Спосіб одержання діалкілпеметрекседу високої чистоти

Реферат: У винаході розкрито спосіб виготовлення діалкілпеметрекседу з високим ступенем чистоти за реакцією 2-(4-гідроксі-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етилбензойної кислоти з діестером глутамінової кислоти або його сіллю в присутності безпечного, м'якого, недорогого, неокиснювального і зручного у використанні реагенту, такого як заміщений трифенілфосфат. У винаході додатково розкрито очищення діалкілпеметрекседу шляхом кристалізації або розтирання та перетворення очищеного діалкілпеметрекседу на пеметрексед або його динатрієву сіль. OH N H2N N NH N H O O O O O R2 R1 UA 105580 C2 (12) UA 105580 C2 UA 105580 C2 5 Галузь техніки: Даний винахід стосується нового способу одержання діалкілпеметрекседу формули (I) з високим ступенем чистоти з використанням заміщеного трифенілфосфатного реагенту формули (IV), що є м'яким, безпечним, недорогим, неокиснюючим реагентом зручним для обробляння. OH N H2N NH N H N O O O O R1 O R2 (I) де R1 та R2 незалежно являють собою захисні групи для карбоксильної групи. 10 Y X z O Y X P O O O z Y z X 15 20 25 30 35 40 (IV) де X являє собою електроноакцепторну групу, Y та Z незалежно являють собою водень, електроноакцепторну групу, алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, галоген, NR3R4, меркапто, тіоалкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, або Y та Z, при розташуванні в положенні орто по відношенню один до одного, утворюють бензольне кільце, R3 та R4 незалежно являють собою водень, алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, або R3 та R4 разом з азотом утворюють 3–7-членне гетероциклічне кільце. Винахід також стосується способу очищення діалкілпеметрекседу формули (I) шляхом кристалізації або розтирання та його перетворення на пеметрексед або його динатрієву сіль з високим ступенем чистоти. Рівень техніки: Діалкілпеметрексед формули (I) є проміжною сполукою пеметрекседу, що з хімічної точки зору являє собою N{4-[2(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етил]бензоїл}-Lглутамінову кислоту. Відомо, що пеметрексед володіє антифолатною активністю. Пеметрексед динатрій являє собою антифолатний агент, спрямований на численні мішені, що зареєстрований для монотерапії немілкоклітинного раку легенів та в сполученні із цисплатином для лікування хворих на злоякісну плевральну мезотеліому під торгівельною назвою Алімта®. В Європейському патенті EP0334636 розкрито одержання піролпіримідинглутамату шляхом конденсації піролпіримідинілалкілбензойної кислоти з глутаміновою кислотою або її діестером з використанням карбодііміду, дифенілфосфорилазиду або фосфороціанідату як конденсуючих агентів, що є токсичними та небезпечними. Необхідна кількість реагенту становить від 1 до 20 еквівалентів. Переважним реагентом, що використовується в даному патенті, є дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), що є потужним алергеном та сенсибілізатором, часто спричиняє шкірні висипи. В EP0334636 також розкрите одержання піролпіримідинглутамату конденсацією реакційноздатних похідних піролпіримідинілалкілбензойної кислоти з глутаміновою кислотою або її діестером. Реакційноздатні похідні включають галогенангідриди кислот, ангідриди кислот, змішані ангідриди кислот з моноалкілкарбоновими естерами, активні естери, азид кислоти, змішаний ангідрид кислоти з діестерами фосфорної кислоти, змішаний ангідрид кислоти з діестерами фосфорної кислоти піролпіримідинілалкілбензойної кислоти. В EP0334636 не розкрито конкретно спосіб одержання діетилпеметрекседу та його 1 UA 105580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перетворення на пеметрексед або його фармацевтично прийнятні солі. Пеметрексед та його одержання вперше були описані в патенті США US5344932. Синтез діалкілпеметрекседу, розкритий у вказаному патенті, непридатний для промислового виробництва внаслідок великої кількості стадій та низького загального виходу. В патентах США US6013828 та US6066732 розкрито одержання пеметрекседу динатрію шляхом конденсації 2-(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етилбензойної кислоти з діетил-L-глутаматом з використанням 4-хлор-2,6-диметокситриазину (ХДМТ) як конденсуючого агента. Вказаний спосіб непридатний для промислового застосування, оскільки ХДМТ є небезпечним, а також дорогим реагентом, який важко одержати. Застосування ХДМТ спричиняє подразнення очей, дихальної системи та шкіри. Було виявлено, що продукти, одержані з використанням триазенових реагентів, не є безбарвними, а забарвлені у колір від голубуватого до сірого, і необхідна колонкова хроматографія для одержання безбарвних продуктів. Одержання діетилпеметрекседу конденсацією 2-(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3іл)етилбензойної кислоти з діетил-L-глутаматом з використанням ХДМТ та N-метилморфоліну розкрито в Organic Process Research and Development, 2005, 9, 738 – 742. В статті також розкрите утворення N-метилпеметрекседу як домішки, утвореної побічною реакцією ХДМТ з Nметилморфоліном. Таким чином, в рівні техніки існує потреба в економічному, придатному для промислового застосування способі синтезу діалкілпеметрекседу. Подібно до будь-якої синтетичної сполуки, піролпіримідинглутамати можуть містити додаткові сполуки або домішки, які можуть походити з будь-якого джерела. Домішки можуть існувати у формі непрореагувавших початкових матеріалів, побічних продуктів реакції, продуктів побічних реакцій або продуктів розкладу. Піролпіримідинглутамати, що містять домішки, можуть давати забруднений пеметрексед або його солі. Домішки в пеметрекседі або його солях є небажаними і навіть можуть бути небезпечними для пацієнта, якого лікують лікарською формою, що їх містить. Відомі способи очищення діалкілпеметрекседу являють собою колонкову хроматографію та очищення утворенням солі (наприклад, тозилатної солі). Очищення колонковою хроматографією не є промислово придатним. У WO0114379 розкрито очищення діетилпеметрекседу шляхом утворення тозилатної солі, що може впливати на вихід пеметрекседу. Очищення діетилпеметрекседу шляхом утворення тозилатної солі не дає чистоти вище ніж 99 %. В US6066732 розкрито очищення діетилпеметрекседу колонковою хроматографією, що, таким чином є непридатним для промислового застосування. Таким чином, пошук способу виробництва для одержання та очищення діалкілпеметрекседу із задовільним виходом та задовільною чистотою кінцевого продукту, поза сумнівом, залишається об'єктом інтересу. Нами було несподівано виявлено, що навряд чи будь-яке літературне джерело розкриває застосування заміщених триарилфосфатів у синтезі карбоксамідів з карбонових кислот і амінів. Об'єкт винаходу: Таким чином, об'єктом винаходу є подолання або зменшення щонайменше одного недоліку рівня техніки або розробка придатної альтернативи. Іншим об'єктом винаходу є розробка способу одержання діалкілпеметрекседу з високим ступенем чистоти шляхом використання м'якого, безпечного, недорогого, неокиснювального та зручного у використанні реагенту. Іншим об'єктом винаходу є розробка економічного та промислово придатного способу одержання діалкілпеметрекседу з високим ступенем чистоти. Іншим об'єктом винаходу є розробка короткого та промислово придатного способу очищення діалкілпеметрекседу з одержанням продукту з чистотою більш ніж 99 % за даними ВЕРХ. Іншим об'єктом винаходу є перетворення диалкілпеметрекседу, одержаного за даним способом, на пеметрексед та його динатрієву сіль з високим ступенем чистоти. Короткий опис винаходу: У відповідності до викладених вище цілей, у даному винаході запропоновано короткий, економічний та промислово придатний спосіб одержання діалкілпеметрекседу з високим ступенем чистоти з використанням безпечного, м'якого, недорогого, неокиснювального та зручного в обігу реагенту. У відповідності до одного з аспектів, у даному винаході пропонується спосіб одержання діалкілпеметрекседу, що включає реакцію 2-(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3іл)етилбензойної кислоти з діестером глутамінової кислоти або його сіллю в присутності заміщеного трифенілфосфату. 2 UA 105580 C2 5 10 15 20 В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб очищення похідних піролпіримідинглутамінової кислоти шляхом кристалізації або розтирання в придатному розчиннику. Інші ознаки, об'єкти та переваги винаходу стануть зрозумілими з доданих прикладів та формули винаходу. Детальний опис винаходу: Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни в даному описі мають загальноприйняті для середнього фахівця значення, в даній галузі, до якої належить даний винахід. Хоча будь-які методи і матеріали або їх еквіваленти, описані в даному описі, можуть бути використані на практиці або тестуванні за даним винаходом, описані переважні методи і матеріали. Для опису винаходу, деякі терміни визначені в даному описі наступним чином. Якщо не вказано протилежне, будь-яке із слів "має", "в тому числі", "включає", "що містить" і "містить" означає "в тому числі, не обмежуючись ними" і не повинне інтерпретуватися як обмежуюче будь-яке загальне твердження, що стосується конкретних або подібних пунктів або об'єктів, які за ним безпосередньо слідують. Варіанти винаходу не є взаємно виключними, але можуть застосовуватися в різних комбінаціях. Описані варіанти винаходу та розкриті приклади наведені для цілей ілюстрації, скоріше, ніж обмеження винаходу, визначеного доданою формулою винаходу. Відповідно, у даному винаході пропонується спосіб одержання діалкілпеметрекседу з високим ступенем чистоти, що включає наступні стадії: а) реакцію 2-(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етилбензойної кислоти формули (II) з триарилфосфатом формули (IV) з одержанням змішаного ангідриду формули (V). OH N H2N O N H N HO (II) 25 Y X A z O Y X P O O O HO O N z Y H2N z O N H N X 30 35 P O O O A (IV) (V) де X являє собою електроноакцепторну групу; Y та Z незалежно являють собою водень, електроноакцепторну групу, алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, галоген, NR3R4, меркапто, тіоалкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, або Y та Z, при розташуванні в положенні орто по відношенню один до одного, утворюють бензольне кільце; R3 та R4 незалежно являють собою водень, алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, або R3 та R4 разом з азотом утворюють 3–7-членне гетероциклічне кільце. б) реакцію змішаного ангідриду формули (V), одержаного на стадії а, in situ з діестером глутамінової кислоти або його сіллю формули (III) з одержанням діалкілпеметрекседу формули (I). H2N O O O O R2 (III) 3 R1 UA 105580 C2 OH N H2N N NH N H O O O O R1 O R2 (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де R1 та R2 являють собою захисні групи для карбоксильної групи. Переважно, R1 та R2 незалежно являють собою алкільну групу, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. Більш переважно, R1 та R2 незалежно являють собою метильну або етильну групу. Спосіб за даним винаходом переважно здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти формули (II) з діетил-L-глутаматом, з використанням трис(пара-нітрофеніл)фосфату, трис(ортонітрофеніл)фосфату або трис(пара-ціанофеніл)фосфату як реагенту. Реагенти є м'якими, безпечними, недорогими, неокиснювальними та зручними в обігу. Переважним реагентом є трис(пара-нітрофеніл)фосфат або трис(орто-нітрофеніл)фосфат. Трифенілфосфат формули (IV) використовують для синтезу в кількості 1–4 екв. по відношенню до 2-(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етилбензойної кислоти, більш переважно, від 1,2 до 3,5 екв. Найбільш переважна кількість реагенту становить від 1,5 до 1,7 екв. Переважно, спосіб за даним винаходом здійснюють в присутності основи та придатного розчинника. Основа, яка може бути використана в даному винаході, є органічною або неорганічною. Приклади органічної основи включають третинні аміни, такі як триалкіламін. Приклади неорганічної основи включають карбонат лужного металу, карбонат лужноземельного металу, бікарбонат лужного металу, бікарбонат лужноземельного металу та їх суміші. Приклади карбонату лужного металу включають натрію карбонат і калію карбонат. Приклади бікарбонату лужного металу включають натрію бікарбонат та калію бікарбонат. Приклади карбонату лужноземельного металу включають кальцію карбонат та магнію карбонат. Приклади бікарбонату лужноземельного металу включають кальцію бікарбонат та магнію бікарбонат. Переважною основою є триетиламін або натрію карбонат. Основу традиційно використовують в кількості, відносно 2-(4-гідрокси-6-амінопіроло(2,3d)піримідин-3-іл)етилбензойної кислоти, переважно, в інтервалі від 1 до 6 екв., більш переважно, від 2 до 5 екв. Найбільш переважною кількістю основи є 4 екв. Розчинник може бути вибраний з будь-якого полярного розчинника. Переважним розчинником є ацетонітрил або диметилформамід. Спосіб за даним винаходом може бути здійснений при придатній температурі. Для мінімізації розкладу продуктів та утворення домішок реакцію здійснюють при температурі від 25 до 60° C, більш переважно, при 35–55° C. Найбільш переважною температурою реакції є 45–50° C. Звичайно реакція завершується в інтервалі 2–24 год., більш переважно, 10–18 год., найбільш переважно, 12–13 год. Після завершення реакції діестер пеметрекседу може бути виділений з реакційної маси традиційним способом. Обробка реакційної суміші включає гасіння реакційної суміші у воді з наступною екстракцією суміші з використанням нерозчинного у воді органічного розчинника. Нерозчинний у воді органічний розчинник вибраний з групи галогенованого або негалогенованого розчинника. Найбільш переважним розчинником є етилацетат, хлороформ, дихлорметан, дихлоретан або їх суміш. З органічного розчинника, що містить діетилпеметрексед, видаляють заміщені дифенілгідрофосфати та заміщені феноли шляхом промивання водним розчином карбонату лужного металу. Карбонати лужних металів вибрані з групи літію, натрію або калію карбонату, найбільш переважно, натрію карбонат. Спосіб додатково включає випаровування органічного розчинника, що містить діестер пеметрекседу, до сухого стану. Випаровування розчинника здійснюють шляхом дистиляції розчинника при його температурі кипіння. Випаровування розчинника здійснюють при зниженому тиску, та неочищений діестер пеметрекседу виділяють з чистотою щонайменше 98 % за даними ВЕРХ. Виділений діестер пеметрекседу очищують шляхом кристалізації або розтирання з придатним розчинником. Розчинник, який використовують для кристалізації або розтирання, вибраний з класу галогенованого або негалогенованого розчинника або суміші цих компонентів. Переважно, розчинник, який використовують для очищення діалкілпеметрекседу, вибраний з 4 UA 105580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етилацетату, ацетону, дихлорметану, диметилформаміду, диметилсульфоксиду, диметилацетаміду або їх суміші. Найбільш переважним розчинником, який використовують для очищення діестеру пеметрекседу, є суміш диметилформаміду та ацетону у співвідношенні від 1:3 до 1:8 об/об, більш переважно, від 1:4 до 1:7 об/об, або найбільш переважно, від 1:5 до 1:6 об/об. Чистота очищеного діалкілпеметрекседу становить більше 99 %. Очищений діестер пеметрекседу піддають гідролізу з одержанням пеметрекседу динатрію за способами, відомими з рівня техніки, або за способом, розкритим у даному описі. В типовій методиці, діестер пеметрекседу гідролізують з використанням натрію гідроксиду, з одержанням пеметрекседу динатрієвої солі. Гідроліз може бути здійснений при кімнатній температурі. Заміщений трифенілфосфат формули (IV) може бути з легкістю одержаний за способами, відомими з рівня техніки, або за способом, розкритим в даному описі. У типовій методиці заміщений фенол реагує з фосфору оксихлоридом в присутності основи та розчинника з утворенням заміщеного трифенілфосфату формули (IV). Розчинник, який використовують для одержання заміщеного трифенілфосфату формули (IV), являє собою апротонний розчинник, вибраний з, не обмежуючись ними, дихлорметану, тетрагідрофурану, етилацетату, ацетону, диметилформаміду, толуолу, ацетонітрилу та диметилсульфоксиду. Переважним розчинником, який використовують для одержання триарилфосфату, є толуол. Основою, яку використовують для одержання триарилфосфату, переважно є піридин. Чистий пеметрекседу динатрій, одержаний у відповідності до способу за винаходом, може бути введений у лікарську форму шляхом комбінування з однією або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин з використанням відомих технік. Додаткова лікарська форма може бути формою негайного вивільнення або подовженого вивільнення. Додаткові подробиці способу за даним винаходом стануть зрозумілими із представлених нижче прикладів. Наведені приклади призначені виключно для ілюстрації і не обмежені конкретними варіантами, проілюстрованими в даному описі, але включають комбінації, які є очевидними з даного винаходу. Приклади: Приклад 1 Одержання трис(пара-нітрофеніл)фосфату До 4-хгорлої круглодонної колби місткістю 2000 мл, обладнаної водяним холодильником и трубкою з кальцію хлоридом, вміщують пара-нітрофенол (100,16 г, 0,72 моль), толуол (1000 мл) та піридин (135 г, 1,708 моль) при кімнатній температурі. Фосфору оксихлорид (36,8 г, 0,024 моль) додають по краплях протягом 15 хв. Реакційну масу обережно кип'ятять із зворотним холодильником при 110° C, витримуючи при цій температурі протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджують до 60° C. Толуол видаляють дистиляцією при зниженому тиску з одержанням неочищеної твердої речовини. Тверду речовину розчиняють в дихлорметані (1000 мл). Дихлорметановий шар промивають 5 % розчином натрію гідроксиду (3 × 500 мл), з наступним промиванням водою (1 × 500 мл). Органічну фракцію сушать над натрію сульфатом і упарюють до сухого стану з одержанням 89 г трис(пара-нітрофеніл)фосфату у вигляді безбарвних кристалів (вихід 89 г, Тпл 154–156° C, Тпл за даними літератури 156° C (згадана в Green Chemistry, 2005, 7, 217)). Продукт застосовують в додатковій реакції без очищення. Приклад 2 Одержання трис(орто-нітрофеніл)фосфату Одержання трис(орто-нітрофеніл)фосфату здійснюють у відповідності до Прикладу 1 з використанням о-нітрофенолу замість п-нітрофенолу. Вихід 70 %. Приклад 3 Одержання діетилпеметрекседу До чистої та сухої круглодонної колби місткістю 250 мл (A) вміщують 2-(4-гідрокси-6амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етилбензойну кислоту (20 г, 0,067 моль), диметилформід (100 мл) і триетиламін (23,04 г, 0,228 моль). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хв при 30–35° C. Трис(пара-нітрофеніл)фосфат (34 г, 0,0736 моль) додають до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при 30–35° C. Трис(пара-нітрофеніл)фосфат (15,4 г, 0,0334 моль) додають до реакційної суміші. Реакційну суміш витримують протягом однієї години при температурі від 30 до 35° C. В іншій колбі (B), діетил-L-глутамату гідрохлорид (17,4 г, 0,0726 моль) розчиняють в диметилформаміді (30 мл) і триетиламіні (7,92 г, 0,078 моль). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хв та фільтрують. Фільтрат додають до реакційної суміші в колбі (A) та перемішують протягом 11 год. при температурі від 40 до 45° C. Реакційну суміш охолоджують до 20° C, гасять у дистильованій воді 5 UA 105580 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (600 мл) при 20–25° C, екстрагують дихлорметаном (3 × 150 мл). Дихлорметанові фракції збирають і промивають 5 % розчином натрію карбонату (3 × 300 мл). Дихлорметанову фракцію відокремлюють, промивають дистильованою водою (300 мл), сушать над натрію сульфатом та упарюють. Ацетон (400 мл) додають до упареної реакційної суміші та перемішують при температурі 30–35° C, витримуючи при цій температурі протягом 1 год. Тверду речовину відфільтровують, промивають ацетоном (2 × 50 мл) з одержанням неочищеного діетилпеметрекседу (вихід 20 г, чистота за даними ВЕРХ 98,12 %). Приклад 4 Одержання діетилпеметрекседу До чистої сухої круглодонної колби місткістю 100 мл вміщують 2-(4-гідрокси-6амінопіроло(2,3-d)піримідин-3-іл)етилбензойну кислоту (5 г), діетил-L-глутамату гідрохлорид (4,5 г), диметилформід (40 мл) і триетиламін (9,4 мл). Реакційну суміш нагрівають до 40° C та перемішують протягом 15–25 хв. Трис(пара-нітрофеніл)фосфат (11,5 г) додають до реакційної суміші при 40° C та витримують протягом 3 год. Обробку здійснюють, як описано у Прикладі 3 з одержанням діетилпеметрекседу (вихід 5,8 г, чистота за даними ВЕРХ 98 %). Приклад 5 Одержання діетилпеметрекседу Одержання діетилпеметрекседу здійснюють у відповідності до Прикладу 3 з використанням трис(орто-нітрофеніл)фосфату замість трис(пара-нітрофеніл)фосфату. (Вихід 6,0 г, чистота за даними ВЕРХ 99,2 %). Приклад 6 Очищення діетилпеметрекседу До вологого, неочищеного діетилпеметрекседу, одержаного в Прикладі 3, додають диметилформамід (60 мл) та перемішують при температурі 30–35° C до тих пір, поки реакційна суміш стане прозорою. Ацетон (400 мл) додають до реакційної суміші, перемішують при температурі 30–35° C, витримуючи при цій температурі протягом 1 год., фільтрують і промивають ацетоном (2 × 50 мл) з одержанням очищеного діетилпеметрекседу (вихід 17,5 г, чистота за даними ВЕРХ 99,05 %). Приклад 7 Очищення діетилпеметрекседу Діетилпеметрексед, одержаний у Прикладі 4, очищують, як описано у Прикладі 6 з одержанням очищеного продукту з чистотою 99,01 % за даними ВЕРХ. Приклад 8 Очищення діетилпеметрекседу Діетилпеметрексед, одержаний у Прикладі 5, очищують, як описано у Прикладі 6, з одержанням очищеного продукту з чистотою 99,5 % за даними ВЕРХ. Приклад 9 Одержання пеметрекседу динатрію гептaгідрату До діетилпеметрекседу (17 г), одержаного у Прикладі 6, додають 1 н розчин натрію гідроксиду (119 мл). Реакційну масу перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі. pH реакційної маси доводять до 7–9 з використанням оцтової кислоти. Реакційну суміш нагрівають до 40° C. Ацетон (425 мл) додають до реакційної суміші та перемішують при 40–45° C, витримуючи при цій температурі протягом 10 хв. Реакційну масу додатково охолоджують до кімнатної температури та витримують протягом 1 год. Одержану тверду речовину відфільтровують, промивають ацетоном та сушать з одержанням пеметрекседу динатрію гептaгідрату (18,5 г, чистота за даними ВЕРХ 99,09 %). Дані ВЕРХ пеметрекседу динатрію гептaгідрату порівнювали із стандартним зразком. Приклад 10 Одержання пеметрекседу динатрію гептaгідрату Чистий діетилпеметрексед (1 г), одержаний у Прикладі 7, гідролізують, як вказано у Прикладі 9 з одержанням пеметрекседу динатрію гептaгідрату (вихід 1 г, чистота за даними ВЕРХ 99,13 %). Дані ВЕРХ пеметрекседу динатрію гептaгідрату порівнювали із стандартним зразком. Приклад 11 Одержання пеметрекседу динатрію гептaгідрату Чистий діетилпеметрексед (1 г), одержаний в Прикладі 8, гідролізують, як вказано у Прикладі 9, з одержанням пеметрекседу динатрію гептaгідрату (вихід 4,9 г, чистота за даними ВЕРХ 99,2 %). Дані ВЕРХ пеметрекседу динатрію гептaгідрату порівнювали із стандартним зразком. Приклад 12 6 UA 105580 C2 5 Одержання пеметрекседу Пеметрекседу динатрію гептaгідрат (3 г), одержаний в Прикладі 9, розчиняють у воді (60 мл). Оцтову кислоту (4 мл) додають до реакційної суміші та нагрівають до 70° C, витримуючи при цій температурі протягом 3 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, перемішують протягом 1 год., фільтрують і промивають дистильованою водою з одержанням пеметрекседу (2,5 г, чистота за даними ВЕРХ 99,42 %). Дані ВЕРХ пеметрекседу порівнювали із стандартним зразком. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу формули (І) OH N H2N NH N H N O O O O R1 O R2 , (І) що включає реакцію карбонової кислоти формули (II) OH N H2N 15 O N H N HO (II) з діестером глутамінової кислоти формули (III) або його сіллю H2N O O O R1 O R2 , (III) де R1 та R2 незалежно являють собою захисні групи для карбоксильної групи, в присутності заміщеного трифенілфосфату формули (IV) Y X z O Y O P O O X z Y z 20 X , (IV) де X являє собою електроноакцепторну групу; Y та Z незалежно являють собою водень, електроноакцепторну групу, алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, галоген, NR3R4, меркапто, тіоалкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, або Y та Z, при розташуванні в положенні орто один відносно до одного, утворюють бензольне 7 UA 105580 C2 5 10 15 20 кільце; R3 та R4 незалежно являють собою водень, алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, заміщений або незаміщений феніл, або R3 та R4 разом з азотом утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце. 2. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 1, який відрізняється тим, що X являє собою нітро або ціано; Y та Z являють собою водень. 3. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що заміщений трифенілфосфат являє собою трис(паранітрофеніл)фосфат або трис(ортонітрофеніл)фосфат. 4. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 1, який відрізняється тим, що R1 та R2 незалежно являють собою алкільну групу, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. 5. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 4, який відрізняється тим, що R1 та R2 незалежно являють собою метил або етил. 6. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 1, який відрізняється тим, що спосіб здійснюють в присутності основи та розчинника. 7. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 6, який відрізняється тим, що основа вибрана з третинних амінів, карбонату лужного металу, карбонату лужноземельного металу, бікарбонату лужного металу або бікарбонату лужноземельного металу. 8. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 7, який відрізняється тим, що основа являє собою триетиламін або натрію карбонат. 9. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 6, який відрізняється тим, що розчинник вибраний з полярних розчинників. 10. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу за п. 9, який відрізняється тим, що розчинник являє собою ацетонітрил або диметилформамід. 11. Спосіб очищення діалкілпеметрекседу формули (І) за п. 1 OH N H2N N NH N H O O O O R1 O R2 25 30 35 , (І) де R1 та R2 незалежно являють собою захисні групи для карбоксильної групи, який включає кристалізацію або розтирання сполуки формули (І) з розчинником. 12. Спосіб очищення сполуки формули (І) за п. 11, який відрізняється тим, що R1 та R2 незалежно являють собою метил або етил. 13. Спосіб очищення сполуки формули (І) за п. 11, який відрізняється тим, що розчинник вибраний з етилацетату, ацетону, дихлорметану, диметилформаміду, диметилсульфоксиду, диметилацетаміду або їх сумішей. 14. Спосіб очищення сполуки формули (І) за п. 13, який відрізняється тим, що розчинник являє собою суміш диметилформаміду та ацетону. 15. Спосіб очищення сполуки формули (І) за п. 11, який відрізняється тим, що отримують діетилпеметрексед з чистотою більше ніж 99 %. 16. Спосіб очищення сполуки формули (І) за п. 11, який відрізняється тим, діетилпеметрексед придатний для перетворення на пеметрексед або його динатрієву сіль в присутності натрію гідроксиду. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8