Дизаміщені фуранони, способи їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб лікування запального захворювання, проміжні сполуки

1 Дизамещенные фураноны формулы XXXIII R1 хххш где R1 выбирают из группы, включающей (a) S(O)2CH3, (Ы S(O)2NH2, R представляет моно- или дизамещенный фенил, в котором заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром, (3) метокси и (4) метил 2 Соединение по п 1, где 1 R выбирают из группы, включающей (a) SO2CH3 и (Ы SO2NH2 R представляет моно- или дизамещенный фенил, в котором заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром 3 Соединение по п 1, выбранное из (a) 3-(3,4-дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона или (b) 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранона 4 Соединение по п 1, представляющее собой 3фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон 5 Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидными противовоспалительными средствами, отличающаяся тем, что содержит нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по любому из пунктов 1 - 4 6 Способ лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным противовоспалительным средством, отличающийся тем, что вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по любому из пунктов 1 4 7 Способ по п 6, где воспалительное заболевание представляет собой артрит 8 Способ по п 6, где воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит 9 Способ по п 6, где воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит 10 Способ по п 6, где воспалительное заболевание представляет собой дисменорею 11 Способ по п 6, где проявлением воспалительного заболевания является боль 12 Способ получения соединения формулы XXXIII О го 00 48939 XXXII XXXHI с соединением формулы 1 где R выбирают из группы, включающей (a) S(O)2CH3, (Ы S(O)2NH2, R представляет моно- или дизамещенный фенил, в котором заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром, отличающийся тем, что в безводном полярном растворителе обрабатывают соединение формулы А в присутствии основания с получением соединения формулы А А с последующей обработкой полученного соединения формулы А в безводном полярном растворителе основанием с получением соединения формулы XXXIII о в присутствии основания с получением соединения формулы XXXIII XXXIII 14 Способ по п 13, отличающийся тем, что осуществляют (а1) реакцию в органическом растворителе соединения формулы XXXIГ XXX! 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что осуществляют реакцию в безводном полярном растворителе соединения формулы XXXII XXXII' с бромовым реагентом с получением соединения формулы XXXII 48939 6 1 XXXII где R выбирают из группы, включающей (a) S(O)2CH3, (Ы S(O)2NH2, R выбирают из группы, включающей моно- или дизамещенный фенил, и где указанные заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром 17 Способ получения соединения формулы XXXIII (а2) реакцию в безводном полярном растворителе соединения формулы XXXII с соединением формулы в присутствии основания с получением соединения формулы А R1 Л и (аЗ) обработку в безводном полярном растворителе соединения формулы А основанием с получением соединения формулы XXXIII R1 ХХХ1ІІ где R выбирают из группы, состоящей из (a) S(O) 2 CH 3 , (Ы S(O) 2 NH 2 , R выбирают из группы, включающей моно- или дизамещенный фенил, и где указанные заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, включающей фтор, хлор или бром, причем указанный способ предусматривает (Ы) реакцию ацетиленового соединения формулы XLVIII С—R 2 XXXIII 15 Способ по п 14, где R1 выбирают из группы, включающей (a) S(O) 2 CH 3 , (Ы S(O) 2 NH 2 , R представляет собой моно- или дизамещенный фенил, и где указанные заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора и брома 16 Соединение формулы А Vі XLVIII с окисью углерода и водой в присутствии подходящего катализатора с получением соединения формул XXXIII и XXXV XXXII! 48939 8 2 с реагентом формулы (HO)2BR в водном растворителе и в присутствии подходящего катализатора с получением соединения формулы LV SCH 3 XXXV 18 Способ XXXIII получения соединения формулы LV XXXI» где R1 выбирают из группы, состоящей из (a) S(O)2CH3, (Ы S(O)2NH2, R выбирают из группы, включающей моно- или дизамещеннйй фенил, и где указанные заместители выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром, причем указанный способ предусматривает (с1) реакцию соединения формулы LIII SCH3 и (с2) окисление соединения формулы LV с получением соединения формулы XXXIII 19 Способ по пп 12-18, где указанным соединением формулы XXXIII является (a) 3-(3,4-дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон или (b) 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 20 Соединение по любому из пунктов 1-4, предназначенное для лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным противовоспалительным средством 21 Соединение по п 4, предназначенное для лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным противовоспалительным средством 22 Нестероидная противовоспалительная фармацевтическая композиция по п 5, отличающаяся тем, что содержит приемлемое противовоспалительное количество соединения по любому из пунктов 1-4 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем 23 Нестероидная противовоспалительная фармацевтическая композиция по п 5, отличающаяся тем, что содержит приемлемое противовоспалительное количество соединения п 4 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем Ull Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, а также к способу лечения этих заболеваний Нестероидные противовоспалительные средства, в большинстве своем, обладают противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей активностью, и ингибируют гормонально индуцированные маточные сокращения и рост некоторых типов раковых опухолей посредством подавления простогландин-С/Н-синтазы, известной также как циклооксигеназа До настоящего времени была охарактеризована лишь одна форма циклооксигеназы, которая соответствует циклооксигеназе-1 или конститутивному ферменту, первоначально идентифицированному в бычьих семенных пузырьках Недавно, из таких источни 48939 ков, как куриные, мышиные и человеческие ткани был секвенирован и охарактеризован ген, кодирующий вторую индуцибельную форму циклооксигеназы (циклооксигеназы-2) Этот фермент отличается от циклооксигеназы-1, которая также была клонирована, секвенирована и охарактеризована из овечьей, мышиной, и человеческой ткани Вторая форма циклооксигеназы, а именно, циклооксигеназа-2, быстро и легко индуцируется рядом агентов, включая митогены, эндоксины, гормоны, цитокины, и факторы роста Поскольку простагландины играют в организме как физиологическую, так и патологическую роль, мы пришли к заключению, что такой конститутивный фермент, как циклооксигеназа-1, является, в основном, ответственным за базальное эндогенное высвобождение простагландинов, а поэтому он осуществляет важные физиологические функции, такие как поддержание целостности желудочно-кишечного тракта, и кровообращение в почках И напротив, мы пришли к выводу, что индуцибельная форма фермента циклооксигеназы-2, ответственна, главным образом, за патологические действия простагландина, где быстрое индуцирование этого фермента происходит в ответ на действие таких агентов, как воспалительные факторы, гормоны, факторы роста, и цикотины Так, например, селективный ингибитор циклооксигеназы-2 будет обладать такими же противовоспалительными, жаропонижающими и болеутоляющими свойствами, что и стандартные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и кроме того, он будет ингибировать гормональноиндуцированные маточные сокращения, и обладать потенциальным противораковым действием, но при этом' он будет иметь минимальную способность индуцировать некоторые из побочных эффектов, обусловленных механизмом действия известных ингибиторов В частности, это соединение должно обладать пониженной желудочнокишечной токсичностью, пониженной способностью вызывать почечные побочные эффекты, пониженным действием на время кровотечения, и по возможности минимальной способностью индуцировать астматические приступы у восприимчивых к аспирину людей, страдающих астмой Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы 1, предназначенным для лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2 Настоящее изобретение также относится к некоторым фармацевтическим композициям и к способам лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2, предусматривающим использование соединений формулы 1 Подробное описание изобретения 10 Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы 1, предназначенному для лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2 или их фармацевтически приемлемым солям, где X-Y-Z- выбирают из группы, состоящей из (a) -СН2СН2СН2-, (b) -С(О)СН2СН2-, (c) - СН2СН2С(О), (d)-CR5(R5)-O-C(O)-, (e) -C(O)-O-CR5R5'), (f) -CH2-NR3-CH2-, (g) -CR5(R5)NR3-C(O)-, (h) -CR4=CR4l-S-, (i)-S-CR4=CR4Q)-S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (I) -N=CR4-O-, (m) -O-CR4=N-, (n) -N=CR4-NH-, (o) -N=CR4-S-, (p) -S-CR4=N-, (q) -C[O)-NR3-CR5(R5)-, (r) -R -CH=CH-, при условии, что R1 не является -S(O)2Me, (s) -CH=CH-NR3-, при условии, что R1 не является -S(O)2Me, в случае, когда сторона b является двойной связью, а стороны а и с являются простыми связями, и X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в себя (a) =СН-О-СН=, (b) =CH-NR3-CH=, (c) =N-S-CH=, (d) =CH-S-N=, (e) =N-O-CH=, (f) =CH-O-N=, (g) =N-S-N= (h) =N-O-N=, в случае, когда стороны а и с являются двойными связями, а сторона b является простой связью, и R1 выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O)2CH3, (b) S(O)2NH2, (c) S(O)2NHC(O)CF3 (d)S(O)(NH)CH3, (e)S(O)(NH)NH2, (f)S(O)(NH)NHC(O)CF3, (g)P(O)(CH3)OH, и (hi P(O)(CH3)NH2, R выбирают из группы, включающей в себя (a) Сі 6-алкил, (b) С3, С4, Сб, Сб и Суциклоалкил, (c) моно-, ди- или тризамещенный фенил или нафтил, где заместителя выбирают із группы, включающей в себя 11 (1) водород, (2) галоген, (3) Сі 6-алкокси, (4) Сі 6-алкилтио, (5) CN, (6) CF 3 , (7) Сі 6-алкил, (8)N 3 , (9) -CO 2 H, (10) -CO2-Ci 4-алкил, (11)-C(R 5 )(R S )-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-Ci 4-алкил, и (13) -Сі б-алкил-СОг-R5, (d) MOHO-, ди- или тризамещенный гетероарил, где этот гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем, необязательно, еще 1, 2 или 3 атома N, либо этот гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо из 6 атомов, причем, указанное кольцо имеет один гетероатом, N, и необязательно, еще 1, 2, 3 или 4 атома N, а заместителей выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, включая фтор, хлор, бром и иод, (3) Сі 6-алкил, (4) Сі 6-алкоксн, (5) Сі 6-алкилтио, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N 3 , (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, и (10) -C(R?)(R6)-O-Ci 4-алкил, (e) бензогетероарил, который представляет собой конденсированные с бензолом аналоги (d), R3 выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF 3 , (c) CN, (d) Сі 6-алкил, (є) гидрокси-Сі 6-алкил, (f) -C(O)-Ci 6-алкил, (g) необязательно замещенные (1) -Сі 5алкил-О., (2) - С і залкил-О-Сі залкил- Q, (3) - С і залкил-S-Ci залкил- Q, (4) - С і 5алкил-О-О., или (5) -Сі балкил-S-Q, где заместитель находится на алкиле, и этим заместителем является Сі залкил, R и R4' каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) CF 3 , (c) CN, (d) Сі 6-алкил, (e) -О, (f) -O-Q, (g) -S-Q, и (h) необязательно замещенные (1) - С і балкил-Q, (2) -О-Сі 5 алкил-О, (3) -S-Ci 5 алкил-О, (4) -Сі залкил-О-Сі ззалкил-Q, (5) -Сі залкил-S-Ci залкил-Q, (6) -Сі 5алкил-О-О, 48939 12 (7) -Сі балкил-S-Q, где заместитель находится на алкиле, и этим заместителем является Сі залкил, R5, R5', R6, R7 и R8, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) Сі , либо R5 и R6 или R7 и R8, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, Q представляет собой СО 2 Н, СО 2 -Сі 4алкил, тетразолил-5-ил, C(R 7 )(R 8 )(OH), или C(R 7 )(R 8 )(OC i 4ЭЛКИЛ), при условии, что если X-Y-Z представляет собой -S-CR4=CR4', то R4 и R4' не являются CF 3 В одном из аспектов своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1 і или их фармацевтически приемлемым солям, где X-Y-Z выбирают из группы, состоящей из C(O)-O-CR5(R5'), в том случае, когда сторона b является двойной связью, а стороны а и с являются простыми связями, и R1 выбирают из группы, включающей в себя (a) S(O) 2 CH 3 , (Ы S(O) 2 NH 2 , R выбирают m группы, включающей в себя (a) Сі бэлкил, (b) Сз, С4, Сб, Сб и С?, циклоалкил, (c) гетероарил, (d) бензогетероарил, (e) моно- или дизамещенный фенил, где заместителя выбирают из группы, включающей в себя (1) водород, (2) галоген, (3) Сі 6-алкокси, (4) Сі 6-алкилтио, (5) CN, (6) CF 3 , (7) Сі 6-алкил, (8) N 3 , (9) -СО 2 Н, (10)-CO2-Ci 4-алкил, (11)-C(R 5 )(R 6 )-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-Ci 4-алкил, и (13) - С і б-алкил-COrR5, R5, R5' и R6, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) водород, (b) Сі бэлкил, либо R5 и R6, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, Одним из видов в вышеописанном осуществ 13 48939 14 лении изобретения является соединение фор(14) тетразолил, мулы 1, где X-Y-Z - выбирают из группы, вклюгде указанных заместителей выбирают из чающей в себя группы, включающей в себя (a) водород, (a) -СН2СН2СН2-, (b) фтор, хлор, бром, (b) -С(О)СН2СН2-, (c) -СН2СН2С(О)-, (c) Сі 4-алкокси, (d) -CR5(R5')-O-C(O)-, (d) Сі 4-алкилтио, (e) -C(O)-O-CR5(R5'), (e) CN, (f) -CH2-NR3-CH2-, (f) CF3, (g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-, (g) Сі 4-алкил, (h) -CR4=CR4'-S-, (h) N3, 0)-N-CR4=CR4', (i)-C(R5)(R6)OH, Q)-C(R5)(R6)-O-Ci 4-алкил (I) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, Внутри отого подвида имеется класс соедине(I) -N=CR4-O-, ний формулы 1, где R2 выбирают из группы, вклю(m) -O-CR4=N-, чающей в себя, (n) -N=CR4-NH-, (a) циклогексил, и (0) -N=CR4-S-, и (b) моно- или дизамещениый фенил, где за(p) -S-CR4=N-, местителей выбирают из группы, включающей в себя (q) -C(O)-NR3-CR5(R5')-, (r) -R -CH=CH-, при условии, что R1 не явля(1) водород, ется -S(O)2Me, (2) галоген, (s) -CH=CH-NR3-, при условии, что R1 не явля(3) Сі 4-алкокси, ется -S(O)2Me, (4) Сі 4-алкилтио, Описанный вид соединений включает в себя (5) CN, подвид соединений формулы 1, где R1 выбирают (6)CF3, из группы, включающей в себя (7) Сі 4-алкип, (a) S(O)2CH3, (8) N3, и (b)S(O)2NH2, (9) -C(R5)(R6)-OH, R выбирают из группы, включающей в себя (c) S(O)2NHC(O)CF3, (a) водород, (d) StO)NHCH3, (e) S(O)NHNH2, (b) CF3, (f)S(O)NHNHC(O)CF3, (c) Сьзалкил и гидрокси Сьзалкил, R2 выбирают из группы, включающей в себя (d) CN, R4 и R4\ каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (a) Сі 4-алкил, (b) С3, С4, Сб, С6 и С?, циклоалкил, (a) водород, (c) моно- или дизамещенный фенил, где за(b) CF3, меститель выбирают из группы, включающей в (c) Сі залкил, себя (d) CN, (1) водород, (e) хлор и фтор, и R5, R5, R6, каждый независимо выбирают из группы, включающей в себя (2) фтор, хлор и бром, (3) Сі 4-алкокси, (a) водород, (4) Сі 4-алкилтио, (b) метил или этил, (5) CN, либо R5 и R6, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщен(6) CF3, ное углеродное кольцо из 4, 5 или 6 атомов (7) Сі 4-алкил, Внутри этого класса имеется подкласс соеди(8) N3, нений формулы 1, где X-Y-Z - выбирают из группы, (9) -СО2Н, включающей в себя (10) -СО2-Сі 3-алкил, (11)-C(R5)(R6)-OH, и (a) -СН2-О-С(О)-, (12) -C(R5)(R6)-O-Ci з-алкил, (b) -С(О)-О-СН2-, и (d) моно- или дизамещенный гетероарил, вы(c) -CH2-NR3-C(O)-, бранный из группы, включающей в себя R выбирают из группы, включающей в себя (1) фуранил, (a) S(O)2CH3, (2) диазинил, трианизил, и тетразинил, (b) S(O)2NH2, (3) имидазолил, (c) S(O)NHCH3, и (4) изооксазолил, (ell S(O)NHNH2, (5) изотиазолил, R выбирают из группы, включающей в себя моно- или дизамещенный фенил, где замести(6) оксадиазолил, телей выбирают из группы, включающей в себя (7) оксазолил, (8) пиразол ил, (1) водород, (9) пирролил, (2) галоген выбранный из фтора, хлора и брома, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (3) Сі з-алкокси, (12) тиенил, (4) Сі залкилтио, (13) триазолил, и (5) CN, и 48939 16 15 5 6 (h) -C(R )(R )-OH, (6) Сі залкил, 5 6 (i)-C(R )(R )-O-Ci-4-anKHn R выбирают из группы, включающей в себя Внутри этого класса имеется подкласс соеди(a) водород, 2 нений формулы 1, где R представляет собой (b) CF3, моно- или дизамещенный гетероарил, где гете(c) Сі залкил и гидрокси Сі залкил роарил выбирают из группы, включающей в себя Внутри этого подкласса имеется группа соединений формулы 1, где X-Y-Z - выбирают из (1) 2-фуранил, группы, включающей в себя, (2) 3-фуранил, (3) 2-тиенил, (а) -СН2-О-С(О)-, и (4) 3-тиенил, (Ы -С(О)-О-СН2-, и (5) 3-изоксазолил, R выбирают из группы, включающей в себя (6) 4-изоксазолил, (a) S(O)2CH3, (7) 5-изоксазолил, (b)S(O)2NH2, (8) 3-изотиазолил, (cj S(O)NHCH3, и (9) 4-изотиазолил, (d) S(O)NHNH2, (10) 5-изотиазолил, R представляет собой моно- или дизамещенный фенил, где замести(11) 2-оксазолил, телей выбирают из группы, включающей в себя (12) 4-оксазолил, (13) 5-оксазолил, (1) водород, (14) 2-тиазолил, (2) галоген выбранный из фтора, хлора и брома, (15) 4-тиазолил, (16) 5-тиазолил, (3) метокси, и (17) 1,2,3-тиадиазол-4-ил, (4) метил (18) 1,2,3-тиадиазол-5-ил, Эта группа может быть более конкретно определена как соединения формулы 1, где (19) 1,2,4-тиадиазол-З-ил, X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в (20) 1,2,4-тиадиазол-5-ил, себя (21) 1,3,4-тиадиазол-2-ил, (22) 1,2,5-тиадиазол-З-ил, (а) -СН2-О-С(О)-, и (23) 1,2,3-оксадиазол-4-ил, (Ы -С(О)-О-СН2-, и (24) 1,2,3-оксадиазол-5-ил, R выбирают из группы, включающей в себя (25) 1,2,4-оксадиазол-З-ил, (а) S(O)2CH3, и (26) 1,2,4-оксадиазол-5-ил, (Ы S(O)2NH2, (27) 1,3,4-оксадиазол-2-ил, R представляет собой моно- или дизамещенный фенил, где замести(28) 1,2,5-оксадиазол-З-ил, телей выбирают из группы, включающей в себя (29) пиразол-4-ил, (30) пиразол-5-ил, (1) водород, (31) 1,2,3-триадиазол-4-ил, (2) галоген выбранный из фтора, хлора и брома (32) 1,2,3-триадиалол-5-ил, (33) 1,2,4-триадиазол-З-ил, Внутри этого подвида, описанного выше, име(34) 1,2,4-триадиазол-5-ил, ется класс соединений формулы 1, где R2 - представляет собой моно- или дизаме(35) 1,2-диазинил, щенный гетероарил, где гетероарил выбирают из (36) 1,3-диазинил, группы, включающей в себя (37) 1,4-диазинил, (38) 1,2,3,4-тетразин-5-ил, (1) фуранил, (39) 1,2,3,5-тетразин-4-ил, (2) диазинил, трианизил, и тетразииил, (40) 1,3,4,5-тетразин-2-нл, и (3) имидазолил, (41) 1,2,3,5-тетразин-4-ил, (4) изооксазолил, Внутри этого подкласса имеется группа со(5) изотиазолил, единений формулы 1, где гетероарил выбирают из (б) оксадиазолил, группы, включающей в себя (7) оксазолил, (1) 3-изоксазопил, (8) пиразол ил, (2) 4-изоксазолил, (9) пирролил, (3) 5-изоксазолил, (10) тиадиазолил, (4) 3-изотиазолил, (11) тиазолил, (5) 4-изотиазолил, (12) тиснил, (6) 5-изотиазолил, (13)триазолил, и (14) тетразолил, (7) 2-оксазолил, где заместителей выбирают из группы, вклю(8) 4-оксазолил, чающей в себя (9) 5-оксазолил, (10) 2-тиазолил, (a) водород, (11) 4-тиазолил, (b) фтор или хлор, (12) 5-тиазолил, (c) Сі з-алкокси, (13) 1,2,3-тиадиазол-4-ил, (d) Сі 6-алкилтио, (14) 1,2,3-тиадиазол-З-ил, (e) CN, (15) 1,2,4-тиадиазол-З-ил, (f) CF3, (16) 1,2,4-тиадиазол-5-ил,(g) Сі з-алкил, 48939 18 17 (17) 1,3,4-тиадиазол-2-ил, (h) =N-O-N=, Внутри этого вида имеется подвид соедине(18) 1,2,5-тиадиазол-З-ил, ний формулы 1, где R1 выбирают из группы, (19) 1,2,3-оксадиачол-4-ил, включающей в себя (20) 1,2,3-оксадиазол-З-ил, (21) 1,2,4-оксадиазол-З-ил, (a) S(O)2CH3, (22) 1,2,4-оксадиазол-5-ил, (b) S(O)2NH2, (23) 1,3,4-оксадиазол-2-ил, (c) S(O)2NHC(O)CF3, (24) 1,2,5-оксадиазол-З-ил, (d)S(O)(HH)CH3, (e)S(O)(NH)NH2, (25) 1,2-диазинил, (f)S(O)(NH)NHC(O)CF3, (26) 1,3-диазинил, и R2 выбирают из группы, включающей в себя (27) 1,4-диазинил (a) Сі 4алкил, Указанные гетероарилы могут быть более конкретно определены как гетероарилы, выбран(b) Сз, С4, Сб, Сб и С7, циклоалкил, ные из группы, включающей в себя (c) моно- или дизамещенный фенил, где заместителя выбирают из группы, включающей в (1) 3-изотиалолил, себя (2) 4-изотиазолил, (1) водород, (3) 5-изотиазолил, (2) фтор, хлор и бром, (4) 2-оксазолил, (3) Сі 4алкокси, (5) 4-оксазолил, (4) Сі 4-алкилтио, (6) 5-оксазолил, (7) 2-тиазолил, (5) CN, (8) 4-тиазолил, (6) CF3, (9) 5-тиазолил, (7) Сі 4алкил, (10) 1,2-диазинил, (8) N3, (11) 1,3-диазинил, и (9) -СО2Н, (12) 1,4-диазинил, и (10) -СО2-Сі залкил, (11)-C(R5)(R6)-OH, и где заместителей выбирают из группы, вклю(12) -C(R5)(R6)-O- Сі залкил, чающей в себя (d) моно- или дизамещенный гетероарил, вы(1) водород, бранный из группы, включающей в себя (2) фтора или хлор, (1) фуранил, (3) Сі з-алкокси, (2) диазинил, триазинил, и тетразинил, (4) Сі залкилтио, (3) имидазолил, (5) CN, (4) изооксазолил, (6) Сі залкил, и (5) изотиазолил, (7) -CfR5)(R6)-OH, (6) оксадиазолил, где R и R6 независимо представляют собой водород, метил или этил (7) оксазолил, (8) пиразол ил, И кроме того, если учесть эти более конкретные определения гетероарила, то соединения (9) пирролил, формулы 1 могут быть представлены как группа (Ю)тиадиазолил, соединений, где X-Y-Z - выбирают из группы, (11)тиазолил, включающей в себя (12)тиенил, (13)триазопил, и (a) -СН2-О-С(О)-, (14) тетразолил, где заместителей выбирают (b) -С(О)-О-СН2-, и из группы, включающей в себя (c) -CH2-NR3-C(O)-, (a) водород, R выбирают из группы, включающей в себя (b) фтор, хлор, бром, (a) S(O)2CH3, (c) Сі 4алкокси, (b) S(O)2NH2, (d) Сі 4алкилтио, (c) S(O)NHCH3, и (dj S(O)NHNH2, (e) CN, R выбирают из группы, включающей в себя (f) CF3, (a) водород, (g) Сі 4-алкил, (h) N3, (b) CF3, (i)-C(R5)(R6)-OH, (c) Сі залкил и гидрокси-Сі залкил, (|)-C(R5)(R6)-O-Ci4anKHn (d)CN В целях настоящего описания, гетероарилы Вторым видом в вышеописанном осуществлеэтого подвида могут быть более конкретно опрении изобретения являются соединения формулы делены как гетероарилы, определенные в любом 1, где X-Y-Z - выбирают из группы, включающей в из вышеописанных вариантов себя Внутри этого подвида имеется класс соедине(a) =СН-О-СН=, ний формулы 1, где R2 выбирают из группы, (b) =CH-NR3-CH=, включающей в себя (c) =N-S-CH=, (a) циклогексил, и (d) =CH-S-N=, (b) моно- или дизамещениый фенил, где за(e) =N-O-CH=, местителей выбирают из группы, включающей в (f) =CH-O-N=, себя (g) =N-S-N = , 19 48939 20 имеющие от 1 до 6 атомов углерода Примерами низших алкилтио-групп являются метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклогептилтио и т п В (3) С і 4ЭЛКОКСИ, качестве иллюстрации, пропилтио-группа озна(4) С і 4ЭЛКИЛТИО, чает -SCH 2 CH 2 CH 3 (5) C N , Гетероарилом являются фуран, тиофен, пир(6) C F , рол, изоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиа(7) С і 4ЭЛКИЛ, зол, имидазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,3-тиадназол, (8) N3, и 1,2,3-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, (9) -C(R5)(R6)-OH, 1,3,4-триазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,5-тиадиаR выбирают из группы, включающей в себя зол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, (a) водород, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин и т (b) CF3, н (c) Сі залкил и гидрокси-Сі залкил, Бензогетероарил представляет собой выше«О CN описанные гетероарильные кольца, с которыми R , R ', R , каждый независимо выбирают из может быть конденсировано бензольное кольцо группы, включающей в себя Примерами соединений настоящего изобре(a) водород, тения являются (b) метил или этил, либо R5 и R6, взятые вместе с атомом угле(a) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-(4-фторрода, с которым они связаны, образуют насыщенфенил)-5-(2-гидрокси-2-пропил)тиофен, ное углеродное кольцо из 4, 5 или 6 атомов (b) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-(4-фторфенил)тиофен, Внутри этого класса имеется подкласс соединений формулы 1, где X-Y-Z - выбирают из груп(c) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-(4-фторпы, включающей в себя фенил)-5-(2-пропил)тиофен, (a) =СН-О-СН=, (d) 3-(4-(Аминосульфонил)фенил)-2-циклогексилтиофен, (b) =N-S-N=, (cj=N-O-N=, (e) 5-(4-Карбоксифенил)-4-(4-(метилсульфоR выбирают из группы, включающей в себя нил)фенил)тиофен-2-карбоновая кислота, (і) 4-(4-Фторфенил)-2-метил-5-(4-(метилсуль(а) S(O)2CH3, и фонил)фенил)тиазол, (Ы S(O)2NH2, R выбирают из группы, включающей в себя (д) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-(метилсульфомоно- или дизамещенный фенил, где заместинил)фенил)-2-циклопентен-1 -он, телей выбирают из группы, включающей в себя (п)4-(4-(Метилсульфонил)фенил)-5-(4-фторфенил)изотиазол, (1) водород, (2) галоген, выбранный из фтора, хлора и (і) 3-(4-Фторфенил)-4-(4-(метилсульфоброма, нил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (3) Сі залкокси, 0) 3-(4-Фторфенил)-4-(4-(аминосульфо(4) Сі з-алкилтио, нил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (к) 3-(4-Фторфенил)-4-(4-(метилсульфо(5) CF3, нил)фенил)фуран, (б) Сі залкил, R выбирают из группы, включающей в себя (I) 5,5-Диметил-3-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (a) водород, (т)2-(4-(Аминосульфонил)фенил)-3-(4-фтор(b) CF3, фенил)тиофен, (c) Сі залкил и гидрокси-Сі залкил, (п) 3-(4-(Трифторацетиламиносульфо«О см, нил)фенил)-2-(4-фторфенил)тнофен, R и R , каждый независимо выбирают из (о) 3-(3-Фторфенил)-4-(4-(метилсульфогруппы, включающей в себя нил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (a) водород, (р) 5,5-Диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4-метил(b) метил или этил, сульфонил)-2-(5Н)-фуранон, либо R5, R5' и R6, взятые вместе с атомом уг(q) 5,5-Диметил-3-(3-хлорфенил)-4-(4лерода, с которым они связаны, образуют насыметилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, щенное углеродное кольцо из 5, 6 или 7 атомов (г) 3-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-(метилсульфоИспользуемый в настоящем описании термин нил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, "алкил" означает линейные, разветвленные и цик(s) 3-(3,4-Дихлорфенил)-4-(4-(метилсульфолические структуры, где Сі балкил представляет нил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, собой метил, этил, пропил, 2-пропил, втор- и третбутил, бутил, пентил, гексил, 1,1-днметилэтил, (t) 5,5-Диметил-3-(3,4-дифторфенил)-4-(4-мециклопропил, циклобутил, циклопентил, или циктилсульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, логексил Аналогично, Сі є-алкокси означает ал(и) 5,5-Диметил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-мекокси группы прямой, разветвленной или цикличетилсульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, ской конфигурации с 1-6 атомами углерода (v) 5,5-Диметил-3-(4-хлорфенил)-4-(4-метилПримерами низших алкокси-групп являются месульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, токси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопро(w) 3-(2-Нафтил)-4-(4-(метилсульфопокси, циклогексилокси и т п Понятие " Сі 6нил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, алкилтио" означает алкилтио-группы прямой, раз(х) 5,5-Диметил-3-(2-нафтил)-4-(4-метилсульветвленной или циклической конфигурации, фонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, (1) водород, (2) галоген, 3 21 48939 (у) 3-Фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон Другим примером соединений настоящего изобретения являются (a) 3-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, и (b) 3-Фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил-2(5Н)-фуранон или их фармацевтически приемлемые соли Некоторые из соединений, описанные в настоящей заявке, содержат один или несколько асимметричных центров, а поэтому могут существовать в виде диастереомеров и оптических изомеров Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут присутствовать в виде диастереомеров, их рацемических смесей, и разделенных энантиомерно чисгых форм, а также в виде из фармацевтически приемлемых солей Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи, и если это не обговорено особо, они могут присутствовать как в виде Е-, так и в виде Z-изомеров Во втором варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для ингибирования циклооксигеназы и для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, и содержащим фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, описанного выше В этом варианте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для ингибирования циклооксигеназы-2 и для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, как описано ниже, и содержащим фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, описанного выше В третьем варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу ингибировання циклооксигеназы и для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, эффективно проводимого с использованием активного агента, который избирательно ингибирует циклооксигеназу-2 (СОХ-2), отдавая ей предпочтение перед СОХ-1, как описано ниже, причем, указанный способ предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количество соединения формулы 1, описанного выше В настоящем описании считается, что соединение селективно ингибирует СОХ-2, отдавая ей предпочтение перед СОХ-1, в том случае, если концентрация IC50 для ингибирования СОХ-1 в 100 или более раз превышает концентрацию IC50 для ингибирования СОХ-2 Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты Термин "фармацевтически приемлемые 22 соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания Солями, происходящими от неорганических оснований, являются соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(З), железа(2), лития, магния, марганца(З), марганца(2), калия, натрия, цинка и т п Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия Солями, происходящими от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, являются соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов, и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N.N-дибензилэтилеидиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, гюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т п Следует отметить, что в нижеследующем обсуждении способов лечения, при ссылках на соединения формулы 1 подразумеваются также и их фармацевтически приемлемые соли Соединения формулы 1 могут быть использованы для ослабления боли, снижения температуры, и подавления воспалительных процессов при ряде состояний, включая ревматическую атаку, симптомы, ассоциированные с гриппом или другими вирусными инфекциями, общее переохлаждение организма, боли в нижнем отделе позвоночника и в области шеи, дисменорею, головную боль, растяжение и напряжение связок, миозит, невралгии, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные процессы в суставах (остеоартрит), подагра, и анкшюзирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги, и повреждения после хирургических и стоматологических операций Кроме того, указанные соединения могут ингибировать опухолевые трансформации клеток, и метастатический опухолевый рост, а поэтому они могут быть использованы для лечения рака Соединения формулы 1 могут быть также использованы для лечения деменции, включая пресенильную деменцию и сенильную деменцию, а частности, деменцию ассоциированную с болезнью Альцгеймера (т е деменция Альцгеймера) Соединения формулы 1 могут ингибировать простаноид-индуцированное сокращение гладкой мышцы путем предупреждения синтеза сократительных простаноидов, а поэтому они могут быть использованы для лечения дисменореи, предупреждения преждевременных родов и лечения астмы Очевидно, что благодаря своей высокой активности, направленной против циклооксигеназы2 (СОХ-2) и/или своей селективности в предпочтении циклоокснгеназы-2 (GOX-2) циклооксигеназе-1 (СОХ-1), как описано выше, соединения формулы 1 могут быть использованы в качестве лекарственных средств, альтернативных стандартным нестероидным противовоспалительным 23 48939 средствам (НСПВС), особенно в тех случаях, когда эти нестероидные противовоспалительные средства могут быть противопоказаны, например, пациентам, страдающим пептической язвой, гастритом, региональным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом, или рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечными кровотечениями, нарушениями коагуляции, включая анемию, например, гипопротромбинемию, гемофилию, или другие состояния, связанные с кровотечениями (включая состояния, связанные со снижением или нарушением функции тромбоцитов), заболеваниями почек (например, почечной недостаточностью), а также пациентам, подготавливаемым к хирургической операции или принимающим антикоагулянты, и пациентам, восприимчивым, к НСПВС-индуцированной астме Аналогично, соединения формулы 1 могут быть использованы в качестве частичной или полной замены НСПВС в препаратах, где они до настоящего времени использовались совместно с другими агентами или ингредиентами Таким образом, в других аспектах, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, определенных выше, и содержащим нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, определенного выше, и один или несколько ингредиентов, таких как другое болеутоляющее средство, включая ацетоминофен или фенацетин, потенцирующее средство, включая кофеин, Н2-антагонист, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противозастойное или противоотечное средство, включая фенилэприн, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин, противокашлевое средство, включая кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан, мочегонное средство, седативные или неседативные антигистаминные средства Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы 1, которое может быть, но необязательно, введено в сочетании с одним или несколькими из вышеперечисленных ингредиентов Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами циклооксигеназы-2, а поэтому они могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных действием циклооксигеназы-2, и перечисленных выше Активность этих соединений была проиллюстрирована их способностью к избирательному ингибированию циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1 В соответствии с этим, в одном из анализов, способность соединений настоящего изобретения лечить заболевания, опосредованные действием циклооксигеназы, может быть проиллюстрировано путем измерения количества простагландина Ег (PGE2) синтезированного в присутствии арахидо 24 новой кислоты, циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2, и соединения формулы 1 Значения ICso представляют собой концентрацию ингибитора, необходимую для снижения синтеза PGE2 до уровня, составляющего 50% от уровня, получаемого при неингибированном контроле При иллюстрации этого аспекта настоящего изобретения, нами было установлено, что Соединения, представленные в Примерах, являются в 100 раз более эффективными при ингибировании СОХ-2, чем при ингибировании СОХ-1 Кроме того, для всех этих соединений, IC50 для СОХ-2 составляет от 1нМ до 1мкМ Для сравнения ибупрофен имеет ІС50 для СОХ-2, равную 1мкМ, а индометыцин имеет ІС50 для СОХ-2, равную приблизительно ЮОнМ Для лечения любого из указанных заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, соединения формулы 1 могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции раствора или ректальне в виде унифицированных препаратов, содержащих обычно используемые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и наполнители Используемый в настоящем описании термин "парентерально" относится к подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутригрудинным инъекциям и вливаниям Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т п , соединения настоящего изобретения являются эффективными для лечения человека Как указывалось выше, фармацевтические композиции для лечения вышеперечисленных заболеваний, опосредованных циклооксигеназой2, могут, но необязательно, содержать один или несколько из вышеуказанных ингредиентов Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены в виде соответствующих форм, подходящих для перорального введения, например, в виде таблеток, пастилок, драже, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул, сиропов или эликсиров Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены любым способом, обычно используемым для изготовления фармацевтических композиций, причем, такие композиции могут содержать один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, включающей в себя подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красители и консерванты, для придания фармацевтическим препаратам эстетичного вида и приятною вкуса Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток Указанными наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и замасливающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк Эти таблетки могут быть непокрытыми, либо они 25 Препараты для перорального введения могут быть также получены в виде жестких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, таки как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, либо они могут быть получены в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешивают с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гид рокси-пропил целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут быть природным фосфатидом, таким как лецитин или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, такими как полиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, такими как гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, например, такими как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, происходящими от жирных кислот и сорбитангидридов, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат Водные суспенчии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько ароматизирующих агентов, и один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза, сахарин или аспартам Масляные суспензии могут быть получены путем субсидирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как вазелиновое масло Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт Для придания пероральной композиции приятного вкуса могут быть добавлены подслащивающие вещества, указанные выше и ароматизирующие вещества Для лучшей сохранности этих композиций может быть добавлен антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота 26 Диспергируемые порошки и гранулы для получения водной суспензии путем добавления воды изготавливают в виде смеси активного ингредиента с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом, и с одним или несколькими консервантами Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, и суспендирующих агентов были приведены выше В этих композициях могут также присутствовать и другие добавки, например, подслащивающие вещества, ароматизирующие вещества и красители Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть также изготовлены в виде эмульсий "масло в воде" В качестве масляной фазы может быть использовано растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например, вазелиновое масло или их смеси Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные фосфатиды, например, соя, лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, происходящие от жирных кислот и гекситан-гидридов, например, сорбитаимоноолета, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидами, например, полиоксиэтиленсорбитанмолоолеат Эти эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества 48939 могут быть покрыты с использованием известной техники в целях замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и тем самым сообщения этим таблеткам пролонгированного действия Например, для замедления времени высвобождения может быть использовано такое соединение, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат Эти таблетки могут быть также покрыты способом, описанным в патентах США 4 256 108, 4 166 452 и 4 265 874, в результате чего могут быть получены осмотические терапевтические таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного средства Сиропы и эликсиры могут быть получены с использованием подслащивающих веществ, например, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза Эти композиции могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизирующее вещество, и краситель Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде стерильных инъецируемых водных и масляных суспензий Эти суспензии могут быть получены известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, и суспендирующих агентов, упомянутых выше Стерильный инъецируемый препарат может быть также изготовлен в виде стерильного инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле В качестве приемлемых наполнителей и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера, и изотонический раствор хлорида натрия Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла В этих целях может быть использовано любое мягкое жирное масло, включая синтетические моноили диглицериды Кроме того, при получении инъецируемых растворов могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота Соединения формулы 1 могут быть также введены ректальне, в виде суппозиториев Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с соответствующим не раздражающим наполнителем, который при обычных температурах является твердым, а при температуре прямой кишки - жидким, в результате чего этот наполнитель, при его введении в прямую кишку, расплавляется, высвобождая тем самым, 27 48939 лекарственное средство В качестве таких наполнителей могут служить какао-масло и полиэтиленгликоли Для местного применения используют кремы мази, гели, растворы или суспензии и т п , содержащие соединения формулы 1 (В настоящей заявке, понятие "местное применение" включает в себя полоскание рта и горла ) Для лечения вышеуказанных заболеваний могут быть использованы дозы порядка от около 0,01мг до около 140мг/кг веса тела в день, или альтернативно, от около 0,5мг до около 7г для одного пациента в день Так, например, эффективное лечение воспалений может быть проведено путем введения от около 0,01 до 50мг соединения на 1кг веса тела пациента в день, либо альтернативно, от около 0,5мг до около 3,5г для одного пациента в день, а предпочтительно 2,5мг - 1 г соединения на пациента в день Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с ингредиентами носителя в целях получения разовой лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от хозяина, подвергающегося лечению, и от конкретного способа введения Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от 0,5мг до 5г активного ингредиента, смешанного с приемлемым и подходящим количеством носителя, которое может варьироваться от около 5 до около 95% от полной массы композиции В основном, стандартная лекарственная форма содержит примерно от около 1 мг до около 500мг активного ингредиента, а обычно 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг, 500мг, 600мг, 800мг или 1000мг активного ингредиента Однако, следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от ряда различных факторов, например, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, а также от схемы и способа введения лекарственного средства, скорости его высвобождения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению Методы синтеза Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с нижеописанными методами Метод А [З-Хлоровинилальдегид 111 может быть получен из кетона 11 и реагента Вильсмайера (ДМФРОСІз) с использованием общего метода, описанного Weissenfels (Z Chem 1966,6,471) Тиофеновое соединение IV получают из соединения III с использованием общего метода, описанного Weissenfels (Z Chem 1973, 13, 57) Тиоловое соединение V может быть получено после окисления соединения IV (Ra=-SMe) одним эквивалентом т-СРВА с последующей обработкой полученного сульфоксида соединением TFAA при нагревании с обратным холодильником Затем, с помощью метода Kharash (J Amer Chem Soc 1951, 73, 3240) может быть образована сульфонамидная группа (VI) В результате гидролиза соединения VI и декарбоксилирования с использованием Си-бронзы в хинолине получают соединение VII Это соеди 28 нение VII (R4=H) может быть затем обработано галогенирующим агентом, таким как бром а уксусной кислоте, с получением 5-бромтиофена (VII, R4=Br) Вели необходимо получить нитрильную группу у С-5, то это может быть осуществлено путем образования амида с использованием методики Weinreb (Tetrahedron Letters, 1977, 4171) и последующей дегидратации с помощью TFAA CF3-rpynna может быть введена в VII у С-5 методом Girard (J Org Chem , 1983, 48, 3220) Введение алкильной группы у С-5 может быть осуществлено с помощью реакции ФриделяКрафтса между VII (R4=H) и хлористым ацилом, СІ-СО-низшим ал килом и катализатором, таким как ТіСЦ, с последующей реакцией восстановления Для R4=Me, эта реакция может быть осуществлена из сложного эфира (R4=CO2Me) посредством восстановления DIBAL-H, и с последующим дезоксигенированнем с использованием метода Lau (Org Chem , 1986, 51, 3038) Третичные спирты (R4=-C(CH3)2OH) могут быть получены из VI и MeMgBr Эти третичные спирты могут быть также подвергнуты дезоксигенированию методом Lau Аналогичным образом, тиофен IX может быть получен из кетона VIII METHOD А Метод А Ra=-S^e or -5СШ9 1,2-шшюроэтая ют. When Ra=SQ2Me and R2=PhCO,Ms „ Я ноIV (R4= CO2Me} Ra=SOaMe если whenRaisSMe 1. m-CPBA/CHXI, 2. TFAA H. -P -N О' Ж VI (П4=СОгМе) 48939 29 VI I VI 30 Метод G METHOD С METHOD A CONTD Метод А (продсшжеше) , алкил 4 В =C,-CsalkyI VI I 1 amidaiion a - VI R= N C 2 TA FA XV