Спосіб одержання (±)-цис-3-(2′-бензимідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до органічного синтезу і стосується способу одержання (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти формули: ,І Відомі способи одержання (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти формули І, що полягають у ацилуванні о-фенілендіаміну ангідридом (±)-камфорної кислоти за методом їх зплавлення [1], а також при їх кип'ятінні в ксилолі [2]. Недоліком першого способу одержання формули І є утворення в процесі синтезу її те хнологічних домішок: лактаму - продукту дегідратації та транс-форми - продукту ізомеризації, що обумовлено високою (~200°С) температурою реакційного середовища [3, 4]. Утворення зазначених технологічних домішок призводить до зниження ступеня чистоти формули І і низького виходу (45%) кінцевого продукту. Крім того, збільшення кількості загрузки вихідних сполук призводить до зниження виходу кінцевого продукту з 45% до 30% і даний спосіб одержання формули І не може бути використаний у промисловості у зв'язку з неможливістю контролю температурного режиму реакційного середовища. Недоліком другого способу одержання формули І є утворення її b -структурного ізомеру. Встановлено, що нуклеофільна атака циклу ангідриду (±)- камфорної кислоти о-фенілендіаміном в середовищі киплячого ксилолу (температура реакційного середовища 135°С) відбувається одночасно за двома напрямками, тобто за карбонільним атомом вуглецю ангідриду при С 3 та за карбонілом при С 1 з утворенням суміші а і b -стр уктурних ізомерів формули І, відповідно. Це також призводить до зниження ступеня чистоти формули І і низького (50%) виходу кінцевого продукту. Крім того, ксилол (реакційне середовище) має високу ступінь токсичності і собівартість. Завданням винаходу є розробка способу одержання (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти за методом ацилування о-фенілендіаміна ангідридом (±)- камфорної кислоти в середовищі органічного розчинника, який має більш низький ступень токсичності і собівартість, та при температурному режимі, що запобігає утворенню будь-яких технологічних домішок формули І і які забезпечують необхідний показник ступеню чистоти кінцевого продукту та підвищують його практичний вихід . Поставлена задача вирішується таким чином, що спосіб одержання (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти шляхом ацилування о-фенілендіаміну ангідридом (±)- камфорної кислоти додатково передбачає, що ацилування проводять в середовищі суміші розчинників толуолу та диметилформаміду, взятих у співвідношенні 3:1, в температурному інтервалі від 70°С до 100°С протягом 3-5 годин з подальшим промиванням одержаного продукту 70% спиртом етиловим і кристалізацією з 96% спирту етилового. Застосування суміші розчинників толуолу та диметилформаміду і температурний режим проведення реакції від 70°С до 100°С дозволяють одержувати формулу І з високим показником ступеня чистоти, запобігають утворенню будь-яких технологічних домішок формули І, підвищують вихід кінцевого продукту на 20% і знижують її собівартість. Винахід здійснюється наступним чином: Приклад 1 1,82г (0,01 моль) ангідриду (±)- камфорної кислоти і 1,08 (0,01 моль) о-фенілендіаміна вміщують в круглодонну колбу зі зворотним холодильником і водовідділювачем, додають 30мл толуолу, 10мл диметилформаміду і кип'ятять протягом від 3-х до 5-ти годин. Розчин охолоджують, осад, що утворився, висушують, промивають 70% спиртом етиловим та кристалізують з 96% спирту етилового . Вихід 70%, tпл.-252256°С. Здійснення запропонованого способу одержання формули І дозволяє отримати наступні переваги: - запобігання утворення технологічних домішок; - підвищення показника ступеня чистоти; - підвищення виходу кінцевого продукту на 20%; - застосування менш токсичних розчинників; - зниження собівартості; - можливість відтворювання в лабораторних і промислових умовах. Джерела інформації 1. Решение на выдачу патента на изобретение "(±)-Цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие" заявка №2000132043/14 (034087), заявлено 21.12.2000г. (Российская Федерация). 2. Мерзлікін C.I., Черних В.П., Яременко Ф.Г. Розробка технології субстанції діакамфу - нового антидіабетичного фармакологічного засобу // Вісник фармації. - 2001. - №1(25). - С.29-32. 3. Мерзликин С.И., Черних В.П., Яременко Ф.Г. Спектроскопия в идентификации побочных продуктов диакамфа // Фізіологічно активні речовини. - 2000. - №2 (30). - С.45-47. 4. Мерзлікін C.I., Бондар B.C., Болотов В.В. Застосування хроматографії в тонких шарах сорбенту для ідентифікації субстанції діакамфу та її технологічних домішок // Вісник фармації. - 2002. - №2(29). - С.14-16.