Спосіб отримання (+)-4-ді-(н-пропіл)-аміно-6-карбамоіл-1,3,4,5-тетрагідробенз (с,д) індола або його фармацевтично придатної солі

Изобретение касается производных бенэ[с, с^-индолов, в частности получения (+)-4-ди(н-пропил)амино-6 -карбамоил-1,3,4,5-тетрагидробенз £с , d"] индола или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются антагонистами серотонина центральной нервной системы и могут быть использованы при лечении ожирения, старческого слабоумия и против курения. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом цианпроиэводного гидроокисью калия в среде трет-бутанола в атмосфере азота в присутствии диметилсульфоксида с выделением целевого продукта хроматографическим разделением, при необходимости переводят продукт в фармацевтически приемлемую соль кислоты. Испытания показывают, что новые соединения малотоксичны и более эффективны, чем известный (+)-4-диметиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз [с, dj индол.2 табл. со СП N5 30 L 1 1375128 Изобретение относится к гетероциклическим азотсодержащим соединениям, в частности к способу получения (+)-4-ди(н-пропил)амино-6-карбамоил-1-3,4,5-тетрагидробенз [с, dj индола формулы 1 СОШо 10 да или его фармацевтически приемлемой 15 соли, которые являются антагонистами серотонина центральной нервной системы и могут быть использованы при лечении ожирения,старческого слабоумия и против курения. 20 Целью изобретения является разработка способа получения новых производных общей формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойства25 ми. Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами получения исходного материала, промежуточных соединений и конечных продуктов (отношения являются объем- 30 ными, если вещества жидкие, и весовыми, если вещества твердые). П р и м е р 1. Получение (±)-4- . -ди(н-пропил)амино-6-бром-1,2,2а,3, 4,5-гексагидробенз [с, d^\ индола. 35 Смесь, содержащую 5,0 г 5-оксо-1, 2,2а,3,4,5-гексагидробенз [с, d] индола в 100 мл этанола, обрабатывают 1,63 г боргидрида натрия,вводимого отдельными порциями.Получен- 40 ную смесь перемешивают примерно 4 ч, после чего из нее в вакууме удаляют массу этанола. Полученный остаток разводят в воде н водную смесь подкисляют 3 М соляной кислотой.Водный 45 раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают разбавленным водным раствором едкого натра. Получаемый в реакции ( + )-5-окси-1 ,2,2а,3,,4,5-бенз [c,dj индол нерастворим в щелочной среде 50 и выделяется в осадок. Осадок собирают, промывают водой и затем сушат. Получают 4,72 г (+)-5-оксид-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз [с, dj индола (93% выход). Методом тонкослойной 55 хроматографии обнаруживают одно пятно, т. пл. продукта 205 С. Вычислено, %: С 75,83; Н 6,94; N 8,04. Найдено, %: С 75,75; Н 7,16; N 7,89. Раствор 35 г (+)-5-окси-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз [с, й~\ индола в 900 мл холодной ледяной уксусной кислоты обрабатывают 22 г брома растворенного в 100 мл ледяной уксусной кислоты. После исчезновения окраски брома уксусную кислоту отгоняют в вакууме. Остаток,включающий смесь (+)-5-окси-6-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз [с, dj индола и соответствующего 6,8-дибром-производного; разбавляют водой и водную смесь подщелачивают 5 М водной гидроокисью натрия. Гексагидробенз [с, d] индолы, нерастворимые в основании, осаждают и осадок собирают. Перекристаллизация осадка из метанола дает примерно 3 г дибромпроизводного плюс примерно 12,5 г монобромпроизводного и значительное количество кристаллической фракции, которая представляет собой смесь 1:1 исходного вещества и монобромпроизводного. Полученный таким путем (+)-5-окси-6-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз ^с, d~\ индол имеет т. пл. примерно 172°С (с разложением). Перекристаллизацией различных фракций получают 24,1 г (выход 47%) 6-бромпроизводного. Полученный продукт содержит еще небольшое количество дибромпримеси. Реакционную смесь готовят растворением 27,43 г (+)-5-окси-6-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз [с, dj индола в,100 мл пиридина и затем добавляют по каплям 25 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в течение 20 мин. Добавляют примерно 0,5 г 4-(Ы,М-диметиламино)пиридина (ДМАП) и затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, выливая ее в 1 л смеси воды и льда. Масло, которое отделяют, практичес ки немедленно переходит в кристаллическую форму. Кристаллы собирают и тщательно промывают водой.Высушенный амид сложного эфира представляет собой твердое вещество, имеющее слабую розовую окраску, т.пл. продукта примерно 215 С (с разложением). Выход 40,48 г (947О). Анализом установлено, что в продукте в качестве 1375128 примеси содержится некоторое количество 6,8-дибромсоедмнения. Осуществляют пиролиз 40,1 г (+)-1-этоксикарбонил-5-э1 оксикарбо- промывают 0,5 М водным раствором ремешивают с водным насыщенным растгидроокиси натрия, 1 н. раствором вором карбоната натрия для удаления соляной кислоты и рассолом. Органилюбого избытка уксусного ангидрида. ческий раствор сушат, растворитель Отделяют метиленхлоридный слой и отгоняют в вакууме и получают в отгоняют метиленхлорид. Остаток растостатке вязкое масло. Масло раствоворяют в смеси разбавленной соляной ряют в 50 рл тетрагидрофурана и кислоты и метанола. Полученный мутэтот раствор добавляют в течение ный раствор промывают серным эфиром примерно 15 мин к 85 мл 1 н. раствои эфир сбрасывают. Кислый слой перера диборана в тетрагидрофуране, водят в щелочной, добавляя 5 н. водкоторый поддерживают примерно при ный раствор едкого натра. Получаемое 50 0 Г. После завершения добавления нерастворимое основание, которое отохлаждающую ванну удаляют и реакделяют, экстрагируют метиленхлоридом. ционную смесь нагревают до темпераПосле выпаривания растворителя полутуры кипения с обратным холодильничают влажный кристаллический остаток. ком в течение примерно 1,5 ч.Затем Остаток обрабатывают гексаном и гек- 55 реакционную смесь охлаждают примерсановый раствор отделяют от нерастно до 0 С и осторожно добавляют воримого в гексане коричневого мас50 мл метанола. Полученную реакционла путем декантирования. Гексан выпаную массу перемешивают при комнатной 7 13751 28 8 ном. Метилен хлорид ный -экстракт отделяют, промывают рассолом и эятем сушат. Испарением растворителя получают вязкое масло, которое кристаллизуется при охлаждении. Перекристаллизацией осадка из изооктана получают 0,683 г (выход 83%) (±)-4-ди(н-пропил)амино-б-бром-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз [с, d] индола ? т.пл. примерно 62-63 С. температуре в течение ночи,Метанол отгоняют в вакууме.Вновь добавляют метанол и вновь его выпаривают. Полученный остаток начинает отверждаться. Полутвердый остаток распределяют между серным эфиром и 1 М соляной кислотой, содержащей метанол. В результате этой процедуры в осадок выделяется твердое вещество, ю которое отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают добавлением водной гидроокиси натрия и щелочную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Полученный выше эфирный слой, метиленfс хлоридный экстракт и отделенное твердое вещество объединяют и отгоняют растворитель. Остаток нагревают с влажным диметилсульфоксидом и этот раствор затем разбавляют водой 20 с достаточным количеством 1 М водного раствора едкого натра, при котором обеспечивается щелочная среда. Щелочную смесь экстрагируют серным эфиром. Эфирный экстракт, всвою оче- 25 редь, экстрагируют 1 М соляной кислотой, содержащей некоторое количество метанола. Кислый экстракт вновь делают щелочным и полученную щелочную смесь экстрагируют метиленхло- зо ридом. Метиленхлоридные экстракты объединяют.После испарения растворителя получают 15,49 г сырого оранжево-розового соединения.Твердое вещество растворяют в этилацетате и хроматографйруют через силикагель. Фракции, содержащие целев ой материал, объединяют и растворитель отгоняют в вакууме. Перекристаллизацией твердого вещества из изооктана получают .Q (±)-1~этоксикарбонил-4-ди(н-пропил) амино-6-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз [с, dj индол, т.пл. 87-89 С. Выход продукта 14,8 г (94%). Вычислено, %: С 60,53; Н 7,47; N 8,319; Вг 23,69. Найдено, %: С 60,71; Н 7,57; N 8,30; Вг 23,78. П р и м е р 2. Синтез (+)-4-ди-(н-пропил)амино-6-бром-1,2,3,4,тетрагидробенз [с, d] индола. Охлаждают примерно до 0 С суспензию 0,44 г N-хлорсукцинимида в 16 мл толуола. Добавляют 0,3 мл диметилсульфида. Через 15 мин реакционную смес ь охлаждают в ацетоновой бане с сухим льдом примерно до -60 С. Добавляют в течение 15 мин 0,6 г (±)-4-(ди-н-пропил)амино-6-бром-1, 2,2а,3,4,5-гексагидробенз [с, dj индола , приготовленного по примеру 1, и 2 мл толуола. Реакционную массу перемешивают примерно при -60 С в течение 2 ч и одновременно добавляют 0,8 мл триэтиламина. Удаляют охлаждающую баню и перемешивание продолжают в течение примерно 2,5 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем выливают в холодный водный 1 н. едкий натр и полученную щелочную смесь экстрагируют несколько раз толуолом.Толуольные экстракты объединяют,объединенные экстракты промывают рассолом и затем сушат. Растворитель отгоняют и полученный остаток хроматографйруют на 15 г флоризила, используя смесь этилацетат-толуол Раствор 1 г указанного выше тр - .с (1:9). Фракции, содержащие целевой тичного амина в 10 мл 6 н. соляной продукт, объединяют и вновь пропускислоты выдерживают при температуре кают через хроматографическую колонкипения с обратным холодильником ку с силикагелем,используя тот же в течение 8 ч.Методом тонкослойной элюент.Фракции, содержащие целевой хроматографии устанавливают присут50 продукт, вновь объединяют и раствоствие только остаточных (следы) ритель отгоняют, получая зеленоваколичеств исходного материала и оптое масло. Это масло растворяют в ределяют, что основным веществом явпримерно 20 мл пентана и фильтруют ляется (+)-4-ди(н-пропил)амино-6для удаления бесцветного осадка.Забром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз тем пентан удаляют путем испарения [с, d] индол. Кислый раствор выливав вакууме. Получают желто-зеленое ют в разбавленный водный раствор масло (0,303 г, 51%), содержащее едкого натра и получаемый щелочной (4-)-4-ди(н-пропил)амино-6-бром-11\ слой экстрагируют хлористым метиле , \ 9 1375128 10 3,4,5-тетрагидробенэ [с, d] индол, растворяют в серном эфире, полученкоторый образовался при окислении. ный раствор дважды промывают рассоПродукт кристаллизуется при стоянии лом. Эфирный слой отделяют и эфир т.пл. 72-73°С. отгоняют в вакууме.Остаток затем растворяют в эфире, эфир разбавляют Вычислено, %: С 60,90; Н 6,91; несколькими объемами петролейного N 8,36; Вг 23,83. эфира. Всплывающий слой декантируют, Найдено, %: С 60,77; Н 6,87; темное остаточное масло вновь обраN 8,28; Вг 23,61. П р и м е р З . Синтез (+)-4-ди 10 батывают смесью эфира и петролейного эфира. Объединенные всплывшие слои (н-пропил)амино-6-бром-1,3,4,5-тетупаривают, получая в остатке вязкое рагидробенз [с, сПиндола. оранжевое масло. Полученный остаток Готовят раствор 1 г (+)~4-ди-(нхроматографируют через силикагель, -пропил)амино-6-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз [с, сіЛиндола, приго- 15 используя в качестве элюента смесь (1:10) этилацетата и толуола, полутовленного в соответствии с примером чают фракции, содержащие целевой 1, в 50 мл гексана. Добавляют 4 г (+)-4-ди(н-пропил)амино-6-циано-1, активированной двуокиси марганца и 3,4,5-тетрагидробенз [с, d]индол,синполученную суспензию обрабатывают тезированный в предыдущей реакции. ультразвуком с частотой 50-55 кГц 20 Перекристаллизацией твердого веществ атмосфере азота в течение примерва из смеси толуол - гексан получают но 1 ч. Тонкослойная хроматография кристаллический материал, т.пл. 132к этому моменту показывает почти 133°С. Выход 44%. полное отсутствие исходного материала. Реакционную смесь фильтруют под Вычислено, %: С 76,83; Н 8,24; 25 разрежением и полученный осадок диокN 14,83. сида марганца тщательно промывают Найдено, %: С 76,56; Н 8,09; свежим гексаном. Гексан удаляют из N 14,86. фильтрата и полученный остаток хроП р и м е р 4. Синтез (+)-4-(нматографируют, как прежде. Фракции, -пропил)амино-6-карбамоил-1,3,4-530 содержащие целевой индол, объединяют -тетрагидробенз £с, dJиндoлa. и растворитель удаляют выпариваПримерно 1,5 г порошкообразной нием. Перекристаллизацией полученногидроокиси калия суспендируют в го осадка из изооктана получают 10 мл перегнанного трет-бутанола и 0,62 г (выход 62%) (+)-4-ди(н-пропил) 0,3 мл диметнлсульфоксида. Добав35 ляют 0,3 г (+)-4-ди(н-пропил)аминоамино-6-бром-1,3,4,5-тетрагидробенз [с, сГ]индола, т.пл. 73-74 С. -б-циано-1,3^4,5 -тетрагидробенз [с, біиндола.Смесь кипятят с обратП р и м е р 3.Синтез (+)-4-ди(нным холодильником в атмосфере азота -пропил)амино-6-циано-1,3,4,5-тетрагидробенз [с,