Похідні 3,4,4a,10b-тетрагідро-1н-тіопірано[4, 3-c]ізохіноліну

Реферат: В заявці описані сполуки формули (1), у якій A, R1, R2, R3 та R5 мають значення, наведені в описі, які є новими ефективними інгібіторами фосфодіестерази типу 4 та 5. UA 107689 C2 (12) UA 107689 C2 A R1 H N R2 H N O R5 S O N N O R3 (1) UA 107689 C2 5 10 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових 3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолінів, які використовуються в фармацевтичній промисловості для виробництва фармацевтичних композицій. Рівень техніки В заявці на міжнародний патент WO2006027345 3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохіноліни описані як інгібітори фосфодіестерази типу 4. Опис винаходу Відповідно до винаходу було встановлено, що 3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохіноліни, які докладно описані нижче, мають несподівані та особливо корисні характеристики. Даний винахід відноситься до сполуки формули 1 A H R1 N R2 H S O N N 20 25 30 35 40 45 (1) N O 15 R5 O R3 у якій A означає S, S(O) або S(O)2, або R1 означає C1-C4-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкоксигрупу, C3-C7-циклоалкілметоксигрупу або C1-C4-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, та R2 означає C1-C4-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкоксигрупу, C3-C7-циклоалкілметоксигрупу або C1-C4-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, або R1 та R2 разом утворюють C1-C2-алкілендіоксигрупу, R3 означає 5-членне гетероциклічне кільце, яке заміщене за допомогою R4 та вибране із групи, що включає піразол-3-іл, піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3-оксазол-4-іл, 1,3-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-4-іл, 1,3-тіазол-5-іл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, тетразол-2-іл або тетразол-5-іл, у якому R4 означає C1-C4-алкіл, метоксиметил, метоксіетил, метоксипропіл, етоксиметил, пропілоксиметил, етоксіетил, метилсульфанілметил, метилсульфанілетил, метилсульфанілпропіл, етилсульфанілметил, пропілсульфанілметил або етилсульфанілетил, R5 означає незаміщений феніл, феніл, заміщений за допомогою R6, або феніл, заміщений за допомогою R6 та R7, у якому R6 означає галоген, C1-C4-алкіл або C1-C4-алкоксигрупу, та R7 означає галоген, C1-C4-алкіл або C1-C4-алкоксигрупу, або R6 та R7 разом утворюють C1-C2-алкілендіоксигрупу, або до стереоізомеру сполуки. C1-C4-Алкіл означає алкільну групу, яка має лінійний або розгалужений ланцюг, та яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами є бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропіл, ізопропіл, етил та метил. C1-C2-Алкіл означає алкільну групу, яка має лінійний ланцюг, та яка містить від 1 до 2 атомів вуглецю. Прикладами є етил та метил. C1-C4-Алкоксигрупа означає групу, яка на додаток до атома кисню містить алкільний радикал, що має лінійний або розгалужений ланцюг, та який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкоксигрупами, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, які можна відзначити у цьому контексті, є, 1 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, бутоксигрупа, ізобутоксигрупа, втор-бутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, етоксигрупа та метоксигрупа. C1-C2-Алкоксигрупа означає групу, яка на додаток до атома кисню містить алкільну групу, яка має лінійний або розгалужений ланцюг, та яка містить від 1 до 2 атомів вуглецю. Прикладами є етоксигрупа та метоксигрупа. C1-C2-Алкілендіоксигрупа означає, наприклад, метилендіоксигрупу [-O-CH2-O-] та етилендіоксигрупу [-O-CH2-CH2-O-]. C1-C4-Алкоксигрупа, яка повністю або переважно заміщена фтором, являє собою, наприклад, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильний, перфторетоксильний, 1,2,2-трифторетоксильний та переважно 1,1,2,2-тетрафторетоксильний, 2,2,2-трифторетоксильний, трифторметоксильний та дифторметоксильний радикал, із яких дифторметоксильний радикал є кращим. "Переважно (краще)" у цьому контексті означає, що більше половини атомів водню C 1-C4-алкоксигрупи замінені на атоми фтору. C1-C2-Алкоксигрупа, яка повністю або переважно заміщена фтором, являє собою, наприклад, перфторетоксильний, 1,2,2-трифторетоксильний, 1,1,2,2-тетрафторетоксильний, 2,2,2-трифторетоксильний, трифторметоксильний та дифторметоксильний радикал, із яких дифторметоксильний радикал є кращим. "Переважно (краще)" у цьому контексті означає, що більше половини атомів водню C1-C2-алкоксигрупи замінені на атоми фтору. C3-C7-Циклоалкоксигрупа означає циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу, циклопентилоксигрупу, циклогексилоксигрупу або циклогептилоксигрупу. C3-C5-Циклоалкоксигрупа означає циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу або циклопентилоксигрупу. C3-C7-Циклоалкілметоксигрупа означає циклопропілметоксигрупу, циклобутилметоксигрупу, циклопентилметоксигрупу, циклогексилметоксигрупу або циклогептилметоксигрупу. C3-C5-Циклоалкілметоксигрупа означає циклопропілметоксигрупу, циклобутилметоксигрупу або циклопентилметоксигрупу. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод, причому фтор, хлор або бром є кращими. Слід розуміти, що в 5-членних гетероциклічних кільцях R3, які заміщені за допомогою R4, замісник R4 замінює атом водню групи –N(H)- у тих 5-членних гетероциклічних кільцях, які містять групу -N(H)-, таких як, наприклад, піразол, імідазол, 1,2,3-триазол та тетразол-5-іл. У всіх інших 5-членних гетероциклічних кільцях, які заміщені за допомогою R4, таких як, наприклад, ізоксазол, 1,3-оксазол, 1,3-тіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-тіадіазол та 1,3,4-тіадіазол, замісник R4 замінює атом водню, приєднаний до кільцевому атому вуглецю. Всі 5-членні гетероциклічні кільця R3 приєднані до іншої частини молекули через кільцевий атом вуглецю. Єдиним виключенням із цих правил є тетразол-2-ільне кільце. У випадку, якщо R3 означає тетразол-2-іл, тетразол-2-ільне кільце приєднане до іншої частини молекули через кільцевий атом азоту й R4 замінює не атом водню групи –N(H)-, а атом водню групи –C(H)-. Типовими 5-членними гетероциклічними кільцями R3, заміщеними за допомогою R4, які можна відзначити, є, 1-метил-1H-імідазол-2-іл, 1-етил-1H-імідазол-2-іл, 5-етилтіофен-2-іл, 5метилтіофен-2-іл, 3-метилтіофен-2-іл, 3-етилтіофен-2-іл, 1-метилпіразол-3-іл, 1-етилпіразол-3іл, 1-метилпіразол-4-іл, 2-етилпіразол-4-іл, 4-метил-1,3-оксазол-2-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 5метил-1,3-оксазол-2-іл, 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 2-метил-1,3-оксазол-4-іл, 2-метил-1,3-оксазол-4іл, 2-етил-1,3-оксазол-4-іл, 2-метил-1,3-оксазол-5-іл, 2-етил-1,3-оксазол-5-іл, 4-метил-1,3оксазол-5-іл, 4-етил-1,3-оксазол-5-іл, 3-метилізоксазол-5-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 5-етилізоксазол-3-іл, 4-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4-етил-1,3-тіазол-2-іл, 5метил-1,3-тіазол-2-іл, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл, 2-етил-1,3-тіазол-4-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 2етил-1,3-тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метоксипропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-пропоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метилсульфанілпропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-пропілсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етил1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етоксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метилсульфанілметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5етилсульфанілметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 5-етил-1,2,4оксадіазол-3-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-тіадіазол5-іл, 2-метил-1,2,3-триазол-4-іл, 2-етил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-етил1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-етил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-метил-1Hтетразол-5-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-метил-2H-тетразол-5-іл, 2-етил-2H-тетразол-5-іл, 5етил-2H-тетразол-2-іл, 5-метил-2H-тетразол-2-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-іл, 1етоксиметил-1H-тетразол-5-іл, 2-метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, 2-етоксиметил-2H-тетразол-5 2 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл, 1-метилсульфанілметил-1H-тетразол-5-іл, 1-етилсульфанілметил-1H-тетразол-5-іл, 2метилсульфанілметил-2H-тетразол-5-іл або 2-етилсульфанілметил-2H-тетразол-5-іл, із яких 1метил-1H-імідазол-2-іл, 5-етилтіофен-2-іл, 3-метилтіофен-2-іл, 1-етилпіразол-3-іл, 2етилпіразол-4-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 2-етил-1,3-оксазол-4-іл, 2етил-1,3-оксазол-5-іл, 4-метил-1,3-оксазол-5-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5-метилізоксазол-3-іл, 4метил-1,3-тіазол-2-іл, 5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 3метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метоксипропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-пропоксиметил1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5іл, 5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3,4оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 3-етил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 2-етил-1,2,3-триазол4-іл, 1-етил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-етил2H-тетразол-5-іл, 5-етил-2H-тетразол-2-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-іл або 2метоксиметил-2H-тетразол-5-іл є кращими та 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,2,4оксадіазол-3-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-етил-2H-тетразол-5-іл, 2-метоксиметил-2H-тетразол5-іл або 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-іл є особливо кращими. Типовими фенільними кільцями, заміщеними за допомогою R6 або за допомогою R6 та R7, які можна відзначити, є, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2-метокси-4-фторфеніл, 2-метокси-5-фторфеніл або 2,5-диметоксифеніл. Частина сполуки формули 1, яка через карбонільну групу приєднана до фенільної групи в положенні 6 3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолінової кільцевої системи, може бути приєднана в орто-, мета- або пара-положенні відносно зв'язку з 3,4,4a, 10b-тетрагідро-1Hтіопірано[4,3-c]ізохіноліновою кільцевою системою. Кращим є приєднання в мета- або параположення, особливо кращим є приєднання в пара-положення. "Стереоізомер" як частина виразу "або до стереоізомеру сполуки" означає, що для сполук формули 1 у випадку, якщо A означає S(O), існують 2 стереоізомеру й обидва ці 2 стереоізомеру входять до обсягу даного винаходу (відповідно до обсягу конкретного пункту формули винаходу). Абсолютна конфігурація сполук формули 1 за стереогенними центрами в положеннях 4a та 10b зафіксована й є R-конфігурацією в положенні 4a та R-конфігурацією в положенні 10b. В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, або R1 означає C1-C2-алкоксигрупу або C1-C2-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, та R2 означає C1-C2-алкоксигрупу або C1-C2-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, або R1 та R2 разом утворюють C1-C2-алкілендіоксигрупу, R3 означає 1-метил-1H-імідазол-2-іл, 1-етил-1H-імідазол-2-іл, 5-етилтіофен-2-іл, 5метилтіофен-2-іл, 3-метилтіофен-2-іл, 3-етилтіофен-2-іл, 1-метилпіразол-3-іл, 1-етилпіразол-3іл, 1-метилпіразол-4-іл, 2-етилпіразол-4-іл, 4-метил-1,3-оксазол-2-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 5метил-1,3-оксазол-2-іл, 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 2-метил-1,3-оксазол-4-іл, 2-метил-1,3-оксазол-4іл, 2-етил-1,3-оксазол-4-іл, 2-метил-1,3-оксазол-5-іл, 2-етил-1,3-оксазол-5-іл, 4-метил-1,3оксазол-5-іл, 4-етил-1,3-оксазол-5-іл, 3-метилізоксазол-5-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 5-етилізоксазол-3-іл, 4-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4-етил-1,3-тіазол-2-іл, 5метил-1,3-тіазол-2-іл, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл, 2-етил-1,3-тіазол-4-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 2етил-1,3-тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метоксипропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-пропоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метилсульфанілпропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-пропілсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етил1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етоксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метилсульфанілметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5етилсульфанілметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 5-етил-1,2,4оксадіазол-3-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-тіадіазол5-іл, 2-метил-1,2,3-триазол-4-іл, 2-етил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-етил1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-етил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-метил-1Hтетразол-5-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-метил-2H-тетразол-5-іл, 2-етил-2H-тетразол-5-іл, 5 3 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етил-2H-тетразол-2-іл, 5-метил-2H-тетразол-2-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-іл, 1етоксиметил-1H-тетразол-5-іл, 2-метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, 2-етоксиметил-2H-тетразол-5іл, 1-метилсульфанілметил-1H-тетразол-5-іл, 1-етилсульфанілметил-1H-тетразол-5-іл, 2метилсульфанілметил-2H-тетразол-5-іл або 2-етилсульфанілметил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл, феніл, заміщений за допомогою R6, або феніл, заміщений за допомогою R6 та R7, у якому R6 означає фтор, метил або метоксигрупу, та R7 означає фтор, метил або метоксигрупу, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, або R1 означає C1-C2-алкоксигрупу або C1-C2-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, та R2 означає C1-C2-алкоксигрупу або C1-C2-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, або R1 та R2 разом утворюють C1-C2-алкілендіоксигрупу, R3 означає 1-метилпіразол-3-іл, 1-етилпіразол-3-іл, 1-метилпіразол-4-іл, 2-етилпіразол-4-іл, 4-метил-1,3-оксазол-2-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 5-метил-1,3-оксазол-2-іл, 5-етил-1,3-оксазол2-іл, 2-метил-1,3-оксазол-4-іл, 2-метил-1,3-оксазол-4-іл, 2-етил-1,3-оксазол-4-іл, 2-метил-1,3оксазол-5-іл, 2-етил-1,3-оксазол-5-іл, 3-метилізоксазол-5-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 5-етилізоксазол-3-іл, 4-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4-етил-1,3-тіазол-2-іл, 5метил-1,3-тіазол-2-іл, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл, 2-етил-1,3-тіазол-4-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 2етил-1,3-тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етил1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етоксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метилсульфанілметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-етилсульфанілметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 5-етил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-метил1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 2-метил-1,2,3-триазол-4-іл, 2-етил-1,2,3-триазол4-іл, 1-метил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-етил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1H-тетразол-5-іл, 1-етил-1Hтетразол-5-іл, 2-метил-2H-тетразол-5-іл, 2-етил-2H-тетразол-5-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол5-іл, 1-етоксиметил-1H-тетразол-5-іл, 2-метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, 2-етоксиметил-2Hтетразол-5-іл, 1-метилсульфанілметил-1H-тетразол-5-іл, 1-етилсульфанілметил-1H-тетразол-5іл, 2-метилсульфанілметил-2H-тетразол-5-іл або 2-етилсульфанілметил-2H-тетразол-5-іл, та R5 означає незаміщений феніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає метоксигрупу або етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 1-метил-1H-імідазол-2-іл, 5-етилтіофен-2-іл, 3-метилтіофен-2-іл, 1-етилпіразол3-іл, 2-етилпіразол-4-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 2-етил-1,3-оксазол-4-іл, 2-етил-1,3-оксазол-5-іл, 4-метил-1,3-оксазол-5-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5-метилізоксазол-3-іл, 4метил-1,3-тіазол-2-іл, 5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 3метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метоксипропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-пропоксиметил1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5іл, 5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3,4оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 3-етил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 2-етил-1,2,3-триазол4-іл, 1-етил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-етил2H-тетразол-5-іл, 5-етил-2H-тетразол-2-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-іл або 2метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, та R5 означає феніл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 3,4дифторфеніл, 2-метокси-4-фторфеніл, 2-метокси-5-фторфеніл або 2,5-диметоксифеніл. або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій 4 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає метоксигрупу або етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 1-етилпіразол-3-іл, 2-етилпіразол-4-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 5-етил-1,3оксазол-2-іл, 2-етил-1,3-оксазол-4-іл, 2-етил-1,3-оксазол-5-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5метилізоксазол-3-іл, 4-метил-1,3-тіазол-2-іл, 5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 2-метил-1,3-тіазол-4-іл, 2метил-1,3-тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метилсульфанілметил-1,2,4оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3,4оксадіазол-2-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 3-етил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 2-етил-1,2,3-триазол4-іл, 1-етил-1,2,3-триазол-4-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-етил-2H-тетразол-5-іл, 1метоксиметил-1H-тетразол-5-іл або 2-метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, та R5 означає незаміщений феніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає метоксигрупу або етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 3-метоксипропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл або 2-етил2H-тетразол-5-іл, R5 означає 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 3,4дифторфеніл, 2-метокси-4-фторфеніл, 2-метокси-5-фторфеніл або 2,5-диметоксифеніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає метоксигрупу або етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 3-метоксипропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл, 1-метил1H-імідазол-2-іл, 5-етилтіофен-2-іл, 3-метилтіофен-2-іл, 4-метил-1,3-оксазол-5-іл, 5-трет-бутил1,3,4-оксадіазол-2-іл, 3-пропоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл або 5-етил-2H-тетразол-2-іл, та R5 означає незаміщений феніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл або 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, R5 означає 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-фторфеніл, 2-метокси-4-фторфеніл або 2-метокси-5фторфеніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5-метилізоксазол-3-іл, 2-метил-1,3тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-метилсульфанілметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-етил-2Hтетразол-5-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-іл або 2-метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R3 означає 5-етил-1,3-оксазол-2-іл, 3-етилізоксазол-5-іл, 5-метилізоксазол-3-іл, 2-метил-1,3тіазол-5-іл, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-метил-1,2,4 5 UA 107689 C2 5 оксадіазол-3-іл, 1-етил-1H-тетразол-5-іл, 2-етил-2H-тетразол-5-іл, 1-метоксиметил-1H-тетразол5-іл або 2-метоксиметил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m A H R1 N R2 H (1p) O O N S N O R5 N R3 A H R1 R2 N R5 H S O (1m) N N 10 15 20 25 N R3 O O у якій A, R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m, у якій R5 означає незаміщений феніл та A, R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище, або до стереоізомеру сполуки. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A, R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій R5 означає незаміщений феніл та A, R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A, R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій R5 означає незаміщений феніл та A, R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m, у якій A означає S, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 6 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1m, у якій A означає S, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 7 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S(O), R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S(O)2, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S(O)2, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m, у якій A означає S(O)2, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m, у якій A означає S(O)2, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S(O)2, та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, уякій A означає S(O)2, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S(O)2, та R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S(O)2, R5 означає незаміщений феніл та R1, R2 та R3 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або 1m, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або 1m, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу та R3 та R5 є такими, як визначено вище. 8 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m, у якій A означає S(O)2, R1 означає етоксигрупу, R2 означає метоксигрупу, R5 означає незаміщений феніл та R3 є таким, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R3 означає 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. 9 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O)2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-етил-2H-тетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2H-тетразол-5іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2H-тетразол-5іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2Hтетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2Hтетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2Hтетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2Hтетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2Hтетразол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 2-метоксиметил-2Hтетразол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1 або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул 1p або 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1p або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл та R1, R2 та R5 є такими, як визначено вище. 10 UA 107689 C2 5 10 15 В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули 1m або її стереоізомеру, у якій A означає S, S(O) або S(O) 2, R3 означає 3-метоксиметил-1,2,4оксадіазол-5-іл, R5 означає незаміщений феніл та R1 та R2 є такими, як визначено вище. Сполуки формули 1 містять стереогенні центри в положеннях 4a та 10b тіофенантридинової кільцевої системи. Додатковий стереогенний центр може знаходитися в положенні 2 тіофенантридинової кільцевої системи, у випадку, якщо A означає S(O). Абсолютна конфігурація за стереогенними центрами в положеннях 4a та 10b зафіксована й є Rконфігурацією в положенні 4a та R-конфігурацією в положенні 10b (позначення "R" та "S" відповідають правилам Кана, Інгольда та Прелога). Відповідно, тільки один стереоізомер існує у випадку, якщо A означає S або S(O) 2. Абсолютна конфігурація за стереогенними центрами 4a та 10b цього стереоізомеру є Rконфігурацією в положенні 4a та R-конфігурацією в положенні 10b. Два стереоізомеру існують у випадку, якщо A означає S(O). Абсолютна конфігурація за стереогенними центрами 2, 4a та 10b може являти собою конфігурацію (2R, 4aR, 10bR) або (2S, 4aR, 10bR). Нумерація тіофенантридинової кільцевої системи наведена нижче в формулі 1*. 2 10b A H 4a R1 N R2 H S O N N 25 30 35 40 (1*) N O 20 R5 O R3 До обсягу даного винаходу також входять чисті стереоізомери, зазначені вище, а також всі суміші стереоізомерів, зазначених вище, незалежно від їх співвідношення. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна одержати за схемами реакцій 1-9. Як показано на схемі реакцій 1 сполуки формули 1, у якій A, R1, R2 та R3 мають зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл можна одержати за реакцією сполучення бензойної кислоти формули 2, у якій A, R1 та R2 мають зазначені вище значення, зі вторинним аміном формули 3, у якій R3 має зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл, з використанням будь-якої стандартної методики сполучення з утворенням амідного зв'язку, такої як наприклад, використання реагентів сполучення або використання активованих похідних кислот, таких як ангідриди або ефіри кислот. Огляд придатних методик сполучення з утворенням амідного зв'язку наведений, наприклад, в публікації C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852. Одержання бензойних кислот формули 2 описано нижче на схемі реакцій 6. Вторинний амін формули 3, у якій R3 має зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл, можна одержати із відповідних що містять N-трет-бутоксикарбонільну захисну групу сполук формули 4 шляхом використання стандартних умов для видалення третбутоксикарбонільної групи, таких як наприклад, використання хлориду водню або трифтороцтової кислоти в придатному розчиннику, такому як діоксан або дихлорметан, та за потреби за присутності поглинача катіонів, такого як наприклад, анізол або тіофенол. Додаткові альтернативні умови для видалення трет-бутоксикарбонільної групи наведені, наприклад, в rd публікації Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, John Wiley & Sons, New York 1999. Сполуки, які містять N-трет-бутоксикарбонільну захисну групу, формули 4 у якій R3 має зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл, можна одержати за реакцією третбутил-4-(2,4-діоксо-6-феніл-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл)піперидин-1-карбоксилату 11 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (експериментальна частина – приклад B50) зі сполукою формули 5, у якій R3 має зазначені вище значення та LG означає придатну відщеплювану групу, таку як наприклад, галогенід, переважно хлорид або бромід, або мезильна або тозильна група. Реакцію проводять в придатному розчиннику, такому як диметилсульфоксид або N, N-диметилформамід, за присутності основи, такої як наприклад, карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін або триетиламін, та переважно при підвищеній температурі, переважно при 100 °C. Одержання трет-бутил-4-(2,4-діоксо-6-феніл-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)іл)піперидин-1-карбоксилату описано на схемі реакцій 3, а також в експериментальній частині даної заявки. Сполуки формули 5 є у продажу або їх можна одержати за методиками, які відомі в даній галузі техніки, або за аналогічними методиками. Додаткова інформація про одержання сполук формули 5 наведена в експериментальній частині даної заявки. Альтернативна методика одержання сполук формули 4, що містять N-третбутоксикарбонільну захисну групу, у якій R3 означає тетразол-5-ільне кільце, заміщене за допомогою R4, де R4 має зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл, наведена на схемі реакцій 2. Відповідно до схеми реакцій 2 гетероциклічна група R3 не вводиться за реакцією зі сполукою формули 5, як показано на схемі реакцій 1, а утворюється за багатостадійною методикою. На першій стадії трет-бутил-4-(2,4-діоксо-6-феніл-1,4дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл)піперидин-1-карбоксилат (експериментальна частина – приклад B50) вводять в реакцію з хлорацетонітрилом в придатному розчиннику, такому як хлороформ, тетрагідрофуран, ацетонітрил, N, N-диметилформамід або диметилсульфоксид, за присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін або триетиламін, переважно при підвищеній температурі, переважно при 100 °C та одержують третбутил-4-[1-(ціанометил)-2,4-діоксо-6-феніл-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]піперидин-1карбоксилат (експериментальна частина – приклад B14a). Перетворення ціаногрупи трет-бутил4-[1-(ціанометил)-2,4-діоксо-6-феніл-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]піперидин-1карбоксилату на відповідний тетразольний фрагмент, (трет-бутил-4-[2,4-діоксо-6-феніл-1-(1Hтетразол-5-ілметил)-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]піперидин-1-карбоксилат та третбутил-4-[2,4-діоксо-6-феніл-1-(2H-тетразол-5-ілметил)-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)іл]піперидин-1-карбоксилат, (експериментальна частина – приклад 14b) можна провести шляхом перетворення з використанням азиду натрію за присутності триетилхлориду амонію в придатному розчиннику, такому як наприклад, N, N-диметилформамід, при підвищеній температурі переважно при 100 °C. На наступнвій стадії реакції таутомерні сполуки трет-бутил4-[2,4-діоксо-6-феніл-1-(1H-тетразол-5-ілметил)-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)іл]піперидин-1-карбоксилат та трет-бутил-4-[2,4-діоксо-6-феніл-1-(2H-тетразол-5-ілметил)-1,4дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]піперидин-1-карбоксилат алкілують сполукою формули 6, у якій R4 має зазначені вище значення та LG означає придатну відщеплювану групу, таку як наприклад, галогенід, переважно хлорид або бромід, або мезильна або тозильна група за присутності основи, такої як наприклад, гідрид літію, гідрид натрію або карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін, триетиламін, в придатному розчиннику, такому як наприклад, N, Nдиметилформамід або диметилсульфоксид, при підвищеній температурі, переважно при 40 °C та одержують трет-бутил-4-{1-[(2-(R4)-2H-тетразол-5-іл)метил]-2,4-діоксо-6-феніл-1,4дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл}піперидин-1-карбоксилат та 4-{1-[(1-(R4)-1H-тетразол-5іл)метил]-2,4-діоксо-6-феніл-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл}піперидин-1-карбоксилат. Методика одержання сполуки B50 наведена на схемі реакцій 3. На першій стадії метил-3аміно-5-фенілтіофен-2-карбоксилат вводять в реакцію з трифосгеном, потім з трет-бутил-4амінопіперидин-1-карбоксилатом в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, ацетонітрил, N, N-диметилформамід або диметилсульфоксид, при низькій температурі, переважно при 0 °C. Обробка одержаного трет-бутил-4-({[2(метоксикарбоніл)-5-феніл-3-тієніл]карбамоїл}аміно)піперидин-1-карбоксилату (експериментальна частина – приклад B51) метоксидом натрію в придатному розчиннику, такому як метанол, за присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін або триетиламін, при підвищеній температурі, переважно при 65 °C дає трет-бутил-4-(2,4-діоксо-6-феніл-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл)піперидин-1карбоксилат (експериментальна частина – приклад B50). На схемі реакцій 4 описаний альтернативний шлях одержання сполук формули 1, у якій A, R1, R2 та R3 мають зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл. Крім того, шлях одержання, описаний на схемі 4, є особливо придатним для одержання сполук формули 1, у якій A, R1, R2 та R3 мають зазначені вище значення та R5 означає феніл, заміщений за допомогою R6, або феніл, заміщений за допомогою R6 та R7. 12 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до схеми реакцій 4 сполуки формули 1, у якій A, R1, R2 R3 та R5 мають зазначені вище значення, можна одержати за реакцією сполучення бензойної кислоти формули 2, у якій A, R1 та R2 мають зазначені вище значення, зі вторинним аміном формули 3, у якій R3 має зазначені вище значення та R5 означає незаміщений феніл або феніл, заміщений за допомогою R6, або феніл, заміщений за допомогою R6 та R7, з використанням будь-якої стандартної методики сполучення з утворенням амідного зв'язку, такої як наприклад, використання реагентів сполучення або використання активованих похідних кислот, таких як ангідриди або ефіри кислот. Одержання бензойних кислот формули 2 описане нижче на схемі реакцій 6. Вторинний амін формули 3 можна одержати із відповідних сполук формули 4, що містять Nтрет-бутоксикарбонільну захисну групу, шляхом використання стандартних умов для видалення трет-бутоксикарбонільної групи, таких як наприклад, використання хлориду водню або трифтороцтової кислоти в придатному розчиннику, такому як діоксан або дихлорметан, та за потреби за присутності поглинача катіонів, такого як наприклад, анізол або тіофенол. Сполуки формули 4, що містять N-трет-бутоксикарбонільну захисну групу, у якій R3 та R5 мають зазначені вище значення, можна одержати, наприклад, за допомоги каталізованої паладієм реакції сполучення: Сполуки формули 8, у якій R3 має зазначені вище значення, вводять в реакцію з фенілбороновою кислотою або ефіром фенілборонової кислоти формули 7, у якій R5 має зазначені вище значення та R може означати водень, C1-C4-алкіл або дві групи R можуть разом утворювати алкіленовий місток, необов'язково додатково заміщений метильними групами (наприклад, з утворенням пінаколінового ефіру), в інертному розчиннику, такому як наприклад, 1,2-диметоксіетан або 1,4-діоксан, за присутності водного розчину основи, такої як наприклад, карбонат калію, карбонат цезію або фосфат калію, та паладієвого каталізатора, такого як наприклад, дихлорбіс(трициклогексилфосфін)паладій, при температурі в діапазоні від 60 до 160 °C, переважно приблизно при 150 °C та додатково при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням. Сполуки формули 8, що містять N-трет-бутоксикарбонільну захисну групу, можна одержати, як це показано на схемі реакцій 1, за реакцією трет-бутил-4-(6-бром-2,4-діоксо-1,4дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл)піперидин-1-карбоксилату (експериментальна частина – приклад B53) зі сполукою формули 5, у якій R3 має зазначені вище значення та LG означає придатну відщеплювану групу, таку як наприклад, галогенід, переважно хлорид або бромід, або мезильна або тозильна група. Реакцію проводять в придатному розчиннику, такому як N, Nдиметилформамід, за присутності основи, такої як наприклад, карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін або триетиламін, та переважно при підвищеній температурі, переважно при 100 °C. Явним чином не представлена на схемі реакцій 4, існує інша альтернативна методика одержання сполук формули 4. В цій альтернативній методиці як вихідну речовину також використовують сполуку B53, але послідовність введення групи R3-CH2- та групи R5 є зворотною у порівнянні зі схемою реакцій 4. Придатні умови проведення реакції для цієї альтернативної методики описані в експериментальній частині в методиці одержання сполук B63 та B62. На схемі реакцій 5 описаний синтез сполуки B53. Проміжний продукт, метиловий ефір 3аміно-5-бромтіофен-2-карбонової кислоти (сполука B54b) одержують по описаній в літературі методиці (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2535-2539) шляхом перетворення метил-3-амінотіофен-2-карбоксилату на метил-3-[(трифторацетил)аміно]тіофен-2-карбоксилат за допомогою ангідриду трифтороцтової кислоти з наступним литіюванням/бромуванням з використанням н-бутиллітію та 1,2-диброметану та одержують метил-5-бром-3[(трифторацетил)аміно]тіофен-2-карбоксилат, який гідролізують в лужному середовищі з використанням карбонату калію та одержують метиловий ефір 3-аміно-5-бромтіофен-2карбонової кислоти (сполука B54b). Синтез сполуки B53 проводять аналогічно тому, як вже описано на схемі реакцій 3: Сполуку B54b вводять в реакцію з трифосгеном, потім з трет-бутил-4-амінопіперидин-1карбоксилатом в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, ацетонітрил, N, N-диметилформамід або диметилсульфоксид, при низькій температурі, переважно при 0 °C. Обробка одержаного трет-бутил-4-({[5-бром-2(метоксикарбоніл)тіофен-3-іл]карбамоїл}аміно)піперидин-1-карбоксилату (експериментальна частина – приклад B54a) метоксидом натрію в придатному розчиннику, такому як метанол, за присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін або триетиламін, при підвищеній температурі, переважно при 65 °C дає трет-бутил-4-(6-бром-2,4 13 UA 107689 C2 діоксо-1,4-дигідротієно[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл)піперидин-1-карбоксилат частина – приклад B53). Схема реакцій 1: 5 Схема реакцій 2: 14 (експериментальна UA 107689 C2 Схема реакцій 3: 15 UA 107689 C2 Схема реакцій 4: 16 UA 107689 C2 Схема реакцій 5: 17 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 На схемі реакцій 6 представлено одержання кислот формули 2, у якій A означає S та R1 та R2 мають зазначені вище значення. Перетворення похідної тетрагідротіопіранону формули 15, у якій R1 та R2 мають зазначені вище значення, за допомогою (1R)-1-(C1-C4-алкоксизаміщеного або незаміщеного)арилетанаміну, такого як переважно (1R)-1-(4-метоксифеніл)етанамін або (1R)-1фенілетанамін проводять за стандартними методиками реакцій конденсації, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки, переважно за присутності придатного каталізатора, наприклад, п-толуолсульфонової кислоти, за умов, що необхідні для відокремлення води, в придатному розчиннику, такому як наприклад, н-гексан, бензол або толуол, за підвищених температур, переважно при температурі кипіння використовуваного розчинника. Гідрування одержаного іміну/єнаміну формул 14a/14b, у яких R1 та R2 мають зазначені вище значення, проводять за стандартними методиками, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за присутності платини на вугіллі як каталізатора з використанням придатного розчинника, такого як наприклад, метанол, етанол, ТГФ або 1,4-діоксан, в атмосфері водню при тиску приблизно 100 мбар та за підвищених температур, переважно від 40 до 80 °C. Альтернативно, гідрування одержаного іміну/єнаміну формул 14a/14b, у яких R1 та R2 мають зазначені вище значення, проводять за присутності реагентів - переносників водню, таких як борогідрид лужного металу, ціаноборогідрид лужного металу, триацетоксиборогідрид лужного металу або ацилоксиборогідриди лужних металів з використанням дихлорметану, толуолу або ТГФ як розчинник, переважно при КТ. Ацилоксиборогідриди лужних металів одержують, наприклад, із NaBH4 та різних карбонових кислот (наприклад, 2-метилгексанової кислоти) за методиками, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, як це описано в публікації Tetrahedron Letters, 37 (1996), 3977-3980. 18 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Видалення (1R)-1-(C1-C4-алкоксизаміщеної або незаміщеної)арилетильної групи шляхом гідрування із сполук формули 13 також проводять за стандартними методиками, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки, переважно за присутності від 1 до 1,2 еквівалентів концентрованої хлористоводневої кислоти та паладію на вугіллі як каталізатора з використанням спирту, такого як метанол або етанол, як розчинник, в атмосфері водню при тиску приблизно від 0,1 до 10 бар, переважно від 0,1 до 1 бар, та за підвищених температур, переважно від 40 до 60 °C. Альтернативно, видалення (1R)-1-(C1-C4-алкоксизаміщеної або незаміщеної)арилетильної групи проводять в кислому середовищі з використанням нерозведеної трифтороцтової кислоти або нерозведеної мурашиної кислоти за підвищених температур, переважно від 50 до 100 °C. Одержані сполуки формули 12, у якій R1 та R2 мають зазначені вище значення, вводять в реакцію зі сполукою формули 11, у якій X означає придатну відщеплювану групу, наприклад, галогенід, переважно хлорид або бромід. Це бензоїлування проводять, наприклад, за методикою Айнхорна в варіанті Шоттена-Баумана або як це описано в публікації J. Chem. Soc C, 1971, 1805-1808. Циклоконденсацію сполук формули 10 проводять за методикою, яка відома спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за методикою Бішлера-Напіральского (наприклад, як це описано в публікації J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) або за варіантом методики БішлераНапіральского (наприклад, як це описано в публікації Heterocycles 60 (2003), No. 12, 2707-2715) за присутності придатного конденсуючого реагенту, такого як, наприклад, поліфосфорна кислота, пентахлорид фосфору, трихлорид фосфору, пентаоксид фосфору, тіонілхлорид або ангідрид трифторметансульфонової кислоти та 4-диметиламінопіридин, в придатному інертному розчиннику, наприклад, в хлорованому вуглеводні, такому як дихлорметан, або в циклічному вуглеводні, такому як толуол або ксилол, або в іншому інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, переважно при підвищеній температурі, переважно при температурі кипіння використовуваного розчинника. На закінчення сполуки формули 9, у якій R1 та R2 мають зазначені вище значення, омилюють та одержують відповідні кислоти формули 2 за присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, вода, вода-метанол, вода-діоксан або вода-2-пропанол. На схемах реакцій 7 та 8 представлено одержання сполук формули 2, у якій A означає S(O) або S(O)2 та R1 та R2 мають зазначені вище значення. На схемі реакцій 7 показано, що сполуки формули 9, у якій A означає S(O) або S(O) 2 та R1 та R2 мають зазначені вище значення, можна одержати за реакцією відповідних сполук формули 2, у якій A означає S, з м-пероксибензойною кислотою в придатному розчиннику, такому як дихлорметан при низьких температурах, переважно від –50 до 0 °C. Розділення діастереоізомерних сульфоксидів та сульфонів проводять за допомогою флеш-хроматографії з використанням придатної елююючої системи, такої як у випадку метил-4-[(2R, 4aR, 10bR)-9етокси-8-метоксі-2-оксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензоату, метил-4-[(2S, 4aR, 10bR)-9-етокси-8-метоксі-2-оксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензоату та метил-4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-2,2-діоксидо-3,4,4a, 10bтетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензоату - суміш EtOAc/MeOH/н-гексан, від 19/1/6 до 19/1/0 (об./об./об.). На закінчення сполуки формули 9, у якій A означає S(O) або S(O) 2 та R1 та R2 мають зазначені вище значення, перетворюють на відповідні сполуки формули 2 шляхом омилення складноефірної групи, яке проводить за присутності придатної основи, такої як LiOH, NaOH або KOH, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, 2-пропанол або тетрагідрофуран, переважно при кімнатній температурі. Для сполук формули 2, у якій A означає S(O) 2 та R1 та R2 мають зазначені вище значення, більш кращою є методика одержання, наведена на схемі реакцій 8. У цьому випадку сполуки формули 10, у якій A означає S та R1 та R2 мають зазначені вище значення, вводять в реакцію з м-пероксибензойною кислотою в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при низьких температурах переважно при 0 °C (баня з льодом) та одержують відповідні сполуки формули 16, у якій A означає S(O)2. Наступні стадії реакції (циклоконденсація → відповідна сполука формули 9 та омилення → відповідна сполука формули 2) проводять так, як це описано для аналогічних стадій реакцій на схемі реакцій 6. На схемі реакцій 9 представлено одержання похідної тетрагідротіопіранон формули 15, у якій R1 та R2 мають зазначені вище значення. Перетворення рацемічної суміші 3-(3-алкокси-4-алкоксифеніл)-1-(C1-C4-алкіл)-піперидин-4 19 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ону формули 17 на тетрагідротіопіранон формули 15 начинають з кватернізаці атому азоту піперидин-4-онового кільця за реакцією з придатним алкілуючим реагентом, таким як наприклад, метилйодид, етилйодид, метиловий ефір трифторметанової кислоти або етиловий ефір трифторметанової кислоти в придатному розчиннику, такому як наприклад, толуол, дихлорметан, діетиловий ефір та переважно 4-метилпентан-2-он, при низьких температурах, переважно від 0 до 20 °C. На другій стадії реакції четвертинний атом азоту заміняють на атом сірки за реакцією з Na2S або одним із його гідратів, таких як наприклад, нонагідрат, за присутності гідросульфіду натрію або одного із його гідратів, переважно моногідрату в суміші вода/толуол, вода/діетиловий ефір, вода/дихлорметан, або, краще, в системі розчинників вода/4-метилпентан-2-он при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули 15, у якій R1 означає C1-C4-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкоксигрупу, C3-C7-циклоалкілметоксигрупу або C1-C4-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, та R2 означає C1-C4-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкоксигрупу, C3-C7-циклоалкілметоксигрупу або C1-C4-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, або R1 та R2 разом утворюють C1-C2-алкілендіоксигрупу, або краще R1 означає C1-C2-алкоксигрупу або C1-C2-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, та R2 означає C1-C2-алкоксигрупу або C1-C2-алкоксигрупу, переважно або повністю заміщену фтором, або R1 та R2 разом утворюють C1-C2-алкілендіоксигрупу, або більш краще R1 означає етоксигрупу та R2 означає метоксигрупу. Спосіб одержання сполук формули 15, у якій R1 та R2 мають зазначені вище значення, який відрізняється тим, що (a) кільцевий атом азоту сполуки формули 17, у якій R1 та R2 мають зазначені вище значення та R означає C1-C4-алкіл, переважно метил, кватернізують за реакцією з алкілуючим реагентом, переважно метиловим ефіром трифторметанової кислоти, та (b) четвертинний атом азоту заміняють на атом сірки за реакцією з Na 2S або одним із гідратів Na2S за присутності гідросульфіду натрію або одного із гідратів гідросульфіду натрію. Альтернативна методика одержання сполук формули 15 описана в заявці на міжнародний патент WO2006027345. Сполуки формули 17 можна одержати, як це описано в US 3899494, або за аналогічними методиками. Як можна бачити на схемі реакцій 1, сполуки формули 2, у якій R1, R2 та A мають зазначені вище значення, є ключовими проміжними продуктами. D сполуки формули 1 можна ввести структуру 3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохіноліну. Хоча сполуки формули 2, у якій R1, R2 та A мають зазначені вище значення, в загальному вигляді розкриті в WO2006027345, в WO2006027345 не розкриті конкретні приклади таких сполук формули 2. Тому, конкретні приклади сполук формули 2, у якій R1, R2 та A мають зазначені вище значення, та їх застосування для одержання сполук формули 1, у якій A, R1, R2, R3 та R5 мають зазначені вище значення, є іншим об'єктом даного винаходу. Прикладами сполук формули 2, які можна відзначити у зв'язку з цим, є: 4-[(2R, 4aR, 10bR)-9-етокси-8-метоксі-2-оксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензойна кислота; 4-[(2S, 4aR, 10bR)-9-етокси-8-метоксі-2-оксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензойна кислота; 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-2,2-діоксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3 20 UA 107689 C2 5 c]ізохінолін-6-іл]бензойна кислота; 3-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, іл]бензойна кислота; або 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, іл]бензойна кислота. Схема реакцій 6: Схема реакцій 7: 21 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-610b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6 UA 107689 C2 Схема реакцій 8: 22 UA 107689 C2 Схема реакцій 9: 5 10 15 20 Спеціалісту в даній галузі техніки відомо, що, якщо в вихідних або проміжних сполуках є цілий ряд реакційноздатних центрів, то, щоби реакція протікала саме за необхідним реакційноздатним центром, може бути необхідним тимчасове блокування одного або більшої кількості реакційноздатних центрів за допомогою захисних груп. Докладний опис використання відомих захисних груп наведений, наприклад, в публікаціях T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., або P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Сполуки, пропоновані в даному винаході, виділяють та очищають за відомими методиками, наприклад, шляхом відгонки розчинника в вакуумі та перекристалізації одержаного залишку із придатного розчинника, або використання однієї із звичайних методик очищення, таких як колонкова хроматографія на придатному носії. Як повинні розуміти спеціалісти в даній галузі техніки, даний винахід не обмежується конкретними варіантами здійснення, описаними в даному винаході, а включає всі модифікації зазначених варіантів здійснення, які входять в суть та об'єм даного винаходу, визначені формулою винаходу, що додається. Наведені нижче приклади більш докладно ілюструють даний винахід без його обмеження. Додаткові сполуки, пропоновані в даному винаході, одержання яких не описано докладно, можна одержати аналогічним чином. Сполуки, які зазначені в прикладах, являють собою кращі варіанти здійснення даного винаходу. Приклади 23 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуються наступні абревіатури: TOTU: O-[(етоксикарбоніл)ціанометиленаміно]-N, N,N′,N′-тетраметилуронійтетрафторборат; COMU: (1-ціано-2-етоксі-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіноморфолінокарбенійгексафторфосфат; HBTU: O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N′,N′тетраметилуронійгексафторфосфат; HATU: O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N′,N′тетраметилуронійгексафторфосфат; HOAT: 1-гідроксі-7-азабензотриазол; EDCI: 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімідгідрохлорид; Boc: трет-бутоксикарбоніл; АЦН: ацетонітрил; ДІП: діізопропіловий ефір; ДМФ: N, N-диметилформамід; ДІПЕА: діізопропілетиламін; МХПБК: метахлорпербензойна кислота; ДХМ: дихлорметан; ДМЕ: 1,2-диметоксіетан; EtOAc: етилацетат; MeOH: метанол; ТГФ: тетрагідрофуран; КТ: кімнатна температура; год.: година(-и); хв.: хвилина (хвилини); (об./об.): (об'єм/об'єм); (об./об./об.): (об'єм/об'єм/об'єм); мас./мас.: маса/маса; Rf: співвідношення фронтів; ІЕР: іонізація електророзпиленням; МС: мас-спектрометрія; МСВР: мас-спектрометрія високого розрізнення; ТШХ: тонкошарова хроматографія; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; tпл: температура плавлення. Якщо не зазначено інше, очищення сполук здійснюють за допомогою колонкової флешхроматографії, препаративної ТШХ та препаративної ВЕРХ. Очищення за допомогою ВЕРХ проводять з використанням колонки Phenomenex Gemini 5 мкм C18 (7530 мм) або Phenomenex Gemini 5 мкм C6-Phenyl (7530 мм) або Phenomenex Gemini 5 мкм C18 Axia (7530 мм), в подвійному градієнтному режимі (розчинник A: вода, розчинник B: ацетонітрил), при швидкості потоку, що дорівнює 40 мл/хв, з використанням як буфер мурашиної кислоти або буферної системи, що містить мурашину кислоту та форміат амонію, та з УФ-детектуванням при 240 нм. Всі мас-спектри знімають з використанням методики ІЕР. Дані МСВР для прикладів 1-59 + наведені у вигляді MH . Кінцеві продукти Хімічні назви утворені за допомогою програмного забезпечення ACD/NAME Library DLL: NAMIPLIB.dll; Version: 11.1.0.22379. 1. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суспензії 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (159 мг; сполука C10), 1-[(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)метил]-6феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (191,5 мг; сполука B26) та HBTU (167 мг) в ДХМ (3 мл) додають ДІПЕА (0,28 мл) та суміш перемішують впродовж 1 год. при КТ. Через 1 год. додають додаткову кількість 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (40 мг) та суміш перемішують впродовж 15 хв для завершення реакції. Потім розчинник видаляють та залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюент: EtOAc/MeOH, 97,5/2,5 (об./об.)] та потім за допомогою препаративної ВЕРХ та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H46N5O6S2]: розраховано: 816,2884 знайдено: 816,2887 2. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суспензії 1-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил]-6-феніл-3-піперидин-4-ілтієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (200 мг; сполука B27), 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (188 мг; сполука C10) та HBTU (196 мг) в ДХМ (7,5 мл) додають ДІПЕА (0,33 мл). Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 14 год. Додають додаткову кількість ДХМ (10 мл) та насиченого водного розчину бікарбонату натрію (10 мл) та суміш фільтрують за допомогою фазового роздільника. Органічний шар концентрують при зниженому тиску й залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: ДХМ/MeOH, від 1/0 до 1/1 (об./об.)], потім за допомогою препаративної ВЕРХ та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C43H43N6O6S2]: розраховано: 803,2680 знайдено: 803,2659 3. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(3-етилізоксазол-5-іл)метил]-6-фенілтієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон 1-[(3-Етилізоксазол-5-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)діонгідрохлорид (200 мг; сполука B28) вводять в реакцію з 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойною кислотою (168 мг; сполука 24 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C10) та HBTU (191 мг) в ДХМ (10 мл) за присутності ДІПЕА (0,29 мл) за методикою, яка описана в прикладі 2, та після очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 3/1 до 0/1 (об./об.)] та препаративної ВЕРХ одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H46N5O6S2]: розраховано: 816,2884 знайдено: 816,2887 4. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон 1-[(5-Етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин2,4(1H, 3H)-діонгідрохлорид (200 мг; сполука B29) вводять в реакцію з 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойною кислотою (168 мг; сполука C10) та HBTU (191 мг) в ДХМ (10 мл) за присутності ДІПЕА (0,29 мл) за методикою, яка описана в прикладі 2, та після очищення за допомогою двократної колонкової флешхроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 3/2 до 0/1 та ДХМ/MeOH, від 1/0 до 1/1 (об./об.)] одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H45N6O6S2]: розраховано: 817,2837 знайдено: 817,2827 5. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон 1-[(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлорид (200 мг; сполука B30) вводять в реакцію з 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойною кислотою (168 мг; сполука C10) та HBTU (191 мг) в ДХМ (10 мл) за присутності ДІПЕА (0,29 мл) за методикою, яка описана в прикладі 2, та після очищення за допомогою двократної колонкової флешхроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 3/1 до 0/1 (об./об.) та ДХМ/MeOH, від 1/0 до 1/1 (об./об.)] одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H46N5O6S2]: розраховано: 816,2884 знайдено: 816,2887 6. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Эетокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(5-метилізоксазол-3-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон 1-[(5-Метилізоксазол-3-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)діонгідрохлорид (250 мг; сполука B31) вводять в реакцію з 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойною кислотою (238 мг; сполука C10) та HBTU (246 мг) в ДХМ (15 мл) за присутності ДІПЕА (0,38 мл) за методикою, яка описана в прикладі 2, та після очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: ДХМ/MeOH, від 1/0 до 3/2 (об./об.)] та препаративної ВЕРХ одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H44N5O6S2]: розраховано: 802,2728 знайдено: 802,2728 7. 3-(1-{4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензоїл}піперидин-4-іл)-1-[(3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил]-6-фенілтієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суміші 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (99,4 мг; сполука C10), 1-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)6-феніл-3-піперидин-4-іл-1H-тієно[3,2-d]піримідин-2,4-діону (109 мг; сполука B52) та HOBT (38 мг) в ДХМ (2,5 мл) додають EDCI (48,9 мг). Суміш перемішують впродовж 2,5 год. при КТ. EtOAc (25 мл) додають та суміш екстрагують 1 M водним розчином хлориду водню (5 мл) (тричі). Об'єднані водні фази промивають за допомогою EtOAc (15 мл) та потім об'єднані органічні фази промивають водою (5 мл) (тричі) та потім насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) (тричі). Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують в вакуумі та одержаний залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюювання в градієнтному режимі: EtOAc/циклогексан = від 0/100 до 20/80 (об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H45N6O6S2]: розраховано: 817,2837 знайдено: 817,2826 8. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-{[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2іл]метил}-6-фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон 1-{[5-(Метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл]метил}-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлорид (250 мг; сполука B33) вводять в реакцію з 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойною 25 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислотою (223 мг; сполука C10) та HBTU (232 мг) в ДХМ (15 мл) за присутності ДІПЕА (0,36 мл) за методикою, яка описана в прикладі 2, та після очищення за допомогою колонкової флешхроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: ДХМ/MeOH, від 1/0 до 3/2 (об./об.)] та препаративної ВЕРХ одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H45N6O7S2]: розраховано: 833,2786 знайдено: 833,2784 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-етил-1,3-оксазол-5-іл)метил]-6-фенілтієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Цільову сполуку одержують аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 4[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (167 мг; сполука C10), 1-[(2-етил-1,3-оксазол-5-іл)метил]-6-феніл-3(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (200 мг; сполука B34), HBTU (175 мг), ДІПЕА (0,29 мл) та ДХМ (3 мл). Очищення за допомогою колонкової флешхроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюент: EtOAc/метанол, 97,5/2,5 (об./об.)] та потім за допомогою препаративної ВЕРХ дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H46N5O6S2]: розраховано: 816,2884 знайдено: 816,2873 10. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Цільову сполуку одержують аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 4[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (159 мг; сполука C10), 1-[(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил]-6-феніл-3(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (190 мг; сполука B35), HBTU (167 мг), ДІПЕА (0,28 мл) та ДХМ (3 мл). Неочищений продукт послідовно 3 рази очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (модифікований аміногрупами силікагель, елюент: EtOAc) та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H44N5O5S3]: розраховано: 818,2499 знайдено: 818,2499 11. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-({3-[(метилсульфаніл)метил]-1,2,4-оксадіазол5-іл}метил)-6-фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суспензії 1-({3-[(метилсульфаніл)метил]-1,2,4-оксадіазол-5-іл}метил)-6-феніл-3(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (202,4 мг; сполука B36), 4[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (159 мг; сполука C10) та HBTU (167 мг) в ДХМ (8 мл) додають ДІПЕА (207 мг). Реакційну суміш перемішують впродовж 3 год. при КТ. Додають додаткову кількість 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (80 мг; сполука C10) та HBTU (84 мг) для завершення реакції. Додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (5 мл) та суміш екстрагують за допомогою ДХМ (25 мл). Фази розділяють та водну фазу екстрагують додатковою кількістю ДХМ (10 мл). Органічні фази об'єднують та фільтрують за допомогою фазового роздільника. Органічний шар концентрують при зниженому тиску й залишок двічі очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 100/0 до 0/100 (об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H45N6O6S3]: розраховано: 849,2557 знайдено: 849,2555 12. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(5-метил-1,3-тіазол-2-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Цільову сполуку одержують аналогічно тому, як описано в прикладі 1 (однак перемішування проводять впродовж 12 год. при КТ), з використанням 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (159 мг; сполука C10), 1-[(5метил-1,3-тіазол-2-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)діонгідрохлориду (190 мг; сполука B37), HBTU (167 мг), ДІПЕА (207 мг) та ДХМ (10 мл). Неочищений продукт тричі очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 100/0 до 0/100 (об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H44N5O5S3]: розраховано: 818,2499 знайдено: 818,2503 13. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3 26 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Цільову сполуку одержують аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 4[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (159 мг; сполука C10), 1-[(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)метил]-6-феніл-3(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (190 мг; сполука B38), HBTU (167 мг) (через 90 хв додатково додають 76 мг HBTU), ДІПЕА (0,28 мл) та ДХМ (3 мл). Неочищений продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (модифікований аміногрупами силікагель, елюент: EtOAc) та потім за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії [елюент: ДХМ/MeOH/триетиламін, 95/5/0,5 (об./об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H44N5O5S3]: розраховано: 818,2499 знайдено: 818,2494 14. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-етил-2H-тетразол-5-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (160 мг; сполука C10), розчиненої в ДХМ (20 мл) додають HBTU (167 мг) та ДІПЕА (0,21 мл) та реакційну суміш перемішують впродовж 30 хв при КТ. Потім додають 1-[(2етил-2H-тетразол-5-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон (175 мг; сполука B39) та реакційну суміш перемішують впродовж 24 год. при КТ. Після екстракції насиченим розчином гідрокарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію органічну фазу відокремлюють та сушать над Na2SO4. Після фільтрування розчинник видаляють при зниженому тиску та одержують неочищений цільовий продукт. Після очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, елюент: EtOAc) одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C43H45N8O5S2]: розраховано: 817,2949 знайдено: 817,2981 15. 3-(1-{4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензоїл}піперидин-4-іл)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]метил}-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон 1-{[3-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]метил}-6-феніл-3-піперидин-4-ілтієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлорид (148 мг; сполука B40) вводять в реакцію з 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойною кислотою (120 мг; сполука C10) та HBTU (126 мг) в ДХМ (8 мл) за присутності ДІПЕА (155 мг) за методикою, яка описана в прикладі 2, та після очищення за допомогою колонкової флешхроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 1/1,5 до 0/1 (об./об.)] одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H45N6O7S2]: розраховано: 833,2786 знайдено: 833,2799 16. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-етил-1,3-оксазол-4-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Цільову сполуку одержують аналогічно тому, як описано в прикладі 11, з використанням 4[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (159 мг; сполука C10), 1-[(2-етил-1,3-оксазол-4-іл)метил]-6-феніл-3(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (190 мг; сполука B41), HBTU (167 мг), ДІПЕА (207 мг) та ДХМ (8 мл). Через 3 год. додають додаткову кількість HBTU (91 мг) та 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6іл]бензойної кислоти (20 мг; сполука C10) та суміш перемішують впродовж 22 год. при КТ. Додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (2,5 мл) та суміш двічі екстрагують за допомогою ДХМ (2 × 5 мл). Об'єднані органічні шари вводять в фазовий роздільник та розчинник видаляють в вакуумі. Одержаний залишок тричі очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 100/0 до 0/100 (об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H46N5O6S2]: розраховано: 816,2884 знайдено: 816,2879 17. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(1-етил-1H-піразол-4-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суспензії 1-[(1-етил-1H-піразол-4-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (300 мг; сполука B42), 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (253 мг; 27 UA 107689 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука C10), EDCI (122 мг) та гідрату HOBT (86 мг) в ДХМ (10 мл) додають ДІПЕА (0,28 мл). Через 45 хв додають додаткову кількість 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10bтетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (126 мг; сполука C10) та реакційну суміш перемішують впродовж 14 год. при КТ. Додають воду та водний розчин гідросульфату калію (10 % мас./мас.) та суміш екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать (сульфат натрію) та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: ДХМ/MeOH, від 1/0 до 1/1 (об./об.)] та препаративної ВЕРХ та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H47N6O5S2]: розраховано: 815,3044 знайдено: 815,3044 18. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(1-етил-1H-піразол-3-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суспензії 1-[(1-етил-1H-піразол-3-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонтрифторацетату (250 мг; сполука B43), 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (181 мг; сполука C10), EDCI (87 мг) та гідрату HOBT (61 мг) в ДХМ (15 мл) додають ДІПЕА (0,24 мл). Через 14 год. при КТ додають додаткову кількість EDCI (87 мг) та гідрату HOBT (61 мг) та реакційну суміш перемішують впродовж ще 3 днів при КТ. Додають водний розчин гідросульфату калію (10 % мас./мас.) та суміш фільтрують за допомогою фазового роздільника. Органічний шар концентрують при зниженому тиску й залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [силікагель, елюювання в градієнтному режимі: ДХМ/MeOH, від 1/0 до 1/1 (об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C45H47N6O5S2]: розраховано: 815,3044 знайдено: 815,3036 19. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-2,2-діоксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1Hтіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-етил-2H-тетразол-5-іл)метил]6-фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Цільову сполуку одержують аналогічно тому, як описано в прикладі 1 (однак перемішування проводять впродовж 12 год. при КТ), з використанням 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-2,2діоксидо-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (330 мг; сполука C4), 1-[(2-етил-2H-тетразол-5-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин2,4(1H, 3H)-діонгідрохлориду (365 мг; гідрохлорид сполуки B39), HBTU (322 мг), ДІПЕА (0,65 мл) та ДХМ (20 мл). Неочищений продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії [силікагель, елюент: ДХМ/MeOH, 19/1 (об./об.)] та одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C43H45N8O7S2]: розраховано: 849,2847 знайдено: 849,2838 20. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон Розчин 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (199 мг; сполука C10), TOTU (213 мг) та HOAT (102 мг) в ДІПЕА (259 мг) перемішують впродовж 50 хв при КТ. Потім додають 1-[(2-метил-1,3-тіазол-5іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонтрифторацетат (276 мг; сполука B44) та реакційну суміш перемішують впродовж ще 60 хв при КТ. Розчинник видаляють при зниженому тиску та до одержаного залишку додають ДХМ (15 мл) та насичений водний розчин бікарбонату натрію (3 мл). Органічну фазу відокремлюють та водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ (10 мл). Об'єднані органічні фази вводять в фазовий роздільник, сушать над сульфатом магнію та розчинник видаляють при зниженому тиску та одержують неочищену цільову сполуку. Залишок спочатку очищають за допомогою флеш-хроматографії [модифікований аміногрупами силікагель, елюювання в градієнтному режимі: циклогексан/EtOAc, від 100/0 до 0/100 (об./об.)]. Після другій стадії очищення за допомогою препаративної ТШХ [пластини для ТШХ 2020 см товщиною 0,5 мм, елюент: EtOAc/триетиламін, 97/3 (об./об.)] одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини. МСВР [C44H44N5O5S3]: розраховано: 818,2499 знайдено: 818,2495 21. 3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-Етокси-8-метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3c]ізохінолін-6-іл]феніл}карбоніл)піперидин-4-іл]-1-[(2-етил-2H-1,2,3-триазол-4-іл)метил]-6фенілтієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діон До суспензії 1-[(2-етил-2H-1,2,3-триазол-4-іл)метил]-6-феніл-3-(піперидин-4-іл)тієно[3,2d]піримідин-2,4(1H, 3H)-діонтрифторацетату (300 мг; сполука B45), 4-[(4aR, 10bR)-9-етокси-8метокси-3,4,4a, 10b-тетрагідро-1H-тіопірано[4,3-c]ізохінолін-6-іл]бензойної кислоти (217 мг; 28