Фармацевтична композиція з антимікробною активністю та похідні дипептиду з a-амінокислоти або її похідного та циклопентан-b-амінокислоти або її похідного

1 Композиция с антимикробной активностью, содержащая минимум одну циклопентан-бетааминокислоту и/или ее производное, отличающаяся тем, что композиция содержит дополнительно минимум одну альфа-аминокислоту и/или ее производное 2 Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что в качестве альфа-аминокислоты она содержит соединение общей формулы (la) J R RSR4N СОХ la) в которой R3 означает циклоалкил с 3-8 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода, или водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может быть замещен циано-, метилтио-, гидрокси-, меркаптогруппой или гуанидилом, или группой формулы -NR R8, или R9-OC-, Т 8 R и R независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил, и R9 означает гидрокси-, бензилокси- или алкоксигруппу, содержащую до 6 атомов углерода, а также указанную выше группу -NR7R8 или алкил, который может быть замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или арилом с 6-10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, галогеном, нитрогруппой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -NR7R8, где R и R8 имеют указанные выше значения, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -(СЬУз, R5 означает атом водорода и X означает гидроксил, арилоксил с 6-10 атомами углерода, алкоксил, содержащий до 6 атомов углерода или группу -NR7R8, где R и R8 имеют указанные выше значения 3 Композиция по пункту 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве цикло-бета-аминокислоты она содержит соединение общей формулы (16) ,1 q YHN CO-R" в которой R1 и R2 означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН2, R6 означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил, и Y означает водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или арил 4 Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что альфа-аминокислота и/или ее производное и циклопентан-бета-аминокислота и/или ее производное находятся в молярном соотношении от 1 99 до 99 1 5 Дипептид, состоящий из альфа-аминокислоты и/или ее производного и циклопентан-бетааминокислоты и/или ее производного 6 Дипептид по пункту 5, содержащий альфааминокислоту общей формулы (la) по пункту 2, где X в формуле (la) означает часть ковалентной связи альфа-аминокислоты и циклопентан-бетааминокислоты 7 Дипептид по пунктам 5 или 6, содержащий цик Ю CD лопентан-бета-аминокислоту общей формулы (16) по пунісгу 3, где Y в формуле (16) означает часть ковалентной связи альфа-аминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты 8 Фармацевтическая композиция с антимикробной активностью, которая содержит активное ве 46725 4 щество и минимум один нетоксичный фармацевтически инертный носитель, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит минимум один дипептид по пункту 5 в эффективном количестве Данное изобретение касается новых химических соединений, обладающих антимикробной активностью, в частности производных дипептидов из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного, а также фармацевтической композиции, обладающей антимикробной активностью Известна фармацевтическая композиция с антимикробной, в частности с антигрибковой активностью, которая в качестве активного начала содержит циклопентани -пентен-бетааминокислоты (см выложенную заявку ФРГ 4302155) Однако известная композиция оказывает также и побочные действия Задачей данного изобретения являлась разработка фармацевтической композиции, обладающей антимикробным действием, которая при удовлетворительной активности не оказывает побочных действий Эта задача согласно данному изобретению композицией с антимикробной активностью, содержащей минимум одну циклопентан-бетааминокислоту и/или ее производное, решается тем, что композиция содержит дополнительно минимум одну альфа-аминокислоту и/или ее производное Термин "производное" охватывает такие соединения, которые являются производными соответствующей аминокислоты и обладают аналогичной активностью, в частности, соответствующие соли В качестве альфа-аминокислот композиция согласно изобретению содержит предпочтительно альфа-аминокислоты общей формулы (la) 8 атомами углерода или арилом с 6 - 10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -NR R , где R7 и R8 имеют указанные выше значения, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН2)з-, R5 означает атом водорода и X означает гидроксил, арилоксил с 6 - 10 атомами углерода, алкоксил, содержащий до 6 атомов углерода или группу -NR 7 R 8 , где R7 и R8 имеют указанные выше значения Особенно предпочтительны альфааминокислоты общей формулы (la) R А в3 которой R3 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом или фенилом, который в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы R означает атом водорода и X означает гидроксил Наиболее предпочтительны аминокислоты общей формулы (la) R5R4N RVN la) в которой R3 означает циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, или арил с 6 - 10 атомами углерода, или водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может быть замещен циано-, метилтио-, гидрокси-, меркапто-группой, или гуанидилом, или группой формулы -NR 7 R 8 или R9ОС-, где R и R8 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил, и R означает гидрокси-, бензилокси- или алкокси-группу, содержащую до 6 атомов углерода, а также указанную выше группу -NR7R8, или алкил, который может быть замещен циклоалкилом с 3 |а) СОХ альфа la) в которой R3 означает метил или группу СН(СНз)СН 2 СН 3 , R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН2)з-, R означает атом водорода и X означает гидроксил Примерами подобных альфа-аминокислот можно назвать (З)-изолейцин, (SJ-аланин и (S)пролин В качестве циклопентан-бета-аминокислот композиция согласно изобретению содержит предпочтительно циклопентан-бета-аминокислоты общей формулы (16) 46725 (16) CO 2 R YHN в которой R1 и R означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН 2 , R6 означает водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил, и Y означает водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или арил Особенно предпочтительны циклопентанбета-аминокислоты общей формулы (16) 6 си-группу, содержащую до 6 атомов углерода, а также указанную выше группу -NR 7 R 8 , или алкил, который может быть замещен циклоалкилом с 3 8 атомами углерода или арилом с 6 - 10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -NR R , где R7 и R8 имеют указанные выше значения, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН 2 )з-, R5 означает атом водорода и X означает гидроксил, арилоксил 6 - 1 0 атомами углерода, алкоксил, содержащий до 6 атомов углерода или группу -NR 7 R 8 , где R7 и R8 имеют указанные выше значения, и циклопентан-бета-аминокислоты общей формулы (16) (16) la) YHN в которой R1 и R означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН 2 , R6 означает водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил, и Y означает водород Наиболее предпочтительны циклопентанбета-аминокислоты общей формулы (16) (16) YHN в которой R1 и R2 означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН 2 , R6 означает водород и Y означает водород В качестве примеров таких циклопентан-бетааминокислот можно назвать 2-амино-4метилциклопентан-1-карбоновую кислоту и 1,2цис-амино-циклопентан-1 -карбоновую кислоту Предпочтительная композиция согласно изобретению состоит из альфа-аминокислот общей формулы (la) R" la) в которой R1 и R2 означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН 2 , R6 означает водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил, и Y означает водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или арил Особенно предпочтительно композиция согласно изобретению состоит из альфааминокислот общей формулы (la) la) СОХ R5R4N в которой R" означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы R означает атом водорода и X означает гидроксил и циклопентан-бетааминокислот общей формулы (16) R RVN СОХ в которой R3 означает циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, или арил с 6 - 10 атомами углерода, или водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может быть замещен циано-, метилтио-, гидрокси-, меркапто-группой, или гуанидилом, или группой формулы -NR 7 R 8 или R9-OC-, где R7 и R8 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил, и R означает гидрокси-, бензилокси- или алкок CO2R° YHN (16) YHN CO2R в которой R1 и R означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН2, R6 означает водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил, и Y означает водород Наиболее предпочтительно композиция со гласно изобретению состоит аминокислот общей формулы (1а) из альфа 1а) сох 46725 8 альфа-аминокислоты и циклопентан-бета-аминоки слоты Согласно изобретению предпочтительны дипептиды, состоящие из альфа-аминокислоты общей формулы (1а) в которой метил или группу R3 означает СН(СНз)СН2СН3, R 4 n R 5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН2)з-, R5 означает атом водорода и X означает гидроксил и циклопентан-бетааминокислот общей формулы (16) CO 2 R U в которой R1 и R2 означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН2, и R6 означает водород и Y означает водород Примерами таких композиций согласно изобретению можно назвать смесь из (З)-изолейцина с 2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновой кислотой, (З)-аланина с 2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновой кислотой или (S)пролина с 1,2-цис-амино-циклопентан-1карбоновой кислотой Молярное соотношение в смесях альфааминокислот и/или их производных к циклопентанбета аминокислотам и/или их производным находятся в области от 1 99 до 99 1, предпочтительно от 1 10 до 10 1, особенно предпочтительно от 1 5 до 5 1 и наиболее предпочтительно от 1 3 доЗ 1 Композицию согласно изобретению получают обычным образом путем смешивания отдельных компонентов, предпочтительно в виде тонких порошков Другим объектом данного изобретения являются дипептид ы, состоящие из альфааминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного, а также фармацевтическая композиция с микробицидной активностью, которая наряду с минимум одним нетоксичным фармацевтически инертным носителем содержит минимум один дипептид в эффективно действующем количестве В качестве альфа-аминокислот для дипептидов согласно изобретению пригодны предпочтительно альфа-аминокислоты, указанные выше для смесей согласно изобретению общей формулы (la), где X в этой формуле означает часть ковалентной связи альфа-аминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты В качестве циклопентан-бета-аминокислот для дипептидов согласно изобретению пригодны предпочтительно циклопентан-бетааминокислоты, указанные выше для смесей согласно изобретению общей формулы (16), где Y в этой формуле означает часть ковалентной связи YHN la) СОХ в которой R3 означает циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, или арил с 6 - 10 атомами углерода, или водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может быть замещен циано-, метилтио-, гидрокси, меркапто-группой, или гуанидилом, или группой формулы -NR R8 или R9-OC-, где R и R8 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил, и R9 означает гидрокси-, бензилокси- или алкокси-группу, содержащую до 6 атомов углерода, а также указанную выше группу -NR7R8, или алкил, который может быть замещен циклоалкилом с 3 8 атомами углерода или арилом с 6 - 10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -NR R , где R7 и R8 имеют указанные выше значения, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН2)з-, R5 означает атом водорода и X означает часть ковалентной связи альфааминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты, и циклопентан-бета-аминокислоты общей формулы (16) R5R4N ,2 la) YHN CO2R° в которой R1 и R2 означают атом водорода или R1 и R вместе образуют остаток формулы =СН 2 , R6 означает атом водорода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил Y означает часть ковалентной связи альфааминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты Более предпочтительны дипептиды, состоящие из альфа-аминокислоты общей формулы (la) la) RVN СОХ в которой R" означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидроксилом, R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН2)з-, 46725 R означает атом водорода и X означает часть ковалентной связи альфааминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты общей формулы (16) (16) YHN CO 2 R n в которой R1 и R2 означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН 2 , R6 означает водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил, и Y означает часть ковалентной связи альфааминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты Наиболее предпочтительны дипептиды согласно изобретению, состоящие из альфааминокислот общей формулы (la) г-,3 la) сох в которой R3 означает метил или группу СН(СНз)СН 2 СН 3 , R4 и R5 означают атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы (СН 2 )з-, R5 означает атом водорода и X означает часть ковалентной связи альфааминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты, и циклопентан-бета-аминокислоты общей формулы (16) (16) YHN в которой R1 и R2 означают водород, или R1 и R2 вместе означают остаток формулы =СН 2 , R6 означает водород и Y означает часть ковалентной связи альфааминокислоты и циклопентан-бета-аминокислоты Наиболее предпочтительны следующие дипептиды 1,2-цис-2-(3)-изолейцил-амино-4метиленциклопентан-1-карбоновая кислота и 1,2цис-2-(3)-аланил-амино-4-метилен-циклопентан-1карбоновая кислота Содержащиеся в композиции согласно изобретению аминокислоты или соотв дипептиды согласно изобретению могут состоять из чистых стереоизомеров или из смесей стереоизомеров Описанные выше альфа-аминокислоты, циклопентан-бета-аминокислоты и дипептиды могут находиться в форме их солей В общем случае это могут быть соли органических или неорганических оснований или кислот, а также внутренние 10 соли К таким солям могут относиться преимущественно соли галогеноводородных кислот, таких как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, особенно хлористоводородная кислота, а также фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, моно- и дикарбоновые кислоты и гидрокси-карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, сорбиновая кислота и молочная кислота, а также сульфокислоты, такие как паратолуолсульфокислота, 1,5нафталиндисульфокислота или камфарсульфокислота Физиологически переносимыми солями могут быть также соли металлов и соли аммония соединений согласно изобретению, которые содержат свободные гидроксильные группы Особенно предпочтительны соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония, происходящие от аммиака или от органических аминов, таких как этиламин, ди- или соотв три-этиламин, ди- или соотв триэтаноламин, дициклогексиламин, диметилами-ноэтанол, аргинин, лизин, этилендиамин или фенил-этиламин Содержащиеся в композиции согласно изобретению аминокислоты и дипептиды согласно изобретению могут находиться в стереоизомерных формах, например, с прямой и обратной симметрией молекул (энантиомеры), или не обладающих свойствами прямой и обратной симметрии (диастереомеры), преимущественно в виде смеси диастереомеров или как цис- и трансизомеры В объем изобретения включаются также антиподы, рацематные формы, смеси диастереомеров, а также чистые изомеры Рацематные формы можно аналогично диастереомерам известным образом разделять на стереомерно единые компоненты Разделение на стереомерно единые соединения осуществляют, например, путем хром ато граф и чес ко го разделения рацематов диастереомерных сложных эфиров и амидов или по оптически активным фазам Кроме того возможна кристаллизация диастереомерных солей В объем данного изобретения входят остатки аминокислот, определяемые как остаток (R 5 R 4 -NCHR 3 -CO-) в L-форме Дипептиды согласно изобретению можно получать известным способом, согласно которому соединения общей формулы (II) (II) H-N СО.Н в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, путем взаимодействия с блокированными аминокислотами общей формулы (III) 11 46725 12 этоксикарбонил, трет, бут-оксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 3,4,5(III) триметокси-бензилоксикарбонил, фталоил, 2,2,2трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-три-хлорв которой трет бутоксикарбонил, ментилоксикарбонил, 43 4 R и R имеют указанные выше значения, нитрофеноксикарбонил, флуоренил-910 R означает амино-защитную группу и метоксикарбонил (ФМОК), формил, ацетил, про11 R означает обычную в химии пептидов актипионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, вирующую защитную группу, предпочтительно 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлораце-тил, беностаток сложного эфира имина оксиянтарной кизоил, бензил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4нитробензоил, фталимидо-группа, изовалероил слоты, 1П 11 или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4R и R вместе образуют группу динитробензил, 4-нитрофенил или 2\ нитрофенилсульфенил Особенно предпочтительС-О на ФМОК-группа В качестве активирующих карбонильных ос