Гетероцикли з мікробіоцидними властивостями

Реферат: Гетероциклічні сполуки формули І, а також фунгіцидна композиція на їх основі та спосіб боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами. R R R 1 A 3 R 4 2 R p N 5 R Y T 1 N n R 6 R 7 G Y 8 Q R 9 2 (I) UA 104203 C2 (12) UA 104203 C2 UA 104203 C2 5 10 Предметом цього винаходу є гетероцикли, наприклад в якості діючих речовин, які характеризуються мікробіоцидною активністю, зокрема фунгіцидною дiєю. Предметом винаходу також є отримання цих гетероциклів; гетероциклічні похідні, що використовуються в якості проміжних продуктів пiд час приготування таких гетероциклів; отримання цих проміжних продуктів; агрохімічні композиції, які містять принаймні один із таких гетероциклів; приготування цих композицій та використання гетероциклів або композицій у сільськогосподарському виробництві, садівництві чи городництві у цiлях профілактики та для боротьби iз зараженням рослин, заготовлених продовольчих культур, насіння чи неживих матерiалiв фітопатогенними мікроорганізмами, переважно грибками. Певні гетероцикли, які можна використовувати в якості фунгіцидів, описані в публікаціях WO 2007/014290, WO 2008/013622, WO 2008/013925, WO 2008/091580, WO 2008/091594 та WO 2009/055514. Цей винахід пропонує сполуки формули I: 3 4 R R 2 5 R 1 R N 6 R 20 25 30 35 40 45 7 R 8 R Y T n A 15 R p 1 (I) 9 R N Q G Y 2 , де 10 11 12 13 A означає x-C(=O)-, x-C(=S)-, x-C(R R )-C(=O)-, x-C(R R )-C(=S)-, x-O-C(=O)-, x-O-C(=S)-, 14 15 16 17 26 x-N(R )-C(=O)-, x-N(R )-C(=S)-, x-C(R R )-SO2- або x-N=C(R )-, причому х у кожному випадку 1 означає зв'язок, приєднаний до R ; 18 T означає CR або N; G означає O або S; 1 2 19 Y та Y незалежно означають CR або N; 20 21 Q означає -C(=O)-z, -C(=S)-z, -C(=O)-O-z, -C(=S)-O-z, -C(=O)-N(R )-z, -C(=S)-N(R )-z або 9 SO2-z-, причому z у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо n дорівнює 2, p дорівнює 1; 1 R означає феніл, піридил, імідазоліл або піразоліл, де кожен феніл, піридил, імідазоліл і піразоліл - як варіант - заміщений 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно; 2 3 4 5 6 7 10 11 12 13 16 17 18 19 26 кожен iз R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає водень, галоген, ціано, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)галоалкіл; 8 14 15 20 21 кожен із R , R , R , R та R незалежно означає водень, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксі; а 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщений(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)алкоксі, (C1-C4)галоалкоксі, 27 галогену, ціано, гідроксилу, N(R )2, SH, (C1-C4)алкілтіо, нітро, фенілсульфонілу та фенілсульфінілу, де фенілсульфоніл і фенілсульфініл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)алкоксі, (C1-C4)галоалкоксі, галогену та ціано; 27 кожен R незалежно означає водень, (C1-C4)алкіл, фенілсульфоніл або фенілсульфініл, де фенілсульфоніл і фенілсульфініл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)алкоксі, (C1-C4)галоалкоксі, галогену та ціано; чи сіль або N-оксид цих сполук. Якщо заміщувачі визначені як такі, що заміщуються «як варіант», це означає, що вони можуть нести чи не нести один або більше однакових або різних заміщувачів. Зазвичай одночасно присутніми є не більше трьох таких факультативних заміщувачів. Термін «галоген» означає фтор, хлор, бром чи йод, оптимально фтор, хлор чи бром. Термін «аміно» означає -NH2. 1 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Алкільні заміщувачі можуть мати форму прямого чи розгалуженого ланцюга. Залежно від кількості вказаних атомів вуглецю алкіл - самостійно або як частина іншого заміщувача представляє собою, наприклад, метил, етил, n-пропіл, n-бутил, n-пентил, n-гексил, а також ізомери цих сполук, наприклад ізо-пропіл, ізо-бутил, сек-бутил, трет-бутил, ізо-аміл або півалоїл. Галоалкільна група може містити один або кілька однакових чи різних атомів галогену; її прикладами є CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2F, CHF2, CF3, CF3CH2, CH3CF2, CF3CF2 або CCl3CCl2. Наявність одного чи кількох можливих асиметричних атомів вуглецю в сполуці формули I означає, що сполуки можуть зустрічатися у формах оптичних ізомерів, тобто в енантіомерних або діастереомерних формах. Внаслідок наявності можливого аліфатичного подвійного зв'язку C=C може виникати геометрична ізомерія, тобто цис-транс або (E)-(Z) ізомерія. Крім того, внаслідок обмеження обертання навколо одинарного зв'язку можуть виникати атропоізомери. Формула I призначена для охоплення всіх можливих згаданих ізомерних форм та їх сумішей. Цей винахід охоплює всі можливі згадані ізомерні форми та їх суміші для сполуки формули I. Аналогічним чином, формула I призначена для охоплення всіх можливих таутомерів. Цей винахід охоплює всі можливі таутомерні форми для сполуки формули I. У кожному випадку сполуки формули I згідно з цим винаходом знаходяться у вільній формі, в окисненій формі як N-оксид або сіль, наприклад у формі солі, придатної для використання в агрономії. N-оксиди являють собою окиснені форми третинних амінів або окиснені форми азоту, що містять гетероароматичні сполуки. Вони описані, наприклад, у книзі A. Albini and S. Pietra «Heterocyclic N-oxides», CRC Press, Boca Raton 1991. До придатних солей сполук формули I належать солі, які отримують додаванням кислоти, наприклад неорганічної (мінеральної) кислоти, такої як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, азотна чи фосфорна кислота, або органічної карбонової кислоти, такої як щавелева, винна, молочна, масляна, толуїлова, капронова чи фталева кислота, або сульфокислоти, такої як метан-, бензол- чи толуолсульфокислота. Оптимально сполука формули I є сполукою, в якій: 10 11 12 13 A означає x-C(=O)-, x-C(=S)-, x-C(R R )-C(=O)-, x-C(R R )-C(=S)-, x-O-C(=O)-, x-O-C(=S)-, 14 15 16 17 x-N(R )-C(=O)-, x-N(R )-C(=S)- або x-C(R R )-SO2-, причому х у кожному випадку означає 1 зв'язок, приєднаний до R ; 18 T означає CR або N; G означає O або S; 1 2 19 Y та Y незалежно означають CR або N; 20 21 Q означає -C(=O)-z, -C(=S)-z, -C(=O)-O-z, -C(=S)-O-z, -C(=O)-N(R )-z, -C(=S)-N(R )-z або 9 SO2-z-, причому z у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо n дорівнює 2, p дорівнює 1; 1 R означає феніл, піридил, імідазоліл або піразоліл, де кожен феніл, піридил, імідазоліл і піразоліл - як варіант - заміщений 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно; 2 3 4 5 6 7 10 11 12 13 16 17 18 19 кожен iз R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає водень, галоген, ціано, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)галоалкіл; 8 14 15 20 21 кожен iз R , R , R , R та R незалежно означає водень або (C1-C4)алкіл; а 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщений(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно. Оптимально сполука формули I є сполукою, в якій: 10 11 12 13 A означає x-C(=O)-, x-C(=S)-, x-C(R R )-C(=O)-, x-C(R R )-C(=S)-, x-O-C(=O)-, x-O-C(=S)16 17 1 або x-C(R R )-SO2-, причому х у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; 18 T означає CR або N; G означає O або S; 1 Y означає N; 2 19 Y означає CR або N; 2 UA 104203 C2 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 21 Q означає -C(=O)-z, -C(=S)-z, -C(=O)-O-z, -C(=S)-O-z, -C(=O)-N(R )-z, -C(=S)-N(R )-z або 9 SO2-z-, причому z у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1; 1 R означає феніл або піразоліл; де кожен феніл і піразоліл - як варіант - заміщений 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно; 2 3 4 5 6 7 10 11 12 13 16 17 18 19 кожен iз R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає водень, галоген, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галоалкіл; 8 20 21 кожен iз R , R та R незалежно означає водень або (C1-C4)алкіл; а 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщений(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно. (claim 9) (claim 9) Оптимально сполука формули I є сполукою, в якій: 10 11 16 17 A означає x-C(=O)-, -x-CR R -C(=O)-, x-O-C(=O)- або x-C(R R )-SO2-, причому х у кожному 1 випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; 18 T означає CR або N; G означає S; 1 Y означає N; 2 19 Y означає CR або N; 20 Q означає -C(=O)-z, -C(=O)-O-z, -C(=O)-N(R )-z або -SO2-z-, причому z у кожному випадку 9 являє собою зв'язок із R ; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1; 1 R означає феніл або піразоліл, де феніл і піразоліл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу та галогену; 2 3 4 5 6 7 10 11 16 17 18 19 кожен iз R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає водень, фтор або метил; 8 20 кожен R та R незалежно означає водень або метил; а 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщений(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксі та галогену. Оптимально сполука формули I є сполукою, в якій: A означає x-C(=O)-, x-CH2-C(=O)-, x-O-C(=O)- або x-CH2-SO2-, причому х у кожному випадку 1 означає зв'язок, приєднаний до R ; T означає CH або N; G означає S; 1 Y означає N; 2 Y означає CH або N; Q означає -C(=O)-z, -C(=O)-O-z, -C(=O)-NH-z або -SO2-z-, причому z у кожному випадку 9 означає зв'язок, приєднаний до R ; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1; 1 R означає феніл або групу (b): 3 UA 104203 C2 N N 5 10 15 20 (b), де феніл і група (b) - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з галогену, (C1-C4)алкілу та (C1-C4)галоалкілу; 2 3 4 5 6 7 кожен iз R , R , R , R , R та R означає водень; 8 R означає водень, а 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщений(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксі та галогену. Оптимально сполука формули I є сполукою, в якій: 1 A означає x-CH2-C(=O)-, де x означає зв'язок, приєднаний до R ; T означає CH; G означає S; 1 Y означає N; 2 Y означає CH; 20 Q означає -C(=O)-z, -C(=O)-O-z або C(=O)-N(R )-z, причому z у кожному випадку означає 9 зв'язок, приєднаний до R ; n дорівнює 2; p дорівнює 1; 1 R вибраний із груп (c) або (d): 24 22 R R N N 23 R 25 30 35 40 25 R (c), (d), 22 23 24 25 де R , R , R та R незалежно вибрані з водню, галогену, метилу та галометилу; кожен iз R2, R3, R4, R5, R6 та R7 означає водень; R8 означає водень; 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де феніл, бензил і група (a) - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з галогену, гідроксі, метилу та галометилу. Цей винахід також пропонує сполуку формули I, в якій: A означає x-CH2C(=O)-, x-CH2C(=S)-, x-OC(=O)-, x-C(=O)- або x-CH2-SO2-, причому х 1 у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; T означає CH або N; G означає O або S; 1 Y означає N; 2 Y означає CH або N; Q означає -C(=O)-z, -C(=S)-z, -C(=O)O-z, -C(=O)NH-z або -SO2-z, причому z у кожному 9 випадку означає зв'язок, приєднаний до R ; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо n дорівнює 2, p дорівнює 1; 1 R означає групу (e), (f), (g) або (h): 4 UA 104203 C2 CH3 CF3 H3 C N N CH3 2 3 N N CH3 4 5 6 Ch3 CH3 (e), (f), (g), (h); 7 R , R , R , R , R та R означають H; 8 R означає Н або метил; 9 R означає групу (i), (j), (k), (l) або (m): HO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Cl (i ), (j), (k), (l), (m). У наступному переліку наведено визначення, включаючи оптимальні визначення, для 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 заміщувачів A, T, G, Y , Y , Q, n, p, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R стосовно сполук формули I. Для будь-якого з цих заміщувачів будь-яке з наведених нижче визначень можна застосовувати в поєднанні з будь-яким визначенням будь-якого іншого заміщувача, наведеним нижче чи в будь-якому іншому місці цього документа. Цей винахід охоплює сполуки формули з усіма можливими поєднаннями наведених нижче визначень заміщувачів. Загалом будь-яке визначення заміщувача в цьому документі може вживатися в поєднанні з будь-яким іншим визначенням заміщувача. 10 11 12 13 A означає x-C(=O)-, x-C(=S)-, x-C(R R )-C(=O)-, x-C(R R )-C(=S)-, x-O-C(=O)-, x-O-C(=S)-, 14 15 16 17 26 x-N(R )-C(=O)-, x-N(R )-C(=S)-, x-C(R R )-SO2- або x-N=C(R )-, причому х у кожному випадку 1 10 11 означає зв'язок, приєднаний до R . Оптимально A означає x-C(=O)-, x-C(=S)-, x-C(R R )-C(=O)12 13 14 15 16 17 , x-C(R R )-C(=S)-, x-O-C(=O)-, x-O-C(=S)-, x-N(R )-C(=O)-, x-N(R )-C(=S)- або x-C(R R )-SO21 , у кожному випадку x означає зв'язок, приєднаний до R . Оптимальніше A означає x-C(=O)-, x10 11 12 13 16 17 C(=S)-, x-C(R R )-C(=O)-, x-C(R R )-C(=S)-, x-O-C(=O)-, x-O-C(=S)- або x-C(R R )-SO2-, 1 причому х у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R . Ще оптимальніше A означає x10 11 16 17 C(=O)-, -x-CR R -C(=O)-, x-O-C(=O)- або x-C(R R )-SO2-, причому х у кожному випадку 1 означає зв'язок, приєднаний до R . Навіть ще оптимальніше A означає x-CH2C(=O)-, xCH2C(=S)-, x-OC(=O)-, x-C(=O)- або x-CH2-SO2-, причому х у кожному випадку означає зв'язок, 1 приєднаний до R . Найоптимальніше A означає x-CH2-C(=O)-, де x означає зв'язок, приєднаний 1 до R . 18 T означає CR або N. Оптимально T означає CH або N. Оптимальніше T означає CH. G означає O або S. Оптимально G означає S. 1 19 1 Y означає CR або N. Оптимально Y означає N. 2 19 2 2 Y означає CR або N. Оптимально Y означає CH або N. Оптимальніше Y означає CH. 20 21 Q означає -C(=O)-z, -C(=S)-z, -C(=O)-O-z, -C(=S)-O-z, -C(=O)-N(R )-z, -C(=S)-N(R )-z або 9 SO2-z-, причому z у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R . Оптимально Q означає -C(=O)-z, -C(=S)-z, -C(=O)O-z, -C(=O)NH-z або -SO2-z, причому z у кожному випадку означає 9 20 зв'язок, приєднаний до R . Оптимально Q означає -C(=O)-z, -C(=O)-O-z, -C(=O)-N(R )-z або 9 SO2-z-, причому z у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R . Оптимальніше Q означає -C(=O)-z, -C(=O)-O-z, -C(=O)-NH-z або -SO2-z-, причому z у кожному випадку означає 9 20 зв'язок, приєднаний до R . Ще оптимальніше Q означає -C(=O)-z, -C(=O)-O-z або C(=O)-N(R )-z, 9 причому z у кожному випадку означає зв'язок, приєднаний до R . Найоптимальніше Q означає 9 C(=O)-z, де z означає зв'язок, приєднаний до R . n дорівнює 1 або 2. Оптимально n дорівнює 2. p дорівнює 1 або 2, за умови, що, якщо n рівне 2, p дорівнює 1. Оптимально p дорівнює 1. 1 R означає феніл, піридил, імідазоліл або піразоліл, де кожен феніл, піридил, імідазоліл та піразоліл - як варіант - заміщений 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C11 C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно. Оптимально R означає феніл або піразоліл, де кожен феніл і піразоліл - як варіант - заміщений 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C11 C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно. Оптимально R означає феніл або піразоліл, де феніл і піразоліл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з 1 (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу та галогену. Оптимальніше R означає феніл або групу (b): 5 UA 104203 C2 N N 5 (b), де феніл і група (b) - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з галогену, (C1-C4)алкілу та (C1-C4)галоалкілу. 1 В одній із груп сполук R вибрано з груп (c) або (d): 24 22 R R N N 23 R 25 R (c), (d), 22 23 24 25 де R , R , R та R незалежно вибрані з водню, галогену, метилу та галометилу. 1 В одній з груп сполук R означає групу (e), (f), (g) або (h): CH3 CF HC 3 3 N N CH3 10 15 20 25 30 N N CH3 Ch3 CH3 (e), (f), (g), (h). 2 3 4 5 6 7 10 11 12 13 16 17 18 19 Кожен iз R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає 2 3 4 5 6 водень, галоген, ціано, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)галоалкіл. Оптимально кожен iз R , R , R , R , R , 7 10 11 12 13 16 17 18 19 R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає водень, галоген, (C1-C4)алкіл або (C12 3 4 5 6 7 10 11 12 13 16 17 18 19 C4)галоалкіл. Оптимальніше кожен iз R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R 2 3 4 5 6 7 незалежно означає водень, фтор або метил. Ще оптимальніше кожен iз R , R , R , R , R , R , 10 11 12 13 16 17 18 19 R , R , R , R , R , R , R та R незалежно означає водень. 8 14 15 20 21 Кожен iз R , R , R , R та R незалежно означає водень або (C1-C4)алкіл. Оптимально 8 14 15 20 21 кожен iз R , R , R , R та R незалежно означає водень або метил. 8 14 15 20 21 Оптимальніше кожен iз R , R , R , R та R незалежно означає водень. 9 R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщений(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)алкоксі, (C1-C4)галоалкоксі, 27 галогену, ціано, гідроксилу, N(R )2, SH, (C1-C4)алкілтіо, нітро, фенілсульфонілу та фенілсульфінілу, де фенілсульфоніл і фенілсульфініл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)алкоксі, (C1-C4)галоалкоксі, 9 галогену та ціано. Оптимально R означає феніл, бензил або групу (a): (а), де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщені(-а) 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, галогену, ціано, гідроксі й аміно. 9 Оптимально R означає феніл, бензил або групу (a): (а), 6 UA 104203 C2 де кожен феніл, бензил і кожна група (a) - як варіант - заміщені(-а) 1-3 заміщувачами, 9 незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, гідроксі та галогену. Оптимальніше R означає феніл, бензил або групу (a): 5 10 15 (а), де феніл, бензил і група (a) - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з галогену, гідроксі, метилу та галометилу. 26 26 R означає водень, галоген, ціано, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)галоалкіл. Оптимально R 26 означає водень, галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)галоалкіл. Оптимально R означає водень, 26 фтор або метил. Оптимальніше R означає водень. 27 Кожен R незалежно означає водень, (C1-C4)алкіл, фенілсульфоніл або фенілсульфініл, де фенілсульфоніл і фенілсульфініл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галоалкілу, (C1-C4)алкоксі, (C1-C4)галоалкоксі, галогену та 27 ціано. Оптимально R незалежно означає водень, (C1-C4)алкіл, фенілсульфоніл або фенілсульфініл, де фенілсульфоніл і фенілсульфініл - як варіант - заміщені 1-3 заміщувачами, незалежно вибраними з галогену, метилу та галометилу. 9 В одній із груп сполук R означає групу (i), (j), (k), (l) або (m): HO Cl 20 25 (i), (j), (k), (l), (m). 22 Оптимально R означає водень або CF3. 23 24 25 Оптимально R , R та R незалежно означають водень або метил. 1 2 В одній із груп сполук G означає S, Y означає N, а Y означає CH. В одній із груп сполук p дорівнює 1, а n дорівнює 2. 2 3 4 5 6 7 В одній із груп сполук R , R , R , R , R та R означають H. 9 В одній із груп сполук Q означає -C(=O)-z, де z означає зв'язок, приєднаний до R . 1 В одній із груп сполук А означає x-CH2-C(=O)-, де x означає зв'язок, приєднаний до R . 1 В одній із груп сполук R означає групу (f) CF3 N N CH3 30 35 (f). 9 В одній із груп сполук R означає феніл, заміщений гідроксилом, а як варіант - заміщений одним або двома додатковими заміщувачами згідно з наведеними вище визначеннями. Оптимально гідроксі знаходиться в орто-положенні. Оптимально одним із додаткових заміщувачів є галоген, і оптимально він знаходиться в мета-положенні, суміжно з гідроксі. З метою уникнення непорозумінь, якщо n дорівнює 1 та p дорівнює 1, сполуки формули I мають формулу згідно з формулою IA: 3 4 R R 2 5 R 1 R R N 8 R Y T 1 A (IA) 9 R N Q 6 R 7 R G Y 2 , 1 2 3 4 5 6 7 8 9 в якій A, T, G, Y , Y , Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R відповідають визначенням для формули I. Якщо n дорівнює 2, а p дорівнює 1, сполуки формули I мають формулу згідно 1 2 7 UA 104203 C2 з формулою IВ: 3 R 4 R 2 5 R R 1 R N 8 R Y T 1 A Q 6 R 7 R 5 6 R 7 R G Y 2 , 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 в якій A, T, G, Y , Y , Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R відповідають визначенням для формули I. Якщо n дорівнює 1, а p дорівнює 2, сполуки формули I мають формулу згідно з формулою IС: 3 2 R R 3 R 2 R 4 R 1 5 R 8 N R R A 1 9 (IC) T Y R N 6 R 7 Q R G 10 Y 2 , 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 в якій A, T, G, Y , Y , Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R відповідають визначенням для формули I. Предметом цього винаходу також є вказані вище сполуки формули IA, формули IB та формули IC. Предметом цього винаходу є також сполуки формули ID: 3 4 R R 2 5 R R 1 R 8 R Y N 1 Q 6 R 7 R 6 R 7 R G Y 2 , 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 в якій A, G, Y , Y , Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R відповідають визначенням для 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 формули I. Оптимальними для A, G, Y , Y , Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R є визначення, наведені для формули I. Предметом цього винаходу є також сполуки формули IЕ: 3 4 R R 2 5 R R 1 R 8 R N N A (IE) 9 R N Q 6 R 7 R 20 (ID) 9 R N A 15 (IB) 9 R N 6 R 7 R S , 1 2 3 4 5 6 7 8 9 в якій A, Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R відповідають визначенням для формули I. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Оптимальними для A, Q, R , R , R , R , R , R , R , R та R є визначення, наведені для формули I. Предметом цього винаходу є також сполуки формули IF: 8 UA 104203 C2 O 1 R N 8 R N N T 9 R S 5 (IF) O , де T означає CH або N, 8 R означає СН3 або H, а 1 9 1 9 R та R відповідають визначенням для формули I. Оптимальними для R та R є визначення, наведені для формули I. Предметом цього винаходу є також сполуки формули IG: F3C N O N N 8 CH3 R N N T 9 R (IG) S 10 O , де T означає CH або N, 8 R означає СН3 або H, а 9 9 R відповідає визначенню для формули I. Оптимальними для R є визначення, наведені для формули I. 1 Цей винахід охоплює також сполуки формули I, у якій R означає захисну групу, таку як алкільна група. Таким чином, цей винахід охоплює сполуки формули I.a: 3 4 R R 2 5 R 1' R p N 6 1 9 R N (I.a) Q R G Y 2 , 1’ 1 в якій R означає (C1-C8)алкіл, наприклад (C1-C4)алкіл, наприклад трет-бутил, а A, T, G, Y , 2 2 3 4 5 6 7 8 9 Y , Q, n, p, R , R , R , R , R , R , R та R відповідають визначенням для формули I. Оптимально 1 1 2 2 A означає x-O-C(=O)-, де x означає зв'язок з R . Оптимальними для A, T, G, Y , Y , Q, n, p, R , 3 4 5 6 7 8 9 R , R , R , R , R , R та R є визначення, наведені для формули I. Ці сполуки придатні для синтезу сполук формули I. Предметом цього винаходу є також сполуки формули II: 3 R R4 2 5 R 1 R R p N Y T n A 6 R 25 Y 7 R 20 8 R T n A 15 R 7 R H N 1 (II) 8 R G Y 2 , 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 де R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, Y , Y , p та n відповідають визначенням для 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 формули I. Оптимальними для R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, Y , Y , p та n є визначення, наведені для формули I. Сполуки формули II представляють інтерес як проміжнi продукти при синтезі сполук формули I. Предметом цього винаходу є також сполуки формули VIII: 9 UA 104203 C2 3 4 R R 2 R 8 1 R Y N A 6 15 20 25 30 35 40 45 50 9 R N Q 7 R G Y 2 (VIII) , 1 2 де R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, Y , Y , p та n відповідають визначенням для формули I. 1 2 3 4 6 7 8 1 2 Оптимальними для R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, Y , Y , p та n є визначення, наведені для формули I. Сполуки формули VIII представляють інтерес як проміжнi продукти при синтезі сполук формули I. Оптимальними окремими сполуками є: (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-амід (R)1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.g.001); 3-хлор-2-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-бензамід (сполука № I.g.006); (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-амід 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.g.011); 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іловий ефір (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (сполука № I.g.013); N-2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-2фенілпропіонамід (сполука № I.g.016); 1-фенілетиловий ефір N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин4-іл}-тіазол-4-іл)- карбамінової кислоти (сполука № I.g.018); N-2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)бензамід (сполука № I.g.021); Феніловий ефір (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (сполука № I.g.023); 1-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-3фенілсечовина (сполука № I.g.024); (2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-амід 1,2,3,4тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.g.136); N-(2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-2-фенілпропіонамід (сполука № I.g.141); N-{2-[1-(2,5-диметил-фенілметансульфоніл)-піперидин-4-іл]-тіазол-4-іл}-бензамід (сполука № I.g.246); {2-[1-(2-o-толілацетил)-піперидин-4-іл]-тіазол-4-іл}-амід 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1карбонової кислоти (сполука № I.g. 386); 3-фтор-2-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-бензамід (сполука № I.g.501); 3-бром-2-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-бензамід (сполука № I.g.502); 2-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4іл)-бензамід (сполука № I.g.503); 2-метоксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4іл)-бензамід (сполука № I.g.506); N-2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-2(толуол-4-сульфоніламіно)-бензамід (сполука № I.g.508); 2-метоксі-6-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4іл}-тіазол-4-іл)-бензамід (сполука № I.g.509); 2-фтор-6-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-бензамід (сполука № I.g.510); 3-метоксі-2-гідроксі-N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4іл}-тіазол-4-іл)-бензамід (сполука № I.g.510); метил-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-амід 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.h.011); та N-метил-N-2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4іл)-2-фенілпропіонамід (сполука № I.h.016); (2-{4-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперазин-1-іл}-тіазол-4-іл)-амід 1 10 1 n R 5 R p 2 3 4 6 7 8 10 UA 104203 C2 5 10 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.n.011); а також N-(2-{4-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперазин-1-іл}-тіазол-4-іл)бензамід (сполука № I.n.011). Сполуки формули (I) можуть бути отримані згідно з наведеними нижче схемами. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 Сполуки формули I, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, Y , Y , n, p та Q відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом трансформації 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 сполуки формули II, у якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, Y , Y , n, p та Y відповідають 9 визначенням для формули I, при її взаємодії зі сполукою формули III, у якій R та Q відповідають визначенням для формули I, а X означає гідроксі, галоген, оптимально фтор, хлор чи бром, або алкоксі, такий як метоксі чи етоксі. Це показано на схемі 1. Схема 1 3 4 R R 2 R R5 p 1 R N Y T n A 6 R G Y + (II) 8 R 7 R H N 1 Q 9 R (III) X 2 î ñí î âà 3 4 R R 2 R 1 R N 6 15 20 3 4 R 5 6 (I) 9 R N G Y 2 7 1 2 Сполуки формули II.1, в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом трансформації сполуки формули IV, 1 2 3 4 5 6 7 1 2 в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з азидом, таким як дифенілфосфорилазид, з наступним перегрупуванням 28 28 Курціуса отриманого ацилазиду з використанням спирту R -OH, де R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант - заміщений арил, та подальшим гідролізом карбамату з використанням неорганічної кислоти, такої як соляна кислота чи сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота. Це показано на схемі 2. Схема 2 3 1 5 Y T n A 6 R 7 R 1 1 OH G Y 4 R 2 5 R O R p N 3 R R 2 R R 1. DPPA, R28-OH 2. çí ÿ òòÿ çàõèñòó àáî 1. i) CDI ii) NH2OH iii) CDI iv) R28-OH 2. çí ÿ òòÿ çàõèñòó 4 R R (IV) N 6 3 4 5 6 7 Y T n R 2 R p A 2 1 25 2 1 Q 7 R 8 R Y T n A 1 R5 p 7 R G 1 1 NH2 Y 2 (II.1) 2 Сполуки формули IV, в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом омилення сполуки формули V, 1 2 3 4 5 6 7 1 2 в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, а 28 R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант - заміщений арил, при її взаємодії з основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію. Це показано на схемі 3. 11 UA 104203 C2 Схема 3 3 4 R R 3 2 5 R 1 R N O R p Y T n A 6 R G R 10 5 1 (V) R N O R p Y T n A 2 6 1 OH 7 R R G Y (IV) 2 С 2 полуки формули V, у якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають 28 визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант - заміщений арил, 2 3 4 5 6 7 можуть бути отримані шляхом трансформації сполуки формули VI, у якій R , R , R , R , R , R , T, 1 2 28 G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл або - як 1 варіант - заміщений арил, при її взаємодії зі сполукою формули VII, в якій R та A відповідають визначенням для формули I, а X означає гідроксі, галоген, оптимально фтор, хлор чи бром, або алкоксі, наприклад метоксі чи етоксі. Це показано на схемі 4. Схема 4 3 4 R R 1 5 2 28 Y R R 1 O 7 R 4 R î ñí î âà 2 R HN Y T n 6 7 R R 3 4 5 6 7 1 O R5 p 2 1 28 R (VI) O G Y 1 R + X (VII) A 2 î ñí î âà 3 R 4 R 2 5 R 1 R p N 6 3 28 R (V) O 7 2 4 R 2 1 R R p N Y T n A 3 H N 1 9 R R 2 R 1 R 29 R R5 p N Y T n A (I.2) 4 R R29-Hal, î ñí î âà 5 R 1 N 9 R (I.1) O 1 2 3 4 5 6 7 9 1 2 Сполуки формули I.2, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом трансформації сполуки формули IV, 1 2 3 4 5 6 7 1 2 в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з азидом, таким як дифенілфосфорилазид, з наступним перегрупуванням 9 9 Курціуса отриманого ацилазиду з використанням реактиву Гриньяра R -Mg-Hal, де R відповідає визначенню для формули I, а Hal означає галоген, оптимально хлор, бром чи йод, або 9 9 боронової кислоти R -B(OH)2, де R відповідає визначенню для формули I, та каталізатора, такого як гідроксид біс(1,5-циклооктадієн)родію(I). Це показано на схемі 6. 6 R 25 1 R R G Y 1 2 3 4 5 6 7 9 1 2 Як варіант, сполуки формули I.1, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, Y та Y 29 відповідають визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл, можуть бути отримані 1 2 3 4 5 6 7 9 1 шляхом трансформації сполуки формули I.2, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, Y та 2 29 29 Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з алкілгалогенідом R -Hal, де R означає (C1-C6)алкіл, а Hal означає галоген, оптимально хлор або бром. Це показано на схемі 5. Схема 5 R 20 Y T n A 15 O R 7 R G Y 2 6 R O 12 7 R G Y 2 UA 104203 C2 Схема 6 3 4 R R 2 5 R 1 R N Y T n A 6 R G 3 5 R p 1 Y R 2 1 R N Y T n A (IV) 2 4 R R OH 7 R 5 O R p 1. DPPA, 2. R9-Mg-Hal àáî R9-B(OH)2 6 7 R R H N 1 G Y 9 R (I.2) 2 O 1 2 3 4 5 6 7 9 1 2 Як варіант, сполуки формули I.3, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y 29 відповідають визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл, можуть бути отримані 1 2 3 4 5 6 7 9 1 шляхом трансформації сполуки формули I.4, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y 2 29 та Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з алкілгалогенідом R -Hal, де 29 R означає (C1-C6)алкіл, а Hal означає галоген, оптимально хлор або бром. Це показано на схемі 7. Схема 7 10 3 R 2 N Y T n A 6 R R H N 1 G Y 2 O 6 25 2 6 3 4 5 6 7 O N 9 R 7 R 1 R G Y 2 O 9 1 (I.3) 2 7 2 6 3 R R 4 R29-Hal, î ñí î âà 5 R R Y R 2 1 G (IV) 7 2 (I.4) O 1 2 3 4 5 6 7 9 1 2 Як варіант, сполуки формули I.5, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, Y та Y 29 відповідають визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл, можуть бути отримані 1 2 3 4 5 6 7 9 1 шляхом трансформації сполуки формули I.6, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, Y та 2 29 29 Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з алкілгалогенідом R -Hal, де R означає (C1-C6)алкіл, а Hal означає галоген, оптимально хлор або бром. Це показано на схемі 9. Схема 9 R R p N Y T n A 6 R 30 A (I.4) Y T n Сполуки формули I.4, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом трансформації сполуки формули IV, 1 2 3 4 5 6 7 1 2 в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з азидом, таким як дифенілфосфорилазид, з наступним перегрупуванням 9 9 Курціуса отриманого ацилазиду з використанням спирту R -OH, де R відповідає визначенню для формули I. Це показано на схемі 8. Схема 8 3 4 3 4 1. DPPA, R R R R 9-OH 2. R 2 5 2 5 R R O R R p p H 1 1 1 1 Y R Y O N N T R N T 9 A A OH n R n R 20 N R 1 15 R 29 R R5 p 1 O 9 R7 4 R 2 R p 1 3 R 5 R R R29-Hal, î ñí î âà 4 R 7 R Y 9 1 R 4 R 29 Y T n R 7 R 29 R 1 R N R p N 6 (I.6) Y 5 A 2 O G 2 R G 3 R R H N H N 1 R N 9 R G Y 2 O (I.5) 1 2 3 4 5 6 7 9 1 2 Сполуки формули I.6, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом трансформації сполуки формули IV, 1 2 3 4 5 6 7 1 2 в якій R , R , R , R , R , R , R , A, T, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з азидом, таким як дифенілфосфорилазид, з наступним перегрупуванням 13 UA 104203 C2 9 9 Курціуса отриманого ацилазиду з використанням аміну R -NH2, де R відповідає визначенню для формули I. Це показано на схемі 10. Схема 10 3 4 R 2 5 R 1 R N 6 R 1 1 N Y 2 (IV) 6 3 4 9 R 5 G 6 H N H N 1 R 7 R 2 Y T n A 1 7 Y 8 2 (I.6) O 9 1 2 Як варіант, сполуки формули I.7, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y , Y та Q відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані шляхом відновлення сполуки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 формули VIII, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y , Y та Q відповідають визначенням для формули I, при її взаємодії з воднем та каталізатором, таким як паладій на активованому вугіллі, платина або скелетний нікелевий каталізатор. Це показано на схемі 11. Схема 11 3 4 R 3 R 1 R H2, êàòàë³çàòî ð 8 Y N 1 R R N R1 Q R7 G Y 2 H Y N A 6 3 4 5 6 R 7 8 9 R N Q 7 R (VIII) 2 1 n 2 1 8 R p 9 n 6 R R R p A 4 R 2 R 15 5 R p R G R 2 R OH 7 R 10 Y T n 4 R 1. DPPA, 2. R9-NH2 O R p A 5 3 R G Y 2 (I.7) 9 1 2 Сполуки формули VIII, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y , Y та Q відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані за допомогою реакції 8 9 1 2 перехресного сполучення сполуки формули IX, в якій R , R , G, Y , Y та Q відповідають визначенням для формули I, а Hal означає галоген, оптимально хлор, бром чи йод, зі сполукою 1 2 3 4 5 6 7 30 формули X, в якій R , R , R , R , R , R , R та A відповідають визначенням для формули I, а R означає B(OH)2, при їх взаємодії з перехідним металом, таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та лігандом. Це показано на схемі 12. Схема 12 3 4 R R 8 R Y Hal 1 2 R 9 R N + Q G Y 2 p 1 R N A (IX) 30 n 6 R R 7 (X) R êàòàë³çàòî ð, ë³ãàí ä 3 4 R R 2 R 1 R 8 Y N A 25 1 R 7 R 9 R N Q n 6 20 R p 2 G Y (VIII) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 Як варіант, сполуки формули V.1, в якій R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y та Y 28 відповідають визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант 1 2 заміщений арил, можуть бути отримані шляхом відновлення сполуки формули XI, в якій R , R , 3 4 5 6 7 1 2 28 R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант - заміщений арил, при її взаємодії з воднем і каталізатором, таким 14 UA 104203 C2 як паладій на активованому вугіллі, платина або скелетний нікелевий каталізатор. Це показано на схемі 13. Схема 13 3 4 R R 2 R 1 R O p Y N A 7 R R 2 28 R Y R 10 Y N A 6 1 3 4 5 6 28 R O 7 R 2 1 n 2 (XI) 5 O p 1 O G 4 R R 1 n 6 3 R H2, êàòàë³çàòî ð R G 7 Y 2 (V.1) 1 2 Сполуки формули XI, в якій R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y та Y відповідають 28 визначенням для формули I, а R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант - заміщений арил, можуть бути отримані за допомогою реакції перехресного сполучення сполуки формули XII, 1 2 28 в якій G, Y та Y відповідають визначенням для формули I, R означає (C1-C6)алкіл або - як варіант - заміщений арил, а Hal означає галоген, оптимально хлор, бром або йод, зі сполукою 1 2 3 4 5 6 7 30 формули XIII, у якій R , R , R , R , R , R , R та A відповідають визначенням для формули I, а R означає B(OH)2, при їх взаємодії з перехідним металом, таким як хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II). Це показано на схемі 14. Схема 14 3 4 R R O Y Hal 2 R 1 28 R O G Y + (XII) 1 R p N A n (XIII) 30 R 2 6 7 R R êàòàë³çàòî ð, ë³ãàí ä 3 4 R R 2 R 1 R Y N A 6 20 1 28 R O n R 15 O p 7 R G Y 2 (XI) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 Як варіант, сполуки формули VIII, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y , Y та Q відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані за допомогою реакції 1 2 3 4 5 6 7 8 9 перехресного сполучення сполуки формули XIV, в якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, 1 2 8 9 Y та Y відповідають визначенням для формули I, зі сполукою формули XV, в якій R , R та Q відповідають визначенням для формули I, при їх взаємодії з лігандом, таким як ксантфос або диметилетилендіамін, та каталізатором, таким як Pd(OAc)2 або йодид міді. Це показано на схемі 15. 15 UA 104203 C2 Схема 15 3 4 R 3 R R R êàòàë³çàòî ð, ë³ã ä àí 2 2 R 1 4 R R p Y N A R R7 G R1 Hal n 6 8 R p 1 Y Y N A 1 Q n 2 6 7 R 9 R N R G Y 2 (XIV) (VIII) 8 R + 9 R N Q H (XV) 5 1 2 3 4 5 6 7 1 2 Сполуки формули XIV, в якій R , R , R , R , R , R , R , A, G, n, p, Y та Y відповідають визначенням для формули I, можуть бути отримані за допомогою реакції перехресного 1 2 сполучення сполуки формули XVI, в якій G, Y та Y відповідають визначенням для формули I, 1 2 3 4 5 6 7 зі сполукою формули XIII, в якій R , R , R , R , R , R , R та A відповідають визначенням для 30 формули I, а R означає B(OH)2, при їх взаємодії з перехідним металом, таким як хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II). Це показано на схемі 16. Схема 16 3 4 R R Y Hal G 2 R 1 Hal Y + 1 R (XVI) 2 p N A n 6 R 30 R (XIII) 7 R êàòàë³çàòî ð, ë³ãàí ä 3 4 R R 2 R 1 R p Y N A 15 20 25 Hal n 6 10 1 R 7 R G Y 2 (XIV) Авторами цієї розробки було виявлено, що з точки зору практичного застосування нові сполуки формули I характеризуються надто високим рівнем біологічної активності для захисту рослин від захворювань, викликаних грибками. Сполуки формули I можуть використовуватися в агропромисловому виробництві та споріднених сферах застосування, наприклад в якості діючих речовин для боротьби зі шкідниками рослин або на неживих матерiалах для боротьби з мікроорганізмами, що викликають псування, чи організмами, які є потенційно небезпечними для людини. Нові сполуки вирізняються чудовою активністю за низьких норм витрачання, хорошою переносимістю рослинами та нешкідливістю для навколишнього середовища. Вони мають досить корисні лікувальні, профілактичні й системні властивості та можуть використовуватися для захисту цілої низки культурних рослин. Сполуки формули I можуть використовуватися для пригнічення життєдіяльності чи знищення шкідників, що вражають культурні рослини цілком або їх окремі частини (фрукти, квітки, листя, стебла, бульби, коріння), в той же час забезпечуючи й захист частин рослин, які виростають пізніше, наприклад від ураження фітопатогенними мікроорганізмами. Сполуки формули I можна також застосовувати в якості протравлюючих препаратів для 16 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обробки посадкового матеріалу рослин, наприклад насіння, такого як плоди, бульби чи зерно, або паростків рослин (наприклад, рису), з метою забезпечення захисту від грибкових інфекцій, а також від фітопатогенних грибків, що зустрічаються в ґрунті. Перед висаджуванням посадковий матеріал можна обробити композицією, що містить сполуку формули I: насіння, наприклад, може бути протравлене перед висіванням. Діючі речовини згідно з цим винаходом можна використовувати для обробки насінної зернини шляхом просочування насіння рідкою препаративною формою або їх покриття твердою препаративною формою. Композицією можна також обробляти місце посадки під час висадки посадкового матеріалу, наприклад у борозну для закладення насіння під час висівання. Предметом цього винаходу також є згадані методи обробки посадкового матеріалу рослин та сам посадковий матеріал рослин, оброблений таким чином. Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можуть застосовуватися для боротьби з грибками в споріднених галузях, наприклад для захисту технічних матеріалів, включаючи деревину технічну продукцію, що з неї виготовляється, при зберіганні харчових продуктів або для підтримання гігієни. Крім того, цей винахід може бути використаний для захисту неживих матеріалів, наприклад пиломатеріалів, стінових плит і фарби, від ураження грибками. Сполуки формули I є ефективними, наприклад, у боротьбі з фітопатогенними грибками наступних класів: Fungi imperfecti (недосконалі гриби) (наприклад, Alternaria spp.), базидіоміцети (наприклад, Corticium spp., Ceratobasidium spp., Waitea spp., Thanatephorus spp., Rhizoctonia spp., Hemileia spp., Puccinia spp., Phakopsora spp., Ustilago spp., Tilletia spp.), аскоміцети (наприклад, Venturia spp., Blumeria spp., Erysiphe spp., Podosphaera spp., Uncinula spp., Monilinia spp., Sclerotinia spp., Colletotrichum spp., Glomerella spp., Fusarium spp., Gibberella spp., Monographella spp., Phaeosphaeria spp., Mycosphaerella spp., Cercospora spp., Pyrenophora spp., Rhynchosporium spp., Magnaporthe spp., Gaeumannomyces spp., Oculimacula spp., Ramularia spp., Botryotinia spp.) та ооміцети (наприклад, Phytophthora spp., Pythium spp., Plasmopara spp., Peronospora spp., Pseudoperonospora spp., Bremia spp). Спостерігається чудова дія в боротьбі зі збудниками несправжньої борошнистої роси (наприклад, Plasmopara viticola) та картопляної гнилі (наприклад, Phytophthora infestans). Крім того, нові сполуки формули I є ефективними в боротьбі з фітопатогенними грамнегативними та грампозитивними бактеріями (наприклад, Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, Ralstonia spp.) і вірусами (наприклад, вірус мозаїчної хвороби тютюну). У рамках цього винаходу до цільових сільськогосподарських культур та/або корисних рослин, що підлягають захисту, в першу чергу належать наступні види рослин: зернові (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго та споріднені види); буряк (цукровий і кормовий); насіннячкові, кісточкові та ягідні культури (яблуня, груша, слива, персик, мигдаль, вишня, полуниця, малина та ожина); бобові рослини (боби, сочевиця, горох, соя); олійні рослини (ріпак, гірчиця, мак, маслини, соняшник, кокос, рицина, боби какао й арахіс); гарбузові культури (гарбуз, огірки, дині); волокнисті рослини (бавовна, льон, коноплі, джут); цитрусові (апельсин, лимон, грейпфрут, мандарин); овочі (шпинат, салат-латук, спаржа, капуста, морква, цибуля, томати, картопля, перець стручковий або червоний); лаврові (авокадо, кориця, камфора), а також такі рослини, як тютюн, горіхи, кава, баклажани, цукрова тростина, чай, перець, виноград, хміль, банани та каучуконосні рослини, а також газонні трави та декоративні рослини. До корисних рослин та/або цільових сільськогосподарських культур згідно з цим винаходом окрім традиційних відносяться також генетично покращені чи отримані за допомогою генної інженерії сорти, наприклад, ті, що вирізняються стійкістю до комах (Bt- та VIP-сорти), стійкістю до хвороб і до негативного впливу гербіцидів (стійкі до гліфосату та глуфосинату сорти кукурудзи, доступні на ринку під торговими назвами RoundupReady® та LibertyLink®), або нематодостійкі сорти. В якості прикладу генетично покращених або отриманих за допомогою генної інженерії сортів сільськогосподарських культур можна назвати сорти бавовни Stoneville 5599BR та Stoneville 4892BR. Під терміном «корисні рослини» та/або «цільові сільськогосподарські культури» слід також розуміти корисні рослини з виробленою стійкістю до токсичної дії гербіцидів, наприклад бромоксинілу, або класів гербіцидів (таких як, наприклад, інгібітори HPPD, інгібітори ALS, наприклад примісульфурон, просульфурон і трифлоксисульфурон, інгібітори EPSPS (5енолпірувілшикимат-3-фосфат-синтази), інгібітори GS (глутамінсинтетази) чи інгібітори PPO (протопорфіриноген-оксидази)), отримані за допомогою традиційних методів селекції або за допомогою генної інженерії. Прикладом сільськогосподарської культури зі стійкістю до імідазолінонів, наприклад імазамоксу, виробленої традиційними методами селекції 17 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (мутагенез), є ріпак (канола) Clearfield®. В якості прикладу сільськогосподарських культур зі стійкістю до гербіцидів або класів гербіцидів, яка є результатом застосування генної інженерії, можна навести стійкі до гліфосату та глуфосинату сорти кукурудзи, доступні на ринку під торговими назвами RoundupReady®, Herculex I® та LibertyLink®. Під терміном «корисні рослини» та/або «цільові сільськогосподарські культури» слід також розуміти корисні рослини, які в результаті трансформації з використанням технологій рекомбінантних ДНК отримали здатність синтезувати один або більше токсинів з вибірковим характером дії, таких як, наприклад, токсини, що виробляються токсиноутворюючими бактеріями, особливо тими, що належать до роду бацил. Під терміном «корисні рослини» та/або «цільові сільськогосподарські культури» слід також розуміти корисні рослини, які в результаті трансформації з використанням технологій рекомбінантних ДНК отримали здатність синтезувати антипатогенні речовини з вибірковим характером дії, наприклад так звані «білки, пов'язані з патогенезом» (pathogenesis-related proteins) (PR-білки, див., наприклад, EP-A-0 392 225). Приклади таких антипатогенних речовин і трансгенних рослин, здатних синтезувати такі антипатогенні речовини, відомі, наприклад, з публікацій EP-A-0 392 225, WO 95/33818 та EP-A-0 353 191. Методи отримання таких трансгенних рослин добре відомі фахівцям у цій галузі й описані, наприклад, у вищезгаданих публікаціях. Під терміном «місце масового знаходження» рослини, який зустрічається в цьому документі, слід розуміти ділянку, де ростуть рослини чи висаджено посадковий матеріал рослин, або ділянку, де посадковий матеріал рослин буде висаджений у ґрунт. Прикладом такого місця масового знаходження є поле, на якому ростуть культурні рослини. Під терміном «посадковий матеріал рослини» слід розуміти генеративні частини рослини, наприклад насіння, які можуть використовуватися для розмноження рослини, та вегетативний рослинний матеріал, такий як паростки чи бульби (наприклад, картопля). Можна згадати, наприклад, насіння (у строгому сенсі слова), коріння, плоди, бульби, цибулини, кореневища та частини рослин. Можна також згадати пророслі рослини та розсаду, які призначені для пересаджування після пророщення чи після появи сходу. Ці молоді рослини можна захистити до пересадки шляхом повної або часткової обробки зануренням. Оптимально під «посадковим матеріалом рослин» слід розуміти насіння. Сполуки формули I можуть застосовуватися в немодифікованій формі чи, оптимально, разом з присадками, що традиційно використовуються в технології приготування хімічних сполук. З цією метою їх можна зручно вводити відомим способом до складу концентратів, що емульгуються, паст для покриття насіння, розчинів або суспензій, що безпосередньо розприскуються чи розводяться, розведених емульсій, змочуваних порошків, розчинних порошків, дустів, гранул, а також помістити в оболонку, наприклад, з полімерних речовин. Так само як типи композицій, методики застосування, такі як обприскування, розпилення, обпилення, розкидання, покриття оболонкою чи полив, вибирають згідно з поставленими цілями та умовами обробки, що переважають. Композиції також можуть містити додаткові присадки, такі як стабілізатори, протипінні речовини, регулятори в'язкості, зв'язуючі речовини або підсилювачі клейкості, а також добрива, джерела поживних мікроелементів або інші речовини спеціальної дії. Придатні, наприклад для сільськогосподарського використання, носії та присадки можуть бути твердими чи рідкими, та представляють собою речовини, застосовні в технології приготування хімічних сполук, наприклад натуральні чи регенеровані мінеральні речовини, розчинники, диспергатори, змочуючі агенти, підсилювачі клейкості, згущувачі, зв'язуючі речовини чи добрива. Такі носії описані, наприклад, в публікації WO 97/33890. Сполуки формули I зазвичай використовуються у формі композицій і для обробки посівної площі чи рослину, що потребує захисту, одночасно чи послідовно з додатковими сполуками. Такими додатковими сполуками можуть бути, наприклад, добрива чи джерела поживних мікроелементів або інші препарати, що впливають на ріст рослин. Ними також можуть бути селективні чи неселективні гербіциди, а також інсектициди, фунгіциди, бактерициди, нематоциди, молюскоциди або суміші кількох таких препаратів, за необхідності разом із додатковими носіями, поверхнево-активними речовинами чи присадками для покращення нанесення, які традиційно застосовуються в технології приготування хімічних сполук. Сполуки формули I можуть використовуватися у формі фунгіцидних композицій для знищення патогенних мікроорганізмів чи захисту від них; такі фунгіцидні композиції містять у якості діючої речовини принаймні одну сполуку формули I або принаймні одну оптимальну окрему сполуку, іх визначених вище, у вільній формі солі, придатної для використання в агрохімії, та принаймні одну з вищезгаданих присадок. 18 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід пропонує фунгіцидну композицію, що містить принаймні одну сполуку формули I, застосовуваний в агрохімії носій і - як варіант - присадку. Застосовуваним в агрохімії носієм може бути, наприклад, носій, придатний для сільськогосподарського застосування. Сільськогосподарські носії добре відомі в цій галузі. Оптимально крім сполуки формули I згадані фунгіцидні композиції можуть містити додаткову фунгіцидну діючу речовину. Сполука формули (I) може бути єдиною діючою речовиною композиції або, де це необхідно, може примішуватися до однієї чи більше додаткових діючих речовин, таких як інсектицид, фунгіцид, синергіст, гербіцид або регулятор росту рослин. Додаткова діюча речовина може в деяких випадках спричинити неочікуваний синергічний ефект. Прикладами придатних для використання додаткових діючих речовин є наступні: азоксистробін (131860-33-8), димоксистробін (149961-52-4), енестробін (238410-11-2), флуоксастробін (193740-76-0), крезоксимметил (143390-89-0), метоміностробін (133408-50-1), оризастробін (248593-16-0), пікоксистробін (117428-22-5), піраклостробін (175013-18-0), азаконазол (60207-31-0), бромуконазол (116255-48-2), ципроконазол (94361-06-5), дифеноконазол (119446-68-3), диніконазол (83657-24-3), диніконазол-M (83657-18-5), епоксиконазол (13385-98-8), фенбуконазол (114369-43-6), флухінконазол (136426-54-5), флусилазол (85509-19-9), флутріафол (76674-21-0), гексаконазол (79983-71-4), імазаліл (58594-72-2), імібенконазол (86598-92-7), іпконазол (125225-28-7), метконазол (125116-23-6), міклобутаніл (88671-89-0), окспоконазол (174212-12-5), пефуразоат (58011-68-0), пенконазол (66246-88-6), прохлораз (67747-09-5), пропіконазол (60207-90-1), протіоконазол (178928-70-6), симеконазол (149508-907), тебуконазол (107534-96-3), тетраконазол (112281-77-3), тріадимефон (43121-43-3), тріадименол (55219-65-3), трифлумізол (99387-89-0), тритиконазол (131983-72-7), диклобутразол (76738-62-0), етаконазол (60207-93-4), флуконазол (86386-73-4), флуконазолцис (112839-32-4), тіабендазол (148-79-8), хінконазол (103970-75-8), фенпіклоніл (74738-17-3), флудіоксоніл (131341-86-1), ципродиніл (121552-61-2), мепаніпірим (110235-47-7), піриметаніл (53112-28-0), альдиморф (91315-15-0), додеморф (1593-77-7), фенпропіморф, (67564-91-4), тридеморф (81412-43-3), фенпропідин (67306-00-7), спіроксамін (118134-30-8), ізопіразам (881685-58-1), седаксан (874967-67-6), біксафен (581809-46-3), пентіопірад (183675-82-3), флуксапіроксад (907204-31-3), боскалід (188425-85-6), пенфлуфен (494793-67-8), флуопірам (658066-35-4), мандипропамід (374726-62-2), бентіавалікарб (413615-35-7), диметоморф (110488-70-5), хлороталоніл (1897-45-6), флуазинам (79622-59-6), дитіанон (3347-22-6), метрафенон (220899-03-6), трициклазол (41814-78-2), мефеноксам (70630-17-0), металаксил (57837-19-1), ацибензолар (126448-41-7) (ацибензолар-S-метил (126448-41-7)), манкозеб (801801-7), аметоктрадин (865318-97-4) іпконазол (125225-28-7), амісулбром (348635-87-0), цифлуфенамід (180409-60-3), етабоксам (16650-77-3), флуопіколід (239110-15-7), флутіаніл (304900-25-2), ізотіаніл (224049-04-1), прохіназид (189278-12-4), валіфенал (283159-90-0), 1метилциклопропен (3100-04-7), трифлоксистробін (141517-21-7), сірка (7704-34-9), мідний карбонат амонію (CAS 33113-08-5); олеат міді (CAS 1120-44-1); фолпет (133-07-3), квіноксифен (124495-18-7), каптан (133-06-2), фенгексамід (126833-17-8), глуфосинат і його солі (51276-47-2, 35597-44-5 (S-ізомер)), гліфосат (1071-83-6 ) і його солі (69254-40-6 (діамоній), 34494-04-7 (диметиламоній), 38641-94-0 (ізопропіламоній), 40465-66-5 (моноамоній), 70901-20-1 (калій), 70393-85-0 (гліфосат натрію), 81591-81-3 (тримезіум)), (2-дихлорметилен-3-етил-1-метил-індан4-іл)-амід 1,3-диметил-1H-піразол-4-карбонової кислоти, (4'-метилсульфаніл-біфеніл-2-іл)-амід 1,3-диметил-1H-піразол-4-карбонової кислоти, [2-(2,4-дихлорфеніл)-2-метоксі-1-метилетил]-амід 1,3-диметил-4H-піразол-4-карбонової кислоти, (5-хлор-2,4-диметил-піридин-3-іл)-(2,3,4триметоксі-6-метилфеніл)-метанон, (5-бром-4-хлор-2-метоксіпіридин-3-іл)-(2,3,4-триметоксі-6метилфеніл)-метанон, 2-{2-[(E)-3-(2,6-дихлорфеніл)-1-метилпроп-2-ен-(E)іліденамінооксиметил]-феніл}-2-[(Z)-метоксііміно]-N-метил-ацетамід, 3-[5-(4-хлорфеніл)-2,3диметил-ізоксазолідин-3-іл]-піридин. Інший варіант цього винаходу стосується використання сполуки формули I або оптимальної окремої сполуки з визначених вище, композиції, що містить принаймні одну сполуку формули I або принаймні одну оптимальну окрему сполуку, чиє визначення наведено вище, чи фунгіцидної суміші, що містить принаймні одну сполуку формули I або принаймні одну оптимальну окрему сполуку із визначених вище, у суміші з іншими описаними вище фунгіцидами для пригамування чи профілактики зараження рослин, наприклад корисних рослин, таких як культурні рослини, їхнього посадкового матеріалу, наприклад насіння, зібраного врожаю, наприклад, зібраних продовольчих культур, або неживих матеріалів фітопатогенними мікроорганізмами, переважно грибковими організмами. Ще один варіант винаходу стосується методу пригамування чи профілактики зараження рослин, наприклад корисних рослин, таких як культурні рослини, їхнього посадкового матеріалу, 19 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад насіння, зібраного врожаю, наприклад зібраних продовольчих культур, або неживих матеріалів фітопатогенними мікроорганізмами чи мікроорганізмами, що викликають псування, чи організмами, які є потенційно небезпечними для людини, особливо грибковими організмами, який полягає в нанесенні сполуки формули I чи однієї з визначених вище оптимальних окремих сполук в якості діючої речовини на рослини, частини рослин або місця їх масового знаходження, на їхній посадковий матеріал або на будь-яку частину неживого матеріалу. Під «пригамуванням» або «профілактикою» слід розуміти зниження зараженості фітопатогенними мікроорганізмами чи мікроорганізмами, що викликають псування, або організмами, які є потенційно небезпечними для людини, особливо грибковими організмами, до рівня прояву покращення. Оптимальним методом пригамування чи профілактики зараження культурних рослин фітопатогенними мікроорганізмами, особливо грибковими організмами, який включає застосування сполуки формули I або агрохімічної композиції, що містить принаймні одну зі згаданих сполук, є обробка зеленої частини рослин. Частота обробки та норма витрачання будуть залежати від небезпеки зараження відповідним патогеном. Однак сполуки формули I можуть також проникати в рослину з ґрунту через коріння (системна дія) при просочуванні місця масового знаходження рослин рідкою препаративною формою або внесенні сполук у твердій формі, наприклад у формі гранул, у ґрунт (обробка ґрунту). При вирощуванні канадського рису такі гранули можна застосовувати на затоплених рисових полях. Сполуки формули I можна також застосовувати для обробки насінного матеріалу шляхом просочування насіння чи бульб рідкою препаративною формою фунгіциду або їх покриття твердою препаративною формою. Препаративна форма, наприклад композиція, що містить сполуку формули I, та, за необхідності, тверду чи рідку присадку або мономери для поміщення сполуки формули I в оболонку, може бути отримана відомим способом, зазвичай шляхом ретельного змішування та/або подрібнення сполуки з наповнювачами, наприклад розчинниками, твердими носіями та як варіант - поверхнево-активними речовинами. Як правило, агрохімічні препаративні форми та/або композиції містять від 0,1 до 99 мас.%, оптимально від 0,1 до 95 мас.% сполуки формули I, від 99,9 до 1 мас.%, оптимально від 99,8 до 5 мас.% твердої чи рідкої присадки, та від 0 до 25 мас.%, оптимально від 0,1 до 25 мас.% поверхнево-активної речовини. Зазвичай ефективна норма витрачання складає від 5 г до 2 кг діючої речовини (д.р.) на гектар (га), оптимально від 10 г до 1 кг д.р./га, найоптимальніше від 20 г до 600 д.р./га. У випадку використання в якості протравлювача для насіння, застосовні дози складають від 10 мг до 1 г діючої речовини на 1 кг насіння. Оптимальним є створення комерційних продуктів у вигляді концентратів, але кінцевий користувач, як правило, використовує розведені препаративні форми. Детальніше описаний вище винахід буде проілюстровано за допомогою наступних прикладів, які не претендують на вичерпну повноту. Приклад 1: У цьому прикладі описано отримання(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-аміду 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.g.011) a) Отримання етилового ефіру 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти До розчину (5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-оцтової кислоти (9,1 г, 36,1 ммоль) у DMF (100 мл) додають діізопропілетиламін (45 мл, 216 ммоль), а потім тетрафторборат O(бензотріазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (15,5 г, 39,7 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин за кімнатної температури до реакційної суміші додають гідрохлорид етилового ефіру 2-піперидин-4-іл-тіазол-4-карбонової кислоти (10 г, 36,1 ммоль). Після перемішування всю ніч за кімнатної температури розчинник випарюють, отриману олію жовтого кольору розчиняють в етилацетаті (300 мл), промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (300 мл), розчином 1M HCl (300 мл) і розсолом (100 мл). Органічний шар висушують над сульфатом натрію, фільтрують і за зниженого тиску випарюють. Неочищену суміш очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол 10:1) для отримання етилового ефіру 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]1 піперидин-4-ил}-тіазол-4-карбонової кислоти (13,6 г, 88 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,40 (t, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,16-2,30 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,79-2,89 (m, 1H), 3,22-3,43 (m, 1H), 4,034,12 (m, 1H), 4,42 (q, 3H), 4,54-4,69 (m, 1H), 4,93-5,08 (2d, 2H (діастереотопні)), 6,35 (s, 1H), 8,10 (br, 1H). МС: m/z = 209 (M+1). b) Отримання 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол4-карбонової кислоти 20 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 До розчину етилового ефіру 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти (2,67 г, 6,2 ммоль) у THF (20 мл) за кімнатної температури додають водний розчин гідроксиду натрію (2 M, 4,65 мл, 9,3 ммоль). Після перемішування протягом 3 годин за кімнатної температури реакційну суміш окислюють 2M водного розчину HCl до досягнення рівня pH 2-3, і розчин екстрагують етилацетатом (20 мл). Органічний шар повторно екстрагують етилацетатом (20 мл), об'єднані органічні шари промивають розсолом (10 мл), висушують над сульфатом натрію, фільтрують та за зниженого тиску випарюють для отримання 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти (2,33 г, 94 %), яка може бути використана в процесі 1 виконання наступного етапу без подальшого очищення. H-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6):  = 1,691,82 (m, 1H), 1,87-2,02 (m, 1H), 2,16-2,37 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 2H), 4,14-4,22 (m, 1H), 4,50-4,69 (m, 1H), 5,20-5,36 (2d, 2H (діастереотопні)), 6,41, (s, 1H), 8,34 (s, 1H). МС: m/z = 403 (M+1). c) Отримання трет-бутилового ефіру 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбамінової кислоти До розчину 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4карбонової кислоти (9,95 г, 24,74 ммоль) у трет-бутанолі (90 мл) додають триетиламін (8,2 мл, 56,9 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин за кімнатної температури додають дифенілфосфорилазид (10,9 мл, 49,5 ммоль), реакційну суміш розділяють на 6 частин, і кожну частину піддають дії випромінювання в мікрохвильовій печі (100 °C, 15 хв.). Після охолодження до кімнатної температури всі частини об'єднують, до реакційної суміші додають воду (3 мл) і перемішують протягом 30 хвилин. Далі додають ацетонітрил (40 мл), а потім - основний амберліст A21. Після перемішування всю ніч за кімнатної температури смолу відфільтровують, а розчинники за зниженого тиску випарюють. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/циклогексан 7:3) для отримання трет-бутилового ефіру 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбамінової 1 кислоти (9,6 г, 82 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,53 (s, 9H), 1,68-1,78 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 4,504,58 (m, 1H), 4,93-5,05 (2d, 2H, діастереотопні протони), 6,33 (s, 1H), 7,10 (br, 1H), 7,30 (s, 1H). МС: m/z = 474 (M+1). d) Отримання 1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол1-іл)-етанону До розчину трет-бутилового ефіру 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбамінової кислоти (9,6 г, 20,3 ммоль) за кімнатної температури додають розчин 4M HCl у діоксані (50 мл, 203 ммоль). Після перемішування протягом 2 днів за кімнатної температури розчинник випарюють за зниженого тиску. Отриману жовтувату піну розтирають з діетиловим ефіром і фільтрують для отримання хлористоводневої солі 1-[4-(4аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-етанону, яку суспендують у насиченому водному розчині бікарбонату натрію (500 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин за кімнатної температури реакційну суміш екстрагують етилацетатом (500 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (100 мл) і розсолом (100 мл), фільтрують, висушують над сульфатом натрію та випарюють за зниженого тиску для отримання 1-[4-(4аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-етанону (5,63 г, 1 74 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,65-1,80 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,21-3,32 (m, 1H), 3,95-4,08 (m, 3H), 4,50-4,59 (m, 1H), 4,93-5,04 (2d, 2H, діастереотопні протони), 5,84 (s, 1H), 6,32 (s, 1H). МС: m/z = 374 (M+1). e) Отримання (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол4-іл)-аміду 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.g.011) До розчину 1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1іл)-етанону (120 мг, 0,32 ммоль) та діізопропілетиламіну (0,2 мл, 0,96 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплі додають розчин 1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-карбоніл хлориду (74 мг, 0,38 ммоль) у дихлорметані (3 мл) за температури 0 °C. Після перемішування всю ніч за кімнатної температури розчинник випарюють, а залишок очищують за допомогою флешхроматографії на силікагелі (етилацетат/циклогексан 1:1) для отримання (2-{1-[2-(5-метил-3трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-аміду 1,2,3,4тетрагідронафталін-1-карбонової кислоти (сполука № I.g.011,82 мг, 48 %). M.p. = 179,2-181,3 °C. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,60-1,75 (m, 3H), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,77-2,94 (m, 3H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,50-4,59 (m, 1H), 4,90-5,06 (2d, 2H, діастереотопні протони), 6,32 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,79 (br, 1H). МС: m/z = 532 (M+1). 21 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 2. У цьому прикладі описано отримання фенілового ефіру (2-{1-[2-(5-метил-3трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (сполука № I.g.023) a) Отримання фенілового ефіру (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (сполука № I.g.023) До розчину 1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1іл)-етанону (80 мг, 0,21 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додають діізопропілетиламін (0,053 мл, 0,25 ммоль), а потім - фенілхлорформіат (0,033 мл, 0,21 ммоль) за температури 0 °C. Після перемішування всю ніч за кімнатної температури розчинники випарюють за зниженого тиску, а залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гептан 7:3) для отримання фенілового ефіру (2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]1 піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (сполука № I.g.023, 71 мг, 67 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,57-1,78 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,75-2,81 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,44-4,52 (m, 1H), 4,83-4,98 (2d, 2H, діастереотопні протони), 6,25 (s, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,95 (br, 1H). МС: m/z = 494 (M+1). Приклад 3. У цьому прикладі описано отримання 1-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметилпіразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-3-фенілсечовини (сполука № I.g.024) a) Отримання 1-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-3-фенілсечовини (сполука № I.g.024) До розчину 1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1іл)-етанону (100 мг, 0,27 ммоль) у THF (5 мл) по краплі додають розчин фенілізоціанату (30 мкл, 0,28 ммоль) у THF (1 мл) за температури 0 °C. Після перемішування всю ніч за кімнатної температури до реакційної суміші додають метанол (1 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин за кімнатної температури розчинники випарюють, а залишок розтирають з діетиловим ефіром (5 мл), щоб викликати випадіння осаду. Отриману тверду речовину фільтрують і сушать під вакуумом для отримання 1-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-3-фенілсечовини у вигляді твердої речовини бежевого 1 1 кольору (сполука № I.g.024, 105 мг, 79 %). M.p. = 192,6 °C. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = H-ЯМР (MeOD): d = 1,65 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,22 (2d, 2H, діастереотопні), 6,42 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,26-7,45 (m, 6H). МС: m/z = 494 (M+1). Приклад 4. У цьому прикладі описано отримання N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметилпіразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-C-феніл-метан сульфонаміду (сполука № I.g.025) a) Отримання N-(2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-бензолсульфонаміду (сполука № I.g.025) До розчину1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(5-метил-3-трифторметил-піразол-1іл)-етанону (100 мг, 0,04 ммоль) у диметилацетаміді (0,8 мл) за кімнатної температури додають діізопропілетиламін (8,6 мкл, 0,28 ммоль), а потім - бензолсульфонілхлорид (8,8 мг, 0,05 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин за температури 60 °C реакційну суміш очищують безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ для отримання N-(2-{1-[2-(5метил-3-трифторметил-піразол-1-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-бензолсульфонаміду (сполука № I.g.025). МС: m/z = 514 (M+1). Приклад 5. У цьому прикладі описано отримання N-(2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-2-фенілпропіонаміду (сполука № I.g.141) a) Отримання етилового ефіру 2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4карбонової кислоти До розчину 2,5-диметилфенілоцтової кислоти (5,45 г, 27,4 ммоль) у DMF (80 мл) додають діізопропілетиламін (85,4 мл, 411,32 ммоль), а потім - тетрафторборат O-(бензотріазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію (12,8 г, 32,9 ммоль) за температури 0 °C. Після перемішування протягом 15 хвилин за кімнатної температури до реакційної суміші додають етиловий ефір 2піперидин-4-іл-тіазол-4-карбонової кислоти (6,59 г, 27,4 ммоль). Після перемішування всю ніч за кімнатної температури розчинник випарюють, отриману олію жовтого кольору розчиняють в етилацетаті (500 мл), промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (500 мл), а водну фазу повторно екстрагують етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні шари промивають розчином 0,5 M HCl (400 мл) і розсолом (400 мл), висушують над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють за зниженого тиску для отримання етилового ефіру 2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти (10,46 г, 98 %), який може бути 1 використаний у процесі виконання наступного етапу без подальшого очищення. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,41 (t, 3H), 1,52-1,82 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,73 22 UA 104203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,86 (m, 1H), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,8-3,95 (m, 1H), 4,38-4,42 (q, 2H), 4,73-4,88 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,98-7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). МС: m/z = 387 (M+1). b) Отримання 2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти До розчину етилового ефіру 2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4карбонової кислоти (10,46 г, 27,06 ммоль) у THF (30 мл) за кімнатної температури додають водний розчин гідроксиду натрію (2 M, 20,3 мл). Після перемішування протягом 3 годин за кімнатної температури реакційну суміш окислюють водним розчином HCl (2 M) до досягнення рівня pH 2-3, до реакційної суміші додають етилацетат (30 мл), і шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (20 мл), об'єднані органічні шари промивають розсолом (10 мл), висушують над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють за зниженого тиску для отримання 2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти (5,9 г, 60,8 %), яка може бути використана в процесі виконання наступного етапу без подальшого очищення. 1 H-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO):  = 1,55-1,65 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,45-4,53 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,49 (br, 1H), 12,95 (s, 1H). МС: m/z = 359 (M+1). c) Отримання трет-бутилового ефіру (2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти До розчину 2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-карбонової кислоти (5,65 г, 15,76 ммоль) у трет-бутанолі (60 мл) додають тріетиламін (5,2 мл, 36,2 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин за кімнатної температури додають дифенілфосфорилазид (6,9 мл, 31,5 ммоль), реакційну суміш розділяють на 4 частини, і кожну частину піддають дії випромінювання у мікрохвильовій печі (100 °C, 15 хв.). Після охолодження до кімнатної температури всі частини об'єднують, до реакційної суміші додають воду (1 мл) і перемішують протягом 30 хвилин. Далі додають ацетонітрил (50 мл), а потім - основний амберліст A21. Після перемішування всю ніч за кімнатної температури смолу відфільтровують, а розчинники за зниженого тиску випарюють. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/циклогексан 7:3) для отримання трет-бутилового ефіру (2-{1-[2-(2,51 диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (4,93 г, 73 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,53 (s, 9H), 1,53-1,61 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,082,14 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (s, 1H). МС: m/z = 430 (M+1). d) Отримання 1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(2,5-диметилфеніл)-етанону До розчину трет-бутилового ефіру (2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}тіазол-4-іл)-карбамінової кислоти (5,65 г, 13,15 ммоль) за кімнатної температури додають розчин 4M HCl у діоксані (35 мл). Після перемішування протягом 3 днів за кімнатної температури розчинник випарюють за зниженого тиску. Отриману тверду речовину розтирають з діетиловим ефіром і фільтрують для отримання хлористоводневої солі 1-[4-(4-аміно-тіазол-2іл)-піперидин-1-іл]-2-(2,5-диметилфеніл)-етанону, яку суспендують у насиченому водному розчині бікарбонату натрію (500 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин за кімнатної температури реакційну суміш екстрагують етилацетатом (500 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (100 мл) і розсолом (100 мл), фільтрують, висушують над сульфатом натрію та випарюють за зниженого тиску для отримання 1-[4-(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(2,51 диметилфеніл)-етанону (3,27 г, 75 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,53-1,61 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (s, 1H). МС: m/z = 330 (M+1). МС: m/z = 330 (M+1). e) Отримання N-(2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-2фенілпропіонаміду (сполука № I.g.141) До розчину (рац)-2-фенілпропіонової кислоти (46 мг, 0,30 ммоль) і діізопропілетиламіну (0,15 мл, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) за кімнатної температури додають гексафторфосфат бензотріазол-1-іл-оксі-трис-(диметиламіно)-фосфонію (322 мг, 0,73 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин за кімнатної температури до реакційної суміші додають 1-[4(4-аміно-тіазол-2-іл)-піперидин-1-іл]-2-(2,5-диметилфеніл)-етанон (100 мг, 0,30 ммоль). Після перемішування всю ніч за кімнатної температури розчинник випарюють, а залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (етилацетат/циклогексан 1:1) для отримання N-(2-{1-[2-(2,5-диметилфеніл)-ацетил]-піперидин-4-іл}-тіазол-4-іл)-2-фенілпропіонаміду (сполука 1 № I.g.141,19 мг, 13,4 %). H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):  = 1,46-1,39 (m, 1H), 1,52 (d, 3H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 1H), 3,18-2,92 23 UA 104203 C2 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,68-3,63 (q, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 8,05 (br, 1H). МС: m/z = 462 (M+1). У таблиці 1 наведено приклади окремих сполук формули I згідно з цим винаходом. Таблиця 1 Окремі сполуки формули I згідно з винаходом № сполуки R CF3 001 1 N N A Q -CH2C(=O) -C(=S) -CH2C(=O) -C(=O)O -CH2C(=O) -C(=O)NH -CH2C(=O) -SO2 -CH2C(=O) 9 -C(=O) -CH2C(=O) R -C(=O) CH3 CF3 002 N N CH3 CF3 003 N N CH3 CF3 004 N N CH3 CF3 005 N N CH3 CF3 006 N N OH CH3 CF3 007 N N -CH2C(=O) -C(=S) CH3 CF3 008 N N Cl Cl OH -CH2C(=O) CH3 -C(=O)O Cl OH 24 UA 104203 C2 Таблиця 1 Окремі сполуки формули I згідно з винаходом № сполуки R CF3 009 1 N N A Q -CH2C(=O) 010 N N 011 N N Cl OH -CH2C(=O) -SO2 Cl OH CH3 CF3 -CH2C(=O) -C(=O) -CH2C(=O) -C(=S) -CH2C(=O) -C(=O)O -CH2C(=O) -C(=O)NH -CH2C(=O) -SO2 CH3 CF3 012 N N CH3 CF3 013 N N CH3 CF3 014 N N CH3 CF3 015 N N CH3 CF3 016 N N CH3 -CH2C(=O) -C(=O) CH3 CF3 017 N N 9 -C(=O)NH CH3 CF3 R CH3 -CH2C(=O) CH3 25 -C(=S) UA 104203 C2 Таблиця 1 Окремі сполуки формули I згідно з винаходом № сполуки R CF3 018 1 N N A Q R CH3 -CH2C(=O) -C(=O)O CH3 CF3 019 N N CH3 -CH2C(=O) -C(=O)NH CH3 CF3 020 N N CH3 -CH2C(=O) -SO2 -CH2C(=O) -C(=O) -CH2C(=O) -C(=S) -CH2C(=O) -C(=O)O -CH2C(=O) -C(=O)NH -CH2C(=O) -SO2 -CH2C(=S) -C(=O) CH3 CF3 021 N N CH3 CF3 022 N N CH3 CF3 023 N N CH3 CF3 024 N N CH3 CF3 025 N N CH3 CF3 026 N N CH3 26 9 UA 104203 C2 Таблиця 1 Окремі сполуки формули I згідно з винаходом № сполуки R CF3 027 1 N N A Q -CH2C(=S) -C(=O)O -CH2C(=S) -C(=O)NH -CH2C(=S) -SO2 -CH2C(=S) 9 -C(=S) -CH2C(=S) R -C(=O) CH3 CF3 028 N N CH3 CF3 029 N N CH3 CF3 030 N N CH3 CF3 031 N N CF3 032 N N -CH2C(=S) -C(=S) 033 N N -CH2C(=S) -C(=O)O 034 N N -CH2C(=S) -C(=O)NH 035 N N Cl OH CH3 CF3 Cl OH CH3 CF3 Cl OH CH3 CF3 Cl OH CH3 -CH2C(=S) -SO2 Cl OH CH3 27 UA 104203 C2 Таблиця 1 Окремі сполуки формули I згідно з винаходом № сполуки R CF3 036 1 N N A Q -CH2C(=S) -C(=O) -CH2C(=S) -C(=S) -CH2C(=S) -C(=O)O -CH2C(=S) -C(=O)NH -CH2C(=S) R -SO2 CH3 CF3 037 N N CH3 CF3 038 N N CH3 CF3 039 N N CH3 CF3 040 N N CH3 CF3 041 N N CH3 -CH2C(=S) -C(=O) CH3 CF3 042 N N CH3 -CH2C(=S) -C(=S) CH3 CF3 043 N N CH3 -CH2C(=S) -C(=O)O CH3 CF3 044 N N CH3 -CH2C(=S) CH3 28 -C(=O)NH 9