Похідні імідазотриазину як інгібітори рde10

Реферат: 1 Винахід стосується нового класу похідних триазину, як описано формулою І нижче, де А, X, R , 2 3 4 R , R та R є такими, як визначено в даному документі, та застосування сполук як інгібіторів PDE10. A X R N 4 R 1 N R 3 N N N R 2 I UA 111696 C2 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь винаходу Винахід стосується нового класу похідних триазину, їх застосування як інгібіторів PDE10 та фармацевтичних композицій, які містять дані сполуки. Передумови створення винаходу Фосфодіестерази (PDE) представляє собою клас внутрішньоклітинних ферментів, що беруть участь у гідролізі нуклеотидів циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) та циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) в їх відповідних нуклеотидних монофосфатах. Циклічні нуклеотиди цАМФ та цГМФ синтезуються аденіліл- та гуанілілциклазою, відповідно, та служать як вторинні посередники в кількох клітинних шляхах. цАМФ та цГМФ функціонують як внутрішньоклітинні вторинні посередники, що регулюють широкий набір внутрішньоклітинних процесів, зокрема, в нейронах центральної нервової системи. В нейронах, він включає активацію цАМФ- та цГМФ-залежних кіназ та наступне фосфорилювання протеїнів, що беруть участь в короткочасній регуляції синаптичної передачі, а також в нейрональному диференціюванні та виживанні. Складність циклічної нуклеотидної сигнальної системи визначається молекулярною різноманітністю ферментів, що є включеними в синтез та розкладання цАМФ та цГМФ. Існує щонайменше десять родин аденілілциклази, дві гуанілілциклази та одинадцять фосфодіестерази. Крім того, різні типи нейронів, як відомо, експресують декілька ізоферментів кожного з даних класів, та існує гарний доказ компартменталізації та специфічності функції для різних ізоферментів даного нейрона. Основний механізм регулювання циклічної нуклеотидної сигнальної системи є фосфодіестераза-каталізованим циклічним нуклеотидним катаболізмом. Існують 11 відомих родин PDE, які кодуються 21 різними генами. Кожен ген зазвичай дає множинні варіанти сплайсингу, що робить додатковий внесок у ізоферментну різноманітність. Родини PDE розрізняють функціонально на підставі специфічності циклічного нуклеотидного субстрату, механізму(ів) регуляції та чутливості до інгібіторів. Крім того, PDE диференційно експресуються по всьому організму, в тому числі в центральній нервовій системі. Як результат цих відмінних ферментативних активностей та локалізації, ізоферменти різних PDE можуть виконувати різні фізіологічні функції. Крім того, сполуки, які можуть селективно інгібувати різні родини PDE або ізоферментів, можуть запропонувати особливі терапевтичні ефекти, менші побічні ефекти або обидва. Послідовності PDE10 ідентифікували застосуванням біоінформатики та інформацію про послідовність від інших родин генів PDE (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999; Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999). Родина генів PDE10 є відмінною на основі своєї амінокислотної послідовності, функціональних властивостей та розподілення в тканинах. Людський PDE10 ген є великим, понад 200 т.п.н., з аж до 24 екзонами, що кодують для кожного з варіантів сплайсингу. Амінокислота послідовність характеризується двома GAP доменами (які зв'язують цГМФ), каталітичною ділянкою та альтернативно сплайсують N та C кінці. Можливими є численні варіанти сплайсингу, тому що щонайменше три альтернативних екзонів кодують N-кінці, та два екзони кодують C-кінці. PDE10 є 779-амінокислотним протеїном, який гідролізує як цАМФ, так і цГМФ; Km значення для цАМФ та цГМФ становить 0,05 та 3,0 мікромоль, відповідно. На додаток до людських варіантів, декілька варіантів з високою гомологічністю було виділено з тканин як щурів, так і мишей. PDE10 РНК-транскрипти були спочатку виявлені в людському яєчку та мозку голови. Наступний імуногістохімічний аналіз показав, що найвищі рівні PDE10 експресуються в базальних гангліях. Зокрема, нейрони смугастого тіла в нюховому горбку, хвостатому ядрі та прилеглому ядрі збагачуються в PDE10. розподілення в тканинах PDE10 показує, що інгібітори PDE10 може бути застосовано для підвищення рівнів цАМФ та/або цГМФ в клітинах, які експресують PDE10 фермент, наприклад, в нейронах, що складаються з базальних гангліїв, та, таким чином, були б корисні в лікуванні різних психоневрологічних станів, в які залучені базальні ганглії, таких як хвороба Хантінгтона, шизофренія, біполярний розлад, обсесивнокомпульсивний розлад, тощо. Суть винаходу Відповідно до винаходу було відкрито новий клас інгібіторів PDE10. Дані сполуки, або їх фармацевтично прийнятні солі, може бути описано формулою I нижче: 55 1 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 в якій: A, разом з X та атомом карбону, до якого він є приєднаним, утворює (C6-C10)арил або 5-10членний гетероарильний фрагмент, де арил або гетероарильний фрагмент є необов'язково заміщеним до 4 замісниками, де кожен незалежно вибирають з групи, що складається з C 3C6циклоалкілу, оксо, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного C15 6 5 6 5 5 C6алкокси, гідрокси, ціано, галогену, -NR R , -C(O)-NR R , -NH-C(O)R , -C(O)-OR , -(C1-C6)алкіл(C3-C6)циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклічного фрагмента, фенілу та бензилу; X представляє собою N або C; 1 R представляє собою C1-C6алкіл, (C6-C10)арил або 5-6-членний гетероциклічний фрагмент, де алкіл, арил або гетероциклічний фрагмент є необов'язково заміщеним до 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу, 5 6 5 6 5 необов'язково заміщеного C1-C6алкокси, гідрокси, ціано, -NR R , -C(O)-NR R , -NH-C(O)R , та 5 -C(O)-OR ; 2 3 R та R кожен незалежно представляє собою гідроген, необов'язково заміщений C 1-C6алкіл або необов'язково заміщений C1-C6алкокси; 4 R , якщо присутній, незалежно представляє собою аж до 2 замісників, де кожен незалежно вибирають з групи, що складається з флуору, гідрокси, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу або необов'язково заміщеного C1-C6алкокси, та; 5 6 R та R кожен необов'язково та незалежно представляє собою гідроген або C1-C6алкіл. Сполуки формули I представляють собою інгібітори PDE10 та, таким чином, можуть застосовуватись в лікуванні будь-якого захворювання або розладу, в якому інгібування PDE10 забезпечує позитивний ефект. Завдяки високому рівню експресії PDE10 в мозку, сполуки можуть застосовуватись в лікуванні різних неврологічних розладів, таких як, наприклад, шизофренія, хвороба Хантінгтона, когнітивне порушення, поєднане з шизофренією, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, деменція, манія, зловживання психоактивними речовинами, тощо. Для того щоб спростити введення, сполуки, як правило, будуть змішувати щонайменше з одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом та створювати фармацевтичну лікарську форму. Приклади таких лікарських форм включають таблетки, капсули та розчини/суспензії для перорального прийому. Інші приклади включають розчини/суспензії для ін'єкції, аерозолі для інгаляції, пластирі для місцевого введення, тощо. Детальний опис винаходу Заголовки в цьому документі застосовано тільки для того, щоб прискорити огляд читачем. Їх не треба тлумачити як ті, що обмежують винахід або формулу винаходу у будь-якій формі. Визначення та ілюстративні приклади У всій даній заявці, включаючи формулу винаходу, наступні терміни мають значення, що визначені нижче, якщо спеціально не зазначено інше. Множина та однина повинні розглядатися як взаємозамінні, крім зазначення кількості: a. "галоген" стосується атому хлору, флуору, йоду або брому. b. "C1-C6алкіл" стосується алкільної групи з розгалуженим або лінійним ланцюгом, яка містить 1 ─ 6 атомів карбону, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, тощо. c. "C1-C6алкіл, необов'язково заміщений" стосується алкільної групи з розгалуженим або лінійним ланцюгом, яка містить 1 ─ 6 атомів карбону, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, пентил, тощо. Така алкільна група необов'язково може бути заміщеною, де аж до 6 атомів гідрогену незалежно може бути заміщено замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, ціано, -ORa, -SRa та -NRaRb, де Ra та Rb кожен незалежно представляє собою гідроген або C1-C6алкіл. 2 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 d. "C1-C6алкокси" стосується алкокси групи з розгалуженим або лінійним ланцюгом, яка містить 1 ─ 6 атомів карбону, такої як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, пентокси, тощо. e. "C1-C6 алкокси, необов'язково заміщений" стосується алкокси групи з розгалуженим або лінійним ланцюгом, яка містить 1 ─ 6 атомів карбону, такої як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, пентокси, тощо. Така алкокси група необов'язково може бути заміщеною, де аж до 6 атомів гідрогену незалежно може бути заміщено замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, ціано, -ORa, -SRa та -NRaRb, де Ra та Rb є такими, як визначено вище. f. “(C6-C10)арил" означає ароматичний вуглеводень, який містить 6 ─ 10 атомів карбону. Приклади таких арильних груп включають феніл, нафтил, тощо. g. "5-10-членний гетероарильний фрагмент" стосується моноциклічного або анельованокільцевого поліциклічного ароматичного фрагмента, який містить один або більше гетероатомних кільцевих членів (атоми, що утворюють кільце), де кожен незалежно вибирають з O, S та N, в щонайменше одному кільці. Гетероарильна група має 5 ─ 10 атомів, що утворюють кільце, включаючи 1 ─ 9 атомів карбону, та 1 ─ 4 гетероатомів, вибраних з O, S та N. Приклади моноциклічних гетероарилів включають ті, що з 5 атомів, які утворюють кільце, яке включає від одного до трьох гетероатомів, або ті, що з 6 атомів, що утворюють кільце, яке включає один, два або три гетероатомів нітрогену. Приклади анельованих біциклічних гетероарилів включають два анельованих 5- та/або 6-членних моноциклічних кільця, що включають від одного до чотирьох гетероатомів. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), бензотієніл, бензофурил, індоліл, тощо. h. "5-6-членний гетероарильний фрагмент" стосується моноциклічного ароматичного фрагмента, який має один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру або нітрогену. В більш конкретному варіанті здійснення, 5-6-членний гетероарил стосується 5- або 6-членного кільця, яке містить 1, 2, 3 або 4 атоми нітрогену; 1 атом оксигену; 1 атом сульфуру; 1 атом нітрогену та 1 атом сульфуру; 1 атом нітрогену та 1 атом оксигену; 2 атоми нітрогену та 1 атом оксигену; або 2 атоми нітрогену та 1 атом сульфуру. Приклади таких гетероарильних фрагментів включають, але не обмежуються цим, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), фурил, тієніл, оксазоліл (наприклад, 1,3оксазоліл, 1,2-оксазоліл), імідазоліл, піроліл, оксазоліл, піразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл) та тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл). i. "C3-C6 циклоалкіл" стосується циклопропільного, циклобутильного, циклопентильного або циклогексильного фрагмента. j. "4-6-членний гетероциклічний фрагмент" стосується будь-якого 4-членного кільця, яке містить гетеро атом, вибраний з оксигену, нітрогену та сульфуру; або 5-, або 6-членного неароматичного кільця, яке містить 1, 2 або 3 атоми нітрогену; 1 атом оксигену; 1 атом сульфуру; 1 атом нітрогену та 1 атом сульфуру; 1 атом нітрогену та 1 атом оксигену; 2 атоми оксигену в несуміжних положеннях; 1 атом оксигену та 1 атом сульфуру в несуміжних положеннях; або 2 атоми сульфуру в несуміжних положеннях. 5-членне кільце має 0-1 подвійний зв'язок, та 6-членне кільце має 0-2 подвійних зв'язки. Термін "гетероциклічний" також включає біциклічні групи, де будь-який із зазначених вище гетероциклічних кілець є анельованим з бензольним кільцем, циклогексановим або циклопентановим кільцем або іншим гетероциклічним кільцем (наприклад, тетрагідрохіноліл або дигідробензофурил та подібні). Гетероцикліли включають: піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідротриазиніл, тетрагідропіразоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідрооксазиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіримідиніл, тощо. k. "5-6-членний гетероциклічний фрагмент" стосується 5- або 6-членного неароматичного кільця, яке містить 1, 2 або 3 атоми нітрогену; 1 атом оксигену; 1 атом сульфуру; 1 атом нітрогену та 1 атом сульфуру; 1 атом нітрогену та 1 атом оксигену; 2 атоми оксигену в несуміжних положеннях; 1 атом оксигену та 1 атом сульфуру в несуміжних положеннях; або 2 атоми сульфуру в несуміжних положеннях. 5-членне кільце має 0-1 подвійний зв'язок, та 6членне кільце має 0-2 подвійних зв'язки. Термін "гетероциклічний" також включає біциклічні групи, де будь-яке із зазначених вище гетероциклічних кілець є анельованим з бензольним кільцем, циклогексановим або циклопентановим кільцем або іншим гетероциклічним кільцем 3 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, тетрагідрохіноліл або дигідробензофурил, тощо). Гетероцикліліли включають: піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідротриазиніл, тетрагідропіразоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідрооксазиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіримідиніл, тощо. l. "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки формули I яка, при введенні пацієнту, забезпечує бажаний ефект; тобто, інгібування PDE10 фермента, зменшення симптомів захворювання або розладу у пацієнта, зменшення швидкості, з якою захворювання або розлад прогресує, попередження виникнення захворювання або розладу, тощо. m. "пацієнт" стосується теплокровних тварин, таких як, наприклад, морські свинки, миші, щури, піщанки, коти, кролики, собаки, мавпи, шимпанзе та люди. n. "лікувати" стосується здатності сполуки полегшувати, зменшувати або сповільнювати прогресування у пацієнта захворювання (або розладу) або будь-якого пошкодження тканини, пов'язаного з захворюванням або розладом. o. "фармацевтично прийнятний" показує, що речовина або композиція повинна бути сумісним, хімічно та/або токсикологічно, з іншими інгредієнтами, що містяться в препараті, та/або ссавцем, якого лікують цим. p. "сполуки формули I", "формула I", "сполуки за винаходом", тощо, використовують взаємозамінно по всій заявці та повинні розглядатися як синоніми. Сполуки формули I можуть мати оптичні центри та, таким чином, можуть зустрічатися в різних енантіомерних та діастереомерних конфігураціях. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери та інші стереоізомери таких сполук, а також рацемічні сполуки та рацемічні суміші та інші суміші їх стереоізомерів. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I включають їх кислотні адитивні та основні адитивні солі. Прийнятні кислотні адитивні солі утворено з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають, але не обмежуються цим, ацетатні, адипатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/ сульфатні, боратні, камзилатні, цитратні, цикламатні, форміатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, гексафлуорфосфатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, ізотіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, манделатні, метансульфонатні, метилсульфатні, нафталатні, нікотинатні, нітратні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрогенфосфатні/дигідрогенфосфатні, піроглутаматні, саліцилатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, сульфонатні, тартратні, п-толуолсульфонатні, трифлуорацетатні солі, тощо. Прийнятні основні адитивні солі солі є утвореними з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають, але не обмежуються цим, солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, олово трометаміну, цинку, тощо. Крім того, може бути утворено напівсолі кислот та основ, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі. Для огляду прийнятних солей, дивись Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). (WileyVCH, 2002). Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I можуть одержувати за одним або більше з трьох способів: (i) взаємодією сполуки формули I з бажаною кислотоб або основою; (ii) видаленням кислотної- або основної-лабільної захисної групи з прийнятного попередника сполуки формули I, або розкриттям кільця прийнятного циклічного попередника, наприклад, лактона або лактама, використовуючи бажану кислоту або основу; або (iii) перетворенням однієї солі сполуки формули I в іншу взаємодією відповідної кислоти або основи, або з допомогою прийнятної іонообмінної колонки. Всі три реакції, як правило, здійснюють в розчині. Одержану в результаті сіль можуть осаджувати та збирати фільтруванням, або можуть виділяти випаровуванням розчинника. Ступінь іонізації в одержаній солі може варіювати від повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки за винаходом можуть існувати в континуумі твердих станів, що знаходяться в діапазоні від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін 'аморфний' стосується стану, в якому матеріал не має далекого порядку на молекулярному рівні та, залежно від температури, можуть демонструвати фізичні властивості твердого тіла або рідини. Як правило, такі матеріали не дають характеристичні дифракційні рентгенограми та, в той же час, демонструючи властивості твердого тіла, є більш формально описаними як рідина. При нагріванні, відбувається зміна властивостей від твердої речовини до рідини, що характеризується зміною стану, як правило, другого порядку ('склування'). Термін 'кристалічний' 4 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стосується твердої фази, в якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні та дає характеристичні дифракційні рентгенограми з визначеними піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також будуть демонструвати властивості рідини, але зміна від твердого стану до рідини характеризується зміною фази, як правило, першого порядку ('температура плавлення'). Сполуки за винаходом також можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах. Термін 'сольват'використовують в даному документі, щоб описати молекулярний комплекс, який містить сполуку за винаходом та один або більше фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін 'гідрат' застосовують, коли зазначеним розчинником є вода. Прийнята на даний час класифікаційна система для органічних гідратів є системою що визначає ізольований сайт, канал або метал-іонні координовані гідрати – дивись Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Виділені сайтові гідрати є гідратами, в яких молекули води виділяються при безпосередньому контакті одна з одною інвертуванням органічних молекул. В канальних гідратах, молекули води лежать в ґратці каналів, де вони знаходяться поруч з іншими молекулами води. В метал-іонних координованих гідратах, молекули води є зв'язаними з іоном металу. Коли розчинник або вода міцно зв'язані, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію незалежно від вологості. Коли, однак, розчинник або вода слабо зв'язані, як канальні сольвати та гігроскопічні сполуки, вміст води/розчинника буде залежати від вологості та умов висушування. В таких випадках, нестехіометричність буде нормою. Сполуки за винаходом можуть також існувати в мезоморфному стані (мезофаза або як рідкий кристал), коли піддані прийнятним умовам. Мезоморфний стан є перехідним між істинним кристалічним станом та істинним рідким станом (або розплавом, або розчином). Виникнення мезоморфізму, як результат зміни в температурі, описують як "термотропне" явище, та як результат від додавання другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описують як "ліотропне" явище. Сполуки, які мають здатність утворювати ліотропні мезофази, + описують як "амфіфільні", та вони складаються з молекул, які мають іонну (такі як -COO Na , - + + - + COO K або -SO3 Na ) або неіонну (такі як -N N (CH3)3) групу з полярною головкою. Для більшої th інформації, дивись Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne та A. Stuart, 4 Edition (Edward Arnold, 1970). Надалі всі посилання на сполуки формули I включають посилання на солі, сольвати, їх багатокомпонентні комплекси та рідкі кристали та на сольвати, багатокомпонентні комплекси та рідкі кристали їх солей. Як показано, так звані 'проліки' сполук формули I також знаходяться в межах обсягу винаходу. Таким чином певні похідні сполук формули (I), які можуть мати незначну або не мати фармакологічної активності самі по собі, можуть, коли їх вводять в організм, бути перетвореними в сполуки формули (I), які мають потрібну активність, наприклад, гідролітичним розщепленням. Такі похідні назівають як "проліки". Додаткову інформацію щодо застосування проліків можна знайти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi та W Stella) та "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки відповідно до винахід можуть, наприклад, одержувати заміщенням відповідних функціональностей, присутніх в сполуках формули (I) на певні фрагменти, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякі приклади проліків відповідно до винаходу включають, але не обмежуються цим: (i) коли сполука формули I містить функціональність карбонової кислоти (-COOH), її естер, наприклад, сполука, в якій гідроген функціональності карбонової кислоти сполука формули (I) є заміщеним на (C1-C6)алкіл; (ii) коли сполука формули I містить спиртову функціональність (-OH), її етер, наприклад, сполука, в якій гідроген спиртової функціональності сполуки формули I є заміщеним на (C1C6)алканоїлоксиметил; та (iii) коли сполука формули I містить функціональність первинної або вторинної аміногрупи (NH2 або –NHR, де R ≠ H), її амід, наприклад, сполука в якій, в залежності від конкретного випадку, один або обидва гідрогени амінної функціональності сполуки формули I є заміщеними на (C1-C6)алканоїл. Крім того, включеними в межі обсягу винаходу, є метаболіти сполук формули (I), іншими словами, сполуки, утворені in vivo при введенні лікарського засобу. Деякі приклади метаболітів відповідно до винаходу включають, але не обмежуються цим: 5 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (i) коли сполука формули I містить метильну групу, її гідроксиметильну похідну (-CH3 → CH2OH): (ii) коли сполука формули I містить алкокси група, її гідрокси похідну (-OR → -OH); (iii) коли сполука формули I містить третинну аміногрупу, її вторинну амінопохідну (-NR5R6 → -NHR5 або –NHR6); (iv) коли сполука формули I містить вторинну аміногрупа, її первинну похідну (-NHR5 → NH2); (v) коли сполука формули I містить фенільний фрагмент, її фенольну похідну (-Ph → -PhOH); (vi) коли сполука формули I містить амідну групу, її похідну карбонової кислоти (-CONH2 → COOH), та; (vii) коли сполука містить ароматичний атом нітрогену або третинну аліфатичну амінну функцію, її N-оксидну похідну. Сполуки формули I, що мають атом нітрогену в третинній амінній функціональній групі додатково можуть бути заміщеними оксигеном (тобто, N-оксид). Сполуки формули I, які містять один або більше асиметричних атомів карбону, можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Коли сполука формули I містить алкенільну або алкеніленову групу, можливими є геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери. Коли структурні ізомери є взаємоперетворюваними через низький енергетичний бар'єр, може відбуватись таутомерна ізомерія ("таутомерія"). Вона може приймати вигляд протонної таутомерії в сполуках формули І, що містять, наприклад, іміно, кето або оксимну групу, або так званої валентної таутомерії в сполуках, що містять ароматичний фрагмент. Звідси випливає, що одна сполука може демонструвати більше ніж один тип ізомерії. Включеними в межі обсягу представленого винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук формули I, включаючи сполуки, що демонструють більше ніж один тип ізомерії, та суміші з них одного або більше. Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні солі, в яких протиіон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічні, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Цис/транс ізомери може бути розділено, застосовуючи традиційні методики, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, наприклад, хроматографію та фракційну кристалізацію. Загальноприйняті способи одержання/ виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної), застосовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може взаємодіяти з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули І містить кислотний або основний фрагмент, основою або кислотою, такою як 1-фенілетиламін або винна кисота. Одержану в результаті діастереомерну суміш можуть розділяти, застосовуючи хроматографію та/або фракційну кристалізацію, та один або обидва діастереоізомери перетворюють у відповідний(і) чистий(і) енантіомер(и) за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю. Коли будь-який рацемат кристалізується, можливими є кристали двох різних типів. Перший тип є рацемічною сполукою (істинним рацематом), вищезгадано, де одержують одну гомогенну форму кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип представляє собою рацемічну суміш або конгломерат, де одержують дві форми кристалу в еквімолярних кількостях, де кожен містить один енантіомер. В той же час, обидві з кристалічних форм, присутніх в рацемічній суміші, мають ідентичні фізичні властивості, вони можуть мати різні фізичні властивості в порівнянні з істинним рацематом. Рацемічні суміші можуть розділяти, застосовуючи загальноприйняті способи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки – дивись, наприклад, Stereochemistry of Organic Compounds E. L. Eliel та S. H. Wilen (Wiley, 1994). Винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули I, в яких один або більше атомів є заміщеними на атоми, що мають однаковий атомний номер, але атомна маса або масове число відрізняється від атомної маси або масового числа, яке переважає в природі. Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом, 2 3 11 13 включають, але не обмежуються цим, ізотопи гідрогену, такі як H та H, карбону, такі як C, C 14 36 18 123 125 13 15 та C, хлору, такі як Cl, флуору, такі як F, йоду, такі як I та I, нітрогену, такі як N та N, 15 17 18 32 35 оксигену, такі як O, O та O, фосфору, такі як P, та сульфуру, такі як S. Конкретні мічені ізотопом сполуки формули I, наприклад, ті, в які введено радіоактивний ізотоп, є корисними для дослідження розподілення лікарського засобу та/або субстрату в 3 14 тканині. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто H, та карбону-14, тобто C, є особливо корисними для даної мети з точки зору легкості введення та легких способів детектування. 6 UA 111696 C2 2 5 10 15 20 25 30 Заміщення на важчі ізотопи, такі як дейтерій, тобто H, може давати певні терапевтичні переваги, які в результаті одержують з більшої металітичної стабільності, наприклад, збільшеного in vivo періоду напів-виведення або зниженого необхідного дозування, та, в наслідок чого, можуть бути переважними за деяких обставин. Заміщення позитронно активними 11 18 15 13 ізотопами, такими як C, F, O та N, можуть бути корисними в дослідженнях позитронноемісійною томографією (PET) для перевірки зайнятості рецептора субстратом. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, ацетон-d6, ДМСО-d6. Мічені ізотопом сполуки формули I, як правило, можуть одержувати за загальноприйнятими методиками, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, або за способами аналогічними тим, які описані в розділах Приклади та Одержання, що додаються, застосовуючи відповідний мічений ізотопом реагент замість неміченого реагента, який використовували раніше. Будь-яке посилання на сполуки за винаходом повинно бути витлумачено, як таке, що включає сполуки, їх солі, поліморфи, сольвати, гідрати, стереоізомери, метаболіти, проліки, мічені ізотопом варіанти сполук, дейтеровані форми сполук, PET форми сполук, тощо. Як зазначено вище, всі сполуки формули I містять триазиновий фрагмент, в якому 4положення є заміщеним піперидиновим або піперазиновим фрагментом, анельованим з кільцем A. Як описано вище, A, разом з X та атомом карбону, до якого він є приєднаним, може утворювати або 5-10-членний гетероарильний або 6-10-членний арильний фрагмент. З метою виключення двозначного тлумачення, як X так і атом карбону, до якого A є приєднаним, повинні бути включеними в загальну нумерацію. Наприклад, якщо X є C, та A утворює 6-членний арильний фрагмент (тобто, феніл), то сполука буде представляє собою структуру Ia нижче. 2 В більш конкретному варіанті здійснення за винаходом, як описано в формулі Ib нижче, R 3 4 1 представляє собою метил, R представляє собою гідроген, та R відсутній. A, X та R є таким, як визначено вище в формулі I. В іншому варіанті здійснення винаходу, як описано в формулі Ic та Ic" безпосередньо нижче: 7 UA 111696 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 2 R представляє собою тетрагідрофурановий фрагмент, як описано, R представляє собою 3 4 метил, R представляє собою гідроген та R відсутній. A та X кожен є таким, як визначено в формулі I. В більш конкретному варіанті здійснення сполук формули Ic та Ic", комбінація A, X та атому карбону, до якого він є приєднаним, утворює фенільне кільце, яке необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, метокси, хлору, флуору, 2-флуоретокси, ціано, -C(O)-OH, -C(O)-NH2 та трифлуорметилу. В більш конкретному варіанті здійснення сполук формули Ic та Ic", комбінація A, X та атому карбону, до якого він є приєднаним, утворює гетероарильний фрагмент, вибраний з групи, що складається з піридину, піридазину, піримідину, піразину, піролу, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, ізотіазолу та тіазолу, де зазначений гетероарильний фрагмент необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, етилу, трифлуорметилу, дифлуорметилу, дифлуорметокси, метокси, ізопропілу, циклопропілу, оксо, гідрокси, етокси, фенілу, 2-трифлуоретилу, диметиламіно, циклобутилметилу, метиламіно та циклопентилу. В іншому варіанті здійснення винаходу, як описано в формулі Id безпосередньо нижче: 1 R представляє собою феніл, як описано, який необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, флуору, метокси та 2 3 4 хлору, R представляє собою метил, R представляє собою гідроген та R відсутній. A та X кожен є таким, як визначено в формулі I. В більш конкретному варіанті здійснення сполук формули Id, комбінація A, X та атому карбону, до якого він є приєднаним, утворює фенільне кільце, яке необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, метокси, хлору, флуору, 2-флуоретокси, ціано, -C(O)-OH, C(O)-NH2 та трифлуорметилу. Альтернативно, комбінація A, X та атому карбону, до якого він є приєднаним, утворює гетероарильний фрагмент, вибраний з групи, що складається з піридину, піридазину, піримідину, піразину, піролу, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, ізотіазолу та тіазолу, де зазначений гетероарильний фрагмент необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, етилу, трифлуорметилу, дифлуорметилу, дифлуорметокси, метокси, ізопропілу, циклопропілу, оксо, гідрокси, етокси, фенілу, 2-трифлуоретилу, диметиламіно, циклобутилметилу, метиламіно та циклопентилу. Більш конкретний варіант здійснення винаходу є групою сполук (або їх фармацевтично прийнятних солей), що зазначені нижче: 8 UA 111696 C2 45 i) 4-(3-циклопропіл-6,7-дигідро[1,2]оксазолo[4,3-c]піридин-5(4H)-іл)-7-метил-5-[(3S)тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, ii) 4-(2-циклопропіл-2,4,6,7-тетрагідро-5H-піразолo[4,3-c]піридин-5-іл)-7-метил-5-[(3S)тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, iii) 4-(3-циклопропіл-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5H-піразолo[4,3-c]піридин-5-іл)-7-метил-5[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, iv) 2-циклопропіл-6-[5-(2-флуорфеніл)-7-метилімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-іл]-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин, v) 4-(2-циклопропіл-6,7-дигідро[1,3]оксазолo[5,4-c]піридин-5(4H)-іл)-7-метил-5-[(3S)тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, vi) 8-(2-флуоретокси)-7-метокси-2-{7-метил-5-[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, vii) 5-(2-флуорфеніл)-7-метил-4-(1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6H-піразолo[3,4-c]піридин-6іл)імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, viii) 7-метил-4-(1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6H-піразолo[3,4-c]піридин-6-іл)-5-[(3S)тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, ix) 4-(1-циклопропіл-1,4,5,7-тетрагідро-6H-піразолo[3,4-c]піридин-6-іл)-7-метил-5-[(3S)тетрагідрофуран-3-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин, та; x) 7-метил-4-(1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6H-піразолo[3,4-c]піридин-6-іл)-5-[(2R)тетрагідрофуран-2-іл]імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин. Синтез Сполуки формули I можуть отримувати за різними способами, аналогічними до тих, що є відомими в даній галузі з рівня техніки. Схеми реакції, представлені нижче, ілюструють альтернативні способи одержання даних сполук. Інші, включаючи їх модифікації, будуть очевидними для кваліфікованого фахівця в даній галузі. Будь-яке посилання на відповідно заміщену структурну одиницю стосується одиниці, що містить такі самі релевантні замісники, як ті, що є бажаними в кінцевому продукті, або захищену структурну одиницю, що легко може бути перетворена в бажаний фрагмент. Це далі ілюструється нижче. Отримання сполук формули I Один потенційний синтетичний підхід в отриманні сполук формули I з імідазотриазинонової 1 2 проміжної сполуки A показано на схемі 1. Відповідно заміщений імідазотриазинон (тобто, R , R 3 та R представляють собою один і той самий фрагмент, як потрібно в кінцевому продукті або його захищений варіант) обробляють надлишком оксихлориду фосфору, нерозбавленим або у відповідному інертному розчиннику, при температурах 20 ─ 200 °C, одержуючи проміжну сполуку B, де група, що відщеплюється, (LG) для наступної реакції S NAr є хлоридом. Альтернативно, SNAr попередник може бути сполучений з 1H-1,2,4-триазолом по групі, що відщеплюється. Дана проміжна сполука B може бути синтезована обробкою відповідного імідазотриазинона A надлишком оксихлориду фосфору в присутності 1H-1,2,4-триазолу та основи (такої як триетиламін, піридин, N, N-діізопропілетиламін, цезію карбонат, тощо.) при температурах 0 ─ 200 °C. Група, що відщеплюється, (LG) B може бути заміщена в умовах S NAr 4 при перемішуванні з відповідно заміщеним аміном C (тобто, A, X та R представляють собою один і той самий фрагмент, як в кінцевому продукті, або його захищений варіант) в присутності основи (триетиламіну, N, N-діізопропілетиламіну, цезію карбонату, тощо.) в прийнятному інертному розчиннику при температурах 20 ─ 200 °C з одержанням сполуки формули I. Схема 1 50 Альтернативний синтез сполук формули I показано на схемі 2. відповідно заміщений N'2 гідроксіімідоформамід D (тобто, R представляє собою той самий фрагмент, що і в кінцевому 5 10 15 20 25 30 35 40 9 UA 111696 C2 5 10 15 20 25 30 продукті) та метилпропіолат E перемішують у відповідному розчиннику та нагрівають до підвищених температур до завершення реакції циклізації з утворенням імідазольної проміжної сполуки F. Приклад аналогічного перетворення є описаним Paul et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1704-1716. Одержаний в результаті імідазол F бромують електрофільним джерелом брому, таким як бром (Br2), N-бромсукцинімід (NBS), тощо, у відповідному розчиннику, як правило, при температурах