Карбоксамідні сполуки і їх застосування як інгібіторів кальпаїну

Реферат: Даний винахід стосується нових карбоксамідних сполук та їх застосування для виробництва лікарського засобу. Карбоксамідні сполуки є інгібіторами кальпаїну (кальційзалежних цистеїнпротеаз). Отже, винахід також стосується застосування таких карбоксамідних сполук для лікування розладу, асоційованого з підвищеною активністю кальпаїну. Карбоксамідні сполуки являють собою 1 2 3a 3b 4 сполуки загальної формули (І), де R , R , R , R , R , Q, Y, А і X мають значення, вказані у формулі винаходу і в описі, їх таутомери й їх фармацевтично прийнятні солі. 1 2b 3a 3b 4 Зокрема, сполуки мають загальну формулу (Іа) і (Іb), де R , r, R , R , R , R , Y і X мають значення, вказані у формулі винаходу, включаючи їх таутомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Серед таких сполук переважними є такі сполуки, де Y являє собою фрагмент СН 2-СН2, y# y# СН2-СН2-СН2, N(R )-CH2, N(R )-CH2-CH2 або СН=СН-СН=, кожний з яких необов'язково містить y y y# 1 або 2 атоми Н, які замінені однаковими або різними радикалами R , де R і R мають значення, вказані у формулі винаходу. UA 107459 C2 (12) UA 107459 C2 R1 O R4 X N H Y A R3b R3a N R2 Q , (I) R1 O R4 X N H Y 3b R3a R N O C H2 (R2b)r , (Ia) R1 O R4 X N H Y R3a R3b N O C H2 C H2 (R2b)r (Ib). UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід належить до нових карбоксамідних сполук і їх застосування для виробництва лікарського засобу. Карбоксамідні сполуки є інгібіторами кальпаїну (кальцій-залежних цистеїнпротеаз). Отже, винахід також стосується застосування таких карбоксамідних сполук для лікування розладу, асоційованого з підвищеною активністю кальпаїну. Кальпаїни являють собою внутрішньоклітинні, протеолітичні ферменти з групи цистеїнпротеаз і виявлені у багатьох клітинах. Фермент кальпаїн активується підвищеними концентраціями кальцію, при цьому існує відмінність між кальпаїном I або μ-кальпаїном, який активується мікромолярними концентраціями іонів кальцію, і кальпаїном II або m-кальпаїном, який активується мілімолярними концентраціями іонів кальцію. Крім того, у наш час також підтверджується існування кальпаїнових ізоферментів (M.E. Saez et al., Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1995, 376 (9), pp. 523529). Кальпаїни грають важливу роль у різних фізіологічних процесах. Такі процеси включають розщеплення різних регуляторних білків, таких як протеїнкіназа С, білків цитоскелету, таких як MAP 2 і спектрин, і м'язових білків, деградацію білків при ревматоїдному артриті, білків при активації тромбоцитів, метаболізмі нейропептидів, білків при мітозі та інших процесах, які перераховані у публікаціях: M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, pp. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacоl. Sci. 1994, 15, pp. 412-419. Підвищені рівні кальпаїну були виявлені при різних патофізіологічних процесах, наприклад: при ішеміях серця (наприклад, інфаркті міокарда), нирок, легені, печінки або центральної нервової системи (наприклад, при ударі), при запаленнях, м'язових дистрофіях, катаракті очей, діабеті, розладах у ВІЛ-інфікованих, травмах центральної нервової системи (наприклад, при травмі головного мозку), при хворобах Альцгеймера, Гентінгтона, Паркінсона, розсіяному склерозі і т. д. (див. вище публікацію K.K. Wang) та інфекційних захворюваннях, таких як малярія (I.M. Medana et al., Neuropath. and Appl. Neurobiol. 2007, 33, pp. 179-192). Вважається, що існує зв'язок між вказаними захворюваннями і звичайними або персистентно підвищеними внутрішньоклітинними рівнями кальцію. Він приводить до кальцій-залежних процесів, які стають гіперактивованими і довгий час не піддаються звичайному фізіологічному контролю. Відповідна гіперактивація кальпаїнів також може ініціювати патофізіологічні процеси. З цієї причини було підтверджено, що інгібітори кальпаїну можуть застосовуватися для лікування таких захворювань. Даний постулат був підтверджений рядом досліджень. Так, у публікаціях Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), pp. 663-669 і R.T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258 показано, що інгібітор кальпаїну має нейропротективний ефект при гострих нейродегенеративних порушеннях або ішеміях, які виникають в результаті церебрального удару. У публікації K.E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pp. 3428-3433 описано, що після експериментальної травми головного мозку інгібітор кальпаїну також поліпшував лікування від функціональних порушень пам'яті і нейромоторних порушень. У публікації C.L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, pp. 7662-6, виявлено, що інгібітор кальпаїну має захисний ефект при гіпоксичному ушкодженні нирок. У публікації Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J., 1995, 59 (1), pp. 40-48 зазначено, що інгібітор кальпаїну мав сприятливі ефекти після серцевого порушення, яке було викликане ішемією або реперфузією. Інгібітор кальпаїну BDA-410 сповільнював розвиток малярійної інфекції при моделюванні патогенезу малярії на мишах, як показано у публікації X. Li et al., Mol. Biochem. Parasitol., 2007, 155 (1), pp. 26-32. Більш сучасні дослідження на кальпастатин-трансгенних тваринах показали, що експресія природного інгібітору кальпаїну значною мірою ослаблює патофізіологічні ефекти активованого кальпаїну при експериментальному гломерулонефриті, як показано у публікації J. Peltier et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423; при серцево-судинному ремоделюванні при гіпертензії, індукованій ангіотензином II, при порушеній синаптичній трансмісії при конгенітальному міастенічному синдромі повільних каналів, як показано у публікації J.S. Groshong et al., J. Clin. Invest. 2007, 117 (10), pp. 2903-2912; при ексайтотоксичній фрагментації ДНК через мітохондріальні шляхи, як показано у публікації J. Takano et al., J. Biol. Chem. 2005, 280 (16), pp. 16175-16184; і при некротичних процесах у дистрофічних м'язах, як показано у публікації M.J. Spencer et al., Hum. Mol. Gen. 2002, 11 (21), pp. 2645-2655. В останні роки було показано, що як функція, так і метаболізм ряду важливих білків, залучених у розвиток хвороби Альцгеймера, модулюються кальпаїном. Різні зовнішні впливи, наприклад, такі як ексайтотоксини, оксидативний стрес або інша дія амілоїдного білка, приводять до гіперактивації кальпаїну у нервовій клітині, викликаючи у вигляді каскаду дисрегуляцію CNS-специфічної кінази cdk5 і подальше гіперфосфорилування так званого таубілка. Беручи до уваги, що фактичне призначення тау-білка полягає у стабілізації мікротрубочок 1 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і, отже, цитоскелету, фосфорилований тау-білок більше не здатний виконувати вказану функцію; відбувається колапс цитоскелету, аксональний транспорт речовини порушується і тому у результаті нервова клітина деградує (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, pp. 615-622; E.A. Monaco et al., Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pp. 33-38). Накопичення фосфорилованого таубілка додатково приводить до утворення так званих нейрофібрилярних клубків (NFT), які разом з добре відомими амілоїдними бляшками являють собою патологічну відмітну ознаку хвороби Альцгеймера. Аналогічні зміни тау-білка, що звичайно визначаються як важлива відмітна ознака таупатій, також спостерігаються при інших (нейро)дегенеративних розладах, наприклад, таких як розлади, що супроводжують удар, при запаленнях головного мозку, паркінсонізмі, нормотензивній гідроцефалії і хворобі Крейцфельдта-Якоба. Залучення кальпаїну у нейродегенеративні процеси було продемонстроване на трансгенних мишах за допомогою кальпастатину, специфічного і природного інгібітору кальпаїнів (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), pp. 15229-15237). За допомогою інгібітору кальпаїну можна було помітно зменшити клінічні симптоми гострого аутоімунного енцефаломієліту при моделюванні розсіяного склерозу на мишах (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, 180, pp. 135-146). Додатково було показано, що інгібітори кальпаїну, з одного боку, блокують Аβіндуковану дегенерацію нейронів (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, pp. 5365-5375) і, крім того, зменшують вивільнення попередника β-амілоїдного білка (β-APP) (J. Higaki et al., Neuron 1995, 14, pp. 651-659). При такому рівні техніки інгібітори кальпаїну, що мають достатню доступністю для ЦНС, являють собою нову терапевтичну основу для лікування у загальному випадку нейродегенеративних розладів, а також, зокрема, хвороби Альцгеймера. Аналогічним чином, інгібітори кальпаїну інгібують вивільнення інтерлейкіну-1α (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), pp. 597-601). Додатково було виявлено, що інгібітори кальпаїну th проявляють цитотоксичні ефекти стосовно клітин пухлини (E. Shiba et al. 20 Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp., 1994, 25-28. Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl), 1994, 381). Зовсім нещодавно було показане залучення кальпаїну у розлади ВІЛ-інфікованих. Так було продемонстровано, що ВІЛ-індукована нейротоксичність опосередкована кальпаїном (O'Donnell et al., J. Neurosci. 2006, 26 (3), pp. 981-990). Також було показане залучення кальпаїну у реплікацію вірусу ВІЛ (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), pp. 940-946). Сучасні дослідження свідчать про те, що кальпаїн грає роль у так званій ноцицепції, сприйнятті болю. Інгібітори кальпаїну показали визначено сприятливий ефект на різних доклінічних релевантних моделях болю, наприклад, при термічно індукованій гіпералгезії у щурів (Kunz et al., Pain 2004, 110, pp. 409-418), при невропатії, індукованій таксолом (Wang et al.; Brain 2004, 127, pp. 671-679), і при гострих і хронічних запальних процесах (Cuzzocrea et al., American Journal of Pathology 2000, 157 (6), pp. 2065-2079). Останнім часом також було показане залучення кальпаїну у розвиток захворювань нирок, таких як хронічні хвороби нирок, наприклад, діабетична нефропатія. Так Y. Shi et al. на тваринних моделях продемонстрували, що природний інгібітор кальпаїнукальпастатин придушується під час ниркової ішемії/реперфузії (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp. 509-517). Більш того, у публікації A. Dnyanmote et al. Toxicology and Applied Pharmacоlogy 2006, 215, pp. 146-157 на моделі гострої ниркової недостатності показано, що інгібування кальпаїну за допомогою надекспресії кальпастатину зменшує розвиток DCVC-індукованого ушкодження нирок. Крім того, Peltier et al. на експериментальному гломерулонефриті продемонстрували, що активація і секреція кальпаїну промотує гломерулярне ушкодження (J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423). Також було показано, що інгібітори кальпаїну зменшують ниркову дисфункцію і ушкодження, викликане нирковою ішемією-реперфузією, і тому можуть застосовуватися для підвищення толерантності нирок проти ниркового ушкодження, пов'язаного з судинною хірургією на аорті або трансплантацією нирок (P. Chatterjee et al., Biochem. Pharmacоl. 2005, 7, pp. 1121-1131). Крім того, можливі застосування інгібіторів кальпаїну детально описані у публікаціях: M.E. Saez et al., Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; N.O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, pp. 615-638; K.K. Wang et al., Drugs of the Future 1998, 23 (7), pp. 741-749; і Trends in Pharmacоl. Sci. 1994, 15, pp. 412-419. Що стосується інгібіторів кальпаїну, описаних дотепер, то проводиться загальна відмінність між необоротно і оборотно діючими інгібіторами і пептидними та непептидними інгібіторами. Необоротно діючі інгібітори звичайно являють собою алкілувальні речовини. Їх недолік полягає у тому, що вони, передусім, взаємодіють неселективно і/або нестабільні в організмі. Тому відповідні інгібітори часто проявляють небажані побічні ефекти, такі як токсичність, і, отже, їх застосування помітно обмежене. Необоротно діючі інгібітори включають, наприклад, епоксиди, такі як E64, α-галогенкетони і дисульфіди. 2 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 Велике число відомих оборотно діючих інгібіторів кальпаїну являє собою пептидні альдегіди, які, зокрема, одержують з ди- або трипептидів, наприклад, такі як Z-Val-Phe-H (MDL 28170). Також описані похідні і проліки, за своєю структурою похідні альдегідів, особливо відповідні ацеталі і геміацеталі (наприклад, гідрокситетрагідрофурани, гідроксіоксазоліндини, гідроксиморфоліни і т. п.), а також іміни або гідразони. Однак, у фізіологічних умовах пептидні альдегіди і споріднені з ними сполуки звичайно мають недолік, який пов'язаний з їх хімічною активністю, вони часто нестабільні, швидко метаболізуються і схильні до неспецифічних реакцій, які також можуть викликати токсичні ефекти (J.A. Fehrentz і B. Castro, Synthesis 1983, pp. 676-78). В останні роки описаний ряд непептидних карбоксамідів, що містять функціональну βкетогрупу в амінному фрагменті та інгібують кальпаїн. Так у патентній заявці WO-98/16512 описані похідні 3-аміно-2-оксокарбонової кислоти, аміногрупа яких амідована з використанням сполуки 4-піперидинкарбонової кислоти. У патентній заявці WO-99/17775 описані аналогічні сполуки, які амідовані з використанням хінолінкарбонової кислоти. У патентних заявках WO98/25883, WO-98/25899 і WO-99/54294 описані похідні 3-аміно-2-оксокарбонової кислоти, аміногрупа яких амідована з використанням заміщеної бензойної кислоти. У патентній заявці WO-99/61423 описані похідні 3-аміно-2-оксокарбонової кислоти, аміногрупа яких амідована з використанням ароматичної карбонової кислоти, що несе тетрагідрохіноліновий/ізохіноліновий залишок і 2,3-дигідроіндольний/ізоіндольний залишок. Подібні сполуки, в яких залишок ароматичної карбонової кислоти несе гетероциклоалкільний радикал або (гетеро)арильний радикал, який необов'язково приєднаний за допомогою лінкера, описані у патентних заявках WO-99/54320, WO-99/54310, WO-99/54304 і WO-99/54305. Також у патентній заявці WO08/080969 описані нікотинаміди похідних 3-аміно-2-оксокарбонової кислоти, які у положенні 2 піридинового кільця приєднані до заміщеного піразолу за допомогою атома азоту. У патентній заявці WO-03/080182 описане застосування вказаних вище амідів для лікування легеневих захворювань. Наведені у вказаному посиланні непептидні інгібітори кальпаїну також мають ряд недоліків, зокрема, низьку селективність або відсутність селективності стосовно споріднених цистеїнпротеаз, таких як різні катепсини, що також ймовірно приводять до небажаних побічних ефектів. У патентних заявках WO-07/016589 і WO-08/106130 описані похідні 2-оксокарбонових кислот, що несуть 2-піролідинкарбоксиламідогрупу, N-ациловану у положенні 3. Також описане їх застосування для лікування інфекцій вірусу гепатиту С. Таким чином, даний винахід базується на забезпеченні сполук, які інгібують кальпаїн, зокрема, селективно інгібують кальпаїн навіть при низьких сироваткових концентраціях. Зокрема, мається на увазі, що сполуки демонструють високу селективність стосовно інгібування кальпаїну, тобто інгібують аж ніяк не всі інші цистеїнпротеази, наприклад, катепсин, або інгібують їх тільки при більш високих концентраціях. Вказана ціль і додаткові цілі досягаються за допомогою карбоксамідних сполук загальної формули I, описаної нижче, їх таутомерів і їх фармацевтично прийнятних солей: 40 4 45 50 де означає одинарний зв'язок або, якщо R відсутній, означає подвійний зв'язок; 1 R являє собою атом водню, С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, де три останні вказані радикали можуть бути частково або повністю галогеновані і/або можуть містити 1, 2 або 3 1a замісники R , C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-С1-С4алкіл, де група CH2 у циклоалкільному фрагменті двох останніх вказаних радикалів може бути замінена О, NH або S, або два сусідніх атоми С можуть утворювати подвійний зв'язок, де циклоалкільний фрагмент може додатково містити 1, 1b 2, 3 або 4 радикали R , арил, гетарил, арил-С1-С6алкіл, арил-С2-С6алкеніл, гетарил-С1-С4алкіл або гетарил-С2С6алкеніл, де арил і гетарил у шести останніх вказаних радикалах можуть бути незаміщеними 1c або можуть нести 1, 2, 3 або 4 однакові або різні радикали R ; де 3 UA 107459 C2 1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R незалежно один від одного вибраний з OH, SH, COOH, CN, OCH 2COOH, C1-C6алкокси, a1 C1-C6галогеналкокси, C3-C7циклоалкілокси, C1-C6алкілтіо, C1-C6галогеналкілтіо, COOR , a2 a3 a2 a3 a2 a4 a2 a5 a4 a6 a7 CONR R , SO2NR R , -NR -SO2-R , NR -CO-R , SO2-R і NR R ; 1b R незалежно один від одного вибраний з OH, SH, COOH, CN, OCH 2COOH, галогену, 1d фенілу, який необов'язково містить 1, 2 або 3 замісники R , С1-С6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C6алкілтіо, де алкільні фрагменти у трьох останніх вказаних замісниках можуть бути частково або повністю галогеновані і/або містити 1, 2 або 3 замісники 1a R , b1 b2 b3 b2 b3 b2 b4 b2 b5 b4 b6 b7 CООR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R , NR -CO-R , SO2-R і NR R , 1b крім того, два радикали R разом можуть утворювати С1-С4алкіленову групу, або два 1b радикали R , зв'язані з сусідніми атомами С циклоалкілу, можуть також утворювати разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, бензольне кільце; 1c R незалежно один від одного вибраний з OH, SH, галогену, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C6алкоксі-C1-C4алкілу, C1-C6алкілтіо, де алкільні фрагменти в останніх чотирьох вказаних замісниках можуть бути частково або повністю 1a галогеновані і/або можуть містити 1, 2 або 3 замісники R , C3-C7циклоалкілу, C3-C7циклоалкіл-C1-C4алкілу, C3-C7циклоалкілокси, де циклоалкільний 1b фрагмент у трьох останніх вказаних радикалах може містити 1, 2, 3 або 4 радикали R , і де 1 або 2 групи CH2 у циклоалкільному фрагменті можуть бути замінені О, NH або S, арилу, гетарилу, О-арилу, O-CH2-арилу, де три останні вказані радикали є незаміщеними в 1d арильному фрагменті або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали R , c1 c2 c3 c2 c3 c2 c4 c2 c5 c4 с6 с7 CООR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R , NR -CO-R , SO2-R , -(СН2)р-NR R , де р с6 с7 дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і О-(СН2)q-NR R , де q дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6, де a1 b1 c1 R , R і R незалежно один від одного являють собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C11a C6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C4алкіл, C3-C7гетероцикло-алкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил в останніх чотирьох 1d вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R ; a2 b2 c2 R , R і R незалежно один від одного являють собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C11a C6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероцикло-алкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил в останніх чотирьох 1d вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R ; і a3 b3 c3 R , R і R незалежно один від одного являють собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C11a C6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероцикло-алкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил в останніх чотирьох 1d вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , або a2 a3 b2 b3 c2 c3 два радикали R і R , або R і R , або R і R утворюють разом з атомом N 3-7-членний, необов'язково заміщений азотний гетероцикл, який необов'язково може додатково містити 1, 2 або 3 різні або однакові гетероатоми, вибрані з групи О, N, S, як члени кільця; a4 b4 c4 R , R і R незалежно один від одного являють собою C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C11a C6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероцикло-алкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил в останніх чотирьох 1d вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R ; і a5 b5 c5 a1 b1 c1 R , R і R незалежно один від одного мають одне зі значень, вказаних для R , R і R ; a6 b6 c6 R , R і R незалежно один від одного являють собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, C11a C6галогеналкіл, C1-C6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксіC1-C4алкіл, CO-C1-C6алкіл, CO-O-C1-C6алкіл, SO2-C1-C6алкіл, арил, гетарил, О-арил, OCH2-арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил-C1-C4алкіл, СО-арил, СО-гетарил, CO-(арил-C1-C4алкіл), CO-(гетарилC1-C4алкіл), СО-О-арил, СО-О-гетарил, CO-O-(арил-C1-C4алкіл), CO-O-(гетарил-C1-C4алкіл), SO2-арил, SO2-гетарил, SO2-(арил-C1-C4алкіл) або SO2-(гетарил-C1-C4алкіл), де арил і гетарил в 1d останніх вісімнадцяти вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R ; і a7 b7 c7 R , R і R незалежно один від одного являють собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С11a С6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероцикло-алкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, 4 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил в останніх чотирьох 1d вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R ; або a6 a7 b6 b7 c6 c7 два радикали R і R , або R і R , або R і R утворюють разом з атомом N 3-7-членний, необов'язково заміщений азотний гетероцикл, який необов'язково містить додатково 1, 2 або 3 різні або однакові гетероатоми, вибрані з групи О, N і S, як члени кільця; 1b 1c або два радикали R або R , зв'язані з сусідніми атомами С, утворюють разом з атомами С, до яких вони приєднані, 4-, 5-, 6- або 7-членний, необов'язково заміщений карбоцикл або необов'язково заміщений гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 різні або однакові гетероатоми, вибрані з групи О, N і S, як члени кільця; 1d R вибраний з галогену, OH, SH, NO2, COOH, С(О)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, С1С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алкілтіо, С1С6галогеналкілтіо, CO-С1-С6алкілу, CO-O-С1-С6алкілу, NH-С1-С6алкілу, NHCHO, NH-C(О)С11d С6алкілу і SO2-С1-С6алкілу; або два радикали R , зв'язані з сусідніми атомами вуглецю, разом можуть утворювати фрагмент -О-Alk"-О-, де Alk" являє собою лінійний C1-C2алкандіїл, який є незаміщеним, або де 1 або 2 атоми водню можуть бути замінені фтором, хлором або метилом, наприклад, Alk" являє собою CH2, CF2, CHF, CHCH3 або С(CH3)2, зокрема CH2; 2 R являє собою С3-С7циклоалкіл, де група CH2 у циклоалкільному фрагменті може бути замінена О, NH або S, або два сусідніх атоми С можуть утворювати подвійний зв'язок, де 2a циклоалкільний фрагмент може додатково містити 1, 2, 3 або 4 радикали R , арил або гетарил, де арил і гетарил може бути незаміщеним або може нести 1, 2, 3 або 4 однакові або різні 2b радикали R ; де 2a 1b R має одне зі значень, вказаних для R , і 2b 1c R має одне зі значень, вказаних для R ; 3a 3b R і R незалежно один від одного являють собою гідрокси або C1-C4алкокси, або разом з 3 атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою С=О або С=NR ; або 3a 3b R і R разом утворюють фрагмент S-Alk-S, O-Alk-S або O-Alk-O, де Alk являє собою лінійний C2-C5алкандіїл, який може бути незаміщеним або заміщений 1, 2, 3 або 4 радикалами, вибраними з C1-C4алкілу або галогену; 3 R являє собою Н, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, C2-C6алкеніл, C3-C6циклоалкіл, C3C6циклоалкіл-C1-C4алкіл, C2-C6алкенілокси, C3-C6циклоалкілокси або C3-C6циклоалкіл-C1C4алкілокси; 4 R відсутній або означає атом водню; А являє собою С=О, S(=О) або S(=О)2; 2 Q являє собою одинарний зв'язок або фрагмент Alk'-Z, де Z зв'язаний з R і вибраний з q q одинарного зв'язку, О, S, S(=О), S(=О)2 і NR , де R вибраний з атома водню, C1-C4алкілу і C1C4галогеналкілу; Alk' являє собою лінійний C1-C3алкандіїл, де 1, 2 або 3 атоми водню можуть бути заміщені C1-C4алкілом, C1-C4галоген-алкілом або галогеном; x1 x2 x3 x4 X являє собою атом водню або радикал формул: С(=О)-O-R , С(=О)-NR R , С(=О)-N(R )x2 x3 x4 x2 x3 (C1-C6алкілен)-NR R або С(=О)-N(R )NR R , де x1 R являє собою атом водню, C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкіл, який містить 1, 2 або xa 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, де алкіл, алкеніл, алкокси, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл в останніх шести вказаних радикалах є незаміщеними або містять xa 1, 2 або 3 замісники R , або арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і xd гетарил в останніх 4 вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , x2 R являє собою Н, OH, CN, C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкіл, який містить 1, 2 або xa 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, С1-С6алкоксі-C1-C4алкіл, CO-С1-С6алкіл, CO-O-С1-С6алкіл, SO2-С1-С6алкіл, O-С1-С6алкіл, де алкіл, алкокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл в xa останніх десяти вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , арил, О-арил, O-CH2-арил, гетарил, O-CH2-гетарил, арил-C1-C4алкіл, гетарил-C1-C4алкіл, СО-арил, СО-гетарил, CO-(арил-C1-C4алкіл), CO-(гетарил-C1-C4алкіл), СО-О-арил, СО-Огетарил, CO-O-(арил-C1-C4алкіл), CO-O-(гетарил-C1-C4алкіл), SO2-арил, SO2-гетарил, SO2-(арилC1-C4алкіл) або SO2-(гетарил-C1-C4алкіл), де арил і гетарил в останніх дев'ятнадцяти вказаних xd радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , і x3 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, який містить 1, 2 або 3 xa замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, С1-С6алкоксі-C1-C4алкіл, де алкіл, алкеніл, алкокси, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл в останніх шести вказаних радикалах є незаміщеними або містять xa 1, 2 або 3 замісники R , 5 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 арил, арил-C1-C4алкіл, гетарил або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил в останніх xd чотирьох вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , або x2 x3 два радикали R і R утворюють разом з атомом N 3-7-членний азотний гетероцикл, який необов'язково може додатково містити 1, 2 або 3 різні або однакові гетероатоми, вибрані з групи xb О, N, S, як члени кільця, і який може містити 1, 2 або 3 замісники R ; x4 R являє собою Н, OH, CN, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, який містить 1, 2 або xa 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, С1-С6алкоксі-C1-C4алкіл, CO-С1-С6алкіл, CO-O-С1-С6алкіл, SO2-С1-С6алкіл, де алкіл, алкеніл, алкокси, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл в останніх xa дев'яти вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R ; арил, О-арил, O-CH2-арил, гетарил, арил-C1-C4алкіл, гетарил-C1-C4алкіл, СО-арил, СОгетарил, CO-(арил-C1-C4алкіл), CO-(гетарил-C1-C4алкіл), СО-О-арил, СО-О-гетарил, CO-O(арил-C1-C4алкіл), CO-O-(гетарил-C1-C4алкіл), SO2-арил, SO2-гетарил, SO2-(арил-C1-C4алкіл) або SO2-(гетарил-C1-C4алкіл), де арил і гетарил в останніх вісімнадцяти вказаних радикалах є xd незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , і xa 1a xb 1b xd де R має одне зі значень, вказаних для R , R має одне зі значень, вказаних для R , і R 1d має одне зі значень, вказаних для R ; y# y# 4 Y являє собою CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, N(R )-CH2 або N(R )-CH2-CH2 або, якщо R відсутній, фрагмент CH=CH-CH=, де у шести вказаних вище фрагментах 1 або 2 атоми водню y можуть бути заміщені радикалом R ; y R незалежно один від одного вибраний з атома водню, OH, SH, галогену, NO 2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F, COOH, OCH2COOH, С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, С1С6алкоксі-C1-C4алкілу, С1-С6алкілтіо, де останні чотири вказані радикали можуть бути частково ya або повністю галогеновані і/або містити 1, 2 або 3 замісники R ; C3-C7циклоалкілу, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкілу, С3-С7циклоалкіл-O, де циклоалкільний yb фрагмент в останніх трьох вказаних радикалах може містити 1, 2, 3 або 4 радикали R , і де 1 або 2 групи CH2 у циклоалкільному фрагменті можуть бути замінені О, NH або S; арилу, гетарилу, О-арилу, CH2-арилу, O-CH2-арилу, де останні чотири вказані радикали є yd незаміщеними в арильному фрагменті або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали R ; y1 y2 y3 y2 y3 y4 y5 y4 y6 y7 COOR , CONR R , SO2NR R , -NH-SO2-R , NH-CО-R , SO2-R , -(CH2)p-NR R , де р y6 y7 дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і О-(CH2)q-NR R , де q дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6; де ya 1a R має одне зі значень, вказаних для R , yb 1b R має одне зі значень, вказаних для R , yd 1d R має одне зі значень, вказаних для R , yl c1 R має одне зі значень, вказаних для R , y2 c2 R має одне зі значень, вказаних для R , y3 c3 R має одне зі значень, вказаних для R , y4 c4 R має одне зі значень, вказаних для R , y5 c5 R має одне зі значень, вказаних для R , y6 c6 R має одне зі значень, вказаних для R , і y7 c7 R має одне зі значень, вказаних для R ; y# R незалежно один від одного вибраний з атома водню, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F, OCH2COOH, С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксі-C1-C4алкілу, С1С6алкілтіо, де останні чотири вказані радикали можуть бути частково або повністю галогеновані ya і/або містити 1, 2 або 3 замісники R ; С3-С7циклоалкілу, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкілу, С3-С7циклоалкіл-O, де циклоалкільний yb фрагмент в останніх трьох вказаних радикалах може містити 1, 2, 3 або 4 радикали R , і де 1 або 2 групи CH2 у циклоалкільному фрагменті можуть бути замінені О, NH або S; арилу, гетарилу, О-арилу, CH2-арилу, O-CH2-арилу, де останні 4 вказані радикали є yd незаміщеними в арильному фрагменті або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали R , y1 y2 y3 y2 y3 y4 y5 y4 y6 y7 COOR , CONR R , SO2NR R , -NH-SO2-R , NH-CО-R , SO2-R , -(CH2)p-NR R , де р y6 y7 дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і О-(CH2)q-NR R , де q дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6. Отже, даний винахід стосується карбоксамідних сполук загальної формули I, їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей карбоксамідних сполук I. Карбоксамідні сполуки формули I даного винаходу, їх солі і їх таутомери ефективно інгібують кальпаїн навіть при низьких концентраціях. Вони додатково характеризуються високою селективністю стосовно інгібування кальпаїну у порівнянні з іншими цистеїнпротеазами, такими як катепсин В, катепсин K, катепсин L і катепсин S. 6 UA 107459 C2 5 10 15 Отже, карбоксамідні сполуки формули I даного винаходу, їх солі і їх таутомери особливо підходять для лікування розладів і станів у живих істот, особливо у людини, які асоційовані з підвищеною активністю кальпаїну. Отже, винахід також стосується застосування карбоксамідних сполук формули I, їх таутомерів і їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу, зокрема, лікарського засобу, який підходить для лікування розладу або стану, який асоційований з підвищеною активністю кальпаїну. Винахід додатково стосується лікарського засобу, зокрема, лікарського засобу, який підходить для лікування розладу або стану, який асоційований з підвищеною активністю кальпаїну. Лікарський засіб містить щонайменше одну карбоксамідну сполуку формули I, як описано у даному описі, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль сполуки I. Карбоксамідні сполуки формули I можуть знаходитися у формі β-кетосполук, тобто радикали 3a 3b R і R у сполуках формули I утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, карбонільну групу, як показано у формулі на схемі А зліва. Сполуки даного винаходу також 3a 3b можуть знаходитися у формі гідрату, тобто кожний з радикалів R і R являє собою OH, як 1 2 4 показано у формулі на схемі А справа. R , R , R , Q, X, А і Y на схемі А мають вказані вище значення. Схема А 20 25 30 У присутності води, особливо у фізіологічних умовах, у суміші звичайно присутня як βкетоформа, так і гідратна форма. Коли у подальших формулах і описах вказана тільки β-кетоформа, якщо не вказано інше, мається на увазі, що вона включає також гідрат і його суміші з β-кетоформою. Як інгібітор кальпаїну у рівній мірі підходять гідрати і β-кетоформи. Карбоксамідні сполуки формули I даного винаходу також здатні утворювати таутомери, коли 3a 3b R і R утворюють карбонільну групу разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані. Таутомери у рівній мірі підходять як інгібітори кальпаїну. Конкретні приклади таутомерів, які можна привести, являють собою сполуки формули I-T: 1 35 40 2 4 R , R , R , Q, А, X і Y у формулі I-T мають вказані вище значення. Карбоксамідні сполуки формули I даного винаходу також можуть утворювати геміацеталі, гемікеталі, ацеталі або кеталі з алканолами або іміни з первинними амінами або аміаком. Такі сполуки є у рівній мірі придатними як інгібітор кальпаїну, оскільки вони являють собою проліки 3a 3b сполук I, де CR R являє собою карбонільну групу (тобто С=О) або С(OH) 2. Відповідно, згідно з 3a даним винаходом також можуть використовуватися сполуки, де один або обидва радикали R і 3b R являють собою радикал, похідний від алканолу і особливо C1-C4алкокси. Використовуваний у даному описі термін "проліки" стосується сполуки, яка в умовах метаболізму піддається перетворенню у сполуку формули I. Поряд з вказаними вище геміацеталями, гемікеталями, ацеталями і кеталями, проліки сполук I включають сполуки 3a 3b формули I, де R і R разом утворюють групу O-Alk-O, S-Alk-O або S-Alk-S, де Alk являє собою 7 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лінійний C2-C5алкандіїл, який може бути незаміщеним або заміщений 1, 2, 3 або 4 радикалами, вибраними з C1-C4алкілу або атомів галогену, прикладами таких груп є О(CH 2)2O, О(CH2)5O, О(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4О і т. д. Додатково проліки сполук I включають сполуки 3a 3b 3 3 формули I, де R і R разом з атомом вуглецю утворюють групу С=NR , де R вибраний з Н, C1C6алкілу, C1-C6алкокси, C2-C6алкенілу, C3-C6циклоалкілу, C3-C6циклоалкіл-C1-C4алкілу, C2C6алкенілокси, C3-C6цикло-алкілокси, C3-C6циклоалкіл-C1-C4алкілокси. В умовах метаболізму 3a 3b вказані вище проліки піддаються перетворенню у відповідні β-кетосполуки формули I (CR R 3a 3b являє собою С=О) або в їх гідрати (CR R являє собою С(OH)=2). Аналогічно, сполуки, в яких 3a 3b R і R являють собою C1-C4алкокси, можуть бути використані як проліки. У рівній мірі можливе застосування фармацевтично прийнятних солей карбоксамідних сполук формули I, їх таутомерів або їх проліків, особливо кислотно-адитивних солей з фізіологічно переносимими органічними або неорганічними кислотами. Прикладами придатних фізіологічно переносимих органічних і неорганічних кислот є хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, органічні сульфонові кислоти, що містять 1-12 атомів вуглецю, наприклад, C1-C4алкілсульфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота, циклоаліфатичні сульфонові кислоти, такі як S-(+)-10камфорсульфонові кислоти, і ароматичні сульфонові кислоти, такі як бензолсульфонова кислота і толуолсульфонова кислота, ди- і трикарбонові кислоти і гідроксикарбонові кислоти, що містять 2-10 атомів вуглецю, такі як щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, слизова (муцинова) кислота, молочна кислота, винна кислота, лимонна кислота, гліколева кислота і адипінова кислота, а також цис- і транс-корична кислота, фуран-2карбонова кислота і бензойна кислота. Крім того, придатні кислоти описані у публікації: "Fortschritte der Arzneimittelforschung", том 10, pp. 224 і далі, Birkhauser Verlag, Basel і Stuttgart, 1966. Фізіологічно переносимі солі сполук формули I можуть знаходитися у формі моно-, ди-, три- або тетрасолей, що означає, що вони можуть містити 1, 2, 3 або 4 молекули вказаної вище кислоти на одну молекулу формули I. Молекули кислоти можуть знаходитися у формі кислоти або у вигляді аніону. Сполуки даного винаходу можуть знаходитися у формі суміші діастереомерів або суміші діастереомерів, яка збагачена одним з двох діастереомерів, або у формі по суті діастереомерно чистих сполук (діастереомерний надлишок de >90 %). Переважно сполуки знаходяться у формі по суті діастереомерно чистих сполук (діастереомерний надлишок de >90 %). Крім того, сполуки даного винаходу I можуть знаходитися у формі суміші енантіомерів (наприклад, у вигляді рацемічної суміші), суміші енантіомерів, яка збагачена одним з двох енантіомерів, або у формі по суті енантіомерно чистих сполук (енантіомерний надлишок >90 %). Однак, сполуки даного винаходу часто схильні до епімеризації в залежності від конфігурації атома вуглецю, який несе 1 радикал R , таким чином часто утворюються суміші відносно такого атома вуглецю, або сполуки, які проявляють однакову конфігурацію відносно такого атома С, у фізіологічних умовах утворюють суміші. Однак, що стосується інших стереоцентрів та існування пов'язаних з цим явищем енантіомерів і діастереомерів, переважно використовувати енантіомерно чисті або діастереомерно чисті сполуки. Зокрема, сполуки формули I, де означає одинарний зв'язок, 4 будуть мати центр хіральності на атомі вуглецю, що несе R . У контексті даного опису, якщо не вказано інше, терміни "алкіл", "алкокси", "алкілтіо", "галогеналкіл", "галогеналкокси", "галогеналкілтіо", "алкеніл", "алкініл", "алкілен" і їх похідні радикали завжди включають як нерозгалужений, так і розгалужений "алкіл", "алкокси", "алкілтіо", "галогеналкіл", "галогеналкокси", "галогеналкілтіо", "алкеніл", "алкініл" і "алкілен", відповідно. Префікс Cn-Cm- вказує на відповідне число атомів вуглецю у структурному вуглеводневому елементі. Якщо не вказано інше, галогеновані замісники переважно містять від одного до п'яти однакових або різних атомів галогену, зокрема, атомів фтору або атомів хлору. C0алкілен або (CH2)0, або аналогічні позначення у контексті опису означають, якщо не вказано інше, одинарний зв'язок. Термін "галоген" у кожному випадку означає фтор, бром, хлор або йод, зокрема, фтор, хлор або бром. Прикладами інших позначень є: алкіл і алкільні фрагменти, наприклад, в алкокси, алкілтіо, арилалкілі, гетарилалкілі, циклоалкілалкілі або алкоксіалкілі: насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один або декілька атомів С, наприклад, 1-4, 1-6 або 1-10 атомів вуглецю, наприклад С1-С6алкіл, такий як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3 8 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2метилпропіл. В одному з варіантів здійснення винаходу алкіл означає невеликі алкільні групи, такі як C1-C4алкіл. У ще одному варіанті здійснення винаходу алкіл означає більш великі алкільні групи, такі як С5-С10алкіл; галогеналкіл: алкільний радикал, що звичайно містить 1-6 або 1-4 атоми С, як вказано вище, атоми водню якого частково або повністю замінені атомами галогену, такими як фтор, хлор, бром і/або йод, наприклад, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 2-фторетил, 2-хлоретил, 2-брометил, 2-йодетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил, 2-фторпропіл, 3фторпропіл, 2,2-дифторпропіл, 2,3-дифторпропіл, 2-хлорпропіл, 3-хлорпропіл, 2,3-дихлорпропіл, 2-бромпропіл, 3-бромпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, 3,3,3-трихлорпропіл, 2,2,3,3,3пентафторпропіл, гептафторпропіл, 1-(фторметил)-2-фторетил, 1-(хлорметил)-2-хлоретил, 1(бромметил)-2-брометил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил і нонафторбутил; циклоалкіл і циклоалкільні фрагменти, наприклад, у циклоалкокси або циклоалкіл-С1С6алкілі: моноциклічні, насичені вуглеводневі групи, що містять три або більше атомів С, наприклад 3, 4, 5, 6 або 7 вуглецевих членів кільця, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; алкеніл і алкенільні фрагменти, наприклад, в арил(C 2-C6)алкенілі: мононенасичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять два або більше атомів С, наприклад, 2-4, 2-6 або 2-10 атомів вуглецю і один подвійний зв'язок у будь-якому положенні, наприклад, C2-C6алкеніл, такий як етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метилетеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2метил-2-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1бутеніл, 3-метил-1-бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-метил-3бутеніл, 2-метил-3-бутеніл, 3-метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2-метил-1-пентеніл, 3-метил-1-пентеніл, 4-метил-1пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, 3-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1метил-3-пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, 3-метил-3-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-метил-4пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, 3-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-3-бутеніл, 1,2-диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-3-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-3-бутеніл, 2,2-диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-3-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2етил-2-бутеніл, 2-етил-3-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил2-метил-1-пропеніл, 1-етил-2-метил-2-пропеніл; алкініл: вуглеводневі групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять два або більше атомів С, наприклад, 2-4, 2-6 або 2-10 атомів вуглецю і один або два потрійних зв'язки у будь-якому положенні, але не у сусідніх положеннях, наприклад, C2-C6алкініл, такий як етиніл, 1пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-метил-2-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1-метил-2-бутиніл, 1-метил-3-бутиніл, 2-метил-3-бутиніл, 3-метил-1бутиніл, 1,1-диметил-2-пропініл, 1-етил-2-пропініл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл, 1-метил-2-пентиніл, 1-метил-3-пентиніл, 1-метил-4-пентиніл, 2-метил-3-пентиніл, 2метил-4-пентиніл, 3-метил-1-пентиніл, 3-метил-4-пентиніл, 4-метил-1-пентиніл, 4-метил-2пентиніл, 1,1-диметил-2-бутиніл, 1,1-диметил-3-бутиніл, 1,2-диметил-3-бутиніл, 2,2-диметил-3бутиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, 1-етил-2-бутиніл, 1-етил-3-бутиніл, 2-етил-3-бутиніл, 1-етил-1метил-2-пропініл; алкокси або алкокси-фрагменти, наприклад, в алкоксіалкілі: алкіл, як описано вище, що містить переважно 1-6 або 1-4 атоми С, який приєднаний через атом О, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси або 1,1диметилетокси, пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-етилпропокси, гексокси, 1метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси або 1-етил-2-метилпропокси; галогеналкокси: алкоксигрупа, як описано вище, в якій атоми водню таких груп частково або повністю замінені атомами галогену, тобто, наприклад, С1-С6галогеналкокси, такий як 9 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси, 2-фторетокси, 2-хлоретокси, 2брометокси, 2-йодетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-хлор-2-фторетокси, 2-хлор2,2-дифторетокси, 2,2-дихлор-2-фторетокси, 2,2,2-трихлоретокси, пентафторетокси, 2фторпропокси, 3-фторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 2,3-дифторпропокси, 2-хлорпропокси, 3хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 2-бромпропокси, 3-бромпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3,3-трихлорпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 1-(фторметил)-2фторетокси, 1-(хлорметил)-2-хлоретокси, 1-(бромметил)-2-брометокси, 4-фторбутокси, 4хлорбутокси, 4-бромбутокси, нонафторбутокси, 5-фтор-1-пентокси, 5-хлор-1-пентокси, 5-бром-1пентокси, 5-йод-1-пентокси, 5,5,5-трихлор-1-пентокси, ундекафторпентокси, 6-фтор-1-гексокси, 6-хлор-1-гексокси, 6-бром-1-гексокси, 6-йод-1-гексокси, 6,6,6-трихлор-1-гексокси або додекафторгексокси, зокрема, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2фторетокси, 2-хлоретокси або 2,2,2-трифторетокси; алкоксіалкіл: алкільний радикал, що звичайно містить 1-4 атоми С, де один атом водню замінений алкокси-радикалом, що містить звичайно 1-6 або 1-4 атоми C. Прикладами такого радикала є CH2-OCH3, CH2-OC2H5, н-пропоксиметил, CH2-OCH(CH3)2, н-бутоксиметил, (1метилпропокси)метил, (2-метилпропокси)метил, CH2-OC(CH3)3, 2-(метокси)етил, 2-(етокси)етил, 2-(н-пропокси)етил, 2-(1-метилетокси)етил, 2-(н-бутокси)етил, 2-(1-метилпропокси)етил, 2-(2метилпропокси)етил, 2-(1,1-диметилетокси)етил, 2-(метокси)пропіл, 2-(етокси)пропіл, 2-(нпропокси)пропіл, 2-(1-метилетокси)пропіл, 2-(н-бутокси)пропіл, 2-(1-метилпропокси)пропіл, 2-(2метилпропокси)пропіл, 2-(1,1-диметилетокси)пропіл, 3-(метокси)пропіл, 3-(етокси)пропіл, 3-(нпропокси)пропіл, 3-(1-метилетокси)пропіл, 3-(н-бутокси)пропіл, 3-(1-метилпропокси)пропіл, 3-(2метилпропокси)пропіл, 3-(1,1-диметилетокси)пропіл, 2-(метокси)бутил, 2-(етокси)бутил, 2-(нпропокси)бутил, 2-(1-метилетокси)бутил, 2-(н-бутокси)бутил, 2-(1-метилпропокси)бутил, 2-(2метилпропокси)бутил, 2-(1,1-диметил-етокси)бутил, 3-(метокси)бутил, 3-(етокси)бутил, 3-(нпропокси)бутил, 3-(1-метилетокси)бутил, 3-(н-бутокси)бутил, 3-(1-метилпропокси)бутил, 3-(2метилпропокси)бутил, 3-(1,1-диметилетокси)бутил, 4-(метокси)бутил, 4-(етокси)бутил, 4-(нпропокси)бутил, 4-(1-метилетокси)бутил, 4-(н-бутокси)бутил, 4-(1-метилпропокси)бутил, 4-(2метилпропокси)бутил, 4-(1,1-диметилетокси)бутил і т. д.; алкілтіо: алкіл, як описано вище, що переважно містить 1-6 або 1-4 атоми С, який приєднаний через атом S, наприклад, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо і т. п.; галогеналкілтіо: галогеналкіл, як описано вище, що переважно містить 1-6 або 1-4 атоми С, який приєднаний через атом S, наприклад, фторметилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, 2фторетилтіо, 2,2-дифторетилтіо, 2,2,2-трифторетилтіо, пентафторетилтіо, 2-фторпропілтіо, 3фторпропілтіо, 2,2-дифторпропілтіо, 2,3-дифторпропілтіо і гептафторпропілтіо; арил: моно-, бі- або трициклічний ароматичний вуглеводневий радикал, такий як феніл або нафтил, особливо феніл; гетероцикліл: гетероциклічний радикал, який може бути насиченим або частково ненасиченим, і який звичайно містить 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів кільця, де звичайно 1, 2, 3 або 4, зокрема, 1, 2 або 3 атоми кільця являють собою гетероатоми, такі як N, S або О, крім атомів вуглецю як членів кільця. Приклади насичених гетероциклів, зокрема, являють собою: гетероциклоалкіл: тобто насичений гетероциклічний радикал, який звичайно містить 3, 4, 5, 6 або 7 атомів кільця, де звичайно 1, 2 або 3 атоми кільця, крім атомів вуглецю, являють собою гетероатоми, такі як N, S або О, як члени кільця. Такі радикали включають, наприклад: С-зв'язані 3-4-членні насичені кільця, такі як 2-оксираніл, 2-оксетаніл, 3-оксетаніл, 2азиридиніл, 3-тієтаніл, 1-азетидиніл, 2-азетидиніл; С-зв'язані 5-членні насичені кільця, такі як тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідротієн-2-іл, тетрагідротієн-3-іл, тетрагідропірол-2-іл, тетрагідропірол-3-іл, тетрагідропіразол-3-іл, тетрагідропіразол-4-іл, тетрагідроізоксазол-3-іл, тетрагідроізоксазол-4-іл, тетрагідроізоксазол-5-іл, 1,2-оксатіолан-3-іл, 1,2-оксатіолан-4-іл, 1,2-оксатіолан-5-іл, тетрагідроізотіазол-3-іл, тетрагідроізотіазол-4-іл, тетрагідроізотіазол-5-іл, 1,2-дитіолан-3-іл, 1,2-дитіолан-4-іл, тетрагідроімідазол-2-іл, тетрагідроімідазол-4-іл, тетрагідрооксазол-2-іл, тетрагідрооксазол-4-іл, тетрагідрооксазол-5-іл, тетрагідротіазол-2-іл, 10 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетрагідротіазол-4-іл, тетрагідротіазол-5-іл, 1,3-діоксолан-2-іл, 1,3-діоксолан-4-іл, 1,3-оксатіолан-2-іл, 1,3-оксатіолан-4-іл, 1,3-оксатіолан-5-іл, 1,3-дитіолан-2-іл, 1,3-дитіолан-4-іл, 1,3,2-діоксатіолан-4-іл; С-зв'язані 6-членні насичені кільця, такі як: тетрагідропіран-2-іл, тетрагідропіран-3-іл, тетрагідропіран-4-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, тетрагідротіопіран-2-іл, тетрагідротіопіран-3-іл, тетрагідротіопіран-4-іл, 1,3-діоксан-2-іл, 1,3-діоксан-4-іл, 1,3-діоксан-5-іл, 1,4-діоксан-2-іл, 1,3-дитіан-2-іл, 1,3-дитіан-4-іл, 1,3-дитіан-5-іл, 1,4-дитіан-2-іл, 1,3-оксатіан-2-іл, 1,3-оксатіан-4-іл, 1,3-оксатіан-5-іл, 1,3-оксатіан-6-іл, 1,4-оксатіан-2-іл, 1,4-оксатіан-3-іл, 1,2-дитіан-3-іл, 1,2-дитіан-4-іл, гексагідропіримідин-2-іл, гексагідропіримідин-4-іл, гексагідропіримідин-5-іл, гексагідропіразин-2-іл, гексагідропіридазин-3-іл, гексагідропіридазин-4-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-2-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-4-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-5-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-6-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-2-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-4-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-5-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-6-іл, тетрагідро-1,4-тіазин-2-іл, тетрагідро-1,4-тіазин-3-іл, тетрагідро-1,4-оксазин-2-іл, тетрагідро-1,4-оксазин-3-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-3-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-4-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-5-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-6-іл; N-зв'язані 5-членні насичені кільця, такі як: тетрагідропірол-1-іл, тетрагідропіразол-1-іл, тетрагідроізоксазол-2-іл, тетрагідроізотіазол-2-іл, тетрагідроімідазол-1-іл, тетрагідрооксазол-3-іл, тетрагідротіазол-3-іл; N-зв'язані 6-членні насичені кільця, такі як: піперидин-1-іл, гексагідропіримідин-1-іл, гексагідропіразин-1-іл, гексагідропіридазин-1-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-3-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-3-іл, тетрагідро-1,4-тіазин-4-іл, тетрагідро-1,4-оксазин-4-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-2-іл. Ненасичені гетероциклічні радикали, які звичайно містять 4, 5, 6 або 7 атомів кільця, де звичайно 1, 2 або 3 з атомів кільця, крім атомів вуглецю, являють собою гетероатоми, такі як N, S або О, як члени кільця. Такі радикали включають, наприклад: С-зв'язані 5-членні, частково ненасичені кільця, такі як: 2,3-дигідрофуран-2-іл, 2,3-дигідрофуран-3-іл, 2,5-дигідрофуран-2-іл, 2,5-дигідрофуран-3-іл, 4,5-дигідрофуран-2-іл, 4,5-дигідрофуран-3-іл, 2,3-дигідротієн-2-іл, 2,3-дигідротієн-3-іл, 2,5-дигідротієн-2-іл, 2,5-дигідротієн-3-іл, 4,5-дигідротієн-2-іл, 4,5-дигідротієн-3-іл, 2,3-дигідро-1H-пірол-2-іл, 2,3-дигідро-1H-пірол-3-іл, 2,5-дигідро-1H-пірол-2-іл, 2,5-дигідро-1H-пірол-3-іл, 4,5-дигідро-1H-пірол-2-іл, 4,5-дигідро-1H-пірол-3-іл, 3,4-дигідро-2H-пірол-2-іл, 3,4-дигідро-2H-пірол-3-іл, 3,4-дигідро-5H-пірол-2-іл, 3,4-дигідро-5H-пірол-3-іл, 4,5-дигідро-1H-піразол-3-іл, 4,5-дигідро-1H-піразол-4-іл, 4,5-дигідро-1H-піразол-5-іл, 2,5-дигідро-1H-піразол-3-іл, 2,5-дигідро-1H-піразол-4-іл, 2,5-дигідро-1H-піразол-5-іл, 4,5-дигідроізоксазол-3-іл, 4,5-дигідроізоксазол-4-іл, 4,5-дигідроізоксазол-5-іл, 2,5-дигідроізоксазол-3-іл, 2,5-дигідроізоксазол-4-іл, 2,5-дигідроізоксазол-5-іл, 2,3-дигідроізоксазол-3-іл, 2,3-дигідроізоксазол-4-іл, 2,3-дигідроізоксазол-5-іл, 4,5-дигідроізотіазол-3-іл, 11 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4,5-дигідроізотіазол-4-іл, 4,5-дигідроізотіазол-5-іл, 2,5-дигідроізотіазол-3-іл, 2,5-дигідроізотіазол-4-іл, 2,5-дигідроізотіазол-5-іл, 2,3-дигідроізотіазол-3-іл, 2,3-дигідроізотіазол-4-іл, 2,3-дигідроізотіазол-5-іл, 4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл, 4,5-дигідро-1H-імідазол-4-іл, 4,5-дигідро-1H-імідазол-5-іл, 2,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл, 2,5-дигідро-1H-імідазол-4-іл, 2,5-дигідро-1H-імідазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-імідазол-2-іл, 2,3-дигідро-1H-імідазол-4-іл, 4,5-дигідрооксазол-2-іл, 4,5-дигідрооксазол-4-іл, 4,5-дигідрооксазол-5-іл, 2,5-дигідрооксазол-2-іл, 2,5-дигідрооксазол-4-іл, 2,5-дигідрооксазол-5-іл, 2,3-дигідрооксазол-2-іл, 2,3-дигідрооксазол-4-іл, 2,3-дигідрооксазол-5-іл, 4,5-дигідротіазол-2-іл, 4,5-дигідротіазол-4-іл, 4,5-дигідротіазол-5-іл, 2,5-дигідротіазол-2-іл, 2,5-дигідротіазол-4-іл, 2,5-дигідротіазол-5-іл, 2,3-дигідротіазол-2-іл, 2,3-дигідротіазол-4-іл, 2,3-дигідротіазол-5-іл, 1,3-діоксол-2-іл, 1,3-діоксол-4-іл, 1,3-дитіол-2-іл, 1,3-дитіол-4-іл, 1,3-оксатіол-2-іл, 1,3-оксатіол-4-іл, 1,3-оксатіол-5-іл. С-зв'язані 6-членні, частково ненасичені кільця, такі як: 2H-3,4-дигідропіран-6-іл, 2H-3,4-дигідропіран-5-іл, 2H-3,4-дигідропіран-4-іл, 2H-3,4-дигідропіран-3-іл, 2H-3,4-дигідропіран-2-іл, 2H-3,4-дигідротіопіран-6-іл, 2H-3,4-дигідротіопіран-5-іл, 2H-3,4-дигідротіопіран-4-іл, 2H-3,4-дигідротіопіран-3-іл, 2H-3,4-дигідротіопіран-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-6-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-5-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-4-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-2-іл, 2H-5,6-дигідропіран-2-іл, 2H-5,6-дигідропіран-3-іл, 2H-5,6-дигідропіран-4-іл, 2H-5,6-дигідропіран-5-іл, 2H-5,6-дигідропіран-6-іл, 2H-5,6-дигідротіопіран-2-іл, 2H-5,6-дигідротіопіран-3-іл, 2H-5,6-дигідротіопіран-4-іл, 2H-5,6-дигідротіопіран-5-іл, 2H-5,6-дигідротіопіран-6-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-2-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-5-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-6-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридин-2-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридин-3-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридин-4-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридин-5-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридин-6-іл, 4H-піран-2-іл, 4H-піран-3-іл, 4H-піран-4-іл, 4H-тіопіран-2-іл, 4H-тіопіран-3-іл, 4H-тіопіран-4-іл, 1,4-дигідропіридин-2-іл, 1,4-дигідропіридин-3-іл, 1,4-дигідропіридин-4-іл, 2H-піран-2-іл, 2H-піран-3-іл, 2H-піран-4-іл, 2H-піран-5-іл, 2H-піран-6-іл, 2H-тіопіран-2-іл, 2H-тіопіран-3-іл, 2H-тіопіран-4-іл, 2H-тіопіран-5-іл, 2H-тіопіран-6-іл, 1,2-дигідропіридин-2-іл, 1,2-дигідропіридин-3-іл, 1,2-дигідропіридин-4-іл, 1,2-дигідропіридин-5-іл, 1,2-дигідропіридин-6-іл, 3,4-дигідропіридин-2-іл, 3,4-дигідропіридин-3-іл, 3,4-дигідропіридин-4-іл, 3,4-дигідропіридин-5-іл, 3,4-дигідропіридин-6-іл, 2,5-дигідропіридин-2-іл, 2,5-дигідропіридин-3-іл, 2,5-дигідропіридин-4-іл, 2,5-дигідропіридин-5-іл, 2,5-дигідропіридин-6-іл, 2,3-дигідропіридин-2-іл, 2,3-дигідропіридин-3-іл, 2,3-дигідропіридин-4-іл, 2,3-дигідропіридин-5-іл, 2,3-дигідропіридин-6-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-3-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-4-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-5-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-6-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-3-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-4-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-5-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-6-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-3-іл, 12 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-4-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-5-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-6-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-3-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-4-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-5-іл, 4H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-6-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-оксазин-3-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-оксазин-4-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-оксазин-5-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-оксазин-6-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-тіазин-3-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-тіазин-4-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-тіазин-5-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-тіазин-6-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-оксазин-3-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-оксазин-4-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-оксазин-5-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-оксазин-6-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-тіазин-3-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-тіазин-4-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-тіазин-5-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-тіазин-6-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридазин-3-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридазин-4-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридазин-5-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридазин-6-іл, 3,4,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл, 3,4,5,6-тетрагідропіридазин-4-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридазин-3-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридазин-4-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридазин-5-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридазин-6-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридазин-3-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридазин-4-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-оксазин-2-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-оксазин-4-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-оксазин-5-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-оксазин-6-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-тіазин-2-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-тіазин-4-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-тіазин-5-іл, 4H-5,6-дигідро-1,3-тіазин-6-іл, 3,4,5-6-тетрагідропіримідин-2-іл, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-4-іл, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-5-іл, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-6-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіразин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіразин-5-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-4-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-6-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-2-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-3-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-5-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-6-іл, 2H-1,3-оксазин-2-іл, 2H-1,3-оксазин-4-іл, 2H-1,3-оксазин-5-іл, 2H-1,3-оксазин-6-іл, 2H-1,3-тіазин-2-іл, 2H-1,3-тіазин-4-іл, 2H-1,3-тіазин-5-іл, 2H-1,3-тіазин-6-іл, 4H-1,3-оксазин-2-іл, 4H-1,3-оксазин-4-іл, 4H-1,3-оксазин-5-іл, 4H-1,3-оксазин-6-іл, 4H-1,3-тіазин-2-іл, 4H-1,3-тіазин-4-іл, 4H-1,3-тіазин-5-іл, 4H-1,3-тіазин-6-іл, 6H-1,3-оксазин-2-іл, 6H-1,3-оксазин-4-іл, 6H-1,3-оксазин-5-іл, 6H-1,3-оксазин-6-іл, 6H-1,3-тіазин-2-іл, 6H-1,3-оксазин-4-іл, 6H-1,3-оксазин-5-іл, 6H-1,3-тіазин-6-іл, 2H-1,4-оксазин-2-іл, 2H-1,4-оксазин-3-іл, 2H-1,4-оксазин-5-іл, 2H-1,4-оксазин-6-іл, 2H-1,4-тіазин-2-іл, 2H-1,4-тіазин-3-іл, 2H-1,4-тіазин-5-іл, 2H-1,4-тіазин-6-іл, 4H-1,4-оксазин-2-іл, 4H-1,4-оксазин-3-іл, 4H-1,4-тіазин-2-іл, 4H-1,4-тіазин-3-іл, 1,4-дигідропіридазин-3-іл, 1,4-дигідропіридазин-4-іл, 1,4-дигідропіридазин-5-іл, 1,4-дигідропіридазин-6-іл, 1,4-дигідропіразин-2-іл, 1,2-дигідропіразин-2-іл, 1,2-дигідропіразин-3-іл, 1,2-дигідропіразин-5-іл, 13 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,2-дигідропіразин-6-іл, 1,4-дигідропіримідин-2-іл, 1,4-дигідропіримідин-4-іл, 1,4-дигідропіримідин-5-іл, 1,4-дигідропіримідин-6-іл, 3,4-дигідропіримідин-2-іл, 3,4-дигідропіримідин-4-іл, 3,4-дигідропіримідин-5-іл або 3,4-дигідропіримідин-6-іл. N-зв'язані 5-членні, частково ненасичені кільця, такі як: 2,3-дигідро-1H-пірол-1-іл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл, 4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл, 2,5-дигідро-1H-піразол-1-іл, 2,3-дигідро-1H-піразол-1-іл, 2,5-дигідроізоксазол-2-іл, 2,3-дигідроізоксазол-2-іл, 2,5-дигідроізотіазол-2-іл, 2,3-дигідроізоксазол-2-іл, 4,5-дигідро-1H-імідазол-1-іл, 2,5-дигідро-1H-імідазол-1-іл, 2,3-дигідро-1H-імідазол-1-іл, 2,3-дигідрооксазол-3-іл, 2,3-дигідротіазол-3-іл. N-зв'язані 6-членні, частково ненасичені кільця, такі як: 1,2,3,4-тетрагідропіридин-1-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл, 1,4-дигідропіридин-1-іл, 1,2-дигідропіридин-1-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-оксазин-2-іл, 2H-5,6-дигідро-1,2-тіазин-2-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-оксазин-2-іл, 2H-3,6-дигідро-1,2-тіазин-2-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-оксазин-2-іл, 2H-3,4-дигідро-1,2-тіазин-2-іл, 2,3,4,5-тетрагідропіридазин-2-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридазин-1-іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридазин-2-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридазин-1-іл, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіразин-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-3-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-4-іл, 2H-1,2-оксазин-2-іл, 2H-1,2-тіазин-2-іл, 4H-1,4-оксазин-4-іл, 4H-1,4-тіазин-4-іл, 1,4-дигідропіридазин-1-іл, 1,4-дигідропіразин-1-іл, 1,2-дигідропіразин-1-іл, 1,4-дигідропіримідин-1-іл або 3, 4-дигідропіримідин-3-іл; гетарил: 5- або 6-членний ароматичний гетероциклічний радикал, який звичайно містить 1, 2, 3 або 4 атоми азоту або гетероатом, вибраний з атомів кисню і сірки, і необов'язково 1, 2 або 3 атоми азоту як члени кільця, крім атомів вуглецю як членів кільця, наприклад: С-зв'язані 5-членні гетероароматичні радикали, що містять 1, 2, 3 або 4 атоми азоту або гетероатом, вибраний з атомів кисню і сірки, і, якщо доцільно, містять 1, 2 або 3 атоми азоту як члени кільця, такі як: 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, імідазол2-іл, імідазол-4-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, 1,2,3-оксадіазол-4-іл, 1,2,3-оксадіазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, l, 2,4-оксадіазол-5-іл, 1,3,4оксадіазол-2-іл, 1,2,3-тіадіазол-4-іл, 1,2,3-тіадіазол-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазоліл-2-іл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, тетразол-5-іл; С-зв'язані 6-членні гетероароматичні радикали, що містять 1, 2, 3 або 4 атоми азоту як члени кільця, такі як: піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піридазин-3-іл, піридазин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл, піразин-2-іл, 1,3,5-триазин-2-іл, 1,2,4-триазин-3-іл, 1,2,4-триазин5-іл, 1,2,4-триазин-6-іл, 1,2,4,5-тетразин-3-іл; N-зв'язані 5-членні гетероароматичні радикали, що містять 1, 2, 3 або 4 атоми азоту як члени кільця, такі як: пірол-1-іл, піразол-1-іл, імідазол-1-іл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-1-іл, тетразол-1-іл. Гетероцикліл також включає біциклічні гетероцикли, які містять одне з вказаних вище 5- або 6-членних гетероциклічних кілець і додатково конденсований з ним насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, наприклад, бензольне, циклогексанове, циклогексенове або циклогексадієнове кільце, або додатково конденсоване з ним 5- або 6-членное гетероциклічне кільце, де останнє так само може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним. Вони включають, наприклад, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензо[b]тіазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл і бензімідазоліл. Приклади 5-6-членних гетероароматичних сполук, що містять конденсоване бензольне кільце, 14 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 включають дигідроіндоліл, дигідроіндолізиніл, дигідроізоіндоліл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, хроменіл і хроманіл; арилалкіл: арильний радикал, як описано вище, який приєднаний через алкіленову групу, зокрема, через метиленову, 1,1-етиленову або 1,2-етиленову групу, наприклад, бензил, 1фенілетил і 2-фенілетил; арилалкеніл: арильний радикал, як описано вище, який приєднаний через алкеніленову групу, зокрема, через 1,1-етенільну, 1,2-етенільну або 1,3-пропенільну групу, наприклад, 2фенілетен-1-іл і 1-фенілетен-1-іл; циклоалкокси: циклоалкільний радикал, як описано вище, який приєднаний через атом кисню, наприклад, циклопропілокси, циклобутилокси, цикло-пентилокси або циклогексилокси; циклоалкілалкіл: циклоалкільний радикал, як описано вище, який приєднаний через алкіленову групу, зокрема, через метиленову, 1,1-етиленову або 1,2-етиленову групу, наприклад, циклопропілметил, циклобутилметил, цикло-пентилметил або циклогексилметил; гетероциклілалкіл і гетарилалкіл: гетероциклільний або гетарильний радикал, як описано вище, який приєднаний через алкіленову групу, зокрема, через метиленову, 1,1-етиленову або 1,2-етиленову групу. Вираз "необов'язково заміщений" у контексті даного винаходу означає, що відповідний фрагмент є заміщеним або містить 1, 2 або 3 замісники (зокрема, 1 замісник), які вибрані з галогену, C1-C4алкілу, OH, SH, CN, CF3, О-CF3, COOH, О-CH2-COOH, C1-C6алкокси, C1C6алкілтіо, С3-С7циклоалкілу, COO-C1-C6алкілу, CONH2, CONH-C1-C6алкілу, SO2NH-C1-C6алкілу, CON-(C1-C6алкілу)2, SO2N-(C1-C6алкілу)2, NH-SO2-C1-C6алкілу, NH-CO-C1-C6алкілу, SO2-C1C6алкілу, О-фенілу, O-CH2-фенілу, CONH-фенілу, SO2NH-фенілу, CONH-гетарилу, SO2NHгетарилу, SO2-фенілу, NH-SO2-фенілу, NH-CO-фенілу, NH-SO2-гетарилу і NH-CO-гетарилу, де феніл і гетарил в останніх 11 вказаних радикалах є незаміщеними або можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1-C4алкокси і C1C4галогеналкокси. 1 2 У зв'язку з використанням вказаних сполук як інгібіторів кальпаїну, змінні параметри R , R , 4 R , Q, А, Y і X переважно мають наведені нижче значення (при розгляді їх як незалежно, так і в комбінації один з одним), де вказані параметри представляють визначені варіанти здійснення сполук формули I: 1 R являє собою С1-С10алкіл, переважно С3-С10алкіл, який може бути частково або повністю 1a галогенований і/або містити 1, 2 або 3 замісники R ; зокрема, незаміщений С1-С10алкіл, особливо незаміщений С3-С10алкіл або С3-С10алкіл, який частково або повністю галогенований 1a і/або містить 1, 2 або 3 замісники R ; С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, особливо С3-С7циклоалкілметіл, 1-(С3-С7циклоалкіл)етил або 21b (С3-С7циклоалкіл)етил, де циклоалкільний фрагмент може містити 1, 2, 3 або 4 радикали R , більш конкретно, циклогексилметил; феніл-С1-С4алкіл і гетарил-С1-С4алкіл, зокрема, бензил, 1-фенілетил, 2-фенілетил, гетарилметил, 1-гетарилетил, 2-гетарилетил, такі як тієнілметил, піридинілметил, де феніл і гетарил в останніх вказаних радикалах можуть бути незаміщеними або можуть нести 1, 2, 3 або 1c 4 однакові або різні радикали R . 1 Переважними серед таких сполук є сполуки загальної формули I, де R являє собою С3С10алкіл, який є незаміщеним або може бути частково або повністю галогенований і/або містить 1a 1, 2 або 3 замісники R , зокрема, С3-С10алкіл і найбільш переважно C3-C8алкіл. 1 Аналогічно, переважними серед таких сполук є сполуки загальної формули I, де R являє собою феніл-С1-С4алкіл або гетарил-С1-С4алкіл, де феніл і гетарил у двох останніх вказаних 1c радикалах є незаміщеними або несуть 1, 2, 3 або 4 однакові або різні радикали R . У гетарилС1-С4алкілі гетарильний фрагмент переважно являє собою піридил або тієніл. 1 У конкретному переважному варіанті здійснення R являє собою феніл-C1-C4алкіл і найбільш переважно бензил, де фенільне кільце у феніл-C1-C4алкілі або бензилі є незаміщеним 1c або несе 1, 2, 3 або 4 однакові або різні радикали R . 1a 1b 1c У зв'язку з цим R , R і R , коли присутні, мають вказані вище значення. Зокрема: 1a R являє собою С1-С4алкокси або С1-С4галогеналкокси; 1b R являє собою атом галогену, С1-С4алкіл, С1-С4галогеналкіл, С1-С4алкокси або С1С4галогеналкокси; і 1c R являє собою атом галогену, С1-С4алкіл, С1-С4галогеналкіл, OH, SH, CN, COOH, О-CH2COOH, C1-C6алкокси, С1-С4галогеналкокси, C1-C6алкілтіо, С3-С7циклоалкіл, COO-C1-C6алкіл, CONH2, CONH-C1-C6алкіл, SO2NH-C1-C6алкіл, CON-(C1-C6алкіл)2, SO2N-(C1-C6алкіл)2, NH-SO2C1-C6алкіл, NH-CO-C1-C6алкіл, SO2-C1-C6алкіл, 15 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 О-феніл, O-CH2-феніл, CONH-феніл, SO2NH-феніл, CONH-гетарил, SO2NH-гетарил, SO2феніл, NH-SO2-феніл, NH-CO-феніл, NH-SO2-гетарил, NH-CO-гетарил, де феніл і гетарил в останніх 11 вказаних радикалах є незаміщеними або можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1-C4алкокси і C1-C4галогеналкокси, c6 c7 c6 c7 -(CH2)p-NR R , де р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, зокрема 0, і -O-(CH2)q-NR R , де q c6 c7 дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6, зокрема 2, де R , R незалежно один від одного являють собою атом водню або С1-С6алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють собою морфоліновий, піперидиновий, піролідиновий, азетидиновий або піперазиновий залишок, де п'ять останніх вказаних радикалів є незаміщеними або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали, 1c вибрані з C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси. R , зокрема, являє собою атом галогену, C1-C4алкіл, C1-C4галогеналкіл, особливо C1-C2фторалкіл, такий як CF3, CHF2, CH2F, зокрема, CF3, C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси, особливо C1C2фторалкокси, такий як O-CF3, О-CHF2 або О-CH2F, зокрема, OCF3. 2 R , зокрема, являє собою: арил або гетарил, де арил і гетарил у двох останніх вказаних радикалах може бути 2b незаміщеним або може нести 1, 2, 3 або 4 однакові або різні радикали R . 2 Переважними серед таких сполук є сполуки загальної формули I, де R вибраний з арилу і гетарилу, зокрема, з фенілу, нафтилу, тієнілу і піридилу, і найбільш переважно з фенілу і нафтилу, де арил і гетарил (або феніл, нафтил, тієніл і піридил) можуть бути незаміщеними або 2b можуть нести 1, 2, 3 або 4, зокрема 1 або 2, однакові або різні радикали R . 2b У зв'язку з цим R , коли присутній, має вказані вище значення. Зокрема: 2b R являє собою атом галогену, C1-C4алкіл, OH, SH, CN, CF3, О-CF3, COOH, О-CH2-COOH, С1-С6алкокси, С1-С6алкілтіо, С3-С7циклоалкіл, COO-С1-С6алкіл, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, SO2NH-С1-С6алкіл, CON-(С1-С6алкіл)2, SO2N-(С1-С6алкіл)2, NH-SO2-С1-С6алкіл, NH-CO-С1С6алкіл, SO2-С1-С6алкіл, О-феніл, O-CH2-феніл, CONH-феніл, SO2NH-феніл, CONH-гетарил, SO2NH-гетарил, SO2-феніл, NH-SO2-феніл, NH-CO-феніл, NH-SO2-гетарил, NH-CO-гетарил, де феніл і гетарил в 11 останніх вказаних радикалах є незаміщеними або можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1-C4алкокси і C1C4галогеналкокси, c6 c7 c6 c7 -(CH2)p-NR R , де р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, зокрема, 0, і -O-(CH2)q-NR R , де q c6 c7 дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6, зокрема 2, де R , R незалежно один від одного являють собою атом водню або С1-С6алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють собою морфоліновий, піперидиновий, піролідиновий, азетидиновий або піперазиновий залишок, де п'ять останніх вказаних радикалів є незаміщеними або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали, вибрані з C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси. 3a 3b 3a 3b R , R , зокрема, являють собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу, де останнє найбільш переважно. 2 Q являє собою одинарний зв'язок або фрагмент Alk'-Z, де Z зв'язаний з R і переважно q q вибраний з одинарного зв'язку, О, S і NR , де R вибраний з атома водню, C1-C4алкілу і C1C4галогеналкілу; і Alk' переважно являє собою лінійний C1-C3алкандіїл. Особлива перевага віддається сполукам формули I, де Q являє собою одинарний зв'язок, CH2 або CH2-CH2 і, зокрема, CH2 або CH2-CH2. x2 x3 x2 x3 Х являє собою радикал С(=О)-NR R , де R і R мають одне з вказаних вище значень. Переважними серед таких сполук є сполуки, в яких: x2 R являє собою Н, OH, CN, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, який містить 1, 2 або xa 3 замісники R , або C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, С1-С6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, гетарил, арил-C1-C4алкіл або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними xd x2 або містять 1, 2 або 3 замісники R . Зокрема, R являє собою атом водню, С1-С6алкіл, С1xa С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, який містить 1 або 2 замісники R , С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3С7гетероциклоалкіл-C1-C4алкіл, арил, гетарил, арил-C1-C4алкіл або гетарил-C1-C4алкіл; x3 R являє собою Н, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл або С1-С6алкіл, який містить 1, 2 або 3 xa x3 замісники R . Зокрема, R являє собою атом водню, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, xa x3 який містить 1 або 2 замісники R . Більш конкретно R переважно являє собою водень. x2 x3 Сполуки формули I, які також є переважними, являють собою такі сполуки, де група NR R являє собою азотний гетероцикл наведених нижче формул: , 16 UA 107459 C2 x5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 xb x5 де R являє собою атом водню або має значення, вказане для R . Зокрема, R являє xa собою С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, який містить 1, 2 або 3 замісники R , або С1С6алкоксі-С1-С4алкіл, або COO-С1-С6алкіл, CONH2, CONH-С1-С6алкіл, SO2NH-С1-С6алкіл, CON(С1-С6алкіл)2, SO2N-(С1-С6алкіл)2, NH-SO2-С1-С6алкіл, CONH-феніл, SO2NH-феніл, CONHгетарил, SO2NH-гетарил, де феніл і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, С 1x5 С4алкілу, С1-С4галогеналкілу, С1-С4алкокси і С1-С4галогеналкокси. Зокрема, R являє собою x2 x3 атом водню або С1-С4алкіл. У даному варіанті здійснення група NR R переважно являє собою морфолін-4-іл. В особливо переважному варіанті здійснення винаходу X являє собою С(О)-NH2. У ще одному особливо переважному варіанті здійснення винаходу X являє собою С(О)x22 x22 NHR , де R переважно вибраний з С1-С4алкілу, С1-С4алкоксі-С1-С4алкілу, гідроксі-С1С4алкілу, гідроксі-С1-С4алкокси, фенілу, де феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома xd або трьома радикалами R ; феніл-С1-С4алкілу, де фенільний фрагмент феніл-С1-С4алкілу є xd незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома радикалами R ; гетарилу, С3С7циклоалкілу і С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкілу. У ще одному особливо переважному варіанті x22 x22 здійснення винаходу X являє собою С(О)-NHR , де R являє собою С3-С7гетероциклоалкілС1-С4алкіл або гетарил-С1-С4алкіл, де гетероцикліл являє собою 5-, 6- або 7-членний гетероциклічний радикал, який містить як члени кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, S і N, і гетарил являє собою 5- або 6-членний гетероароматичний радикал, який містить як члени кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, S і N, і де гетарильний фрагмент гетарил-С1-С4алкілу є xd незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома радикалами R . Переважними прикладами С3-С7гетероциклоалкіл-С1-С4алкілу є тетрагідрофуран-2-ілметил або тетрагідрофуран-2-ілетил. Переважними прикладами гетарил-С1-С4алкілу є піридин-2-ілметил, піридин-3-ілметил, піридин-4-ілметил, піридин-2-ілетил, піридин-3-ілетил, піридин-4-ілетил, піридин-2-ілпропіл, піридин-3-ілпропіл, піридин-4-ілпропіл, тіофен-2-ілметил, тіофен-2-ілетил, фуран-2-ілметил, фуран-2-ілетил, оксазол-2-ілметил, оксазол-2-ілетил, тіазол-5-ілметил, тіазол2-ілметил, тіазол-5-ілетил, тіазол-2-ілетил, тіазол-4-ілметил, тіазол-4-ілметил, бензотіазол-2ілметил або бензотіазол-2-ілетил. x22 Зокрема, R являє собою С1-С4алкіл, C3-C6циклоалкіл, гетероциклоалкіл-С1-С4алкіл, феніл, феніл-С1-С4алкіл або гетарил-С1-С4алкіл, де феніл і гетарил у трьох останніх вказаних xd радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники R , гетарил являє собою 5- або 6членний гетероароматичний радикал, який містить як члени кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, S і N, і гетероцикліл являє собою 5-, 6- або 7-членний гетероциклічний радикал, який xd містить як члени кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, S і N. R переважно являє собою атом галогену, такий як атом хлору або фтору, С1-С4галогеналкіл, особливо С1-С2фторалкіл, xd такий як трифторметил, або С1-С4алкіл, такий як метил або етил, або два радикали R , зв'язані з сусідніми атомами С, разом утворюють фрагмент -О-CH2-O-. x22 Особливо переважними є сполуки формули I, де R являє собою метил, етил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, бензил, 2-хлорбензил, 4-трифторметилбензил, 1,3-бензодіоксол-5ілметил, 2-фенілетил, 3-фенілпропіл, піридин-2-ілметил, піридин-2-ілетил, піридин-2-ілпропіл, піридин-4-ілметил, тіофен-2-ілметил, фуран-2-ілметил, оксазол-2-ілметил, тіазол-5-ілметил, тіазол-2-ілметил, бензотіазол-2-ілметил, оксазол-2-ілметил або тетрагідрофуран-2-іл. x4 x2 x3 x4 У ще одному варіанті здійснення винаходу X являє собою С(=О)-N(R )NR R , де R переважно являє собою атом водню або С1-С6алкіл, зокрема, атом водню. У такому варіанті x3 x2 здійснення R переважно являє собою атом водню. R переважно являє собою СО-арил, зокрема, бензоїл, або арил-C1-C4алкіл, зокрема, бензил. У ще одному варіанті здійснення винаходу X являє собою атом водню. x1 x1 У ще одному варіанті здійснення винаходу X являє собою С(О)OR , де R має вказані вище x1 значення. Зокрема, R являє собою С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6алкіл, який містить 1, 2 xa або 3 замісники R , або С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-C1-C4алкіл, С3-С7гетероциклоалкілC1-C4алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C4алкіл, арил, гетарил, арил-C1-C4алкіл або гетарил-C1-C4алкіл, де арил і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 xd замісники R . xa У зв'язку з цим, R має вказані вище значення і, зокрема, являє собою OH, C1-C4алкокси xd або C1-C4галогеналкокси. У зв'язку з цим, R має вказані вище значення і переважно являє собою F, Cl, OH, COOH, С(О)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C4алкіл, C1-C4галогеналкіл, C1C4алкокси, C1-C4галогеналкокси, C1-C4алкілтіо, C1-C4галогеналкілтіо, CO-C1-C4алкіл, CO-O-C1C4алкіл, NH-C1-C4алкіл, NH-C(О)C1-C4алкіл або SO2-C1-C4алкіл. 17 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "А" вибраний з С=О, S(=О) і S(=О)2. У переважному варіанті здійснення винаходу "А" являє собою С=О. 4 R являє собою атом водню. У переважному варіанті здійснення винаходу атом вуглецю, що 4 несе радикал R , має переважно R-конфігурацію. 4 У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу R відсутній. y# y# "Y" являє собою фрагмент CH2-CH2, CH2CH2CH2, N(R )-CH2 або N(R )-CH2-CH2 або, якщо 4 R відсутній, являє собою фрагмент CH=CH-CH=, кожний з яких може містити 1 або 2 атоми y y водню, замінені радикалом R , де радикали R , які можуть бути однаковими або різними, і y# радикал R мають одне з вказаних вище значень. У переважному варіанті здійснення винаходу "Y" являє собою фрагмент CH 2-CH2 або CH2CH2CH2, і особливо переважно фрагмент CH 2-CH2, кожний з яких може містити 1 або 2 y атоми водню, замінені радикалом R , де y радикали R можуть бути однаковими або різними, кожний з яких має одне з вказаних вище значень. y# У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу "Y" являє собою фрагмент N(R )y# CH2 або N(R )-CH2-CH2, кожний з яких може містити 1 або 2 атоми водню, замінені радикалом y y y# R , де радикали R , які можуть бути однаковими або різними, і радикал R мають одне з y# y# вказаних вище значень. Переважно N(R )-CH2 і N(R )-CH2-CH2, відповідно, приєднуються до змінного параметра "А" через атом азоту. У переважному варіанті здійснення винаходу "Y" являє собою фрагмент CH=CH-CH=, який y y може містити 1 або 2 атоми водню, замінені радикалом R , де радикали R можуть бути однаковими або різними, і кожний має одне з вказаних вище значень. Циклічний радикал формули I, який включає змінний параметр "Y", переважно містить 0, 1 y або 2 однакові або різні замісники R , відмінні від атома водню, і більш переважно 0 або 1 y замісник R , відмінний від атома водню. Зокрема, переважними є сполуки формули I, де всі y замісники R являють собою атом водню. y Коли присутній замісник R , який відрізняється від атома водню, його переважно вибирають з OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F, С1-С6алкілу, С3-С7циклоалкілу, С1С6алкіламіно, С1-С6-діалкіламіно, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, C 1y2 y3 y2 y3 y4 y6 y7 C4алкокси, C1-C4алкоксі-C1-C4алкілу, CONR R , SO2NR R , NH-SO2-R , -(CH2)p-NR R , NHy5 y2 y3 y4 y5 y6 y7 CO-R , де р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і де R , R , R , R , R , R мають вказані вище значення, переважно значення, вказані нижче як переважні, і зокрема, являють собою Н і С 1С6алкіл, феніл, бензил і О-бензил, де фенільне кільце у трьох останніх вказаних групах може містити 1, 2 або 3 замісники, вибрані з атома галогену, OH, SH, NO 2, COOH, С(О)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, С1-С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1С6алкілтіо, С1-С6галогеналкілтіо, CO-С1-С6алкілу, CO-O-С1-С6алкілу, NH-С1-С6алкілу, NHCHO, NH-C(О)С1-С6алкілу і SO2-С1-С6алкілу. y Зокрема, R , який відрізняється від атома водню, являє собою OH, F, Cl, NH 2, CN, CF3, CHF2, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С1-С6алкіламіно, С1-С6-діалкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, імідазоліл, C 1-C4алкокси, C1-C4алкоксі-C1-C4алкіл, CONHС1-С6алкіл, SO2N(С1-С6алкіл)2, NH-SO2-С1-С6алкіл, NH-CO-С1-С6алкіл, (CH2)p-N(С1-С6алкіл)2, де р дорівнює 2, 3 або 4. y R , який відрізняється від атома водню, особливо переважно являє собою F, Cl, CN, CF 3, CHF2, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F або C1-C3алкіл. y# Коли присутній замісник R , який відрізняється від атома водню, його переважно вибирають з NH2, CN, CF3, CHF2, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F, С1-С6алкілу, С3-С7циклоалкілу, С1-С6алкіламіно, С1-С6-діалкіламіно, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, імідазолілу, C 1-C4алкокси, C1y2 y3 y2 y3 y4 y6 y7 y5 C4алкоксі-C1-C4алкілу, CONR R , SO2NR R , NH-SO2-R , -(CH2)p-NR R , NH-CО-R , де р y2 y3 y4 y5 y6 y7 дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і де R , R , R , R , R , R мають вказані вище значення, переважно значення, вказані нижче як переважні, і зокрема, являють собою Н і С 1-С6алкіл, феніл, бензил і О-бензил, де фенільне кільце у трьох останніх вказаних групах може містити 1, 2 або 3 замісники, вибрані з атома галогену, OH, SH, NO 2, COOH, С(О)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, С1-С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алкілтіо, С1-С6галогеналкілтіо, CO-С1-С6алкілу, CO-O-С1-С6алкілу, NH-С1-С6алкілу, NHCHO, NH-C(О)С1С6алкілу і SO2-С1-С6алкілу. y# Зокрема, R , який відрізняється від атома водню, являє собою NH 2, CN, CF3, CHF2, О-CF3, О-CHF2, О-CH2F, С1-С6алкіл, C3-C7циклоалкіл, С1-С6алкіламіно, С1-С6-діалкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, імідазоліл, C1-C4алкокси, C1-C4алкоксі-C1-C4алкіл, CONH-С1-С6алкіл, SO2N(С1-С6алкіл)2, NH-SO2-С1-С6алкіл, NH-CO-С1-С6алкіл, (CH2)p-N(С1-С6алкіл)2, де р дорівнює 2, 3 або 4. 18 UA 107459 C2 y# 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R , який відрізняється від атома водню, особливо переважно являє собою CF3, CHF2 або C1-C3алкіл. Більш переважними є сполуки формули I, де: "Y" являє собою фрагмент CH2-CH2 або CH2-CH2-CH2, кожний з яких необов'язково містить 1 y або 2 атоми Н, замінені однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою феніл-C1-C4алкіл, який є незаміщеним або несе 1, 2, 3 або 4 однакові або 1c різні радикали R ; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R , x22 "X" являє собою CONH2 або CONHR , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: "Y" являє собою фрагмент CH2-CH2 або CH2-CH2-CH2, кожний з яких необов'язково містить 1 y або 2 атоми Н, замінені однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою C3-C8алкіл; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R , x22 "X" являє собою CONH2 або CONHR , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: "Y" являє собою фрагмент CH2-CH2 або CH2-CH2-CH2, кожний з яких необов'язково містить 1 y або 2 атоми Н, замінені однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою феніл-C1-C4алкіл, який є незаміщеним або несе 1, 2, 3 або 4 однакові або 1c різні радикали R ; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R , x4 x2 x3 "X" являє собою С(=О)-N(R )NR R , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: "Y" являє собою фрагмент CH2-CH2 або CH2-CH2-CH2, кожний з яких необов'язково містить 1 y або 2 атоми Н, замінені однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою C3-C8алкіл; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R ; x4 x2 x3 "X" являє собою С(=О)-N(R )NR R , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: y# y# "Y" являє собою фрагмент N(R )-CH2 або N(R )-CH2-CH2, кожний з яких необов'язково y містить 1 або 2 атоми Н, замінені однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою феніл-C1-C4алкіл, який є незаміщеним або несе 1, 2, 3 або 4 однакові або 1c різні радикали R ; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R ; x22 "X" являє собою CONH2 або CONHR , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: y# y# "Y" являє собою фрагмент N(R )-CH2 або N(R )-CH2-CH2, кожний з яких необов'язково y y# містить 1 або 2 атоми Н, замінені однаковими або різними радикалами R , де N(R )-CH2 і y# N(R )-CH2-CH2, відповідно, переважно зв'язані зі змінним параметром "A" через атом азоту; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; 19 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "A" являє собою С=О; 1 R являє собою C3-C8алкіл; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R ; x22 "X" являє собою CONH2 або CONHR , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: "Y" являє собою фрагмент CH=CH-CH=, що необов'язково містить 1 або 2 атоми Н, замінені y однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою феніл-C1-C4алкіл, який є незаміщеним або несе 1, 2, 3 або 4 однакові або 1c різні радикали R ; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R ; x22 "X" являє собою CONH2 або CONHR , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. Також більш переважними є сполуки формули I, де: "Y" являє собою фрагмент CH=CH-CH=, що необов'язково містить 1 або 2 атоми Н, замінені y однаковими або різними радикалами R ; Q являє собою одинарний зв'язок, фрагмент CH2 або CH2-CH2; "A" являє собою С=О; 1 R являє собою C3-C8алкіл; 2 R являє собою феніл або нафтил, де феніл і нафтил можуть бути незаміщеними або 2b заміщені 1 або 2 однаковими або різними радикалами R ; x22 "X" являє собою CONH2 або CONHR , і 3a 3b 3a 3b кожний з R і R являє собою OH, або група CR R являє собою карбонільну групу. ya yb yd a1 b1 c1 y1 a2 b2 c2 y2 а3 b3 c3 y3 В інших випадках радикали R , R R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , a4 b4 c4 y4 a5 b5 c5 y5 a6 b6 c6 y6 a7 b7 c7 y7 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , якщо не вказано інше, незалежно один від одного переважно мають одне з наведених нижче значень: ya R : C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси; yb R : атом галогену, C1-C4алкіл, C1-C4галогеналкіл, C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси; yd R : F, Cl, OH, COOH, С(О)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C4алкіл, C1-C4галогеналкіл, C1C4алкокси, C1-C4галогеналкокси, C1-C4алкілтіо, C1-C4галогеналкілтіо, CO-C1-C4алкіл, CO-O-C1C4алкіл, NH-C1-C4алкіл, NH-C(О)C1-C4алкіл або SO2-C1-C4алкіл; a1 b1 c1 y1 R , R , R , R незалежно один від одного: атом водню, C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, феніл, бензил, гетарил і гетарилметил, де феніл і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C 1C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1-C4алкокси і C1-C4галогеналкокси; a2 b2 c2 y2 R , R , R , R незалежно один від одного: атом водню, С1-С6алкіл, феніл, бензил, гетарил і гетарилметил, де феніл і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1C4алкокси і C1-C4галогеналкокси; a3 b3 c3 y3 R , R , R , R незалежно один від одного: атом водню або C1-C6алкіл; a2 a3 b2 b3 c2 c3 y2 y3 або R з R (і аналогічним чином R з R , R з R і R з R ) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють собою морфоліновий, піперидиновий, піролідиновий, азетидиновий або піперазиновий залишок, де п'ять останніх вказаних радикалів є незаміщеними або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали, вибрані з C 1-C4алкілу, C1C4галогеналкілу, C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси; a4 b4 c4 y4 R , R , R , R незалежно один від одного: С1-С6алкіл, феніл, бензил, гетарил і гетарилметил, де феніл і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1C4алкокси і C1-C4галогеналкокси; a5 b5 c5 y5 R , R , R , R незалежно один від одного: атом водню, С1-С6алкіл, феніл, бензил, гетарил і гетарилметил, де феніл і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C 1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1C4алкокси і C1-C4галогеналкокси; a6 b6 c6 y6 R , R , R , R незалежно один від одного: атом водню, С1-С6алкіл, феніл, бензил, гетарил і гетарилметил, де феніл і гетарил у чотирьох останніх вказаних радикалах є незаміщеними або 20 UA 107459 C2 5 10 містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані з атома галогену, C 1-C4алкілу, C1-C4галогеналкілу, C1C4алкокси і C1-C4галогеналкокси; a7 b7 c7 y7 R , R , R , R незалежно один від одного: атом водню або C1-C6алкіл; a6 a7 b6 b7 c6 c7 y6 y7 або R з R (і аналогічним чином R з R , R з R і R з R ) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють собою морфоліновий, піперидиновий, піролідиновий, азетидиновий або піперазиновий залишок, де п'ять останніх вказаних радикалів є незаміщеними або можуть нести 1, 2, 3 або 4 радикали, які вибрані з C 1-C4алкілу, C1C4галогеналкілу, C1-C4алкокси або C1-C4галогеналкокси. Переважними серед карбоксамідних сполук формули I даного винаходу є такі сполуки, які відповідають загальній формулі Ia: , 1 15 20 3a 3b 4 2b де X, Y, R , R , R , R і R мають вказані вище значення, зокрема, значення, вказані як переважні, і "r" дорівнює цілому числу від 0 до 4, переважно від 0 до 2, і зокрема, від 0 до 1. У формулі Ia змінний параметр Y переважно являє собою фрагмент CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, y# y# N(R )-CH2, N(R )-CH2-CH2 або CH=CH-CH=, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 y (переважно 1) атоми Н, які замінені однаковими або різними радикалами R . Також переважними є таутомери сполук Ia, їх фармацевтично прийнятні солі і їх таутомери. Також переважними серед карбоксамідних сполук формули I даного винаходу є такі сполуки, які відповідають загальній формулі Ib: , 25 30 1 3a 3b 4 2b де X, Y, R , R , R , R і R мають вказані вище значення, зокрема, значення, вказані як переважні, і "r" дорівнює цілому числу від 0 до 4, переважно від 0 до 2 і, зокрема, від 0 до 1. У формулі Ib змінний параметр Y переважно являє собою фрагмент CH 2-CH2, CH2-CH2-CH2, y# y# N(R )-CH2, N(R )-CH2-CH2 або CH=CH-CH=, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 y (переважно 1) атоми Н, які замінені однаковими або різними радикалами R . Також переважними є таутомери сполук Ib, їх фармацевтично прийнятні солі і їх таутомери. Також переважними серед карбоксамідних сполук формули I даного винаходу є такі сполуки, які відповідають загальній формулі I-A: , 35 1 2 3a 3b y де X, Q, R , R , R , R і R переважні; змінний параметр "n" дорівнює 2 або 3, переважно 2. фрагмент CH2 або CH2-CH2 і мають вказані вище значення, зокрема, значення, вказані як дорівнює 0, 1 або 2, переважно 0 або 1, і змінний параметр "q" У формулі I-A "Q" переважно являє собою одинарний зв'язок, особливо переважно фрагмент CH2 або CH2-CH2. Змінний 21 UA 107459 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 параметр R переважно являє собою феніл, який є незаміщеним або несе 1-4, переважно 1-2 2b однакові або різні радикали R . У переважних сполуках формули I-A атом вуглецю, відмічений зірочкою, переважно має R-конфігурацію. Також переважними є таутомери I-A, їх фармацевтично прийнятні солі і їх таутомери. У сполуках формули I-A атом вуглецю, відмічений зірочкою (*), є центром хіральності. Тому з врахуванням такого центра хіральності сполуки I-A можуть мати R-конфігурацію або Sконфігурацію. Суміші стереоізомерів I-A, що містять практично рівні кількості сполук, в яких такий центр має R-конфігурацію, і сполук, в яких такий центр має S-конфігурацію, позначаються як rac-сполуки, у той час як сполуки, де значною мірою домінує одна конфігурація, позначаються як R-сполуки і S-сполуки, відповідно. Переважні приклади сполук формули I-A включають: rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-хлорбензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-хлорбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-хлорбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(4-фторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(4-фторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(4-фторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-метоксибензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-метоксибензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-метоксибензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-трифторметилбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-трифторметилбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-трифторметилбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-фторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-фторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-фторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-(трифторметокси)бензил]піролідин2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-(трифторметокси)бензил]піролідин2-карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-(трифторметокси)бензил]піролідин2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(нафталін-2-ілметил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(нафталін-2-ілметил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, 22 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(нафталін-2-ілметил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[3-(трифторметокси)бензил]піролідин2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[3-(трифторметокси)бензил]піролідин2-карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[3-(трифторметокси)бензил]піролідин2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-6-оксопіперидин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-6-оксопіперидин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-6-оксопіперидин-2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-фенілпіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-фенілпіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-фенілпіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-ціанобензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-ціанобензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3-ціанобензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-(трифторметил)бензил]піролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-(трифторметил)бензил]піролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-(трифторметил)бензил]піролідин-2карбоксамід, (2RS, 4S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-4-метил-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R, 4S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-4-метил-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S, 4S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-4-метил-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-{3,4-діоксо-1-феніл-4-[(піридин-2-ілметил)аміно]бутан-2-іл}-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-{3,4-діоксо-1-феніл-4-[(піридин-2-ілметил)аміно]бутан-2-іл}-5-оксопіролідин2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-{3,4-діоксо-1-феніл-4-[(піридин-2-ілметил)аміно]бутан-2-іл}-5-оксопіролідин2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-[4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл]-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-[4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл]-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-[4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл]-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3,5-диметоксибензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3,5-диметоксибензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3,5-диметоксибензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(піридин-4-ілметил)піролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(піридин-4-ілметил)піролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(піридин-4-ілметил)піролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3,5-дифторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3,5-дифторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(3,5-дифторбензил)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(метиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, 23 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2R)-1-бензил-N-(4-(метиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(метиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(пропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(пропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(пропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(ізобутиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(ізобутиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(ізобутиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(циклобутиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(циклобутиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(циклобутиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(метоксіаміно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(метоксіаміно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(метоксіаміно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-(піридин-2-іл)пропіламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-(піридин-2-іл)пропіламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-(піридин-2-іл)пропіламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-фенілпропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-фенілпропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-фенілпропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(етил(метил)аміно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(етил(метил)аміно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(етил(метил)аміно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(2-хлорбензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, 24 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2R)-1-бензил-N-(4-(2-хлорбензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(2-хлорбензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-(бензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(бензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(бензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-(ізопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(ізопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(ізопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-(піридин-2-іл)пропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-(піридин-2-іл)пропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(3-(піридин-2-іл)пропіламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6-(трифторметил)бензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2метокси-6-(трифторметил)бензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6-(трифторметил)бензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(піридин-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(піридин-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(піридин-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-(бензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6-(трифторметил)бензил)5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(бензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(бензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметокси)бензил)піролідин-2-карбоксамід, 25 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2R)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметокси)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(піридин-2-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксо-1-(2(трифторметокси)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-1-(2-хлорбензил)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, (2R)-1-(2-хлорбензил)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-1-(2-хлорбензил)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-(2-хлорбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-(2-хлорбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-(2-хлорбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2,6-дифторбензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2,6-дифторбензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2,6-дифторбензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-(2,6-дифторбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-метокси-6(трифторметил)бензил]піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-метокси-6(трифторметил)бензил]піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-[2-метокси-6(трифторметил)бензил]піролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2,6-дифторбензил)піролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2,6-дифторбензил)піролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-аміно-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(2,6-дифторбензил)піролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-фенілетиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-фенілетиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-фенілетиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіазол-5-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіазол-5-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіазол-5-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(бензо[d]тіазол-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(бензо[d]тіазол-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(бензо[d]тіазол-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-морфолінo-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-морфолінo-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, 26 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2S)-1-бензил-N-(4-морфолінo-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(4(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(4(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(4(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(циклогексиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(циклогексиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(циклогексиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(2-бензоїлгідразиніл)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-N-(4-(2-бензоїлгідразиніл)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-N-(4-(2-бензоїлгідразиніл)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(4(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(4(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксо-1-(4(трифторметил)бензил)піролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіазол-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіазол-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіазол-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіофен-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіофен-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(тіофен-2-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2,6-дихлорбензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2,6-дихлорбензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2,6-дихлорбензил)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-(2,6-дихлорбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-(2,6-дихлорбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-(2,6-дихлорбензил)-N-(4-(етиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(піридин-4-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(піридин-4-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(піридин-4-ілметиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(оксазол-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(оксазол-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, 27 UA 107459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2S)-1-бензил-N-(4-(оксазол-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(феніламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(феніламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(феніламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(бензо[d][1,3]діоксол-5-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(бензо[d][1,3]діоксол-5-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-N-(4-(бензо[d][1,3]діоксол-5-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-бензил-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(4-фторбензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(4-фторбензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(4-фторбензиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(4-(трифторметил)бензиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(4-(трифторметил)бензиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(4-(трифторметил)бензиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(((R)-тетрагідрофуран-2-іл)метиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(((R)-тетрагідрофуран-2-іл)метиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(((R)-тетрагідрофуран-2-іл)метиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(((S)-тетрагідрофуран-2-іл)метиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(((S)-тетрагідрофуран-2-іл)метиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(((S)-тетрагідрофуран-2-іл)метиламіно)бутан-2-іл)-5оксопіролідин-2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(тіофен-3-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(тіофен-3-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(3,4-діоксо-1-феніл-4-(2-(тіофен-3-іл)етиламіно)бутан-2-іл)-5-оксопіролідин2-карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(фуран-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(фуран-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(фуран-2-ілметиламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-1-бензил-N-(4-(2-бензилгідразиніл)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2R)-1-бензил-N-(4-(2-бензилгідразиніл)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, (2S)-1-бензил-N-(4-(2-бензилгідразиніл)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-5-оксопіролідин-2карбоксамід, rac-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (2R)-N-(4-(циклопропіламіно)-3,4-діоксо-1-фенілбутан-2-іл)-1-(2-метокси-6(трифторметил)бензил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід і 28