. Спосіб за п.20, в якому захворювання являє собою ревматоїдний артрит, астму, псоріаз, псоріатичний артрит, хронічне обструктивне захворю вання легень, запальне захворювання кишок або розсіяний склероз. 22. Спосіб за п.19, в якому захворювання являє собою ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, астму або хронічне обструктивне захворювання легень. 23. Спосіб лікування раку у пацієнта, в якому вводять вказаному пацієнту терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1, 2 або 3. 24. Спосіб за п.23, в якому рак являє собою лімфому, множинну мієлому, остеолітичний кістковий 41 88638 42 метастаз, рак голови або шиї, рак легені, рак простати або рак підшлункової залози. 25. Спосіб за п.22, в якому рак являє собою лімфому. 26. Спосіб інгібування ІКК у пацієнта, в якому вводять вказаному пацієнту сполуку за будь-яким з пп.1, 2 або 3. 27. Спосіб інгібування ІКК в біологічному зразку, в якому піддають контактуванню вказаний зразок зі сполукою за будь-яким з пп.1, 2 або 3. Даний винахід відноситься до бетакарболінових сполук, їх фармацевтичних композицій і способів застосування композицій для лікування захворювання. Сполуки є особливо корисними для лікування запального захворювання і раку. Транскрипційний (нуклеарний) фактор NF-κΒ є членом сімейства білків Rel, і являє собою звичайно гетеродимер, який складається з р50 і р65 субодиниць. NF-κΒ невід'ємно присутній в цитозолі та інактивується своїм зв'язком з одним з сімейства IκΒ інгібіторів. Palombella et al., WO 95/25533, розкриває, що шлях убікутин-протеасома відіграє суттєву роль в регулюванні активності NF-κΒ, будучи відповідальним за обробку p105 до р50 і деградацію інгібіторного білка IκΒ-α. Chen et al., Cell 84:853 (1996), розкриває, що перед деградацією IκΒ-α зазнає селективного фосфорилування на залишках серину 32 і 36 мультиодиничним IκΒ кіназним комплексом (ІKK). IκΒ-α фосфорилюють за допомогою ІKK, що має дві каталітичні субодиниці, ІKK1 (IκΒ кіназа α або IKK-α) і ІKK-2 (IκΒ кіназа β або ΙΚΚ-β). Після фосфорилування, IκΒ націлюють на убікутинізацію і деградацію 26S протеасомом, дозволяючи транслокацію NF-κΒ в ядро, де він зв'язується зі специфічними ДНК послідовностями у промоторах генів-мішеней і стимулює їх транскрипцію. Інгібітори ІKK можуть блокувати фосфорилування IKB і надалі їх подальші вихідні впливи, особливо ті, які пов'язані з транскрипційними факторами NF-κΒ. Білкові продукти генів під регулюючим впливом NF-κΒ включають цитокіни, хемокіни, молекули неспецифічної адгезії клітин і білки, що опосередковують клітинне зростання і регулювання. Важливо, велика кількість цих прозапальних білків також може діяти або аутокринно або паракринно, щоб надалі стимулювати активацію NF-κΒ. Крім того, NF-κΒ відіграє роль у зростанні нормальних і злоякісних клітин. До того ж, NF-κΒ являє собою гетеродимерний транскрипційний фактор, який може активувати велику кількість генів, які кодують, між іншим, для прозапальних цитокінів, таких як IL-1, IL-2, TNFα або IL-6. NF-κΒ присутній в цитозолі клітин, утворюючи комплекс з нативним інгібітором IκΒ. Стимулювання клітин, наприклад цитокінів, веде до фосфорилування і наступної протеолітичної деградації IκΒ. Ця протеолітична деградація веде до активації NF-κΒ, який згодом мігрує в ядро клітини і активує велику кількість прозапальних генів. Rinehart et al., U.S. Рат. №4,631,149 (1986), розкриває бета-карболінові сполуки, корисні, як противірусні, антибактеріальні і протипухлинні агенти. Ritzeler et al., WO 01/68648, розкриває бетакарболінові сполуки з IκΒ кіназа інгібуючою активністю для застосування у лікуванні запального захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит), остеоартриту, астми, інфаркту міокарда, хвороби Альцгеймера, ракових захворювань (потенціювання цитотоксичних терапій) і атеросклерозу. Буде корисним забезпечити нові інгібітори ІKK, які володіють хорошими терапевтичними властивостями, особливо для лікування запальних захворювань і раку. Загальний опис сполук за даним винаходом: Даний винахід забезпечує сполуки, які являють собою інгібітори ІKK-2, і відповідно є корисними для лікування запальних захворювань і раку. Сполуки за даним винаходом представлені формулою І: I або їх фармацевтично прийнятна сіль, в якій: Кільце А вибирають з групи, яка складається з: (a) піридинільного або піримідинільного кільця, заміщеного (і) -CH2C(O)-G і 0-1 R6a або (ii) 1-2 R6a, і (b) морфолінільного, піперидинільного, піперазинільного, піролідинільного, піранільного, тетрагідрофуранільного, циклогексильного, циклопентильного або тіоморфолінільного кільця, заміщеного (і) -C(R9)3, -W-G або -G, (іі) 0-4 R6b і (ііі) 0-1 оксогрупами на кільцевому вуглеці або 0-2 оксогрупами на кільцевій сірці; кожний R6a незалежно вибирають з С1аліфатичного, гало, С1-6алкокси або аміно; 6 кожний R6b незалежно вибирають з С17 6b на однаковому 3аліфатичного або -N(R )2, і два R вуглеці або на сусідніх вуглецях необов'язково взяті разом з проміжним(и) вуглецем(ями) для того, щоб утворити 5-6-членне кільце, яке має 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)29 C(R )(R12)- або -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -ОН, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, 9 N(R )SO2(C1-3аліфатичний), -N(R9)COCF3, 9 N(R )СО(С1-6аліфатичний), N(R9)CO(гeтepoциклiл), N(R9)CO(гетероарил), N(R9)CO(apил), 3-10-членне моноциклічне або біциклічне гетероциклільне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце, в якому кожний гетероари 43 льний, арильний і гетероциклільний фрагмент G необов'язково заміщений 1-4 R10; R1 являє собою водень, гало, C1-3аліфатичний, аміно, ціано, (C1-3алкіл)1-2аміно, C1-3алкокси, CONH2, -NHCOCF3 або -CH2NH2; R2 являє собою водень, гало, C1-4аліфатичний, C1-2алкокси або C1-2галоалкіл; R3 являє собою водень, гало, C1-6галоалкіл, гідрокси, аміно, ціано або необов'язково заміщену групу, яку вибирають з C1-6аліфатичного, C16алкокси, (C1-6алкіл)і 2аміно, C1-6тіоалкілу, морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу; R4 являє собою водень, 3-7-членний гетероцикліл або C1-6аліфатичний; R5 являє собою: a) водень; b) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або c) C1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену: гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, 7 7 N(R )C(O)N(R )2 або арильною, гетероарильною, гетероциклільною або карбоциклільною групою, необов'язково надалі заміщеною C1-6аліфатичним, -CF3, гало, -OR , -CN, -SR , -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеного С1-4аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R7a незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з C1-4аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероцик7a лілу або карбоциклілу або два R на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно являє собою необов'язково заміщений C1-4аліфатичний; кожний R8a незалежно являє собою необов'язково заміщену групу, яку вибирають з C14аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; кожний R9 незалежно вибирають з водню або C1-3аліфатичного; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, -R11, 11 T-R або -V-T-R11 або два випадки R10, взяті разом з атомом(и), до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне, гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; кожний R11 незалежно вибирають з -CF3, гало, -OR7a, -CN, -SR8a, -S(O)2R8a, -C(O)R7a, -CO2R7a, N(R7a)2, -C(O)N(R7a)2, -N(R7)C(O)R7a, -N(R7)CO2R7a, -SO2N(R7a)2-N(R7)SO2R7a, -N(R7)C(O)N(R7a)2 або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з Сі 6аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; 88638 44 Τ являє собою прямий або розгалужений С1ланцюг; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)- або -СО2-; і R12 являє собою водень або амінокислотний бічний ланцюг. В іншому втіленні, сполуки даного винаходу представлені формулою І: 4алкіленовий I або їх фармацевтично прийнятна сіль, в якій: Кільце А вибирають з групи, яка складається з: (a) піридинільного або піримідинільного кільця, заміщеного (і) -CH2C(O)-G і 0-1 R6a або (ii) 1-2 R6a, і (b) морфолінільного, піперидинільного, піперазинільного, піролідинільного, піранільного, тетрагідрофуранільного, циклогексильного, циклопентильного або тіоморфолінільного кільця, заміщеного (і) -С(R9)3, -W-G або -G, (іі) 0-4 R6b і (ііі) 0-1 оксогрупами на кільцевому вуглеці або 0-2 оксогрупами на кільцевій сірці; кожний R6a незалежно вибирають з C16аліфатичного, гало, C1-6алкокси або аміно; кожний R6b незалежно вибирають з C17 6b на однаковому 3аліфатичного або -N(R )2, і два R вуглеці або на сусідніх вуглецях необов'язково взяті разом з проміжним(и) вуглецем(ями) для того, щоб утворити 5-6-членне кільце, яке має 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2C(R9)(R12)- або -C(R9)2-[C(R9)(RI2)]2-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2; G являє собою -ОН, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, 9 N(R )SO2(C1-3аліфатичний), -N(R9)COCF3, 9 N(R )СО(C1-6аліфатичний), N(R9)СО(гетероцикліл), N(R9)СО(гетероарил), -N(R9)CO(apил), 3-7членне гетероциклільне кільце або 5-6-членний гетероарил, в якому кожний гетероарильний, арильний і гетероциклільний фрагмент G необов'язково заміщений 1-3 R10; R1 являє собою водень, гало, С1-3аліфатичний, аміно, ціано, (С1-3алкіл)1-2аміно, С1-3алкокси, CONH2, -NHCOCF3 або -CH2NH2; R2 являє собою водень, гало, С1-3аліфатичний, CF3; R3 являє собою водень, гало, C1-6аліфатичний, C1-6галоалкіл, C1-6алкокси, гідрокси, аміно, ціано або (C1-6алкіл)1-2аміно; R4 являє собою водень, 3-7-членний гетероцикліл або С1-6аліфатичний; R5 являє собою водень, С1-6аліфатичну групу або 3-7-членне гетероциклічне кільце, яке має 1-2 5 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S, де R необов'язково заміщене гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, SO2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеного С1-4аліфатичного або 45 два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибирають з С14аліфатичного; кожний R9 незалежно вибирають з водню або С1-3аліфатичного; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, -R11, 11 T-R або -V-T-R11; кожний R11 незалежно вибирають з С17 7 8 6аліфатичного, гало, -SO2N(R )2, -OR , -CN, -SR , 8 7 7 7 7 S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -N(R )2, -C(O)N(R )2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; Τ являє собою прямий або розгалужений С14алкіленовий ланцюг; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)- або –СО2-; і R12 являє собою водень або амінокислотний бічний ланцюг. 2. Сполуки і Визначення: Сполуки за даним винаходом включають ті, які загально описані вище, і надалі проілюстровані класами, підкласами і видами, розкритими тут. Як використано тут, наступні визначення повинні застосуватись, якщо інше не зазначено. З метою даного винаходу, хімічні елементи ідентифікують відповідно до Періодичної таблиці елементів, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Додатково, загальні принципи органічної хімії розриті у "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, і "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. Термін "аліфатичний", як використано тут, означає нерозгалужені, розгалужені або циклічні С1-C12 вуглеводні, які є повністю насиченими або які містять одну або більше одиниць ненасичення, але які не є ароматичними. Наприклад, придатні аліфатичні групи включають заміщені або незаміщені лінійні, розгалужені або циклічні алкільні, алкенільні, алкінільні групи і їх суміші, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Терміни "алкіл", "алкокси", "гідроксіалкіл", "алкоксіалкіл" і "алкоксикарбоніл", використані окремо або як частина більшого фрагмента, включають як нерозгалужені, так і розгалужені ланцюги, які містять від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Терміни "алкеніл" і "алкініл", використані окремо або як частина більшого фрагмента, включають як нерозгалужені, так і розгалужені ланцюги, які містять від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл", використаний окремо або як частина більшого фрагмента, включає циклічні С3-С12 вуглеводні, які є повністю насиченими або які містять одну або більше одиниць ненасичення, але які не є ароматичними. Терміни "галоалкіл", "галоалкініл" і "галоалкокси" означають алкіл, алкеніл або алкокси, в залежності від обставин, заміщений одним або більше атомами галогену. Термін "галоген" означає F, СІ, Вr або І. 88638 46 Термін "гетероатом" означає азот, кисень або сірку і включає будь-яку окислену форму азоту і сірку, і кватернізовану форму будь-якого основного азоту. Також термін "азот" включає заміщуваний азот гетероциклічного кільця. Як приклад, в насиченому або частково ненасиченому кільці, яке має 0-3 гетероатомів, які вибирають з кисню, сірки або азоту, азот може бути N (як в 3,4-дигідро-2піролілі), NH (як в піролідинілі) або NR+ (як в Nзаміщеному піролідинілі). Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", як використано тут, означає кільцеву аліфатичну систему, яка має від трьох до чотирнадцяти членів. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", насичений або частково ненасичений, також відноситься до кілець, які є необов'язково заміщеними. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний" також включають аліфатичні кільця, які прикріплені до одного або більше ароматичних або неароматичних кілець, таких як в декагідронафтилі або тетрагідронафтилі, де радикал або точка прикріплення знаходиться на аліфатичному кільці. Місточкові кільцеві системи також включені в об'єм терміну "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний". Термін "арил", який використовують окремо або як частину більшого фрагмента, як в "аралкілі", "аралкокси" або "арилоксіалкілі", відноситься до ароматичних кільцевих груп, які мають від п'яти до чотирнадцяти членів, як наприклад феніл, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2антрацил. Термін "арил" також відноситься до кілець, які є необов'язково заміщеними. Термін "арил" може використовуватись взаємозамінно з терміном "арильне кільце". "Арил" також включає прикріплені ароматичні поліциклічні кільцеві системи, в яких ароматичне кільце прикріплене до одного або більше кілець. Приклади включають 1нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2-антрацил. Також в об'єм терміну "арил" включена, як використано тут, група, в якій ароматичне кільце прикріплене до одного або більше неароматичних кілець, таких як в інданілі, фенантридинілі або тетрагідронафтилі, де радикал або точка прикріплення знаходиться на ароматичному кільці. Термін "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклічний", як використано тут, включає неароматичні кільцеві системи, які мають від трьох до чотирнадцяти членів, переважно від п'яти до десяти, в якій один або більше кільцевих вуглеців, переважно від одного до чотирьох, кожний заміщений гетероатомом, таким як N, О або S Приклади гетероциклічних кілець включають 3-1Нбензімідазол-2-он, (1-заміщений)-2-оксобензімідазол-3-іл, 2-тетрагідрофураніл, 3тетрагідрофураніл, 2-тетрагідропіраніл, 3тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл, [1,3]діоксаланіл, [1,3]-дитіоланіл, [1,3]-діоксаніл, 2тетрагідротіофеніл, 3-тетрагідротіофеніл, 2морфолініл, 3-морфолініл, 4-морфолініл, 2тіоморфолініл, 3-тіоморфолініл, 4-тіоморфолініл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 1піперазиніл, 2-піперазиніл, 1-піперидиніл, 2 47 піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл, 4тіазолідиніл, діазолоніл, N-заміщений діазолоніл, 1-фталімідиніл, бензоксаніл, бензопіролідиніл, бензопіперидиніл, бензоксоланіл, бензотіоланіл і бензотіаніл. Також в об'єм терміну "гетероцикліл" або "гетероциклічний", як використано тут, включена група, в якій неароматичне гетероатомвмісне кільце прикріплене до одного або більше ароматичних або неароматичних кілець, таких як в індолінілі, хроманілі, фенантрдинілі або тетрагідрохінолінілі, де радикал або точка прикріплення знаходяться на неароматичному гетероатомвмісному кільці Місточкові кільцеві системи також включені в об'єм терміну "гетероцикліл" або "гетероциклічний". Термін "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклічний", насичений або частково ненасичений, також відноситься до кілець, які є необов'язково заміщеними. Термін "гетероарил", використаний окремо або як частина більшого фрагмента, як в "гетероаралкілі" або "гетероарилалкокси", відноситься до гетероароматичних кільцевих груп, які мають від п'яти до чотирнадцяти членів. Приклади гетероарильних кілець включають 2-фураніл, 3-фураніл, 3-фуразиніл, N-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл, 5-імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-оксадіазоліл, 5оксадіазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 1-піразоліл, 2піразоліл, 3-піразоліл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5-піримідил, 3піридазиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 5тетразоліл, 2-триазоліл, 5-триазоліл, 2-тієніл, 3тієніл, карбазоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензімідазоліл, ізохінолініл, індазоліл, ізоіндоліл, акридиніл або бензоізоксазоліл. Також в об'єм терміну "гетероарил", як використано тут, включена група, в якій гетероатомне кільце прикріплене до одного або більше ароматичних або неароматичних кілець, де радикал або точка прикріплення знаходяться на гетероароматичному кільці. Приклади включають тетрагідрохінолініл, тетрагідроізоохінолініл і піридо[3,4-d]піримідиніл. Термін "гетероарил" також відноситься до кілець, які є необов'язково заміщеними. Термін "гетероарил" може використовуватись взаємозамінно з терміном "гетероарильне кільце" або терміном "гетероароматичний". Арил (включаючи аралкіл, аралкокси, арилоксиалкіл і тому подібне) або гетероарильна група (включаючи гетероаралкіл і гетероарилалкокси і тому подібне) може містити один або більше замісників. Якщо інше не зазначене, приклади придатних замісників на ненасиченому вуглецевому атомі арильної, гетероарильної, аралкільної або гетероаралкільної групи звичайно включають галоген, R°, -OR°, -SR°, 1,2-метилен-діокси, 1,2етилендіокси, захищений ОН (як наприклад ацилокси), феніл (Ph), заміщений Ph, -O(Ph), заміщений -O(Ph), -CH2(Ph), заміщений -CH2(Ph), CH2CH2(Ph), заміщений -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, 88638 48 CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)2°, -NR°SO2N(R°)2, NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, (CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O) CH(V-R°)(R°); де кожний R° незалежно вибирають з водню, заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, незаміщеного гетероарильного або гетероциклічного кільця, фенілу (Ph), заміщеного Ph, -O(Ph), заміщеного O(Ph), -CH2(Ph) або заміщеного -CH2(Ph) або два незалежні випадки R°, взяті разом з їх проміжним(и) атом(ами), утворюють необов'язково заміщене 3-12-членне насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене моноциклічне або біциклічне кільце, яке має 0-4 гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки; у являє собою 0-6; і V являє собою місточкову групу. Якщо інше не зазначене, приклади замісників на аліфатичній групі або фенільному кільці R° звичайно включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокси, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галоалкокси або галоалкіл. Аліфатична група або неароматичне гетероциклічне кільце може містити один або більше замісників. Якщо інше не зазначене, приклади придатних замісників на насиченому вуглеці аліфатичної групи або неароматичного гетероциклічного кільця звичайно включають ті, які перелічені вище для ненасиченого вуглецю арильної або гетероарильної групи, і наступні: =O, =S, -NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкіл), =NNHSO2(алкіл) або =NR*, де кожний R* незалежно вибирають з водню, незаміщеної аліфатичної групи або заміщеної аліфатичної групи. Приклади замісників на аліфатичній групі включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокси, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галоалкокси або галоалкіл. Якщо інше не зазначено, придатні замісники на азоті неароматичного гетероциклічного кільця звичайно включають -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, + + + -C(=S)N(R )2, -C(-NH)-N(R )2 і -NRSO2R ; де кожний + R незалежно вибирають з водню, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, феніл (Ph), заміщеного Ph, -O(Ph), заміщеного -O(Ph), CH2(Ph), заміщеного CH2(Ph) або незаміщеного гетероарильного або гетероциклічного кільця або два незалежні випадки R+, взяті разом з їх проміжним(и) атомом(ами), утворюють необов'язково заміщене 3-12-членне насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене моноциклічне або біциклічне кільце, яке має 0-4 гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. Якщо інше не зазначене, приклади замісників на аліфатичній групі або фенільному кільці звичайно взагалі включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокси, нітро, ціано, 49 карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галоалкокси або галоалкіл. Як докладно розкрито вище, у деяких втіленнях, два незалежні випадки R° (або R+ або будьяка інша змінна, яка так само визначається в описі і формулі) взяті разом з їх проміжним(и) атомом(ами) для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-12 членне, насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене моноциклічне або біциклічне кільце, яке має 0-4 гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. Типові кільця, які утворюються тоді, коли два незалежні випадки R° (або R+ або будь-яка інша змінна, яка так само визначається в описі і формулі), взяті разом з їх проміжним(и) атомом(ами), включають, але не обмежуються цим, наступне: а) два незалежні випадки R° (або R+ або будь-яка інша змінна, яка так само визначається в описі і формулі), які зв'язані з однаковим атомом і взяті разом з цим атомом для того, щоб утворити кільце, наприклад, N(R°)2, де обидва випадки R° взяті разом з атомом азоту для того, щоб утворити піперидин-1-ільну, піперизин-1-ільну або морфолін4-ільну групи; і b) два незалежні випадки R° (або R+ або будь-яка інша змінна, яка так само визначається в описі і формулі), які зв'язані з різними атомами і взяті разом з обома цими атомами для того, щоб утворити кільце, наприклад, де фенільна група заміщена двома випадками OR° , ці два випадки R° взяті разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, для того, щоб утворити прикріплене 6-членне кільце, яке містить кисень: . Буде прийнято до уваги, що різноманітність інших кілець (наприклад, також спіро- і місточкових кілець) може бути утворена тоді, коли два незалежні випадки R° (або R+ або будь-яка інша змінна, яка так само визначається в описі і формулі) взяті разом з їх проміжним(и) атомом(ами), і що приклади, які докладно розкриті вище, не є обмежувальними. Якщо інше не зазначене, термін "місточкова група" або "місточок" означає органічний фрагмент, який з'єднує дві частини сполуки. Місточки звичайно складаються з атому, такого як кисень або сірка, одиниці, такої як -NH-, -СН2-, -С(О)-, C(O)NH- або ланцюгу атомів, такого як алкілідено 88638 50 вий ланцюг. Молекулярна маса місточка звичайно знаходиться в діапазоні від близько 14 до 200, переважно в діапазоні від 14 до 96 з довжиною до близько шести атомів. Приклади місточків включають насичений або ненасичений С16алкіліденовий ланцюг, який є необов'язково заміщеним, і де один або два насичені вуглеці ланцюга є необов'язково заміщеними -С(О)-, -С(О)С(О)-, CONH-, -CONHNH-, -СО2-, -ОС(О)-, -NHCO2-, -О-, NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- або -NHSO2-. Термін "алкіліденовий ланцюг" або "алкіленовий ланцюг" відноситься до необов'язково заміщеного, нерозгалуженого або розгалуженого вуглецевого ланцюга, який може бути повністю насичений або мати одну або більше одиниць ненасичення. Необов'язкові замісники є такими ж, як описано вище для аліфатичної групи. Комбінація замісників або змінних є можливою, тільки якщо така комбінація приводить до стійкої або хімічно придатної сполуки. Стійка сполука або хімічно придатна сполука являє собою ту, в якій хімічна структура по суті не змінюється, коли її зберігають при температурі 40°С або менше, переважно 25°С або менше, за відсутності вологості або інших хімічно реактивних умов, протягом щонайменше тижня. Якщо інше не зазначене, структури, які зображуються тут, також, як розуміється, включають всі стереохімічні форми структури; тобто, конфігурації R і S для кожного асиметричного центра. Таким чином, єдині стереохімічні ізомери, також як і енантіомерні і діастереомерні суміші даних сполук знаходяться в об'ємі даного винаходу. Якщо інше не зазначене, структури, які зображуються тут, також, як розуміється, включають сполуки, які відрізняються тільки за наявністю одного або більше ізотопічно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, які мають дані структури, за винятком заміщення атома водню дейтерієм або тритієм або заміщення 14 вуглецю ' - або С-збагаченим вуглецем, знаходяться в об'ємі даного винаходу. Опис типових сполук: В одному втіленні сполук формули І, Кільце А вибирають з піридинільного або піримідинільного кільця, яке заміщене 1-2 R6a групами. У цьому втіленні, переважне Кільце А включає 3-піридинільне або 5-піримідинільне кільце, показане нижче сполуками формули II-А і ІІ-В, відповідно. 51 Переважно, R6a вибирають з гало або С16a 6аліфатичного, такого як хлор або метил. Коли R являє собою аліфатичну групу, таку як метил, придатне положення для групи R6a знаходиться у 2-положенні піридинільного кільця або 4- положенні піримідинільного кільця, як показано на ІІ-С вище. Окремі фрагменти Кільця А являють собою 2-метил-3-піридиніл і 4-метил-5-піримідиніл. Було знайдено, що сполуки формули ІІ-С, в яких R6a являє собою метальну групу, є несподівано більш потужними у біологічному дослідженні на інгібування ІKK, ніж аналогічні сполуки, які мають незаміщений піридин Кільця А, такі як ті, які розкрито у вищезазначеній Ritzeler et al. PCT заявки WO 01/68648. У деяких втіленнях, R1 являє собою водень, гало, С1-2алкіл, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно. Переважні R1 групи являють собою невеликі групи, такі як водень, метил, аміно і фтор. Переважні R2 групи включають водень і гало. Хлор являє собою переважну R2 гало групу. Переважні R3 групи включають водень, гало (особливо хлор) і алкокси. Приклади придатних алкоксигруп включають С1-4алкоксигрупи, такі як метокси, етокси, пропокси і циклопропілметокси. В іншому втіленні, Кільце А вибирають з 5-6 членного неароматичного кільця, яке має 0-2 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки. Вони визначаються звичайно як сполуки формули III. Приклади груп неароматичного Кільця А включають морфолінільне, піперидинільне, піперазинільне, піролідинільне, піранільне, тетрагідрофуранільне, циклогексильне, циклопентильне і 88638 52 тіоморфолінільне кільце. Переважно, такі неароматичні кільця є заміщеними за допомогою (і) C(R9)3 або -W-G, (іі) 0-4 R6b і (ііі) 0-1 оксогруп на кільцевому вуглеці або 0-2 оксогруп на кільцевій сірці. Більш переважно, такі неароматичні кільця заміщені за допомогою (і) -W-G, (іі) 0-2 R6b і (ііі) 0-1 окогруп на кільцевому вуглеці або 0-2 оксогруп на кільцевій сірці. Переважний G являє собою -NR4R5 або 3-7 членне гетероциклільне кільце. Переважний G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероциклільне кільце, де G заміщений 1-4 R10. Більш переважно G являє собою -NR4R5 або 5-6-членне гетероциклільне кільце, де G заміщений 1-2 R10. Переважний R4 являє собою водень, 5-6членне гетероциклільне кільце або С16аліфатичний, більш переважно водень або С14 6аліфатичний. R може також бути С1-6алкокси. Переважний R5 являє собою водень, необов'язково заміщене 5-6-членне арильне, гетероарильне, карбоциклільне або гетероциклільне кільце або необов'язково заміщений С1-6аліфатичний, більш переважно водень або необов'язково заміщений С1-6аліфатичний. В інших переважних втіленнях, R5 являє собою водень, 5-6-членне гетероциклільне кільце або С1-6аліфатичний, більш переважно водень або С1-6аліфатичний. Різні сполуки III формули, де Кільце А являє собою неароматичне кільце, показані в Таблиці 2. Для легкості перегляду, замісники на цих сполуках неароматичного Кільця А, за винятком оксогрупи в деяких випадках, не показані. 53 Коли Кільце А являє собою неароматичне, шестичленне гетероциклічне кільце, придатне положення для W-G і -C(R9)3 замісників на Кільці А являє собою ортоположення до положення, де прикріплена бета-карболінова частина. Наприклад, у сполуках ІII-А, IIІ-В, III-D, ІII-Н, III-J і III-М, переважне положення для прикріплення -W-G і C(R9)3 знаходиться на азоті Кільця А або на N-1 у випадку сполуки III-F. Переважно, W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, C(R9)2-C(R9)(R12)- або -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-, де R9 являє собою водень. Більш переважно, W являє собою -Q-, -Q-С(О)- або -C(R9)2-C(R9)(R12)-. R12 являє собою водень, С1-6аліфатичний, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений бензил або бічний ланцюг амінокислоти, зокрема бічний ланцюг природної амінокислоти. Приклади окремих ланцюгів природної амінокислоти включають бічні ланцюги аланіну, фенілаланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, серину, тирозину, аспарагінової кислоти і глутамінової кислоти. В одному втіленні, W являє собою Q-C(O)-. У цьому втіленні, переважний Q являє собою -СН2або -СН2-СН2-, більш переважно -СН2-. В іншому втіленні, Кільце А є заміщеним 0-2 R6b. Переважна група R6 являє собою метил. Коли Кільце А являє собою неароматичне шестичленне кільце, одне втілення забезпечує сполуки формули III, де є дві метильні групи на пара-положенні Кільця А, де прикріплена бета-карболінова частина. Приклад цього втілення являє собою сполуку, де Кільце А являє собою 6,6-диметилморфолінільне кільце. Переважно, такі сполуки є надалі заміщеними -W-G, як описано тут вище. 88638 54 Коли Кільце А являє собою морфолінільне кільце, було виявлено, що переважними є сполуки, які мають "S" стереохімію в положенні 3 морфолінового кільця, як показано нижче сполуками формули (S)-III-A. (S)-III-A в якій n являє собою 0-4 і R1, R2, R3, W, G і R6b є такими ж, як визначено тут вище. Аналогічно, очікується, що "S" стереохімія також є переважною для інших сполук шестичленного неароматичного Кільця А формули III. Одне втілення сполуки формули А відноситься до сполуки формули IIІ-А або (S)-III-A, в якій: R1 являє собою водень, гало, метил або аміно; R2 являє собою водень, метил або гало; R3 являє собою водень, гало, алкокси або (С16аліфатичний)2аміно; Кільце А є заміщеним 0-2 R6b; R6 являє собою С1-3аліфатичний; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2C(R9)(R12)- або -C(R9),-[C(R9)(R12)]2; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, 9 N(R )SO2(С1-3аліфатичний), -N(R9)COCF3, 9 N(R )CO(C1-6аліфатичний), N(R9)СО(гетероцикліл), N(R9)CO(гeтepoapил), N(R9)CO(apил), 3-10-членне моноциклічне або 55 біциклічне гетероциклільне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце, в якому кожний гетероарильний, арильний і гетероциклільний фрагмент G є необов'язково заміщеним 1-4 R10; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; R5 являє собою: а) водень; b) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або c) С1-6аліфатичну групу, яка необов'язково заміщена за допомогою: гало, -OR7, -CN, -SR3, -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8 -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, 7 7 N(R )C(O)N(R )2 або арильної. гетероарильної, гетероциклільної або карбоциклільної групи, яка необов'язково надалі заміщена С1-6аліфатичним, CF3, гало, -OR , -CN, -SR , -S(O)2R , -C(O)R , CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеного С1-6аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R7a незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу або два R7a на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 являє собою незалежно необов'язково заміщений С1-4аліфатичний; кожний R8a являє собою незалежно необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С14аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; 9 R являє собою водень; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, -R11, T-R11 або -V-T-R11 або два випадки R10, взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне, гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; 11 кожний R незалежно вибирають з -CF3, гало, 7a -OR , -CN, -SR8a, -S(O)2R8a, -C(O)R7a, -CO2R7a, N(R7a)2, -C(O)N(R7a)2, -N(R7)C(O)R7a, -N(R7)CO2R7a, -SO2N(R7a)2, -N(R7)SO2R7a, -N(R7)C(O)N(R7a)2 або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; Τ являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, С(О). або -СО2-; і R12 являє собою водень, С1-6аліфатичний, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил. Інше втілення сполук формули А відноситься до сполук формули III-А або (S)-III-A, в якій: R1 являє собою водень, гало, метил або аміно; R2 являє собою водень, метил або гало; 88638 56 R3 являє собою водень, гало, алкокси або (С1аліфатичний)2аміно; 6 Кільце А є заміщеним 0-2 R6b; R6b являє собою С1-3аліфатичний; W являє собою -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)29 C(R )(R12)- або -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, N(R9)SO2(С1-3аліфатичний), -N(R9)C(O)CF3, 9 N(R )CO(С1-6аліфатичний) і N(R9)CO(гетероцикліл), -N(R9)CO(гетероарил), N(R9)CO(apил), 5-6-членне гетероциклільне кільце або 5-6-членний гетероарил, в якому кожний гетероарильний, арильний і гетероциклільнйи фрагмент G є необов'язково заміщеним 1-3 R10; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; R5 являє собою водень або С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або N(R7)C(O)N(R7)2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або С1-4аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибирають з С14аліфатичного; R9 являє собою водень; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, R11, T-R11 або V-T-R11; кожний R11 незалежно вибирають з С1аліфатичного, гало, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, 6 -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; Τ являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)- або -СО2-; і R12 являє собою водень, С1-6аліфатичний, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил. Інше втілення відноситься до сполук формули III-А або (S)-III-A, в якій: R1 являє собою водень, метил, фтор або аміно; R2 являє собою хлор; 3 R являє собою водень або алкокси; Кільце А є заміщеним -W-G і 0-2 R6b; R6b являє собою метил; W являє собою -Q-, -Q-C(O)- або -C(R9)29 C(R )(R12)-; Q являє собою -C(R9)2- або -C(R9)2C(R9)2-; G являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(С1-6аліфатичний), і – N(R9)СО(гетероцикліл), -N(R9)CO(гeтepoapил), 310-членне моноциклічне або біциклічне гетероциклільне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце, де кожний гетероарильний і гетероциклільнйи фрагмент G є необов'язково заміщеним 1-4 R10; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; 5 R являє собою: а) водень; 57 b) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або c) С1-6аліфатичну групу, яка необов'язково заміщена за допомогою: гало, -OR7, -CN, SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, N(R7)C(O)N(R7)2 або арильної, гетероарильної, гетероциклільної або карбоциклільної групи, яка необов'язково надалі заміщена С1-6аліфатичним, CF3, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, 7 7 N(R )C(O)N(R )2; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеного С1-4аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R7a незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу або два R7a на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 являє собою незалежно необов'язково заміщений С1-4аліфатичний; кожний R8a являє собою незалежно необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С14аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; R9 являє собою водень; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, -R11, 11 T-R або -V-T-R11 або два випадки R10, взятих разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщений моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне. гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; кожний R11 незалежно вибирають з -CF3, гало, -OR7a, -CN, -SR8a, -S(O)2R8a, -C(O)R7a, -CO2R7a, N(R7a)2, -C(O)N(R7a)2, -N(R7)C(O)R7a, -N(R7)CO2R7a, -SO2N(R7a)2, -N(R7)SO2R7a, -N(R7)C(O)N(R7a)2 або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-6аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; Τ являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -С(О)- або -СО2-; і R12 являє собою водень, С1-6аліфатичний, феніл або бензил. Ще інше втілення відноситься до сполук формули ІII-А або (S)-III-A, в якій: R1 являє собою водень, метил, фтор або аміно; R2 являє собою хлор; R3 являє собою водень або алкокси; Кільце А є заміщеним -W-G і 0-2 R6b; R6b являє собою метил; W являє собою -Q-, -Q-C(O)- або -C(R9)29 C(R )(R12)-; Q являє собою -C(R9)2 або -C(R9)2C(R9)2-; 88638 58 G являє собою -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(С1-6аліфатичний) і N(R9)СО(гетероцикліл), -N(R9)CO(гeтepoapил), 5-6членне гетероциклільне кільце або 5-6-членний гетероарил, в якому кожний гетероарильний і гетероциклільний фрагмент G необов'язково заміщений 1-3 R10; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; R5 являє собою водень або С1-6аліфатичний; кожний R7 незалежно вибирають з водню або С1-4аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибирають з С14аліфатичного; R9 являє собою водень; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, R11, T-R11 або V-T-R11; кожний R11 незалежно вибирають з С1аліфатичного, гало, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, 6 -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; Τ являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O), -S(O)2-, С(О)- або -СО2-; і R12 являє собою водень, С16аліфатичний, феніл або бензил. Переважні сполуки формули III-А являють собою формули (S)-IIIA': (S)-III-A' в якій R1, R2, R3, W і G є такими ж, як визначено тут вище для (S)-III-A. Інше втілення відноситься до сполук формули III-А-а: III-A-a або їх фармацевтично прийнятної солі, в якій: Q являє собою -СН2-, -CH(R9)- або -C(R9)2-; G являє собою -NR4R5 або 3-7-членне гетероциклільне або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1-4 R10; R1 являє собою водень, гало, С1-3аліфатичний, аміно, ціано, (С1-3алкіл)1-2 аміно, С1-3алкокси, (С13аліфатичний)-С(О)-, (С1-6аліфатичний)-СО2- або (С1-3аліфатичний)-С(О)NН-; R2 являє собою водень, гало, С1-3аліфатичний, С1-3алкокси, С1-3галоалкокси або С1-3галоалкіл; 59 R3 являє собою водень, гало, С1-6аліфатичний, С1-6галоалкіл, С1-6алкокси, гідрокси, аміно, ціано або (С1-6алкіл)1-2 аміно; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; R5 являє собою: а) необов'язково заміщену групу, яку вибирають з арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу, або b) С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену за допомогою: гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, N(R7)C(O)N(R7)2 або арильної, гетероарильної, гетероциклільної або карбоциклільної групи, необов'язково надалі заміщеної С1-6аліфатичним, CF3, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, N(R7)CO2R8, -SO2N(R7)2, -NR7SO2R7, 7 7 N(R )C(O)N(R )2; Кільце А є заміщеним 0-4 R6b; кожний R6 незалежно вибирають з С16аліфатичної групи; кожний R7 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеного С1-4аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R7a незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної групи, яку вибирають з С1-4аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу або два R7a на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити необов'язково заміщене 3-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 являє собою незалежно необов'язково заміщений С1-4аліфатичний; кожний R8a являє собою незалежно необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С14аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; кожний R9 незалежно вибирають з С13аліфатичного; кожний R10 незалежно вибирають з оксо, -R11, 11 T-R або -V-T-R11 або два випадки R10, взяті разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне 3-8-членне арильне, гетероарильне, гетероциклільне або карбоциклільне кільце; кожний R11 незалежно вибирають з -CF3, гало, 7a -OR , -CN, -SR8a, -S(O)2R8a, -C(O)R7a, -CO2R7a, N(R7a)2, -C(O)N(R7a)2, -N(R7)C(O)R7a, -N(R7)CO2R7a, -SO2N(R7a)2, -N(R7)SO2R7a, -N(R7)C(O)N(R7a)2 або необов'язково заміщену групу, яку вибирають з С].6 аліфатичного, арилу, гетероарилу, гетероциклілу або карбоциклілу; Τ являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, С(О)- або -СО2-. Ще інше втілення відноситься до сполук формули III-А-а: 88638 60 III-A-a або їх фармацевтично прийнятної солі, в якій: Q являє собою -СН2-, -CH(R9)- або -C(R9)2-; G являє собою -NR4R5 або 3-7-членне гетероциклільне або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1-2 R10; R1 являє собою водень, гало, С1-3аліфатичний, аміно, ціано, (С1-3алкіл)1-2аміно, С1-3алкокси, (С13аліфатичний)-С(О)-, (С1-6аліфатичний)-СО2- або (С1-3аліфатичний)-С(О)NН-; R2 являє собою водень, гало, С1-3аліфатичний, С1-3алкокси, С1-3галоалкокси або С1-3галоалкіл; R3 являє собою водень, гало, С1-6аліфатичний, С1-6галоалкіл, С1-6алкокси, гідрокси, аміно, ціано або (С1-6алкіл)1-2аміно; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; R5 являє собою С1-6аліфатичну групу, необов'язково заміщену гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 або -N(R7)C(O)N(R7)2; Кільце А є заміщеним 0-4 R6b; кожний R6b незалежно вибирають з С16аліфатичної групи; кожний R7 незалежно вибирають з водню або С1-4аліфатичного або два R7 на однаковому атомі азоту взяті разом з азотом для того, щоб утворити 5-6-членне гетероарильне або гетероциклільне кільце; кожний R8 незалежно вибирають з С14аліфатичного; кожний R9 незалежно вибирають з С13аліфатичного; кожний R10 незалежно вибирають з R11, T-R11 або V-T-R11; кожний R11 незалежно вибирають з С1аліфатичного, гало, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, 6 C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 або -N(R7)C(O)N(R7)2; Τ являє собою нерозгалужений або розгалужений С1-4алкіленовий ланцюг; і V являє собою -О-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, С(О)- або -СО2-. Одне втілення відноситься до сполук формули III-А-а, в якій: Q являє собою -СН2- або CH(R9)-; 4 5 G являє собою -NR R або 5-6-членне гетероциклільне або гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1-4 R10; R1 являє собою водень, гало, С1-2алкіл, аміно або (С1-2алкіл)1-2аміно; R2 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичний, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R3 являє собою водень, гало, С1-2аліфатичний, С1-2алкокси або С1-2галоалкіл; R4 являє собою водень або С1-6аліфатичний; R5 являє собою: