Кишковорозчинна пелета флуоксетину, її лікарська форма, желатинова капсула, спосіб виготовлення пелети та спосіб лікування

Кишковорозчинна пелета флуоксетину, до складу якої входить а) серцевина, яка містить у собі флуоксетин та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, б) факультативний відокремлювальний шар, в) кишковорозчинний шар, який складається з ацетатсукцинатпдроксипропіл метил целюлози (HPMCAS) та одного або більше фармацевтично прийнятного наповнювача, г) факультативний викінчувальний шар 2 Пелета за п 1, де є відокремлювальний шар 3 Пелета за п 2, де відокремлювальний шар включає фармацевтично прийнятний цукор 4 Пелета за п 3, де цукром є цукроза 5 Пелета за будь-яким з пп 1-4, де середній розмір частинки флуоксетину складає, приблизно, 50 мкм або менше 6 Пелета за будь-яким з пп 1-5, де серцевина включає інертну серцевину, на яку наноситься флуоксетин у вигляді шару, до якого, додатково, входить фармацевтично прийнятний наповнювач 7 Пелета за будь-яким з пп 1-6, де HPMCAS частково нейтралізований таким чином, що нейтралізованими виявляються від 0 до, приблизно, 15% сукцинових груп 8 Пелета за п 7, де HPMCAS нейтралізований аміаком 9 Лікарська форма, яка включає численні кишковорозчинні флуоксетинові пелети за будьяким з пп 1-8 10 Лікарська форма за п 9, до складу якої входить 20-100 мг флуоксетину (еквівалент осно ви) 11 Лікарська форма за п 9, до складу якої входить, приблизно, 80-90мг флуоксетину (еквівалент основи) 12 Лікарська форма за п 9, до складу якої входить, приблизно, 90мг флуоксетину (еквівалент основи) 13 Лікарська форма за будь-яким з пп 9-12, де флуоксетин присутній, як флуоксетину пдрохлорид 14 Лікарська форма за будь-яким з пп 9-13, яка додатково включає піндолол 15 Лікарська форма за п 9, до складу якої входить Серцевини Цукрозно-крохмальна нонпарель, 0,594-0,500 мм 100-150мг Флуоксетиновий шар Флуоксетину пдрохлорид 100,5-100,8мг Цукроза 20-ЗОмг Гід роксипропіл метил целю лоза 10-15мг Відокремлювальний шар Гід роксипропіл метил целюлоза 4-12мг Цукроза 15-35мг Тальк, 0,020 мм 25-бОмг Кишковорозчинний шар HPMCAS-LF 60-90мг Триетилцитрат 10-20мг Тальк, 0,020 мм 15-25мг Викінчувальний шар Фарбувальна суміш білого кольору (НРМС+титану дюксид) 35-55мг НРМС 5-15мг Тальк Слідова КІЛЬКІСТЬ 16 Желатинова капсула, яка включає лікарську форму за будь-яким з пп 9-15 17 Спосіб лікування людей, які страждають від депресії, обсесивно-компульсивного розладу, булімм, болю (при введенні самостійно або у поєднанні з морфіном, кодеїном або декстропропоксифеном), обсесивно-компульсивного розладу особистості, посттравматичного стресового синдрому, гіпертензії, атеросклерозу, тривоги, нервової анорексм, панічного страху, соціальних фобій, заїкува О СО 00 48193 тості, розладу сну, хронічного стомлення, хвороби Альцгеймера, зловживання алкогольними напоями, розладів апетиту, втрати ваги, агорафобії, розладів пам'яті, амнезії, припинення паління, симптомів синдрому нікотинової абстиненції, розладів настрою та/або апетиту, пов'язаних з передменструальним синдромом, пригнічення настрою та/або хворобливої пристрасті до вуглеводнів, пов'язаних з перед менструальним синдромом, розладів настрою, розладів апетиту або розладів, які сприяють рецидивам, пов'язаним з нікотиновою абстиненцією, порушення циркадного ритму, пограничних змін особистості, іпохондрії, передменструального синдрому, дисформ пізньої лютеальної фази, перед менструальної дисформ, трихотиломанм, симптомів, пов'язаних з припиненням прийому інших антидепресантів, агресивних/штермітивних вибухових розладів, компульсивної гри в карти, компульсивної витрати грошей, компульсивного статевого життя, розладів, пов'язаних з вживанням психотропних речовин, статевих розладів, шизофренії, передчасної еякуляції або психіатричних симптомів (стрес, хвилювання, гнів, втрата чутливості, відсутність розумової та фізичної енергії), який включає введення лікарської форми за будь-яким з пп 9-15 18 Спосіб одержання кишковорозчинної пелети флуоксетину, який включає а) одержання сер Цей винахід належить до галузі фармацевтичної науки і надає найліпшу кишковорозчинну лікарську форму антидепресантного лікарського препарату флуоксетину Флуоксетин (ІЧ-метил-3-(ртрифторметилфенокси)-3-фенілпропіламш) є антидепресантним лікарським препаратом, який розкритий, наприклад, у патентах США №4314081 та 4626549 Дія флуоксетину заснована на його здатності до вибіркового інгібування поглинання серотоніну нейронами центральної нервової системи Флуоксетин показано у США та багатьох інших країнах до лікування депресії, обсесивнокомпульсивного розладу та інш У США до доступних на цей час фармацевтичних форм флуоксетину (у вигляді хлористоводневої солі) належать капсули та розчин У патенті США №4314081 (стовпчик 16, рядки 32-35) передбачено також таблетовану лікарську форму сполук типу флуоксетину Нещодавно було розкрито таблетку, що розпадається (дивись публікацію Європейської заявки № 693281) У патенті США №4847092 заявлено лікарську форму подовженого виділення флуоксетину У патенті США № 4444778 (стовпчик 6, рядок 10 і далі) розглядаються, взагалі, таблетки інгібіторів поглинання серотоніну, які мають плівкове покриття для затримання абсорбування та розпаду з метою "забезпечення подовженої дії впродовж більшого періоду часу" У публікації міжнародної заявки WO 92/13452 (контрольоване виділення та подовжене виділення - сторінка 19) та патенті США № 5356934 (стовпчик 4) розгляну цевини, яка складається з флуоксетину та одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, б) факультативно, нанесення на серцевину відокремлювального шару, до складу якого входить один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, в) нанесення кишковорозчинного шару, до складу якого входить HPMCAS та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де HPMCAS наносять у вигляді водного розчину або суспензії і нанесення відбувається у апараті з псевдозрідженим шаром, г) факультативно, нанесення викінчувального шару 19 Спосіб за п 18, де HPMCAS повністю або частково нейтралізована 20 Спосіб за п 19, де HPMCAS нейтралізують таким чином, що нейтралізованими виявляються, приблизно, 25-100% сукцинових кислотних груп 21 Спосіб за п 19 або п 20, де HPMCAS нейтралізують аміаком або гідроксидом амонію 22 Спосіб за будь-яким з пп 18-21, де серцевину одержують шляхом нанесення флуоксетину та одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів на інертну серцевину 23 Спосіб за будь-яким з пп 18-22, де наносять відокремлювальний шар 24 Спосіб за п 23, де відокремлювальний шар включає фармацевтично прийнятний цукор 25 Спосіб за п 24, де цукром є цукроза то, взагалі, лікарські форми R-флуоксетину Подібний розгляд відносно S-флуоксетину знаходиться у патенті США №5104899 Кишковорозчинні фармацевтичні лікарські форми виготовляються таким чином, що продукт проходить незмінним через шлунок пацієнта швидко розчиняється і виділяє активний інгредієнт після того, як виходить зі шлунку і попадає до тонкого відділу кишечнику Такі лікарські форми використовують вже значний час, як правило, у вигляді таблеток або пелет, де активний інгредієнт знаходиться у внутрішній частині таблетки або пелети, захищений плівкою або оболонкою, "кишковорозчинним покриттям", яке є нерозчинним у кислих середовищах, наприклад, шлунку, але розчиняється у середовищах, близьких до нейтральних, наприклад, утонкому ВІДДІЛІ кишечнику При одержанні звичайних кишковорозчинних лікарських форм флуоксетину виникають певні труднощі Зокрема, було виявлено, що флуоксетин реагує з багатьма кишковорозчинними покриттями, наслідком чого є утворення повільнорозчинного або навіть нерозчинного покриття Подібні реакції з кишковорозчинними покриттями спостерігали з іншими лікарськими препаратами - дулоксетином, нортріптиліном, дезіпраміном, сертраліном та пароксетином Дулоксетин, який піддають КЛІНІЧНИМ випробуванням, як можливий антидепресант, є (+)-Nметил-3-(1-нафталеншокси)-2тюфенпропанаміном і широко використовується у вигляді його хлористоводневої солі У патенті США № 5508276 заявлено лікарську форму дулоксетину 48193 з кишковорозчинним покриттям для запобігання кислотному розпаду сполуки у шлунку Було помічено, що завдяки тривалому напіврозпаду флуоксетину, ефективними є ІНШІ режими дозування, окрім щоденного, особливо для підтримувального дозування Наприклад, Барк (Burke) та ІНШІ, Psychopharmacol Bull , 31 (3), 524 (1995), повідомили, що 60мг флуоксетину пдрохлориду, введені один раз за тиждень, мали таку ж саму ефективність, що і 20мг щоденно впродовж підтримувальної терапії (тобто, після 8 тижнів щоденного дозування) Монтгомері (Montgomery) та І Н Ш І , E u r A r c h P s y c h i a t r y C l m N e u r o s c i e n c e , 2 4 4 (4), 211 (1994), повідомили, що 120мг флуоксетину, які вводили один раз за 2 тижні, виявились неефективними при лікуванні рецидивних коротких нападів депресії Беназі (Benazzi) та ІНШІ, Pharmacopsychiatry, 27 (6), 246 (1994), наполягають на 20мгл'иждень для зменшення побічних ефектів розладу статевої функції У той час, як у вищезгаданих дослідах для забезпечення призначеної терапії разово або кількаразово було використано 20мг капсули, у ПІВНІЧНІЙ Африці, наприклад, для лікування булімм використовують 60мг капсули флуоксетину пдрохлориду Завдяки тривалому напіврозпаду флуоксетину не існувало нагальної потреби утворення лікарської форми флуоксетину, яка забезпечувала б більш тривале виділення Підвищені дози флуоксетину, як було показано, є ефективними, але з ними пов'язуються побічні ефекти, наприклад, нудоту, внаслідок, як гадають, місцевого подразнення або підвищених рівнів у плазмі невдовзі після дозування Таким чином, стає зрозумілим, що лікарська форма, до складу якої входять підвищені дози флуоксетину (наприклад, 60-120мг), яка уповільнює початкове виділення флуоксетину, буде мати КЛІНІЧНІ переваги, наприклад, такі лікарські форми будуть забезпечувати не тільки зручне та ефективне одноразове дозування на тиждень, але їхньою перевагою будуть також менші побічні ефекти Таким чином, бажано мати лікарську форму, яку можна було б використати для забезпечення зручної однократної дози для підтримувальної терапії, про що велась мова раніш, без підвищення небажаних побічних ефектів Цей винахід було створено завдяки зусиллям, спрямованим на вирішення вищезгаданої та інших проблем, і він забезпечує найліпшу кишковорозчинну лікарську форму флуоксетину Цей винахід надає кишковорозчинну пелету (лікарську форму кулеподібної форми) флуоксетину, до складу якої входить а) серцевина, яка містить у собі флуоксетин та один або більше фармацевтичне прийнятних наповнювачів, Ь) факультативний відокремлювальний шар, с) кишковорозчинний шар, який складається з ацетатсукцинатпдроксипропілметилцелюлози (HPMCAS) та фармацевтичне прийнятного наповнювача, d) факультативний викінчувальний шар Винахід, крім того, надає спосіб одержання кишковорозчинної пелети флуоксетину, який включає а) одержання серцевини, яка складається з флуоксетину та одного або більше фармацевтич не прийнятних наповнювачів, b) факультативно, нанесення на серцевину відокремлювального шару, до складу якого входить один або більше фармацевтичне прийнятних наповнювачів, c) нанесення кишковорозчинного шару, до складу якого входить HPMCAS та один або більше фармацевтичне прийнятних наповнювачів, де HPMCAS наносять у вигляді водного розчину або суспензії і нанесення відбувається у апараті з псевдозрідженим шаром, d) факультативно, нанесення викінчувального шару У цьому описі усі визначення ВІДСОТКІВ, відношень, пропорцій тощо буде наведено у масових одиницях, якщо не вказано інше Вираження пропорцій кишковорозчинного продукту будуть відноситись до продукту у сухому вигляді, після видалення води, у якій розчинено або дисперговано багато інгредієнтів Цей винахід передбачає лікарські форми, до складу яких флуоксетин входить, переважно, у вигляді хлористоводневої солі, однак, як буде зрозуміло досвідченим фахівцям, для досягнення такого ж самого благодійного ефекту, який надається цим винаходом, можуть бути використані ІНШІ солі або вільна основа Більше того, цим винаходом передбачаються сольвати флуоксетину або його солі, а також вільна основа, солі та/або сольвати окремих ізомерів флуоксетину, зокрема, R-флуоксетину та S-флуоксетину (дивись, наприклад, Робертсон (Robertson) та ІНШІ, J Med Chem , 31, 1412 (1988)) У цьому описі, у разі відсутності інших визначень, терміном "флуоксетин" передбачаються усі такі форми, хоча зрозуміло, що найбільш переважним варіантом втілення цього винаходу є флуоксетину пдрохлорид У разі використання у цьому описі термін "цукор" означає цукор, окрім відновлювального цукру Відновлювальним цукром є вуглеводень, що відновлює реактив Фелінга (або Бенедикта) або Толена Усі моносахариди є відновлювальними цукрами такою ж мірою, як і більшість дисахаридів, за виключенням цукрози Одним звичайним цукром, який часто використовують, як агент до зв'язування або наповнення, є лактоза Цей наповнювач є особливо придатним для таблеток, оскільки він дешевий, добре пресується, одночасно може використовуватись як розріджувач та в'яжуча речовина Однак, це відновлювальний цукор, і було відкрито, що з часом флуоксетин взаємодіє з лактозою як при кімнатній температурі, так і за умов прискореної стабілізації (тепло) Таким чином, критичною умовою для цього винаходу є виключення лактози та інших відновлювальних цукрів з лікарських форм, до складу яких входить флуоксетин Переважним цукром, як обговорюється далі, є цукроза Далі, індивідуально, буде обговорено різні компоненти та шари пелети разом зі способами додавання різних інгредієнтів для утворення пелети флуоксетину Переважну серцевину для пелети одержують шляхом нанесення шару, до складу якого входить флуоксетин, на інертну серцевину Такі інертні серцевини, звичайно, використовують у фармаце 48193 втичній науці і їх легко придбати у всіх промислових країнах Найбільш переважною серцевиною є така, яку виготовляють з крохмалю та цукрози для використання у кондитерській промисловості, а також для виготовлення фармацевтичних препаратів Можна використовувати, однак, серцевини з будь-якого фармацевтичне прийнятного наповнювача, у тому числі, наприклад, з мікрокристалічної целюлози, рослинних живиць, смол тощо Головною характеристикою інертної серцевини є те, що вона повинна бути інертною по відношенню як до флуоксетину та інших наповнювачів у пелеті, так і по відношенню до пацієнту, який, кінець-кінців, прийме цю пелету Розмір серцевин залежить, звичайно, від необхідного розміру пелети, яку належить виготовити Взагалі, розмір пелети може коливатись від незначного, який дорівнює 0,1мм, до великого, який дорівнює 2мм Перевага надається серцевинам розмірами, приблизно, від 0,3 до 0,8мм, для одержання готових пелет у межах необхідного переважного діапазону діаметрів, приблизно, від 0,5 до 1,5мм Перевага завжди надається тому, щоб серцевини мали помірно вузький гранулометричний склад для поліпшення однорідності різних покрить, які додаються, та гомогенності кінцевого продукту Наприклад, може бути визначено, що серцевини можуть мати розмір частинок у діапазоні, наприклад, від 1 до 0,840мм, від 0,840мм до 0,706мм, від 0,706мм до 0,594мм або від 0,594мм до 0,500мм для одержання прийнятного розподілу різних абсолютних розмірів Об'єм серцевин для використання залежить, цілком зрозуміло, від маси та товщини доданих шарів, взагалі, серцевини складають, приблизно, від 10 до 70 ВІДСОТКІВ продукту Більш переважно, доля серцевин складає, приблизно, від 15 до 45 ВІДСОТКІВ продукту У разі, якщо виготовлення пелет починають з інертних серцевин, флуоксетин наносять на серцевини з таким, розрахунком, щоб кінцева концентрація лікувального препарату складала, приблизно, від 10 до 25 ВІДСОТКІВ продукту, взагалі КІЛЬКІСТЬ флуоксетину, звичайно, залежить від необхідної дози лікувального препарату та КІЛЬКОСТІ пелет, призначених для введення Доза флуоксетину знаходиться у діапазоні 20-100мг (еквівалент основи), частіше у діапазоні 80-90мг, і звичайною масою пелет є така, яку, як правило, закладають до желатинових капсул Порівняння об'єму желатинових капсул та необхідних доз веде фармаколога до діапазону концентрацій у межах, приблизно, від 15% до 25% флуоксетину у цьому продукті Деяку увагу слід приділити розміру частинок флуоксетину Сполука може осаджуватись у вигляді голкоподібних кристалів, які можуть бути доволі великими Під час покриття серцевин флуоксетином у формі великих голкоподібних кристалів можуть виникнути труднощі, тому флуоксетин, перед використанням у цьому продукті та процесі, рекомендують перемолоти або іншим чином довести розмір його частинок до рівня нижче 50мкм Звичайним способом покриття серцевин флуоксетином є процес "порошкового покриття", за 8 яким серцевини зволожують липкою рідиною або зв'язуючою речовиною, додають флуоксетин у вигляді порошку і суміш сушать Такий процес регулярно здійснюють у практиці промислової фармації і придатне обладнання знаходиться у повсякденному використанні Таке обладнання, фактично, використовують на декількох етапах цього процесу і це, ВІДПОВІДНО, буде докладно обговорено у цьому описі У історичному плані, цей процес здійснюють у звичайних покривних чанах, які нагадують чани, що використовують у процесах покриття цукром Цей процес може використовуватись для одержання пелет, але це обладнання має обмежену ефективність щодо повітряного потоку та сушіння, що, у свою чергу, обмежує швидкість нанесення покриття і може привести до подовження часу обробки з метою зведення рівня агломерації до мінімуму У альтернативному варіанті, цей продукт може виготовлятись на установці з псевдозрідженим шаром (з використанням роторної переробної установки) або на установці з роторною пластиною, наприклад, на грануляторі Freund CF (компанія Vector Corporation, Мерюн, штат Айова) Установка з роторною пластиною, у типовому випадку, представляє собою циліндр, дном якого є пластина, яка обертається Приведення маси частинок, на які наноситься покриття, до руху забезпечується тертям між нерухомою стінкою циліндру та його дном, яке обертається Можуть бути передбачені засоби підведення теплого повітря для сушіння маси та розбризкування води на масу, КІЛЬКІСТЬ води узгоджується зі швидкістю сушіння, як і у разі псевдозрідженого шару У разі нанесення порошкового покриття, маса пелет, у цьому випадку, підтримується у липкому стані, і порошок, призначений до налипання на них, флуоксетин у цьому випадку, додається безперервно або періодично і налипає на липкі пелети Після нанесення всього флуоксетину розбризкування припиняють і масу витримують до висихання у потоці повітря ВІДПОВІДНОЮ або звичайною практикою може бути додавання до флуоксетину деяких інертних порошків До шару з флуоксетином можуть додатково вводитись тверді речовини Ці тверді речовини можуть додаватись для полегшення процесу нанесення покриття, для надання допомоги, у разі потреби, проходження потока повітря, зменшення статичного заряду, сприяння збільшенню об'єму та утворення гладкої поверхні Можуть бути використані такі інертні речовини, як тальк, каолін та дюксид титану, змащувальні речовини, як магнію стеарат, тонко розмолотий кремнію дюксид, кросповідон та невідновлювальні цукри, наприклад, цукроза КІЛЬКІСТЬ таких речовин знаходиться у межах діапазону, -приблизно, від декількох десятих 1 відсотку продукту до 20% продукту Такі тверді речовини повинні мати часточки невеликого розміру, менш, ніж 50мкм, для утворення гладкої поверхні Флуоксетин примушують до налипання на серцевини шляхом розбризкування фармацевтичного наповнювача, який є клейким та липким у вологому стані, і який, після висихання, утворює міцну суцільну плівку Вчені-фармацевти знають і по 48193 10 стійно використовують багато з цих речовин, біня льшість з яких є полімерами Переважними з цих Відокремлювальний шар між серцевиною, до полімерів є пдроксипропілметилцелюлоза, гідроскладу якої входить флуоксетин, та кишковорозкси пропіл целюлоза та полівшілпіролідон Додатчинним шаром, не є обов'язковою, але переважково, ці речовини включають, наприклад, метилною особливістю лікарської форми Функціями целюлозу, карбоксиметил целюлозу, аравійську відокремлювального шару, у разі потреби, є закамедь та желатину КІЛЬКІСТЬ налиплого наповнюбезпечення гладкої основи для нанесення кишковача коливається у межах, приблизно, 4-12% проворозчинного шару з метою підвищення СТІЙКОСТІ дукту і залежить, у значній мірі, від КІЛЬКОСТІ флуопелет до кислих умов та поліпшення стабільності ксетину, яка повинна налипнути на серцевину шляхом інгібування будь-якої взаємодії між лікарським препаратом та кишковорозчинним полімеФлуоксетин може також наноситись на серцером у кишковорозчинному шарі вини шляхом розбризкування суспензії, до складу якої входить флуоксетин, суспендований у розчині Згладжувальна функція відокремлювального наповнювачів флуоксетинового шару, розчинених шару є чисто механічною, метою якої є поліпшенабо суспендованих у такій КІЛЬКОСТІ ВОДИ, яка є ня покривної здатності кишковорозчинного шару достатньою для того, щоб зробити цю суспензію та запобігання утворенню у ньому плям потонпридатною для розбризкування Така суспензія шання, які спричинюються виступами та нерівносможе пропускатись через машину, пристосовану тями на серцевині ВІДПОВІДНО, ЧИМ більш гладкою для розмелювання суспензій з метою зменшення та позбавленою нерівностей може бути зроблена розміру частинок флуоксетину Розмелювання у серцевина, тим менше матеріалу потрібно для формі суспензії є бажаним, оскільки таким чином утворення відокремлювального шару Потреба у запобігають утворенню пилу та виникненню прозгладжувальній характеристиці відокремлювальблем забруднення, які повстають у разі розмелу ного шару може бути повністю виключена у разі, лікарських препаратів у вигляді сухого порошку якщо флуоксетин має частинки надзвичайно малоПереважний спосіб нанесення цієї суспензії реаліго розміру і форма серцевини є максимально назован у класичному фармацевтичному пристрої ближена до дійсно сферичної для нанесення покриття у псевдозрідженому шарі, Було встановлено, що у разі додавання до вінаприклад, у колонці Вюрстера, яка представляє докремлювального шару фармацевтичне прийнясобою просто вертикальний циліндр з дном, протного невідновлювального цукру, СТІЙКІСТЬ пелети никним для повітря та спрямованим догори сопдо кислих умов явно і подиву гідно підвищується лом для розбризкування, розміщеним поблизу дна ВІДПОВІДНО, такий цукор може включатись до відоабо спрямованим вниз соплом для розбризкуванкремлювального шару, який наноситься на серценя, розташованим над масою продукту Циліндр вини, або у вигляді порошкової суміші, або розчизаповнюють частинками, призначеними для наненятись, як частина набризкувальної рідини сення покриття, через дно циліндру просмоктують Відокремлювальний шар, до складу якого входить об'єм повітря, достатній для суспендування маси цукор, може зменшувати КІЛЬКІСТЬ кишковорозчинчастинок, і на масу розбризкують рідину, признаного полімеру, потрібного для одержання даного чену для нанесення Температуру, повітря для рівня КИСЛОТОСТІЙКОСТІ Таким чином, він значно псевдозрідження узгоджують зі швидкістю розбризменшує вартість цього продукту, виготовленого зкування для підтримки маси пелет або таблеток за цією технологією Використання меншої КІЛЬКОна необхідному рівні зволоження та липкості під СТІ кишковорозчинного полімеру зменшує як матечас нанесення покриття ріальні затрати та час обробки, так і КІЛЬКІСТЬ поліЗ іншого боку, серцевина може складатись з монолітних частинок, до складу яких входить флуоксетин Такі серцевини можна утворювати за допомогою способів гранулювання, широко розповсюджених у фармацевтичній науці, зокрема, при одержанні гранульованого матеріалу для пресованих таблеток Розмір частинок серцевин є занадто малим для утворення методами пресування, однак серцевини можна одержувати шляхом змішування флуоксетину з масою фармацевтичних наповнювачів, зволоження маси водою або розчинником, сушіння та подрібнення маси на частинки певного розміру у межах такого ж самого діапазону розмірів, як описано перед тим для інертних серцевин Це може бути здійснено шляхом екструзії та марумерізаци Серцевина пелет може також бути одержана шляхом змішування флуоксетину зі звичайними фармацевтичними інгредієнтами для одержання необхідної концентрації та формування суміші до серцевин необхідного розміру за допомогою звичайних методів або за способом Р Е Спаркса (R Е Sparks) та ІНШІ, патенти США № 5019302 та 5100592, які включено до цього опису як посилан меру, спроможного до реагування з флуоксетином Інгібування будь-якої взаємодії серцевини/кишковорозчинного шару є механічним Відокремлювальний шар фізично утримує компоненти серцевини та кишковорозчинних шарів від безпосереднього взаємного контактування У деяких випадках Відокремлювальний шар може також виступати як дифузійний бар'єр, тобто перепона для мігрування компонентів серцевини або кишковорозчинного шару, розчинених у волозі продукту Відокремлювальний шар може також бути використаний, як легкий бар'єр, шляхом позбавлення його прозорості такими сполуками, як титану дюксид, заліза оксиди та ІНШІ В цілому, відокремлювальний шар складається з когерентних або полімерних матеріалів та тонкодисперсних порошкових твердих наповнювачів, які становлять собою заповнювачі У разі використання цукру у відокремлювальному шарі він використовується у формі водного розчину і складає частину або ціле когерентного матеріалу, який склеює відокремлювальний шар докупи На додаток до або замість цукру у відокремлювальному шарі може також бути використано полімерний 12 11 48193 матеріал У невеликих кількостях для підвищення однак вченому-фармацевту зрозуміло, що такий зчеплення та когерентності відокремлювального процес цілком можливий, якщо обставини сприяшару можуть бути використані, наприклад, такі ють цьому речовини, як пдроксипропілметилцелюлоза, поліКишковорозчинний полімер можна також навшілпіролідон, пдроксипропілцелюлозата ІНШІ носити ВІДПОВІДНО до способу, який описано компанією "Shin-Etsu Chemical Co, Ltd", (Обара Для підвищення рівності та твердості відокре(Obara) та ІНШІ, Poster PT6115, AAPS Annual Meetмлювального шару, крім того, рекомендується ing, Сіетл, Вашингтон, 27-31 жовтня 1996р) Коли використання у ньому наповнювальних заповнюкишковорозчинний полімер наносять, як порошок, вачів Загальноприйнятними фармацевтичними його подають у твердому стані безпосередньо на наповнювачами є такі речовини, як тонкодисперстаблетки або пелети з одночасним розбризкуванний порошковий тальк, кремнію дюксид та ІНШІ ЦІ ням на них пластифікатора Після цього осад тверечовини можуть додаватись у залежності від обрдих кишковорозчинних частинок перетворюється ставин для заповнення та підвищення рівності на плівку шляхом ствердження відокремлювального шару В цілому, КІЛЬКІСТЬ цукру у відокремлювальноСтвердження здійснюють шляхом розбризкуму шарі може коливатись у межах, приблизно, від вання невеликої КІЛЬКОСТІ води на покритті таблет2% до 10% продукту, у разі використання цукру ки або пелети з наступним нагріванням таблеток взагалі, а КІЛЬКІСТЬ полімерного або іншого липкого або пелет впродовж невеликого проміжку часу матеріалу може складати, приблизно, від 0,1 до Цей спосіб нанесення кишковорозчинного покрит5% КІЛЬКІСТЬ заповнювача, наприклад, тальку, тя може здійснюватись з використанням обладповинна бути у межах, приблизно, від 5 до 15%, нання того ж самого типу, що описано перед тим у виходячи з маси кінцевого продукту процесі одержання серцевин з флуоксетиновим шаром Відокремлювальний шар може наноситись шляхом розбризкування водних розчинів цукру У разі нанесення кишковорозчинного полімеру або полімерного матеріалу та напилення запову формі водної суспензії, виникає проблема одернювача, як було описано у процесі утворення жання однорідної когерентної плівки ВІДПОВІДНО, флуоксетинового шару РІВНІСТЬ та гомогенність настійно рекомендується купувати тонкодисперсвідокремлювального шару може бути, однак, поний різновид або ж перемелювати часточки поліліпшена, якщо заповнювач старанно дисперговано меру до найменшого розміру перед застосуваняк суспензію у розчині цукру та/або полімерного ням Можливо або розмолоти сухий полімер, матеріалу, і суспензію нанесено набризком на сенаприклад, на млині з повітряним сепаруванням, рцевину та висушено за допомогою обладнання, або виготовити суспензію і перемолоти полімер у як описано перед тим у процесі одержання серцевигляді суспензії Перевага, взагалі, надається вин з флуоксетиновими шарами розмелу у вигляді суспензії, особливо тому, що на цьому ж етапі можливо також розмолоти заповКишковорозчинний шар складається з кишконюючу складову кишковорозчинного шару Середворозчинного полімеру, який повинен підбиратись ній розмір частинок кишковорозчинного полімеру на сумісність з флуоксетином, як обговорювалось рекомендовано доводити до межі, приблизно, 1перед тим Такий полімер повинен мати лише не5мкм, переважно, не більше, ніжЗмкм велику КІЛЬКІСТЬ карбоксильних кислотних груп на одиницю маси або структурну одиницю полімеру У разі нанесення кишковорозчинного полімеру у формі суспензії, важливо забезпечити гомогенПереважним кишковорозчинним полімером є ність суспензії та виключити умови, які сприяють ацетатсукцинатпдроксипропіл метил целюлоза агломеруванню полімера До таких заходів пере(HPMCAS), до складу якої входить не менше 4% і стороги належить постійне м'яке перемішування не більше 28% сукциноільних груп, які є єдиними суспензії з запобіганням енергійному перемішувільними карбоксильними групами сполуки Диванню до утворення піни, та запобігання відстоювись японські стандарти на фармацевтичні інгреванню суспензії з турбулентним рухом, наприклад, дієнти, 1991, сторінка 1261-21, стандарт №19026 у поємниках зі зливними наконечниками або у поHPMCAS можна одержати від компанії "Shin-Etsu стачальному трубопроводі великого діаметру СуChemical Co , Ltd", Токіо, Японія під торговою марспендовані полімери часто агломерують, якщо кою AQOAT Вона доступна у двох різновидах суспензія стає занадто теплою, і у окремих випадрозміру частинок та трьох діапазонах молекулярках критична температура може дорівнювати всьоної маси Різновид L, який має середню молекуляго 30°С Оскільки сопла для розбризкування та рну масу 93000, використовують у цих прикладах, трубопроводи часто піддаються впливу гарячого але сподіваються, що придатними є і ІНШІ різновиповітря у звичайному обладнанні з псевдозріджеди ним шаром, необхідно приймати заходи для заКишковорозчинні полімери можуть бути нанебезпечення швидкого переміщення суспензії через сеними, як покриття, з водних суспензій, з розчинів обладнання для охолодження трубопроводу та у водних або органічних розчинниках або як поросопла У разі використання, зокрема, HPMCAS, шок Нанесення з органічних розчинників на цей перед нанесенням рекомендується охолодити сучас у фармацевтичній промисловості майже зоспензію (нижче 20°С) та трубопровод і сопло шлявсім не застосовують у зв'язку з ціною розчиннику хом прокачування через них невеликої КІЛЬКОСТІ та труднощами, пов'язаними як з видаленням пари холодної води перед прокачуванням суспензії та розчиннику, так і відновленням випареного розвикористовувати постачальний трубопровод мінічиннику ВІДПОВІДНО, у цьому описі не буде навемального діаметру, наскільки це дозволяє швиддено докладного обговорення процесу нанесення кість розпилювання, з метою швидкого перемікишковорозчинного шару з органічних розчинників, 14 13 48193 щення суспензії по трубопроводу У цьому винаКишковорозчинний шар, як правило, заповнюході, однак, перевага надається нанесенню кишють порошковим наповнювачем, наприклад, тальковорозчинного полімеру у формі водного розчину, ком, гліцерил моностеаратом або пдратованим коли це можливо зробити У випадку HPMCAS, діоксидом кремнію для збільшення товщини шару, розчинення полімеру можливо досягти шляхом для його зміцнення, зменшення статичного заряду його нейтралізування, переважно, за допомогою та зменшення злипання частинок До суміші кишаміаку Нейтралізувати полімер можливо простим коворозчинного полімеру можуть додаватись такі доданням аміаку, переважно, у формі водного КІЛЬКОСТІ цих твердих речовин, які складають, прирозчину гідроксиду амонію, до суспензії полімера у близно, від 1% до 10% кінцевого продукту, у той воді, наслідком повної нейтралізації є повне розчас, як КІЛЬКІСТЬ самого кишковорозчинного полічинення полімеру, приблизно, при рН 5,7-5,9 Добмеру може складати, звичайно, приблизно, від 5% рі результати можливо також одержати, коли подо 25%, більш переважно, приблизно, від 10% до лімер частково нейтралізований, доданням менш 20% ніж еквівалентної КІЛЬКОСТІ аміаку У цьому випадку Кишковорозчинний шар на пелети може нанополімер, який не було нейтралізовано, залишаєтьситись за тим же самим загальним способом, який ся у суспендованій формі у розчині нейтралізовабуло обговорено перед тим, з застосуванням обного полімеру Як згадувалось перед тим, у разі ладнання з псевдозрідженим шаром та одночасзастосування такого процесу, важливо контролюним розбризкуванням розчину або суспензії кишвати розмір частинок полімеру За допомогою нейковорозчинного полімеру та сушінням за тралізованого полімеру легше забезпечити одердопомогою теплого повітря Температура повітря жання гладкого когерентного кишковорозчинного для сушіння та температура циркулюючої маси шару, аніж у разі застосування суспендованого пелет повинна підтримуватись у межах, рекоменполімеру, а частково нейтралізований полімер дованих виробником кишковорозчинного полімеру забезпечує одержання гладкості та когерентності Викінчувальний шар над кишковорозчинним проміжних рівнів Надзвичайно добрі результати шаром не є обов'язковим у кожному випадку, одчастково нейтралізований кишковорозчинний понак він часто поліпшує ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД продукту, лімер може забезпечити, зокрема, у тому разі, його обробку, збереження, транспортування та коли кишковорозчинний шар накладається на думоже, крім того, забезпечити подальші переваги же гладкий відокремлювальний шар Найпростішим викінчувальним шаром є невелика КІЛЬКІСТЬ, яка складає, приблизно, менш 1%, антиСтупінь нейтралізації може змінюватись у певстатичного інгредієнту, наприклад, тальку або дюному діапазоні без від'ємного впливу на результаксиду кремнію, просто напилена на поверхню пети або легкість здійснення операції У цьому виналет Іншим простим викінчувальним шаром є ході, наприклад, надається перевага роботі при невелика КІЛЬКІСТЬ, приблизно, 1%, воску, наприрівні нейтралізації, приблизно, від 25 до 100% клад, бджолиного, нанесеного у розтопленому Іншим переважним рівнем є, приблизно, 45-100% вигляді на циркулюючу масу пелет для подальшонейтралізація, і ще іншим рівнем є, приблизно, 65го згладжування їх поверхні, зменшення статично100% нейтралізація Ще інший переважний рівень го заряду, запобігання будь-якій тенденції пелет нейтралізації складає, приблизно, від 25 до 65% до злипання та підвищення гідрофобності поверхВстановлено, однак, що кишковорозчинний поліні мер у готовому продукті, після висушування, нейтралізується у меншій мірі, аніж під час нанесення Більш складні викінчувальні шари можуть У разі нанесення нейтралізованої або частково складатись з кінцевих напилювальних шарів інгренанесеної HPMCAS, рівень нейтралізації HPMCAS дієнтів Наприклад, може бути нанесений тонкий у кінцевому продукті складає, приблизно, від 0 до шар полімерного матеріалу, наприклад, пдроксип25%, більш переважно, приблизно, від Одо 15% ропілметилцелюлози, полівшілпіролідону та інших, у КІЛЬКОСТІ, приблизно, від 2% до 10% Полімерний БІЛЬШІСТЬ кишковорозчинних полімерів для матеріал може також містити суспензію речовини, одержання найкращих результатів потребує додаяка робить матеріал непрозорим, наповнювача, вання пластифікатору У разі HPMCAS переважнаприклад, тальку, або фарбувального матеріалу, ним пластифікатором є триетилцитрат, КІЛЬКІСТЬ зокрема, непрозорого тонкодисперсного барвника, якого при використанні складає, приблизно, 15наприклад, оксиду заліза червоного або жовтого 30% від КІЛЬКОСТІ кишковорозчинного полімеру при кольору Такий шар швидко розчиняється у шлуннанесенні його з водної суспензії У разі викориску, залишаючи для захисту флуоксетину тільки тання нейтралізованої HPMCAS, пластифікатор шлунковорозчинний шар, однак забезпечує фарможе зовсім не знадобитись або виникне потреба мацевтичне привабливий ЗОВНІШНІЙ вигляд та зау меншій його КІЛЬКОСТІ хист продукта від механічного пошкодження Широко використовуються також другорядні ін гредієнти, наприклад, протипінна домішка, суспендуючі агенти, якщо полімер є у суспендованій формі, та поверхнево-активні речовини, які сприяють вирівнюванню плівки Наприклад, СИЛІКОНОВІ проТИПІННІ домішки, поверхнево-активні речовини, наприклад, полісорбат 80, лаурилсульфат натрію та ІНШІ, та суспендуючі речовини, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, рослинні смоли та ІНШІ, можуть широко застосовуватись у кількостях, загальний діапазон яких складає до 1% продукту Викінчувальні шари, призначені для нанесення на цей продукт, відносяться, по суті, до шарів такого ж самого типу, які широко використовують у фармацевтичній науці для згладжування, герметизації та фарбування кишковорозчинних продуктів і можуть виготовлятись та наноситись звичайними способами У подальших Прикладах розкривається одержання цілого ряду різних кишковорозчинних гранул у межах концепції цього винаходу Приклади 15 48193 16 призначені для подальшого розяснення читачеві коворозчинного покриття наносили на пелети, посутності кишковорозчинних пелет за цим винахокриті флуоксетиновим відокремлювальним шаром дом та способів їх виготовлення, додаткові варіації Після завершення нанесення необхідної КІЛЬКОСТІ у межах концепції цього винаходу будуть зрозумілі суспензії кишковорозчинного покриття пелети повченому-фармацевту і їх одержання буде знаховністю висушували у сушилці з псевдозрідженим дитись у межах компетенції вченого шаром і для зменшення статичного заряду додавали невелику КІЛЬКІСТЬ тальку Для кожного прикладу спочатку наводится перелік матеріалів, де вказується КІЛЬКІСТЬ КОЖНОГО Після ЦЬОГО наносили викінчувальний шар, до інгредієнту, яка використовується для виготовленскладу якого входило 8(мас)% фарбувальної суня одноразової стандартної дози гранул Після міші білого кольору (яка складалась з дюксиду переліку матеріалів наводиться опис процесу з титану та НРМС) та 2(мас)% НРМС Після завервизначенням обладнання та складу порції, яка шення нанесення необхідної КІЛЬКОСТІ суспензії використовується на різних етапах виготовлення фарбувального покриття, пелети повністю висуПриклад 1 шували у сушилці з псевдозрідженим шаром і для зменшення статичного заряду додавали невелику 90 мг капсула, флуоксетинова основа КІЛЬКІСТЬ тальку Одержані пелети перевіряли на Перелік матеріалів вміст флуоксетину і засипали до капсул з розрахуСерцевини нку забезпечення 90мг флуоксетинової основи Цукрозно-крохмальна нонпарель, Приклад 2 0,594-0,500мм 134,15мг Флуоксетиновий шар 90мг капсула, флуоксетинова основа Перелік матеріалів Флуоксетин 100,58мг Серцевини Цукроза 25,72мг Гід роксипропіл метил целюлоза 12,89мг Цукрозно-крохмальна нонпарель, Відокремлювальний шар 0,594-0,300мм 134,19мг Гід роксипропіл метил целюлоза 9,45мг Флуоксетиновий шар Цукроза 28,24мг Флуоксетину пдрохлорид 100,62мг Тальк, 0,020мм 50,21 мг Цукроза 25,77мг Кишковорозчинний шар Гід роксипропіл метил целюлоза 12,89мг HPMCAS-LF 65,66мг Відокремлювальний шар Гід роксипропіл метил целюлоза 6,12мг Триетилцитрат 13Д4мг Тальк, 0,020мм 19,66мг Цукроза 18,27мг Викінчувальний шар Тальк, 0,020мм 32,49мг Фарбувальна суміш білого кольору Кишковорозчинний шар (НРМС + титану дюксид) 43,02мг HPMCAS-LF 74,89мг НРМС 10,78мг Триетилцитрат 14,96мг Тальк, 0,020мм 21,77мг Тальк Слідова Викінчувальний шар КІЛЬКІСТЬ Фарбувальна суміш білого кольору 513,50мг (НРМС + титану дюксид) 43,02мг Флуоксетиновий шар було утворено шляхом НРМС 10,78мг суспендування флуоксетину пдрохлориду (25(мас)%) у в'яжучому розчині, до складу якого Тальк Слідова входило 6,4(мас)% цукрози та 3,2(мас)% НРМС КІЛЬКІСТЬ Одержану суспензію після цього пропускали через 493,65мг млин Coball (компанія Fryma Mashinen АС, РайноПродукт було виготовлено, по суті, ВІДПОВІДНО фелден, Швейцарія) моделі MS-12 для зменшення до процесу, який було використано у Прикладі 1 розміру частинок нерозфасованого лікарського Приклад З препарату 90мг капсула, флуоксетинова основа Перелік матеріалів Перемелену суспензію додавали до 1,5кг цукрозно-крохмальної нонпарелі у сушилці з псевдоСерцевини зрідженим шаром, обладнаній колонкою ВюрстеЦукрозно-крохмальна нонпарель, 121,01 ра Після завершення нанесення необхідної 0,594-0,500мм КІЛЬКОСТІ суспензії флуоксетину пдрохлориду, пеФлуоксетину пдрохлорид 100,6мг лети з флуоксетиновою серцевиною повністю виЦукроза 25,75 мг сушували у сушилці з псевдозрідженим шаром Гідроксипропілметилцелюлоза 12,85 мг Після ЦЬОГО на пелети з флуоксетиновою серВідокремлювальний шар цевиною у вигляді водної суспензії наносили відоГідроксипропілметилцелюлоза 9,48мг кремлювальний шар, який складався з 12(мас)% Цукроза 28,38мг тальку, 6,73(мас)% цукрози та 2,25(мас)% НРМС Тальк, 0,020мм 50,45мг Після завершення нанесення необхідної КІЛЬКОСТІ Кишковорозчинний шар суспензії пелети повністю висушували у сушилці з HPMCAS-LF 66,78мг псевдозрідженим шаром Триетилцитрат 13,36мг До складу водної суспензії кишковорозчинного Тальк, 0,020мм 20,01 мг покриття входило 6(мас)% HPMCAS типу LF, Викінчувальний шар 1,8(мас)% тальку, 1,2(мас)% триетилцитрату, який Фарбувальна суміш білого кольору 44,30мг було повністю нейтралізовано додаванням (НРМС+титану дюксид) 0,47(мас)% гідроксиду амонію Цю суспензію кишНРМС 11,09мг 17 48193 18 або у поєднанні з морфіном, кодеїном або декстропропоксифеном), обсесивно-компульсивного КІЛЬКІСТЬ розладу особистості, посттравматичного стресово504,06мг го синдрому, гіпертензії, атеросклерозу, тривоги, Продукт було виготовлено, по суті, ВІДПОВІДНО нервової анорексм, панічного страху, соціальних до процесу, який було використано у Прикладі 1, фобій, заїкуватості, розладу сну, хронічного стомза виключенням того, що масштаби процесу було лення, хвороби Альцгеймеру, зловживання алкозбільшено і його починали з 25кг цукрозногольними напоями, розладів апетиту, втрати ваги, крохмальної нонпарелі агорафобії, розладів пам'яті, амнезії, припинення У більш загальних термінах, цей винахід надає паління, симптомів синдрому нікотинової абстинетаку лікарську форму нції, розладів настрою та/або апетиту, пов'язаних з 90мг капсула, флуоксетинова основа передменструальним синдромом, пригнічення наПерелік матеріалів строю та/або хворобливої пристрасті до вуглеводСерцевини нів, пов'язаних з передменструальним синдромом, Цукрозно-крохмальна нонпарозладів настрою, розладів апетиту або розладів, рель, 0,594-0,500мм 100-150мг які сприяють рецидивам, пов'язаним з нікотиновою Флуоксетиновий шар абстиненцією, порушення циркадного ритму, поФлуоксетину пдрохлорид 100,5-100,8мг граничних змін особистості, іпохондрії, передменсЦукроза 20-ЗОмг труального синдрому, дисформ пізньої лютеальГідроксипропілметилцелюлоза 10-15мг ноі фази, перед менструальної дисформ, Відокремлювальний шар трихотиломанм, симптомів, пов'язаних з припиненГідроксипропілметилцелюлоза 4-12мг ням прийому інших антидепресантів, агресивЦукроза 15-35мг них/штермітивних вибухових розладів, компульсиТальк, 0,020 мм 25-60мг вної гри в карти, компульсивної витрати грошей, Кишковорозчинний шар компульсивного статевого життя, розладів, пов'яHPMCAS-LF 60-90мг заних з вживанням психотропних речовин, статеТриетилцитрат 10-20мг вих розладів, шизофренії, передчасної еякуляції Тальк, 0,020мм 15-25мг або психіатричних симптомів (стрес, хвилювання, Викінчувальний шар гнів, втрата чутливості, відсутність розумової та Фарбувальна суміш білого кофізичної енергії) льору (НРМС+титану дюксид) 35-55мг НРМС 5-15мг Легко зрозуміти, звичайно, що КІЛЬКІСТЬ флуокТальк Слідова сетину, призначеного для фактичного введення, буде визначатись лікарем з урахуванням усіх обКІЛЬКІСТЬ ставин, утому числі, стану, який підлягає лікуванПелети, виготовлені ВІДПОВІДНО до вищенавеню, статі, маси, віку та інших фізичних характерисдених прикладів, та желатинові капсули, наповнені тик пацієнту, однак багато переважних режимів, які різними порціями таких пелет, піддавали ретельрекомендовано для вищезгаданих станів, включаним випробуванням способами, звичайними для ють застосування 60-120мг дози флуоксетину фармацевтичної науки Результати випробувань Наприклад, пацієнт починає лікування з 20мг/день на стабільність свідчать, що пелети та капсули приблизно, впродовж 2 МІСЯЦІВ, після цього перемають достатню стабільність при зберіганні для ключається на підтримувальне дозування, наприрозповсюдження, продажу та використання звиклад, 60-120мг (особливо 90мг) один раз кожного чайним фармацевтичним способом тижня Подібним же чином, у разі лікування, наВипробування також свідчать про те, що пелеприклад, булімм, пацієнт може почати дозування з ти та капсули проходять звичайні випробування на 60 мг/день, після чого, пізніше, перейти на підтрикишковорозчинний захист за умов, що переважамувальне дозування 90-120 мг^иждень Лікарська ють у шлунку Продемонстровано також, що пелеформа за цим винаходом дозволяє лікарю признати, у разі впливу на них умов, які переважають у чити, фармакологу надати, а пацієнту одержати тонкому ВІДДІЛІ кишечнику, виділяють свою частиразову лікарську форму, яка може застосовувану флуоксетину з прийнятною швидкістю ВІДПОВІтись у різних дозах або під час початкового титруДНО, було продемонстровано, що цей винахід вивання дози (наприклад, з започаткуванням з рішує проблеми, які виникали раніш під час 20мг/день до 60-90мг/день або зменшенням з 60мг виготовлення інших флуоксетинових пелет до 20мг) або для пізнішої зміни режимів дозуванЛікарську форму за цим винаходом можна виня, наприклад, з початкової терапії на підтримувакористовувати для лікування людей, які страждальну терапію ють депресією (утому числі, тяжким депресивним синдромом (поодинокі епізоди, рецидиви, меланНа додаток до вищезгаданих капсул, які вміхолія), атиповою, дистимійною, субсиндромною, щують тільки флуоксетин, як активний інгредієнт, ажитованою, депресивною фазою маніакальнокомбінований продукт флуоксетин, зокрема, як депресивного психозу, яку викликано раком, діахлористоводнева сіль, може виготовлятись з пінбетом, інфарктом міокарду, ІНВОЛЮЦІЙНОЮ, біполядололом, як описано у публікації заявки на єврорним розладом, психотичною, ендогенною та реапатент №687472 Ці активні інгредієнти, загалом, ктивною), обсесивно-компульсивним розладом присутні у наступних кількостях флуоксетину пдабо булімією На додаток до цього, лікарську форрохлорид, приблизно, 60-120мгта піндолол - від 1 му можна використовувати для лікування людей, до 60мг які страждають від болю (при введенні самостійно Тальк Слідова 19 48193 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 20