Похідні триазолопіридинілсульфанілу як інгібітори р38 map кінази

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват (включаючи гідрат) C2 2 (19) 1 3 кожний "гетероцикліл", і "гетероцикліл2", незалежно, означає 3-10-членну, насичену або частково ненасичену, моно або біциклічну групу, що включає від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, які незалежно вибирають з N, О, і S; кожний "гетероарил" і кожний "гетероарил2", незалежно, означає 5-10-членну, моно- або біциклічну, ароматичну групу, що включає від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, які незалежно вибирають з N, О, і S (де загальна кількість кільцевих атомів S не перевищує 1, і загальна кількість кільцевих атомів О не перевищує 1); кожний "гетероцикліл" і кожний "гетероарил" є, незалежно, необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 і R9, і, необов'язково, заміщеним по одному або більше кільцевих атомів азоту одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з Н і (С1-С6)алкілу; кожний "гетероцикліл2" і кожний "гетероарил2" є, незалежно, необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -СО2Н, ОН і CONR5R6, і необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів азоту одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з Н і (С1-С6)алкілу. 2. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 1, де R1 є СН3, SCH3, SCH2CH3 або CH2SCH3. 3. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 1 або п. 2, 1 де R є СН3 або SCH3. 4. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-3, де R1a є СН3. 5. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-4, де R2 вибирають з піридилу, тетрагідронафтилу і арилу, кожний піридил, тетрагідронафтил і арил є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -CN, -СО2Н, -ОН, -CONR5R6, (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, NR5R6, арил2 і гало), -S(О)р(С1-С6)алкіл (згаданий -S(О)р(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), -СО2(С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С3-С7)циклоалкіл (згаданий (С3-С7)циклоалкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), піридил, і арил2. 6. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 5, де R2 є 93032 4 3-піридил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, S(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, CF3 і гало), або феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з (С1С6)алкілу, ОН, -S(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, CN, CF3 і гало). 7. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 6, де R2 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з метилу, етилу, ОН, CN, CF3, Сl, F, -SCH3 і -ОСН3). 8. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 7, де R2 є 3-гідроксифеніл, 4-гідроксифеніл, феніл, 3,4дихлорфеніл, 4-метилфеніл, 3-метоксифеніл, 4гідрокси-3-метилфеніл, 3-метилфеніл або 4гідрокси-3-хлорфеніл. 9. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-8, де R3 є піридил або арил, кожний піридин і арил є, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -CN, -СО2Н, -ОН, -CONR5R6, (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, NR5R6, арил2 і гало), -S(О)р(С1-С6)алкіл (згаданий -S(О)р(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), -СО2(С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С3-С7)циклоалкіл (згаданий (С3-С7)циклоалкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), піридил, і арил2, або R3 є (С1-С6)алкіл, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, гало і (С1-С6)алкокси. 10. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 9, де R3 є арил, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -ОН, (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), або R3 є (С1-С6)алкіл. 11. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 10, де R3 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з: Сl, F, ОН, метил, етил, ізопропіл, CF3, метокси, етокси 5 (кожний згаданий метокси і етокси є, необов'язково, заміщеним ОН)), або R3 є ізопропіл. 12. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з 5 6 пп. 1-11, де R і R кожен, незалежно, вибирають з Н, метилу і етилу. 13. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-9, де R3 є арил, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -ОН, -CN (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), -S-(С1-С6)алкіл (згаданий -S-(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), або R3 є (С1-С6)алкіл. 14. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 13, де R3 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з: CN, Сl, F, ОН, метил, етил, ізопропіл, CF3, -S-(С1С4)алкіл (згаданий -S-(С1-С4)алкіл є, необов'язково, заміщеним ОН), метокси, етокси (кожний згаданий етокси є, необов'язково, заміщеним ОН)), або R3 є ізопропіл. 3 15. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 14, де R є феніл, заміщений одним або двома замісниками, що незалежно вибирають з С1, F, CN, ОН, -Sметил, метокси, -SCH2CH2OH і -ОСН2СН2ОН. 16. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-9, 13, 14 або 15, де, коли R3 є феніл, заміщений принаймні одним замісником, що незалежно вибирають з -S-метилу і -SCH2CH2OH, згаданий -S-метил або -SCH2CH2OH розташований в орто-положенні фенілу. 17. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-16, для застосування в медицині. 18. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-16, для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: астму усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астму, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, есенційну астму, істинну астму, інфекційно-алергічну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенційну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, емфізематозну астму, астму, викликану навантаженням, астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, 93032 6 хронічну або гостру бронхоконструкцію, хронічний бронхіт, обструкцію малих дихальних шляхів і емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, гостре пошкодження легені, бронхоектазію усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазію, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 19. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 18, де захворюванням, розладом або станом є обструктивне або запальне захворюваннядихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією. 20. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 19, де захворюванням, розладом або станом є хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). 21. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-16 для застосування при лікуванні TNFопосередкованого захворювання, розладу або стану або р38-опосередкованого захворювання, розладу або стану. 22. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват, що вибирають з наступного переліку: N-{3-трет-бутил-1-[4-(метилтіо)феніл]-1Н-піразол5-іл}-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, 7 N-{3-трет-бутил-1-[3-(метилтіо)феніл]-1Н-піразол5-іл}-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, етил 4-(3-трет-бутил-5-{[({2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}аміно)карбоніл]аміно}-1Н-піразол-1іл)бензоат, етил 3-(3-трет-бутил-5-{[({2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}аміно)карбоніл]аміно}-1Н-піразол-1іл)бензоат, N-[3-трет-бутил-1-(4-ціанофеніл)-1H-пipaзол-5-iл]N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-ціанофеніл)-1H-пipaзол-5-iл]N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-(3-трет-бутил-1-феніл-1Н-піразол-5-іл)-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфеніл)-1H-пipaзол-5-iл]N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метокси-3-метилфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-метоксифеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]N'-(2-{[3-(2-хлор-4гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]N'-(2-{[3-(2-хлор-5гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-феніл-1Нпіразол-5-іл}-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(4метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1феніл-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-{1-[2-(бензилокси)феніл]-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-пipaзол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]1H-пipaзол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{2-[(3-iзопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-[4(трифторметил)феніл]-1Н-піразол-5-іл}сечовина, 93032 8 N-[2-({3-[2-(бензилокси)феніл][1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл}тіо)бензил]-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-феніл-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-[2-({3-[2-(бензилокси)феніл][1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл}тіо)бензил]-N'-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1метил-1-(метилтіо)етил]-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-[2-({3-[2-(бензилокси)феніл][1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл}тіо)бензил]-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-[4-(трифторметил)феніл]-1Нпіразол-5-іл}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-гідроксифеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1Н-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-феніл-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-{1-(4-xлopфeнiл)-3-[1-мeтил-1-(мeтилтio)eтил]1H-пipaзoл-5-iл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-[4-(трифторметил)феніл]-1Нпіразол-5-іл}сечовина, 3-(3-трет-бутил-5-{3-[2-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6ілсульфаніл)бензил]уреїдо}-піразол-1-іл)бензойна кислота, 4-(3-трет-бутил-5-{[({2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}аміно)карбоніл]аміно}-1Н-піразол-1іл)бензойна кислота, N-[3-трет-бутил-1-(4-гідроксифеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(4гідроксифеніл)-1Н-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5-іл]N'-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5-іл]N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]1Н-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-гідроксифеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-(2-{[3-(2-хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, 9 N-[3-трет-бутил-1-(3-гідроксифеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-(2-{[3-(2-хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-пipaзол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-1л]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(24[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-пipaзол-5-iл}-N'-{2-[(3феніл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, і N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-{2-[(2гідроксіетил)тіо]феніл}[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина. 23. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 22 для застосування в медицині. 24. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 22 для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: астму усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астму, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, есенційну астму, істинну астму, інфекційно-алергічну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенційну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, емфізематозну астму, астму, викликану навантаженням, астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, хронічну або гостру бронхоконструкцію, хронічний бронхіт, обструкцію малих дихальних шляхів і емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихаль 93032 10 них шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, гостре пошкодження легені, бронхоектазію усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазію, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 25. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 24, де захворюванням, розладом або станом є обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією. 26. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 25, де захворюванням, розладом або станом є хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). 27. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 22 для застосування при лікуванні TNF-опосередкованого захворювання, розладу або стану, або р38опосередкованого захворювання, розладу або стану. 28. N-{3-трет-бутил-1-[4-(метилтіо)феніл]-1Hпipaзол-5-іл}-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват. 29. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 28 для застосування в медицині. 30. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 28 для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: астму усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астму, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, есенційну астму, істинну астму, інфекційно-алергічну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенційну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, емфізема 11 тозну астму, астму, викликану навантаженням, астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, хронічну або гостру бронхоконструкцію, хронічний бронхіт, обструкцію малих дихальних шляхів і емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, гостре пошкодження легені, бронхоектазію усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазію, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 31. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 30, де захворюванням, розладом або станом є обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією.32. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 31, де захворюванням, розладом або станом є хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). 33. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 28 для застосування при лікуванні TNF-опосередкованого захворювання, розладу або стану, або р38 93032 12 опосередкованого захворювання, розладу або стану. 34. N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-5іл]-N’-(2-{[3-(2-хлор-5гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват. 35. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 34 для застосування в медицині. 36. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 34 для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: астму усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астму, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, есенційну астму, істинну астму, інфекційно-алергічну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенційну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, емфізематозну астму, астму, викликану навантаженням, астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, хронічну або гостру бронхоконструкцію, хронічний бронхіт, обструкцію малих дихальних шляхів і емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, гостре пошкодження легені, бронхоектазію усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазію, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 37. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 36, де захворюванням, розладом або станом є обструк 13 тивне або запальне захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією. 38. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 37, де захворюванням, розладом або станом є хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). 39. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 34 для застосування при лікуванні TNF-опосередкованого захворювання, розладу або стану, або р38опосередкованого захворювання, розладу або стану. 40. N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N’-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват. 41. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 40 для застосування в медицині. 42. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 40 для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: астму усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астму, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, есенційну астму, істинну астму, інфекційно-алергічну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенційну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, емфізематозну астму, астму, викликану навантаженням, астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, хронічну або гостру бронхоконструкцію, хронічний бронхіт, обструкцію малих дихальних шляхів і емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності 93032 14 дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, гостре пошкодження легені, бронхоектазію усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазію, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 43. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 42, де захворюванням, розладом або станом є обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією. 44. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 43, де захворюванням, розладом або станом є хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). 45. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 40, для застосування при лікуванні TNF-опосередкованого захворювання, розладу або стану, або р38опосередкованого захворювання, розладу або стану. 46. N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-{2-[(2гідроксіетил)тіо]феніл}[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват. 47. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 46 для застосування в медицині. 48. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 46 для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: астму усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астму, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, есенційну астму, істинну астму, інфекційно-алергічну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенційну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, емфізематозну астму, астму, викликану навантаженням, 15 93032 16 астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, хронічну або гостру бронхоконструкцію, хронічний бронхіт, обструкцію малих дихальних шляхів і емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, гостре пошкодження легені, бронхоектазію усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазію, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 49. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 48, де захворюванням, розладом або станом є обструк тивне або запальне захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією. 50. Сполука, сіль і/або сольват згідно з п. 49, де захворюванням, розладом або станом є хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). 51. Сполука, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з п. 46, для застосування при лікуванні TNFопосередкованого захворювання, розладу або стану, або р38-опосередкованого захворювання, розладу або стану. 52. Застосування сполуки, солі і/або сольвату згідно з будь-яким з пп. 1-16 при виготовленні медикаменту для лікування захворювання, розладу або стану, як визначено в пункті 18, пункті 19 або пункті 20. 53. Застосування сполуки, солі і/або сольвату згідно з будь-яким з пп. 1-16 при виготовленні медикаменту для лікування TNF-опосередкованого захворювання, розладу або стану, або р38опосередкованого захворювання, розладу або стану. 54. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, сіль і/або сольват згідно з будь-яким з пп. 1-16 і фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або ад'ювант. 55. Спосіб лікування захворювання, розладу або стану, як визначено в пункті 18, пункті 19 або пункті 20, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким з пп. 1-16. Цей винахід стосується похідних триазолопіридинілсульфанілу. Більш особливо, цей винахід стосується похідних піразоліл[(триазолопіридинілсульфаніл)-бензил]-сечовини і способів одержання, проміжних сполук, що використовуються при одержанні, композицій, що містять, і застосування таких похідних. Похідні триазолопіридинілсульфанілу представленого винаходу є інгібіторами р38 мітогенактивованої протеїнкінази ("р38 MAPK", "р38 кіназа" або "р38"), зокрема р38а кінази, і є інгібіторами продукування фактору некрозу пухлин ("TNF"), зокрема, TNF . Вони мають ряд терапевтичних застосувань, зокрема, при лікуванні алергічних і неалергічних захворювань дихальних шляхів, більш особливо обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, таких як хронічне обструктивне легеневе захворювання ("COPD"). Мітогенактивовані протеїнкінази (МАР) складають родину пролін-регулюємих серин/треонінкіназ, що активують їх субстрати завдяки подвійному фосфорилюванню. Кінази активуються різними сигналами, включаючи дієтичний і осмотичний стрес, УФ світло, фактори росту, ендотоксин і цитокіни запалення. Група р38 МАР кіназ є МАР родиною різних ізоформ, включаючи p38 , p38 і p38 . Ці кінази відповідають за фосфорилювання і активування факторів транскрипції (наприклад, ATF2, CHOP, і MEF2C), також як і інших кіназ (наприклад, MAPKАР-2 і MAPKАР3). р38 ізоформи активуються бактеріальними ліпосахаридами, фізичними і хімічними стресами і про-запальними цитокінами, включаючи фактор некрозу пухлин ("TNF") і інтерлейкін-1 ("IL-1"). Продукти р38 фосфорилювання опосередковують продукування цитокінів запалення, включаючи TNF. 17 TNF є цитокіном, що спочатку продукується моноцитами і макрофагами. Надмірне або нерегульоване продукування TNF (зокрема TNF- ) опосередковано втягнуте в ряд захворювань, і як припускають TNF може викликати або сприяти запаленню загалом. IL-8 є іншим πpο-запальним цитокіном, який продукується моноядерними клітинами, фібробластами, ендотеліальними клітинами і кератиноцитами. Цей цитокін пов'язують із станами, що включають запалення. IL-1 продукується активованими моноцитами і макрофагами, і втягнутий в запальні відповіді. IL-1 відіграє роль в багатьох патофізіологічних відповідях, включаючи ревматоїдний артрит, лихоманка і зниження резорбції кісток. TNF, IL-1, і IL-8 діють на широкий перелік клітин і тканин, і є важливими медіаторами запалення в широкому переліку станів. Сполуки, які інгібують р38 кіназу будуть інгібувати IL-1, IL-8 і TNF синтазу в моноцитах людини. Інгібітори Р38 кінази добре відомі спеціалістам в цій галузі. J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008 описує деякі піразолсечовини як інгібітори р38 кінази. Міжнародна заявка РСТ/ІВ02/00424 (WO 02/072579) описує триазолопіридини як інгібітори МАР кіназ, переважно р38 кінази. Міжнародна заявка РСТ ІВ2004/000363 (WO 2004/072072), опублікована 26 серпня 2004, описує триазоло-піридини корисні як проти-запалені сполуки для лікування деяких захворювань. Ця заявка включена сюди як посилання у всій своїй повноті. Сполуки представленого винаходу є потенційно корисними при лікуванні широкого переліку розладів. На додаток до лікування обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, відомо, що сполуки представленого винаходу можуть бути використані для лікування TNF/p38 опосередкованих захворювань, таких як: астма, хронічна або гостра бронхоконструкція, бронхіт, гостре пошкодження легені і бронхоектаз, загальне запалення (наприклад, запальне захворювання кишечнику), артрит, неврозапалення, біль, лихоманка, фібротичні захворювання, легеневі розлади і захворювання (наприклад, гіпероксичне альвеолярне пошкодження), кардіоваскулярне захворювання, постішемічне реперфузійне пошкодження і застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, інсульт, ішемія, реперфузійне пошкодження, реперфузійне пошкодження нирки, набряк мозку, невротравма і травма мозку, нейродегенеративні розлади, розлади центральної нервової системи, хвороба печінки і нефрит, гастроінтестинальні стани, виразкові захворювання, офтальмологічні захворювання, офтальмологічні стани, глаукома, гостре пошкодження тканини ока і травма ока, діабет, діабетична нефропатія, шкірозалежні стани, міалгія внаслідок інфекції, грип, ендотоксичний шок, синдром токсичного шоку, аутоімунне захворювання, відто 93032 18 ргнення трансплантату, розлади резорбції кісток, розсіяний склероз, псоріаз, розлади репродуктивної системи у жінок, патологічні (але незлоякісні) стани, такі як гемангіома, ангіофіброма носоглотки, і неваскулярний некроз кістки, доброякісні і злоякісні пухлини/неоплазії включаючи рак, лейкемію, лімфому, системний ериматозний вовчак (SLE), ангіогенез включаючи неоплазію, крововилив, коагуляцію, радіаційне пошкодження і/або метастаз. Хронічне вивільнення активного TNF може викликати кахесію і анорексію, і TNF може бути летальним. TNF також втягнутий у інфекційні захворювання. Якими є наприклад, малярія, мікобактеріальна інфекція і менінгіт. Також втягнутий у вірусні інфекції, такі як ВІЛ, вірус грипу і вірус герпесу, включаючи вірус простого герпесу типу-1 (HSV-1), вірус простого герпесу тип-2 (HSV-2), цитомегаловірус (CMV), вірус віспи (VZV), вірус Епстейна-Барра, вірус герпесу людини-6 (HHV-6), вірус герпесу людини-7 (HHV-7), вірус герпесу людини-8 (HHV-8), псевдосказ і ринотрахеїт, і інші. Лікування обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів є переважним застосуванням. Всі форми обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів потенційно лікуються сполуками представленого винаходу, зокрема, обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, що є членом, який вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, COPD, COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною, прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрессиндром повнолітніх (ARDS), задуха дихальних шляхів, гіперреактивність внаслідок лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів що пов'язане з легеневою гіпертензією. Існує потреба в нових інгібіторах TNF/інгібіторах р38, що є добрими кандидатами в лікарські засоби. Переважно, нові інгібітори TNF/інгібітори р38 проявляють добру дію, високий рівень селективності порівняно з іншими протеїнкіназами, мають властивості особливо придатні для забезпечення ефективного лікування при інгалюванні, є придатними для лікування алергічного і неалергічного захворювання дихальних шляхів (зокрема, обструктивного або запального захворювання дихальних шляхів), є нетоксичними і демонструють незначні побічні ефекти, мають придатні фізичні властивості придатні для введення інгаляцією, існують у фізичній формі, що стабільна і негігроскопічна, і/або легко переводиться у рецептурну форму. Згідно з одним з аспектів представленого винаходу, забезпечується сполука формули (І): 19 або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват (включаючи гідрат), де R1 є СН3, S(O)pCH3, S(O)pCH2CH3, СН2СН3, Η або CH2S(O)pCH3; R1a є СН3 або СН2СН3, де СН3 і СН2СН3 є кожен, необов'язково, заміщеним одним або більше гідроксизамісниками; R2 є гетероарил, гетероцикліл, арил або карбоцикліл; R3 є гетероарил, гетероцикліл, арил, карбоцикліл або R7; R7 є (С1-С6)алкіл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, гало, NR5R6, (С1-С6)алкокси, S(О)р(С1-С6)алкіл, СО2Н, CONR5R6, гетероарил, гетероцикліл, арил, карбоцикліл, арилокси, карбоциклілокси, гетероарилокси і гетероциклілокси); p є 0, 1 або 2; R5 і R6 кожен, незалежно, вибирають з Η і (С1С4)алкілу, згаданий (С1-С4)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало, або R5 і R6 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, піперидиніл, морфолініл або піролідиніл (згаданий піперазиніл, піперидиніл, морфолініл і піролідиніл є, необов'язково, заміщеним одним або більше ОН) кожен "арил" незалежно означає феніл або нафтил, згаданий феніл або нафтил є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, NR5R6, R8 і R9, і переважно, згаданий феніл або нафтил є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -CO2H, OH, CONRSR6, R8 і R9; кожний R8 незалежно вибирають з (С1С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, -СО2(С1-С6)алкілу, S(О)р(С1-С6)алкілу, -СО(С1-С6)алкілу і (С3С7)циклоалкілу; кожний R8 є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з: (С1-С6)алкокси (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, гало, СО2Н, CONR5R6 і NR5R6), -S(О)р(С1-С6)алкілу (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, гало, СО2Н, CONR5R6 і NR5R6), ОН, 93032 20 гало, NR5R6, СО2Н CONR5R6 і R9; 9 2 2 2 кожний R є гетероарил , гетероцикліл , арил , 2 2 2 карбоцикліл , арил окси, карбоцикліл окси, гетероарил2окси або гетероцикліл2окси; "арил2", означає феніл або нафтил, згаданий феніл або нафтил є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -СО2Н, ОН, NR5R6, і CONR5R6, і переважно, згаданий феніл або нафтил є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, CN, -СО2Н, ОН і CONR5R6; "карбоцикліл" означає моно або біциклічну, насичену або частково ненасичену циклічну систему, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів вуглецю, необов'язково, заміщену одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, CN, -СО2Н, ОН, NR5R6, CONR5R6, R8 і R9, і переважно, необов'язково, заміщену одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 і R9; "карбоцикліл2" означає моно або біциклічну, насичену або частково ненасичена циклічну систему, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів вуглецю, необов'язково, заміщену одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, CN, -СО2Н, NR5R6, ОН і CONR5R6, і переважно, необов'язково, заміщену одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, СО2Н, ОН і CONR5R6, прикладами "карбоциклілу" і "карбоциклілу2" є групи, такі як: інданіл, інденіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і тетрагідронафтил; кожний "гетероцикліл", і "гетероцикліл2", незалежно, означає 3-10-членну, насичену або частково ненасичену, моно або біциклічну групу, що включає 1, 2, 3 або 4 кільцеві гетероатоми, що незалежно вибирають з N, О, і S. Прикладами "гетероциклілу" і "гетероциклілу2" є групи, такі як: тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, 1,4-оксатіаніл, морфолініл, 1,4-дітіаніл, піперазиніл, 3,4-дигідро-2Нпіраніл, 5,6-дигідро-2Н-піраніл, 2Н-піраніл, 1,2,3,4тетрагідропіридиніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридиніл, дигідроіндоліл і дигідробензофураніл. кожний "гетероарил", і кожний "гетероарил2", незалежно, означає 5-10 членну, моно або біциклічну, ароматичну групу, що включає 1, 2, 3 або 4 кільцеві гетероатоми, які незалежно вибирають з Ν, Ο, і S (де загальна кількість кільцевих атомів S не перевищує 1, і загальна кількість кільцевих атомів О не перевищує 1), і включає групи: піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл,1,2,3-тріазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 1-окса-2,3діазоліл,1-окса-2,4-діазоліл, 1-окса-2,5-діазоліл, 1окса-3,4-діазоліл, 1-тіа-2,3-діазоліл, 1-тіа-2,4діазоліл, 1-тіа-2,5-діазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, бензімі 21 дазоліл, індазоліл, бензотріазоліл, піроло[2,3b]піридиніл, піроло[2,3-с]піридиніл, піроло[3,2с]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, імідазо[4,5b]піридиніл, імідазо[4,5-с]піридиніл, піразоло[4,3d]піридиніл, піразоло[4,3-с]піридиніл, піразоло[3,4с]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, ізоіндоліл, пуриніл, індолініл, імідазол[1,2-а]піридиніл, імідазо[1,5-а]піридиніл, піразоло[1,5-а]піридиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,2-с]піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7нафтиридиніл, 1,8-нафтиридиніл, 1,5нафтиридиніл, 2,6-нафтиридиніл, 2,7нафтиридиніл, піридо[3,2-d]піримідиніл, піридо[4,3d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3d]піримідиніл, піридо[2,3-b]піразиніл, піридо[3,4b]піразиніл, піримідо[5,4-d]піримідиніл, піразино[2,3-b]піразиніл, піримідо[4,5-d]піримідиніл; кожний "гетероцикліл" і кожний "гетероарил" є, незалежно, необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 і R9, і переважно, необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -СО2Н, ОН, CONR5R6, R81 R9, і, необов'язково, заміщеним по одному або більше кільцевих атомів азоту одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з Η і (С1С6)алкілу; 2 2 кожний "гетероцикліл " і кожний "гетероарил " є, незалежно, необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, -CN, -CO2H, NR5R6, ОН і CONR5R6, і переважно, необов'язково заміщеним по одному або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало, CN, -СО2Н, ОН і CONR5R6, і, необов'язково, заміщеним по одному або більше кільцевих атомів азоту одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з Η і (С1С6)алкілу; "алкіл" і "алкокси" групи, включаючи групи, що містять згадані замісники, можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, коли дозволяє кількість атомів вуглецю "(С1-С4)алкіл" або "(С1С6)алкіл" означають нерозгалужену або розгалужену групу, що містить відповідно від 1 до 4 або від 1 до 6 атомів вуглецю. Це також застосовується, якщо вони несуть замісники або несуть як замісники інші радикали, наприклад, в (С1-С6)алкокси радикалах, -СО2(С1-С6)алкільних радикалах, СО(С1-С6)алкільних радикалах або -S(O)p(С1С6)алкільних радикалах. Прикладами придатних (С1-С4)алкільних або (С1-С6)алкільних радикалів є метил, етил, н-пропіл ізо-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і гексил. Прикладами придатних (С1-С6)алкоксирадикалів є метокси, етокси, н-пропілокси ізо-пропілокси, нбутилокси, ізо-бутилокси, втор-бутилокси, третбутилокси, пентилокси і гексилокси. 93032 22 "галоген" або "гало" використовується для позначення атому галогену, що вибирають з групи яка містить фтор, хлор і бром. Зрозуміло, що всі посилання тут на "лікування" або "терапію" включають зцілююче, пом'якшуюче і/або профілактичне лікування. "Сполуки винаходу" або "сполука винаходу", як тут використовується, означає сполуки або сполуку, формули (І) або й фармацевтично прийнятну сіль і/або сольват, і включає всі й поліморфи і кристалічні модифікації, проліки і ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери) і їх суміші, як тут визначено і мічені ізотопами сполуки формули І. Було знайдено, що сполуки формули (І) є інгібіторами р38/інгібіторами продукування TNF, і є особливо корисними для лікування TNF опосередкованого, і/або р38 опосередкованого, захворювання, розладу або стану, і є особливо придатними для введення за допомогою інгаляції. В іншому аспекті винаходу забезпечується сполука формули (І) або π фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват (включаючи гідрат), де R1 є СН3, SCH3, SCH2CH3, СН2СН3, Η або CH2SCH3; R1a є СН3 або СН2СН3; і де R2, R3, R7, р, R5, R6, "арил", R8, R9, "арил2", "карбоцикліл", "карбоцикліл2", "гетероцикліл", "гетероцикліл2", "гетероарил" і "гетероарил2", всі є такими як визначено вище. 1 Переважно, R є СН3, SCH3, SCH2CH3 або CH2SCH3, і більш переважно R1 є СН3 або SCH3. В альтернативному втіленні, переважно R1 є СН3, SCH3, СН2СН3 або CH2SCH3, і більш переважно R1 є СН3, СН2СН3 або CH2SCH3. Переважно, R1a є СН3. Переважно, R2 є піридил тетрагідронафтил або арил, згаданий піридил, тетрагідронафтил і арил кожний є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -CN, -СО2Н ОН, CONR5R6 (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, NR5R6, арил2 і гало), -S(О)р(С1-С6)алкіл (згаданий -S(О)р(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), -СО2(С1-С6)алкіл (згаданий -СО2(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), 23 (С3-С7)циклоалкіл (згаданий (С3-С7)циклоалкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), піридил і арил2, Більш переважно, R2 є: 3-піридил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, -S(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, CF3 і гало), або феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з (С1С6)алкіл, ОН, -S(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, CN, CF3 і гало). Ще більш переважно, R2 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з метил, етил, ОН, CN, CF3, СІ, F, -SCH3 і -ОСН3). Навіть більш переважно, R2 є 3-гідроксифеніл, 4-гідроксифеніл, феніл, 3,4-дихлорфеніл, 4метилфеніл, 3-метоксифеніл, 4-гідрокси-3метилфеніл, 3-метилфеніл або 4-гідрокси-3хлорфеніл. В альтернативному втіленні, R2 є, переважно, піридил або арил, згаданий піридил і арил кожний є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -CN, -СО2Н ОН, CONR5R6 (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, NR5R61 гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, СО2Н, 2 арил i гало), Більш переважно, R2 є: 3-піридил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, (С1-С6)aлкіл, (С1-С6)алкокси і CF3), або феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками що незалежно вибирають з (С1С6)алкіл, ОН, -S(С1-С6)алкіл (де згаданий -S(С1С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним ОН), (С1С6)алкокси (де згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним ОН), CN, CF3 i гало). Навіть більш переважно, R2 є феніл, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з (С1-С4)алкіл, ОН, S(С1-С4)алкіл (де згаданий -S(С1-С4)алкіл є необов'язково, заміщеним ОН), (С1-С4)алкокси (де згаданий (С1-С4)алкокси є, необов'язково, заміщеним ОН), CN, CF3 i гало). Ще більш переважно, R2 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з метил, етил, ОН, CN, CF3, СІ, F і -ОСН2СН2ОН). 93032 24 Ще навіть більш переважно, R2 є феніл заміщений одним або двома замісниками, що незалежно вибирають з ОН, СІ, CN, метил і -ОСН2СН2ОН. Переважно, коли R2 є заміщений феніл, замісник розташований в 3- і/або 4-положеннях згаданого фенілу В іншому переважному втіленні, коли R2 є феніл заміщений гідроксиетоксизамісником, згаданий гідроксиетоксизамісник розташований 3 (мета) положенні фенілу. В особливо переважному втіленні винаходу, R2 є заміщений феніл згідно з будь-яким одним з втілень або переважних втілень, де феніл R2 є заміщеним, принаймні, одним гідроксизамісником або, принаймні, одним гідроксиетоксизамісником, більш переважно, принаймні, одним гідроксизамісником. В переважному втіленні винаходу, R2 є феніл заміщений: 3-хлор і 4-гідрокси, 3-ціано і 4-гідрокси, 3гідрокси, 4-гідрокси, 3-гідроксиетокси, 3-гідрокси і 4-хлор або 3-гідрокси і 4-ціано. В іншому втіленні, R2 є, переважно, 3гідроксифеніл, 4-гідроксифеніл, феніл, 4метилфеніл, 3-метилфеніл, -ОСН2СН2ОН або 4гідрокси-3-хлорфеніл. Переважно, R3 є піридил або арил, де піридил і арил є кожен необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -CN, -СО2Н ОН, CONR5R6 (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, NR5R6, арил2 і гало), -S(О)р(С1-С6)алкіл (згаданий -S(О)р(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), -СО2(С1-С6)алкіл (згаданий -СО2(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 і гало), (С3-С7)циклоалкіл (згаданий (С3-С7)циклоалкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), піридил і арил2, або, альтернативно, R3 є, переважно, (С1С6)лкіл, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, гало, і (С1-С6)алкокси. Більш переважно, R3 є арил, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, 25 ОН, (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), або R3 є (С1-С6)алкіл. Навіть більш переважно, R3 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з: СІ, F, ОН, метил, етил, ізопропіл, CF3, метокси, етокси (згаданий метокси і етокси кожен є, необов'язково, заміщеним ОН), або R3 є ізопропіл. В альтернативному втіленні, R3 є, переважно, піридил або арил, де піридил і арил є кожен, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, -CN, -CO2H ОН, CONR5R6 (С1-С6)алкіл (згаданий (Сі-С6)алкіл є, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, NR5R6, арил2 i гало), -S(О)р(С1-С6)алкіл (згаданий -S(О)p(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 i гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 i гало), -СО2(С1-С6)алкіл (згаданий -СО2(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, арил2 i гало), (С3-С7)циклоалкіл (згаданий (С3-С7)циклоалкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), або, альтернативно, R3 є, переважно, (С1С6)алкіл, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН, гало, і (С1-С6)алкокси. Більш переважно, R3 є арил, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить: гало, ОН, CN, (С1-С6)алкіл (згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), (С1-С6)алкокси (згаданий (С1-С6)алкокси є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), -S-(С1-С6)алкіл (згаданий -S-(С1-С6)алкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало), або R3 є (С1-С6)алкіл. 93032 26 Навіть більш переважно, R3 є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з: CN, СІ, F, ОН, метил, етил, ізопропіл, CF3, -S-(С1-С4)алкіл (згаданий -S(С1-С4)алкіл є, необов'язково, заміщеним ОН), метокси, етокси (згаданий етокси є, необов'язково заміщеним ОН), або R3 є ізопропіл. Ще навіть більш переважно, R3 є феніл заміщений одним або двома замісниками, що незалежно вибирають з СІ, F, CN, ОН, -S-метил, ОСН3, SCH2CH2OH і -ОСН2СН2ОН. В особливо переважному втіленні винаходу, R3 є заміщений феніл згідно з будь-яким одним з втілень або переважних втілень, де феніл R3 є заміщеним, принаймні, одним гідроксизамісником або, принаймні, одним гідроксиетоксизамісником більш переважно, принаймні, одним гідроксизамісником. В іншому особливо переважному втіленні винаходу, R3 є феніл заміщений: 2-гідрокси і 5-хлор, 2-гідрокси і 3-хлор, 3-гідрокси і 2-хлор, 5-гідрокси і 2-хлор, 3-ціано і 4-гідрокси, 2-гідрокси або 2-ОСН2СН2ОН. Переважно, коли R3 є заміщений феніл і, принаймні, один замісник є -S-(С1-С6)алкіл, -S-(С1С4)алкіл або -SCH2CH2OH, -S-(С1-С6)алкіл, -S-(С1С4)алкіл або -SCH2CH2OH розташований в ортоположенні (положення 2-) фенілу. Більш переважно R3 є феніл заміщений, принаймні, одним замісником, що вибирають незалежно з -S-метил і -SCH2CH2OH, де згаданий -Sметил або -SCH2CH2OH розташований в ортоположенні (положення 2) фенілу. Переважно, R5 i R6 незалежно вибирають з Н, метилу і етилу. 2 Переважно, "арил" і "арил " є феніл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з гало -CN, ОН, і R8). Переважно, R8 є (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси або (С3-С7)циклоалкіл (кожний (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси і (С3-С7)циклоалкіл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з ОН і гало). Більш переважно R8 групи є CF3, метил метокси, етил, етокси -ОСН2СН2ОН, -SCH2CH2OH, S-Me і циклопропіл. Переважно, p є 0. Переважно, R9 є гетероарил2, гетероцикліл2, арил2, арил2окси або гетероарил2окси; Більш переважно, R9 є гетероарил2 або арил2. Навіть більш переважно, R9 є піридил або феніл (згаданий піридил або феніл є, необов'язково заміщеними одним або більше ОН або гало). Навіть більш переважно, R9 є феніл. Іншим особливо переважним втіленням винаходу є сполука формули (І) згідно з будь-яким одним з втілень або переважних втілень, де, принаймні, один з R2 і R3 є заміщений феніл, де згаданий заміщений феніл є заміщений, принаймні, одним гідроксизамісником або, принаймні, од 27 ним гідроксиетоксизамісником, більш переважно, принаймні одним гідроксизамісником. Переважно, "карбоцикліл" і "карбоцикліл2" кожен, незалежно, вибирають з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу (кожний циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, необов'язково, заміщений одним або більше ОН). Переважно, "гетероцикліл" і "гетероцикліл2" кожен, незалежно, вибирають з піролідинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу, піперидинілу, морфолінілу, 1,4-дітіанілу і піперазинілу (кожний піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, морфолініл, 1,4дітіаніл і піперазиніл, необов'язково, заміщений одним або більше ОН). Переважно, "гетероарил" і "гетероарил2" кожен, незалежно, вибирають з піразолілу, імідазолілу, тетразолілу, піридилу, піридазинілу, піримідинілу, ізохінолінілу і піразинілу (кожний піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, ізохінолініл і піразиніл є, необов'язково, заміщеним одним або більше ОН). Більш переважно, "гетероарил" є піридил або ізохінолініл, кожний, необов'язково, заміщеним одним або більше ОН. Згідно з іншим втіленням, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват (включаючи гідрат), де: R1 є СН3, SCH3, CH2CH3 або CH2SCH3; R1a є СН3; 2 R є піридил, ізохінолініл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з SCH3, СІ, F, Br, етил, метил, метокси, ОН, бензилокси, CF3, CO2H, CO2Et, CN, -ОСО2Н, гідроксиетокси, і -C(O)NHCH3; і R3 є ізопропіл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з СІ, ОН, F, бензилокси, метокси, гідроксиетокси, ізопропіл, метил, етил, SCH3, CO2H, гідроксиетилтіо і CN; є переважними. Згідно з наступним втіленням, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольват (включаючи гідрат), де: R1 є СН3, SCH3 або CH2SCH3; R1a є СН3; R2 є феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з SCH3, СІ, ОН, CN і гідроксиетокси; і R3 є ізопропіл або феніл, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно вибирають з СІ, ОН, гідроксиетокси, SCH3, гідроксиетилтіо і CN; є більш переважно. В іншому втіленні забезпечується сполука формули (І), де кожний R1, R1a, R2 і R3 замісник, незалежно вибирають з замісників, як визначено в будь-якому з переважних або альтернативних втілень, включаючи будь-яку комбінацію згаданих переважних або альтернативних втілень. 93032 28 Переважною групою сполук є сполуки в яких кожен замісник є таким як визначено Прикладах приведених нижче. Переважно, сполуку формули (І) вибирають з сполук, як вказано в Прикладах приведених нижче. Переважною групою сполук є сполуки, в яких кожен замісник є таким як визначено в списку1 нижче. Переважно, сполуку формули (І) вибирають з списку1: список1: N-{3-трет-Бутил-1-[4-(метилтіо)феніл]-1Нпіразол-5-іл}-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{3-трет-бутил-1-[3-(метилтіо)феніл]-1Нпіразол-5-іл}-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3,4-дихлорфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, етил 4-(3-трет-бутил-5-{[({2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}аміно)карбоніл]аміно}-1H-піразол-1іл)бензоат, етил 3-(3-трет-бутил-5-{[({2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}аміно)карбоніл]аміно}-1H-піразол-1іл)бензоат, N-[3-трет-бутил-1-(4-ціанофеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-ціанофеніл)-1H-піразол-5іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-(3-трет-бутил-1-феніл-1H-піразол-5-іл)-N'-{2[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метилфеніл)-1H-піразол5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метоксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-метокси-3-метилфеніл)1Н-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-тpeт-бyтил-1-(3-мeтoкcифeніл)-1Hпіpaзoл-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(4-метилфеніл)-1Н-піразол5-іл]-N'-(2-{[3-(2-хлор-4гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(4-метилфеніл)-1Н-піразол5-іл]-N'-(2-{[3-(2-хлор-5гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{3-[1-1-Диметил-2-(метилтіо)етил]-1-феніл1Н-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, Ν-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(4метилфеніл)-1H-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2 4]триазоло[4,3-а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, 29 N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1феніл-1H-піразол-5-іл}сечовина, N-{1-[2-(бензилокси)феніл]-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1[4-(трифторметил)феніл]-1Н-піразол-5іл}сечовина, N-[2-({3-[2(бензилокси)феніл][1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл}тіо)бензил]-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1феніл-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-[2-({3-[2(бензилокси)феніл][1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл}тіо)бензил]-N'-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}сечовина, N-[2-({3-[2(бензилокси)феніл][1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл}тіо)бензил]-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-[4(трифторметил)феніл]-1H-піразол-5-іл}сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)1Н-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3-Гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-феніл-1H-піразол-5-іл}сечовина, N-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-тразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-[4-(трифторметил)феніл]-1Hпіразол-5-іл}сечовина, 3-(3-трет-Бутил-5-{3-[2-(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6-ілсульфаніл)бензил]-уреідо}-піразол-1-іл)-бензойна кислота, 4-(3-трет-бутил-5-{[({2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}аміно)карбоніл]аміно}-1H-піразол-1іл)бензойна кислота, N-[3-трет-Бутил-1-(4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(3-метилфеніл)-1H-піразол5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-(3-трет-бутил-1-піридин-3-іл-1H-піразол-5іл)-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}сечовина, 93032 30 N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-піридин-3-іл-1H-піразол-5іл}сечовина, N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1(4-метилфеніл)-1H-піразол-5-іл]сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(4-метилфеніл)-1Н-піразол5-іл]-N'-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-Гідроксифеніл)[1,2,4]тpиaзoлo[4,3a]піpидин-6-іл]тіo}бeнзил)-N-{3-[1-мeтил-1(метилтіо)етил]-1-(4-метилфеніл)-1H-піразол-5іл]сечовина, N-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-(4метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]сечовина, N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1(3-метилфеніл)-1H-піразол-5-іл]сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(3-метилфеніл)-1Н-піразол5-іл]-N'-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-[3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-(3-метилфеніл)-1H-піразол-5іл]сечовина, N-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-(3метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]сечовина, N-[3-тpeт-Бyтил-1-(3-мeтилфeніл)-1H-піpaзoл5-іл]-N'-(2-{[3-(2-гідpoкcи-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, Ν-{3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-феніл1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1феніл-1Н-піразол-5-іл}сечовина, Ν-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(4метилфеніл)-1H-піpaзoл-5-іл]-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(3метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(4гідроксифеніл)-1Н-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-[1,1-диметил-2-(метилтіо)етил]-1-(3гідроксифеніл)-1H-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2 4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-Бутил-1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4 31 метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-хлорфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідрокси-4-метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-етилфеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-етилфеніл)-1Н-піразол-5іл]-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3-етилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідрокси-4-метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-{3-трет-бутил-1-[4-(трифторметил)феніл]1Н-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{3-трет-бутил-1-[4-(трифторметил)феніл]1Н-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-[4(трифторметил)феніл]-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин6-іл)тіо]бензил}-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1[3-(трифторметил)феніл]-1Н-піразол-5іл}сечовина, N-(2-{[3-(2-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1-[3-(трифторметил)феніл]-1Нпіразол-5-іл}сечовина, N-{3-трет-бутил-1-[3-(трифторметил)феніл]1Н-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина N-{3-трет-бутил-1-[3-(трифторметил)феніл]1Н-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-{3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-піразол-5-іл}сечовина, N-{1-(4-циклопропілфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(4-циклопропілфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-циклопропілфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-циклопропілфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, 93032 32 N-{1-(4-циклопропілфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідрокси-4-метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3-циклопропілфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1Н-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3-циклопропілфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-циклопропілфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-циклопропілфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3-циклопропілфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідрокси-4-метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3,5-диметилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3,5-диметилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3,5-диметилфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3,5-диметилфеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2-гідрокси-4метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3,5-диметилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідрокси-4-метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, 33 N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-тpeт-бyтил-1-(3-xлop-4-гiдpoкcифeніл)-1Hпіpaзoл-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)1Н-піразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-гідрокси-4-метилфеніл)1Н-піразол-5-іл]-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-гідрокси-4-метилфеніл)1Н-піразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-етил-3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(4-етил-3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3ізопропіл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, 93032 34 N-[3-трет-бутил-1-(4-етил-3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-{1-(4-етил-3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2метилфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-хлор-4гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-(3метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]сечовина, N-(2-{[3-(2-хлор-4гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-NІ-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-(4метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-метилфеніл)-1Н-піразол5-іл]-N'-(2-{[3-(2-хлор-4гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-(2-{[3-(2-хлор-5гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-(3метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]сечовина, N-(2-{[3-(2-хлор-5гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)-N'-[3-[1-метил-1-(метилтіо)етил]-1-(4метилфеніл)-1Н-піразол-5-іл]сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-метилфеніл)-1Н-піразол5-іл]-N'-(2-{[3-(2-хлор-5гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(4-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-феніл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-{2-[(3-феніл[1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл)тіо]бензил}сечовина, N-{1-(4-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1Н-піразол-5-іл}-N'-{2-[(3феніл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, N-{3-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-1-[3-(2гідроксиетокси)феніл]-1H-піразол-5-іл}-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина, N-[3-трет-бутил-1-(3-гідроксифеніл)-1Нпіразол-5-іл]-N'-[2-({3-[2(метилсульфініл)феніл][1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-6-іл}тіо)бензил]сечовина, N-[3-[1,1-диметил-2-(метилсульфініл)етил]-1(3-фторфеніл)-1Н-піразол-5-іл]-N'-(2-{[3-(2гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл]тіо}бензил)сечовина і N-{1-(3-гідроксифеніл)-3-[1-метил-1(метилтіо)етил]-1H-піразол-5-іл}-[N'-{2-[(3феніл[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6іл)тіо]бензил}сечовина, і їх солі і/або сольвати. Фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є кислотноадитивні і основні солі. Придатні кислотноадитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є ацетатна, аспартатна, бензоатна, безилатна, 35 бікарбонат/карбонатна, бісульфат/сульфатна, боратна, камсилатна, цитратна, едисилатна, езилатна, форміатна, фумаратна, глуцептатна, глюконатна, глюкуронатна, гексафторфосфатна, хібензатна, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонатна, лактатна, малатна, малеатна, малонатна, мезилатна, метилсульфатна, нафтилатна, 2-напсилатна, нікотинатна, нітратна, орататна, оксалатна, пальмітатна, памоатна, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфатна, сахаратна, стеаратна, сукцинатна, тартратна, тозилатна, адіпатна, цикламатна, таннатна, піроглутаматна, хінофоатна (1-гідроксинафталін-2-карбоксилат) і трифторацетатна солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Також можуть утворюватись гемісолі кислот і основ, наприклад, гемісульфати і гемікальцієві солі. Для ознайомлення з придатними солями, дивіться "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use", Stahl andWermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany 2002). Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) можна одержати за допомогою одного або декількох з трьох методів: (і) за допомогою взаємодії сполуки формули (І) з бажаною кислотою або основою; (ii) шляхом видалення кислото- або основонестійкої захисної групи в придатному попереднику сполуки формули (І) або шляхом розмикання циклу придатного циклічного попередника наприклад, лактону або лактаму, використовуючи бажану кислоту або основу; або (iii) шляхом перетворення однієї солі сполуки формули (І) у іншу за допомогою реакції з прийнятною кислотою або основою або використовуючи придатну іонообмінну колонку. Всі три реакції типово проводять в розчині. Одержана сіль може випасти в осад і може бути зібрана фільтруванням або може бути відновлена шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації одержаної солі може змінюватись з повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки винаходу можуть існувати у несольватованій і сольватованій формах. Термін 'сольват' використовується тут для опису молекулярних комплексів, що містять сполуку винаходу і стехіометричну кількість однієї або декількох фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін 'гідрат' використовується, коли згаданим розчинником є вода. Включеними в межі винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн в яких, на противагу згаданим вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричній або нестехіометричній кількості. Також включеними є комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних і/або неорганічних компонентів які можуть бути в стехіометричній 93032 36 або нестехіометричній кількостях. Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Огляд таких комплексів приводиться в J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Halebhan (August 1975). Тут і далі всі посилання на сполуки формули (І) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси і сольвати і комплекси їх солей. Сполуки винаходу включають сполуки формули (І), як тут визначено вище, включаючи всі їх поліморфи і кристали, їх пролікарські форми і ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери), як тут визначено, і мічені ізотопами сполуки формули (І). Як вказується так звані 'проліки' сполук формули (І) також включаються в рамки винаходу. Таким чином, деякі похідні сполук формули (І), які можуть мати малу або немати зовсім фармакологічної активності можуть, коли вводяться в або наносяться на тіло, перетворюватись у сполуки формули (І), що мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні відносяться до 'проліків'. Додаткову інформацію по використанню проліків можна знайти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) і 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. Ε. Β. Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки у відповідності з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміни прийнятної групи присутньої в сполуці формули (І) деякими замісниками відомими спеціалістам в цій галузі як 'про-замісники', як описується, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякими прикладами проліків у відповідності з винаходом є: (і) коли сполука формули (І) містить карбоксильну групу (-СООН), її естер, наприклад сполука, в якій водень карбонової кислоти сполуки формули (І) замінений (С1-С8)алкілом; (ii) коли сполука формули (І) містить спиртову групу (-ОН), її етер, наприклад, сполука, в якій водень спиртової групи сполуки формули (l) замінений (С1-С6)алканоілоксиметилом; і (iii) коли сполука формули (І) містять первинну або вторинну аміногрупу (-NН2 або -NHR, де R Н), її амід, наприклад, сполука, в якій, в залежності від обставин, один або обидва водні аміногрупи сполуки формули (І) є заміненим(и) (С1С10)алканоілом. Інші приклади заміщувальних груп у відповідності із згаданими вище прикладами і прикладами інших типів проліків можна знайти в приведених вище посиланнях. Однак деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі виступати як проліки інших сполук формули (І). Також включені в рамки винаходу метаболіти сполук формули (І), що є сполуками, які утворюються in vivo після введення лікарського засобу. Деякими прикладами метаболітів згідно з винаходом є: 37 (і) коли сполука формули (І) містить (С1С6)алкільну групу, її гідрокси(С1-С6)алкільне похідне. Наприклад, коли сполука формули (І) містить метильну групу, її гідроксиметильне похідне (-СН3 -СН2ОН); (ii) коли сполука формули (І) містить алкоксигрупу, її гідроксипохідне (-OR -ОН); (iii) коли сполука формули (І) містить третинну аміногрупу, її вторинний амін (-NR5R6 -NHR5 або -NHR6); (іν) коли сполука формули (І) містить вторинну аміногрупу, її первинне похідне (-NHR5 -NH2); (ν) коли сполука формули (І) містить фенільний замісник, її фенольне похідне (-Ph -PhOH); (νі) коли сполука формули (І) містить амщну групу, похідне карбонової кислоти (-CONH2 COOH); і (νіі) коли сполука формули (І) містить S-(С1С6)алкільну групу, її S(О)(С1-С6)алкільне похідне. Наприклад, коли сполука формули (І) містить Sметильну групу, її S(О)метильне похідне, і коли сполука формули (І) містить алкіл-S-алкільну групу, її алкіл-S(О)-алкільне похідне. В іншому аспекті винаходу забезпечуються активні метаболіти сполук формули (І), де "активний" означає наявність ІС50 (TNF дослідження) менше ніж 1000 нМ, і переважно ІС50 (TNF дослідження) менше ніж 100 нМ. Переважно, забезпечується сполука формули (І), яка містить S(О)(С1С6)алкільну групу або гідроксигрупу. Сполуки формули (І), що містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Коли структурний ізомеризм є взаємозмінюваним завдяки низькій енергії бар'єру, може мати місце таутомерний ізомеризм ("таутомеризм"). Це може мати місце у формі протонової таутомерії в сполуках формули (І) що містять, наприклад, іміно, кето або оксимні групи, або так званий валентний таутомеризм в сполуках, які містять ароматичний замісник. Звідси випливає, що одна сполука може проявляти більше ніж один тип ізомеризму. Включеними в межі представленого винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (І), включаючи сполуки, що проявляють більше ніж один тип ізомеризму і суміші одного або декількох. Також включеними є кислотноадитивні солі або основні солі, в яких протиіон є оптично-активним, наприклад, d-лактат або І-лізин, або рацемічний, наприклад, dl-тартрат або dl-аргінін. Загальновідомі методики для одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з придатного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного) використовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з придатною оптичноактивною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (І) містить кислотний або основний замісник, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержану діастереомерну суміш можна розділити 93032 38 використовуючи хроматографію і/або фракційну кристалізацію і один або обидва діастереоізомери перетворюють у відповідний чистий енантіомер(и) за способами добре відомими спеціалісту в цій галузі. Хіральні сполуки винаходу (і їх хіральні попередники) можна одержати в енантіомернозбагаченій формі використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що містить вуглеводень, типово гептан або гексан, що містить від 0 до 50% об'ємних ізопропанолу, типово від 2% до 20%, і від 0 до 5% об'ємних алкіламіну, типово 0,1% діетиламіну. Концентрування елюенту дає збагачену суміш. Стереізомерні конгломерати можна розділити за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі, дивіться, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ε. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). Представлений винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопічно-мічені сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів замінені атомами, що мають теж саме атомне число, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, яке домінує в природі. Прикладами ізотопів для включення в сполуки винаходу є ізотопи водню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С, хлору, такі як 36СІ, фтору, такі як 18F, йоду, такі як 123І і 125І, азоту, такі як 13N і 15N, кисню, такі як 15O, 17О і 18О, фосфору, такі як 32Р і 35 сірки, такі як S. Деякі ізотопічно-мічені сполуки формули (І), наприклад, ті що включають радіоактивний ізотоп, є корисними в дослідженнях лікарського засобу і/або розподілення субстрату в тканині. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто 3Н, і вуглецю-14, тобто 14 С, є особливо корисними для цих цілей з огляду на легкість їх включення і легкість детектування. Заміщення тяжчими ізотопами, такими як дей2 терій, тобто Н, може давати деякі терапевтичні переваги внаслідок збільшення метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення in vivo часу напіврозкладу або зменшення необхідної дози, і звідси може бути переважним в деяких випадках. Заміщення позитрон емітуючими ізотопами, такими як 11С, 18F, 15O і 13N, може бути корисним в дослідженнях позитронноемісійної топографії (PET) для визначення блокування рецептора субстратом. Ізотопічно-мічені сполуки формули (1) загалом можна одержати за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі або за допомогою процесів аналогічних тим, що описуються в супровідних Прикладах і Приготуваннях використовуючи прийнятні мічені ізотопами реагенти замість не мічених реагентів використовуваних раніше. Фармацевтично прийнятними сольватами у відповідності з винаходом є такі, в яких кристалізаційний розчинник може бути ізотопічно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Також в межі рамок винаходу попадають нові проміжні сполуки як тут визначено, всі їх солі, сольвати і комплекси і всі сольвати і комплекси їх солей як тут визначено для сполук формули (І). 39 Винахід включає всі поліморфи згаданих вище форм і їх кристалічних різновидів. Коли одержуються сполуки формули (І) у відповідності з винаходом, спеціалісту в цій галузі є відомим широкий вибір форм проміжної сполуки, яка забезпечує кращу комбінацію властивостей для цих цілей. Такими властивостями є температура плавлення, розчинність оброблюваність і вихід проміжної форми і легкість з якою продукт може бути очищений при виділенні. Кристалічні структури сполук прикладів 80, 26, 93, 73, 63 і 60 аналізували використовуючи порошкову дифрактограму ("PXRD"). Ілюстративні піки PXRD для цих сполук показані на Фігурах 1-6, що містять 15% кремнієвого внутрішнього стандарту Фігура 1: Приклад 80 Фігура 4: Приклад 73 Фігура 2: Приклад 26 Фігура 5: Приклад 63 Фігура 3: Приклад 93 Фігура 6: Приклад 60 Дані дифракції рентгенівського випромінювання знімали при кімнатній температурі використовуючи порошковий дифрактометр Bruker AXS D4 (Κ випромінювання Сu) споряджений автоматичним замінювачем зразків, тета-тета гоніометром, автоматичними щілинами дивергенції випромінювання, вторинним монохроматором і сцинтиляційним лічильником. Зразки для аналізу одержували шляхом змішування сполуки з порошком кремнію, як внутрішнім стандартом, із вмістом 15 ваг.%. Порошки поміщали на кремнієву підкладку з діаметром 12 мм зразкотримача. Зразок обертали і опромінювали рентгенівським опроміненням з міді Κ 1 (довжина=1,5406 Åнгстрем) з рентгенівської трубки що працює при 40 кВ/40 мА. Аналізи проводили використовуючи гоніометр, що проганяли в безперервному режимі 5 секунд підрахунків на 0,02° стадію в інтервалі два тета від 2° до 55°. Одержані піки вирівнювали відносно кремнієвого стандарту (номер посилання ICDD 001-0791). Як зрозуміло спеціалісту в галузі кристалографи, відносні інтенсивності різних піків приведені в Таблицях і Фігурах нижче можуть змінюватись завдяки ряду факторів, таких як ефекти орієнтації в рентгенівському випромінюванні, або чистота матеріалу, що аналізується або ступінь кристалічності зразка. Положення піків також можуть зсуватись внаслідок зміни ваги зразка, але положення піків будуть завжди залишатись, по суті, як визначено на Фігурах. Спеціалісту в галузі кристалографії також повинно бути зрозуміло, що вимірювання використовуючи різні довжини хвиль будуть давати різні зсуви відносно рівняння Брагга - n =2dsіn . Такі PXRD піки одержані використовуючи альтернативні довжини хвиль розглядаються як альтернативні характеристичні піки PXRD кристалічних матеріалів представленого винаходу і як такі знаходяться в межах представленого винаходу. В Таблицях 1-6 представлені відповідні основні дифракційні піки в значеннях 2 і інтенсивностях для сполук за виключенням тих піків, що можуть бути пов'язані з кремнієм. Всі значення 2 мають приближения +/-0,1 градуса. В Таблиці 1 показані піки Прикладу 80, що мають відносну інтенсивність більше ніж 33,0%. 93032 40 В Таблиці 2 показані піки Прикладу 26, що ють відносну інтенсивність більше ніж 36,5%. В Таблиці 3 показані піки Прикладу 93, що ють відносну інтенсивність більше ніж 15,5%. В Таблиці 4 показані піки Прикладу 73, що ють відносну інтенсивність більше ніж 34,0%. В Таблиці 5 показані піки Прикладу 63, що ють відносну інтенсивність більше ніж 35,7%. В Таблиці 6 показані піки Прикладу 60, що ють відносну інтенсивність більше ніж 36,4%. мамамамама Таблиця 1 Пр 80: відносна інтенсивність принаймні 33,0% Кут 2-Тета Відносна ін- Кут 2-Тета Відносна ін(градусів) тенсивність (градусів) тенсивність 15,4 39,2 24,1 50,3 18,0 34,7 24,7 40,7 18,8 68,6 25,7 42,6 19,5 81,1 26,4 42,0 21,1 100,0 27,8 33,0 21,5 33,9 Таблиця 2 Пр 26: Відносна інтенсивність принаймні 36,5% Кут 2-Тета Відносна інте- Кут 2-Тета Відносна ін(градусів) нсивність (градусів) тенсивність 12,5 46,9 20,5 49,9 16,9 100,0 21,3 89,9 17,2 39,6 26,3 47,5 18,5 39,2 29,2 36,5 19,7 45,6 Таблиця 3 Пр 93: Відносна інтенсивність принаймні 15,5% Кут 2-Тета Відносна інте- Кут 2-Тета Відносна ін(градусів) нсивність (градусів) тенсивність 15,5 79,1 21,1 18,0 17,2 19,4 23,4 15,8 18,3 100,0 25,0 15,6 18,8 16,5 26,0 15,5 19,5 19,1 27,1 35,1 20,6 15,6 Таблиця 4 Пр 73: Відносна інтенсивність принаймні 34,0% Кут 2-Тета Відносна інте- Кут 2-Тета Відносна ін(градусів) нсивність (градусів) тенсивність 7,6 77,1 21,8 70,7 11,0 34,7 22,1 100,0 17,3 98,9 23,0 39,2 17,8 65,4 27,7 36,9 19,1 45,5 30,3 34,0 21,1 40,3 41 93032 Таблиця 5 Пр 63: Відносна інтенсивність принаймні 35,7% Кут 2-Тета Відносна ін- Кут 2-Тета Відносна ін(градусів) тенсивність (градусів) тенсивність 13,6 70,6 23,2 100,0 18,1 49,6 24,2 53,1 19,6 45,2 25,8 44,7 21,0 50,0 26,5 39,4 22,3 62,7 22,5 35,7 Таблиця 6 Пр 60: Відносна інтенсивність принаймні 36,4% Кут 2-Тета Відносна ін- Кут 2-Тета Відносна ін(градусів) тенсивність (градусів) тенсивність 13,7 49,1 24,5 45,3 21,2 36,4 24,6 53,4 22,4 44,8 25,9 50,0 22,7 40,6 26,4 36,9 23,5 100,0 42 В наступному аспекті винаходу, забезпечується сполука прикладу 80, 26, 93, 73, 63 або 60, що має кристалічну структуру, як показано на Фігурах і/або як визначено в Таблицях тут. Винахід не обмежується згаданими тут твердими формами. Сполуки формули (І) можна одержати, відомим чином, використовуючи різні шляхи. Наступні підходи ілюструють такі шляхи одержання цих сполук; спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що інші підходи можуть використані для цих цілей. На наступних схемах, якщо не вказано інше, замісники є такими як визначено вище з посиланням на сполуки формули (І) вище і "PdCI2(dppf).CH2Cl2 означає 1:1 комплекс хлорид 1,1-біс(дифенілрфосфіно)-фероценпаладію (II): дихлорметан "DBU" означає 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7ен "ВОС" означає трет-бутоксикарбоніл; "CBz" означає бензилоксикарбоніл "Et" означає етил "Me" означає метил "Pd" означає паладій, і "eq" означає моль еквівалент(и) "іРr" означає ізопропіл. 43 93032 44 Сполуки загальної формули (II) є або комерційно доступними, або можна одержати як показано на схемі 2. Сполуки загальної формули (III) є або комерційно доступними (наприклад коли R1a=Me і R1=Me), або можна одержати як показано на схемі 3. Сполуки загальної формули (IV) можна одержати з сполук формули (II) і (III) за методикою стадії і - циклоконденсуванням сполуки (II) і сполуки (III), необов'язково, в присутності придатного кислотного каталізатору, такого як хлорводнева кислота, необов'язково, в присутності придатної основи, такої як основа Хюніга, триетиламін або піридин, в придатному розчиннику, такому як метанол або етанол, при підвищеній температурі протягом 3-24 годин. Типові умови включають 1,01,3 еквіваленти сполуки (II) і 1,0-1,1 еквіваленти сполуки (III) в присутності хлорводневої кислоти, в етанолі, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 3-24 годин. Крім того, сполуки загальної формули (IV) можна одержати безпосереднім конденсуванням сполук формули (VII) з сполуками формули (III), в EtOH/НСІ. Сполуки загальної формули (V) можна одержати як показано на схемі 4. Сполуки формули (І) можна одержати з сполук (IV) і (V) за методикою стадії іі -утворення сечовини проводять реакцією сполуки (IV) в присутності придатного джерела карбонілу, такого як Ν,Ν'карбонілдіімідазол, фенілхлорформіат або біс(трихлорметил)карбонат і придатної основи, такої як основа Хюніга або піридин, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або 1,4 діоксан, за кімнатних умов протягом 48 годин, після чого додають сполуку (V). Типові умови включають або: a) 1,0 еквівалент сполуки (IV) і 5,0-6,0 еквівалентів Ν,Ν'-карбонілдіімідазолу в дихлорметані, за кімнатних умов протягом 24 годин, b) 0,25-0,80 еквівалентів сполуки (V), 0,25-1,25 еквівалентів основа Хюніга в дихлорметані або 1,4 діоксані, за кімнатних умов протягом 24 годин або c) 1 еквівалент сполуки (IV) і 1 еквівалент фенілхлорформіату в ТГФ/піридин, після чого 0,8-1 еквівалент сполуки (V) в ДМСО. Коли R2 є арил або гетероарил, сполуки загальної формули (II) можна одержати як показано на схемі 2. Коли R2 -Br недоступний, сполуку формули (II) можна одержати з відповідного похідного аніліну шляхом діазотування з наступним відновленням, використовуючи умови добре відомі з хімічної літератури. PG є придатною захисною групою, такою як ВОС або CBz і переважно ВОС. Коли R2 є або включає фенол, спеціалісту в цій галузі зрозуміло, що може бути необхідно застосування захисної групи, типово бензилокси або метилокси. Сполуки загальної формули (VI) є комерційно доступними. Сполуки загальної формули (II) можна одержати з сполук загальної формули (VI), через сполуку (VII), за методикою стадій (ііі) і (iv). Стадія (ііі) - дозволяє одержати придатний органометалічний реагент, наприклад, арилMgBr, гетероарилMgBr, арилLі або гетероарилLi, необов'язково, одержується на місці за стандартних умов Грін'яра або реакцією з придатним алкіллітієм, наприклад, nBuLi, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий етер, при температурі від -100°С до 25°С, протягом 118 годин. Проміжну сполуку (VII) одержують наступною нуклеофільною атакою придатно захищеної діазокарбоксилатної сполуки, переважно ди-трет-бутилдіазокарбоксилат, арилMgBr/гетероарилMgBr/арилLі/гетероарилLі, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий етер, при -78°С протягом 0,51,0 годин. Стадія (iv) - Зняття захисту з сполуки (VII) використовуючи стандартні методики як описано в "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz. Коли PG=ВОС, типові умови включають насичення проміжної сполуки (VII) придатною кислотою, такою як хлорводнева кислота або трифтороцтова кислота, в придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, 1,4діоксан або діетиловий етер, за кімнатних умов протягом 2-18 годин. Більш переважно, сполуки загальної формули (II) можна одержати з сполук формули (VI) шляхом комбінування стадій ііі і iv в однореакторному синтезі. Типові умови включають a) 1,0 еквівалент сполуки (VI), 1,1 еквівалентів магнієвих ошурків і один кристал йоду в тетрагідрофурані, при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого додають ди-третбутилдіазокарбоксилат при -78°С, протягом 30 хвилин. b) Насичують хлороводнем в ізопропіловому спирті, за кімнатних умов протягом 0,5-1,0 годин. Коли R2 представляє гетероцикліл або карбоцикліл, сполуки загальної формули (II) можна одержати згідно із схемою 2.1. 45 93032 46 Стадія (xvii) - Сполуки формули (XXVII) можна одержати з сполук формули (VI) реакцією з придатним захищеним гідразином (наприклад, BOC-NHNH2) в присутності придатної основи лужного металу (наприклад, K2СО3 або Na2CO3) в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил або Ν,Ν-диметилформамід при температурі від кімнатної до 60°С протягом до 48 годин. Сполуки формули (II) можна одержати з сполук формули (XXVII) використовуючи методики описані раніше для стадії iv. Сполуки загальної формули (III) можна одержати згідно із схемами 3.1 і 3.2. Коли R1=-(CH2)nSRb, сполуки формули (III) можна одержати як показано на схемі 3.1. Rb представляє метил або етил. n представляє 0 або 1. LG є придатною групою, що відходить, наприклад OR' або СІ і є переважно OR'. R' представляє С1-С4 алкіл, і переважно С1-С2 алкіл. Коли R'=Et або Me, сполуки формули (VIII) є комерційно доступними. Коли n=1, сполуки формули (ІХА) можна одержати з сполук формули (VIII) за методикою стадії ν - нуклеофільне заміщення. Реакція проходить через утворення проміжної сполуки, що містить придатну групу, що відходить LG', таку як мезилат або тозилат, реакцією сполуки (VIII) з мезилхлоридом/ангідридом або тозилхлорид, в присутності придатної основи, такої як основа Хюніга, триетиламін або піридин, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або діетиловий етер, при низькій температурі протягом 1-2 годин. Концентрують у вакуумі після чого додають 1,4-діоксан або толуол і натрієву сіль метантіолу, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Типові умови включають a) 1,0 ек сполуки (VIII), 1,0-1,2 ек основи Хюніга і 1,1 ек метансульфонілхлориду в дихлорметані, при 0°С протягом 1-2 годин. b) 1,1 ек натрієву сіль метантіолу в 1,4діоксані, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Коли n=0, сполуки формули (ІХА) є комерційно доступними. Сполуку (III) можна одержати з сполук формули (ІХА) за методикою стадії vi - за реакцією з ацетонітрилом (X). Обробка (X) придатної основою, такою як гідрид натрію або діізопропіламід літію, з наступним гасінням проміжним аніоном з сполуки (ІХА), в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі протягом 3годин дає сполуки формули (III). Типові умови включають 1,3 ек ацетонітрилу, 1,3 ек гідриду натрію (60% дисперсія в мінеральному маслі) і 1,0 еквівалент сполуки (ІХА) в тетрагідрофурані, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 3 годин. Коли R1a представляє Н, СН3 або СН2СН3, сполуки формули (III) можна одержати як показано на схемі 3.2. 47 LG є придатною групою, що відходить, наприклад OR' або СІ і є переважно OR'. R' представляє С1-С4 алкіл, і переважно С1-С2 алкіл. Сполуки формули (III) можна одержати з сполук формули (ІХВ) за методикою стадії vi, як описано раніше. 93032 48 Сполуки формули (ІХВ) є або комерційно доступними, або можна одержати аналогічно до методик Julia et. al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1996; 133(1); 15-24 або Chuit et. al. Tetrahedron 1980; 36(16), 2305-10. Сполуки формули (V) можна одержати як показано на схемі 4 49 Коли У=галоген і є переважно бром, сполуки загальної формули (XI) є комерційно доступними. Сполуки формули (XII) можна одержати з сполук формули (XI) за методикою стадії vii - реакцією з моногідратом гідразину, необов'язково, в придатному розчиннику, такому як метанол або етанол, при підвищеній температурі протягом 1872 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XI) і надлишок моногідрату гідразину нагрівають при 70°С протягом 72 годин. Сполуки формули (XIV) можна одержати з сполук формули (XII) за методикою стадії viii реакцією з придатним алкоїлхлоридом R3C(O)CI (XIII), в присутності придатної основи, такої як основа Хюніга, триетиламін або піридин, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або діетиловий етер, при низькій температурі протягом 1-2 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XII), 1,0 ек R3C(O)CI (XIII) і 5,0 ек основи Хюніга в дихлорметані, при температурі між 05°С протягом 1-2 годин. Сполуки формули (XV) можна одержати з сполук формули (XIV) за методикою стадії іх циклізацією. Це проводять використовуючи придатний дегідратуючий агент, такий як оксихлорид фосфору або оксид фосфору (V) в сірчаній кислоті, при підвищеній температурі протягом 18-24 годин. Типові умови включають 1.0 еквівалент сполуки (XIV) в надлишку оксихлориду фосфору, при 75°С протягом 18-24 годин. Альтернативно, сполуки формули (XV) можна одержати безпосередньо з сполук формули (XII) за методикою стадії іх. Цю циклізацію проводять реакцією з надлишком сполуки (XIII) і нагрівають, наприклад, при 95°С, протягом 18-24 годин. Сполуки формули (XVII) можна одержати з сполук формули (XV) за методикою стадії x - Pd каталізоване перехресне конденсування з 2 93032 50 меркаптобензиловим спиртом (XVI), в присутності придатного каталізатору, такого як PdCl2(dppf).CH2CI2, в присутності придатної основи, такої як карбонат цезію або карбонат калію, в придатному розчиннику, такому як Ν,Νдиметилформамід або 1,4-діоксан, при підвищеній температурі протягом 2-48 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XV), 1,2-1,4 ек карбонату цезію, 1,3 ек 2-меркаптобензилового спирту (XVI) і 0,1 ек PdCI2(dppf).CH2CI2 в Ν,Νдиметилформаміді, при підвищеній температурі протягом 18 годин. Сполуки формули (XVIII) можна одержати з сполук формули (XVII) за методикою стадії хі утворення азиду. Це проводять реакцією сполуки (XVII) з придатною основою, такою як DBU або гідрид натрію, з наступною реакцією з придатним азидом, таким як дифенілфосфорилазид в придатному розчиннику, такому як толуол або тетрагідрофуран, при температурі в межах 0-25°С протягом 18-24 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XVII), 1,2 ек DBU і 1,2 ек дифенілфосфорилазиду в толуолі при 0-25°С протягом 24 годин. Сполуки формули (V) можна одержати з сполук формули (XVIII) за методикою стадії хіі - відновлення сполуки (XVIII) придатним відновлюючим агентом, таким як трифенілфосфін/вода, хлорид олова або каталітичне гідрування, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або етанол, при температурі від кімнатної до підвищеної. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XVIII), 1,2 ек трифенілфосфіну і 1,2 ек води в тетрагідрофурані, при кімнатній температурі протягом 40 годин і при 50°С протягом 5 годин. Альтернативно, сполуки формули (V) також можна одержати як показано на схемі 5 51 Сполуки формули (XII) можна одержати як описано на схемі 4. Сполуки формули (XIX) є або комерційно доступними, або можна одержати як описано на схемі 6. Сполуки формули (XX) можна одержати з сполук формули (XII) і (XIX) за методикою стадії хііі - конденсування гідразину (XII) і альдегіду (XIX) в придатному розчиннику, такому як метанол, етанол або толуол, при підвищеній температурі протягом 0,5-1 години. Типові умови включають 1 ек сполуки (XII) і 1 ек сполуки (XIX) в етанолі, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 0,5-1,0 годин. Сполуки формули (XV) можна одержати з сполук формули (XX) за методикою стадії xiv циклізація сполуки (XX) в присутності придатного окислюючого агенту, такого як (діацетоксийод)бензол, нітрат амонію церію (IV) або 2,3дихлор-5,6-діціано-1,4-бензохінон в придатному 93032 52 розчиннику, такому як етилацетат, дихлорметан або ацетонітрил, за кімнатних умов протягом 1824 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XX) і 1,2 ек (діацетоксийод)бензолу в дихлорметані, при кімнатній температурі протягом 24 годин. Альтернативно, сполуки формули (XV) можна одержати з сполуки (XII) за методикою стадій хііі і xiv в однореакторному синтезі. Типові умови включають 1 ек сполуки (XII) і 1 ек сполуки (XIX) в етанолі, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 0,5-1,0 годин, після чого додають 1,2 ек (діацетоксийод)бензолу і дихлорметан, при кімнатній температурі протягом 24 годин. Сполуки формули (XVII) можна одержати з сполук формул (XV) і (XVI) за методикою стадії x як описано на схемі 4. Сполуки формули (XVIII) можна одержати з сполук формули (XVII) за методикою стадії хі як описано на схемі 4. 53 93032 54 Сполуки формули (V) можна одержати з сполук формули (XVIII) за методикою стадії хіі як описано на схемі 4. Альтернативно, сполуки формули (V) також можна одержати з сполук формули (XVII) за методикою стадії xviii. Реакцію проводять шляхом утворення проміжної сполуки, що містить придатну групу, що відходить, таку як мезилат або тозилат, реакцією сполуки (VIII) мезилхлоридом/ангідридом або тозилхлоридом, в присутності придатної основи, такої як основа Хюніга, триетиламін або піридин, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або діетиловий етер, при температурі від низької до кімнатної протягом 1-4 годин. Одержану проміжну сполуку потім обробляють придатним джерелом аміаку, типово 7М аміак в метанолі, за кімнатних умов протягом 18-72 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XVII), 3,0-4,0 ек основи Хюніга і 2,0-3,0 ек метансульфонілангідриду в дихлорметані, при 25°С протягом 1-4 годин. Додають надлишок 7М аміаку в метанолі і реакцію перемішують при кімнатній температурі протягом 1872 годин. Альтернативно, сполуки формули (V) можна одержати з сполук формули (XV) і сполуки формули (XXVII), де PG є захисною групою, такою як ВОС. Типові умови включають 1 ек сполуки (XV), 1,2 ек сполуки (XXVII), 1,2 ек безводного карбонату цезію, 3 ек фториду цезію, 0,1 ек PdCI2(dppf).CH2CI2 в диметилформаміді як розчинник при 80-100°C протягом 2-48 г. Продукт цієї реакції потім піддають кислотоопосередкованому видаленню ВОС групи одержуючи сполуки формули (V). Сполуки формули (XXVII) можна одержати з сполук формули (XXVIII) за методикою стадії хіх (Схема 5.1). Реакцію проводять використовуючи паладій-каталізоване введення сульфіду в ароматично-бромний зв'язок. Типові умови включають 1 ек сполуки (XXVIII), 1 ек три(ізопропіл)силілсульфіду калію (одержували з 1 ек трет-бутоксиду калію і 1 ек триізопропілсилантіолу в толуолі), 1 ек PdCI2(dppf).CH2CI2 в толуолі як розчиннику при 100°C протягом 0,5-2 г. Коли R3 є або включає фенол, спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що може бути необхідно використати захисну групу, типово бензилокси або метилокси. Сполуки формули (XXIV) є комерційно доступними. Сполуки формули (XXV) можна одержати з сполук формули (XXIV) за методикою стадії xν відновлення придатним відновлюючим агентом, таким як алюмогідрид літію, діізобутилалюмогідрид або боргідрид натрію в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або метанол, при підвищеній температурі протягом 6-18 годин. Типові умови включають 1,0 ек сполуки (XXIV) і 1,0-1,2 ек алюмогідриду літію в тетрагідрофурані, при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 6 годин. Сполуки формули (XIX) можна одержати з сполук формули (XXV) за методикою стадії xvi окислення придатним окислюючим агентом, таким як діоксид марганцю, перманганат калію або оксалілхлорид/диметилсульфоксид, в придатному розчиннику, такому як ацетон, дихлорметан або диметилсульфоксид, при від -80 до +80°C 55 протягом 3-18 годин. Типові умови включають 1,0ек сполуки (XXV) і 0,5 ек діоксиду марганцю в ацетоні, нагрівають із зворотнім холодильником протягом 3 годин. Альтернативно, Сполуки формули (XIX) можна одержати з комерційно доступних сполук формули (XXVI) за методикою стадії xvii - відновлення нітрилу діізобутилалюмогідридом в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при низькій температурі. Типові умови включають a) 1,0 еквівалент сполуки (XXVI) і 1,0-2,0 еквіваленти діізобутилалюмогідриду в тетрагідрофурані, при -78°С протягом 1 години, b) надлишок хлорводневої кислоти і вода при 0°С. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що може бути необхідний або бажаний на будь-якій стадії синтезу сполук формули (І) захист однієї або більше чутливих груп в молекулі для попередження небажаних побічних реакції. Зокрема, може буй бажаним або необхідним захист фенольних груп. Захисні групи, що використовуються при одержанні сполук формули (І), можуть бути використані звичайним чином. Дивіться, наприклад, те що описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G Μ Wuts, третє видання, (John Wiley and Sons, 1999), зокрема розділ 2, сторінки 17 93032 56 245 ("Захист гідроксигрупи"). Альтернативно, захищені феноли є клмерційно доступними. Видалення таких груп можна провести використовуючи звичайні методики. Також зрозуміло, що сполуки формули (І) також можна перетворити у альтернативні сполуки формули (І) використовуючи стандартні хімічні реакції і трансформації. Наприклад, коли X (де X є групою як показано в Прикладах і Приготуваннях тут) є естером, сполуки формули (І) можна піддати омиленню одержуючи аохідне карбонової кислоти. Коли Х=арилокси, сполуку (І) можна піддати де-алкілуванню використовуючи трибромід бору або HBr/оцтова кислота одержуючи відповідний фенол. Крім того, коли Х=ОН, гідроксиалкоксипохідні можна одержати реакцією з 2-(2брометокси)тетрагідро-2Н-піраном після чого зняти захист з первинного спирту, використовуючи трибромід бору або пара-толуолсульфонову кислоту. В іншому втіленні винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І), де замісники є такими як визначено у пункті 1 і описі, що відноситься до способів, який включає наступні стадії: і: циклоконденсування сполуки формули (II) і сполуки формули (III) з одержанням сполуки формули (IV): і/або іі: утворення сечовини, реакцією сполуки формули (IV) з сполукою формули (V), в присутності придатного джерела карбонілу. В іншому втіленні винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки формули (V), де замісники є такими як визначено тут в описі стосовну способів, який включає стадії: xі: утворення азиду, реакцією сполуки формули (XVII), з придатною основою, наступною реакцією з придатним азидом, з утворенням сполуки формули (XVIII) 57 93032 58 і/або хii: відновлення сполуки формули (XVIII) з утворенням сполуки формули (V) В іншому втіленні винаходу, забезпечується новий спосіб, як тут описано. В іншому втіленні винаходу, забезпечується проміжна сполука формули (IV), (V), (XVII) або (XVIII), де замісники є такими як тут описано. В іншому втіленні винаходу, забезпечується нова проміжна сполука формули як тут описано. Іншим аспектом винаходу є сполука формули (І), як тут описано, або й сіль і/або сольват, для застосування в медицині. Іншим аспектом винаходу є сполука формули (І), як тут описано або її сіль і/або сольват, для застосування при лікуванні захворювання, розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить: 1. астма усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астма, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, ессенціальну астму, істинну астму, інфекційноалергійну астму викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму викликану факторами оточуючого середовища, ессенціальну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, бронхіальну астму, емфізематозну астму, астму викликану навантаженням, астму викликану алергеном, астму викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, 2. хронічна або гостра бронхоконструкція, хронічний бронхіт, обструкція малих дихальних шляхів і емфізема, 3. обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрессиндром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, 4. бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортанно-трахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, 5. гостре пошкодження легені, 6. бронхоектазія усіх типів, етіології або патогенезу зокрема бронхоектазія, що є членом який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули (І), як тут описано, або її солі і/або сольвату, при виготовленні медикаменту для лікування захворювання, розладу або стану описаного в параграфах 1-6 вище. 59 Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули (І), як тут описано, або її солі і/або сольвату, при виготовленні медикаменту для лікування р38-опосередкованого захворювання, розладу або стану або TNFопосередкованого захворювання, розладу або стану. Іншим аспектом винаходу є сполука формули (І), як тут описано, або її сіль і/або сольват, для застосування при лікуванні р38опосередкованого захворювання, розладу або стану або TNF-опосередкованого захворювання, розладу або стану. Представлений винахід забезпечує спосіб лікування ссавця, включаючи людину, використовуючи ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Більш точно, представлений винахід забезпечує спосб лікування р38-опосередкованого захворювання, розладу або стану або TNFопосередкованого захворювання, розладу або стану у ссавця, включаючи людину, зокрема захворювання розладу або стану приведеного вище, що включає введення згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі і/або сольвату. Переважно, представлений винахід забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, для застосування при лікуванні обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрессиндром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією або астми усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астми, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgE-опосередковану астму, бронхіальну астму, ессенціальну астму, істинну астму, інфекційно-алергійну астму викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму викликану факторами оточуючого середовища, ессенціальну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, бронхіальну астму, емфізематозну астму, астму викликану навантаженням, астму викликану алергеном, астму викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт. Більш переважно представлений винахід забезпечує сполуку формули (І) або й фармацевти 93032 60 чно прийнятну сіль або сольват, для застосування при лікуванні хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD). Переважно, представлений винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, при виготовленні медикаменту для лікування обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрессиндром повнолітніх (ARDS) загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією або астми усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астми, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, ессенціальну астму, істинну астму, інфекційноалергійну астму викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму викликану факторами оточуючого середовища, ессенціальну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, бронхіальну астму, емфізематозну астму, астму викликану навантаженням, астму викликану алергеном, астму викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астму, синдром задухи у немовлят і бронхіолі. Більш переважно, представлений винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, при виготовленні медикаменту для лікування хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD). Як тут використовується термін "TNFопосередковане захворювання" або "TNFопосередкований розлад" або "TNFопосередкований стан" стосується будь-якого захворювання, розладу або стану (особливо будь-якого патологічного стану), відповідно, в якому TNF відіграє роль, або контролюється TNF, або TNF спричиняє вивільнення інших монокінів, таких як, наприклад, IL-1, IL-6, і/або IL-8. Хворобливий стан в якому, наприклад, IL-1 є основним компонентом і чиє продукування або дія загострюються або секретується у відповідь на TNF, і тому розглядається як розлад опосередкований TNF. Як тут використовується, термін "р38опосередковане захворювання" або "р38опосередкований розлад" або "р38опосередкований стан" стосується будь-якого захворювання, розладу або стану (особливо