Заміщені феноксіамінотіазолони як модулятори a-рецептора естрогену

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І) R5 R6 R2 N N O X O R1 R3 R4 , (I) способів одержання цих сполук, їх композицій, проміжних сполук і похідних для лікування станів, які включають, але не обмежені ними, анкілозуючий спондиліт, артеріосклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (включаючи захворювання, пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи види, нечутливі до антиестрогенової терапії), серцево-судинні порушення, пов'язане із хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща й такі, пов'язані з формуванням хряща), UA 98484 C2 (12) UA 98484 C2 хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення гомеостазу енергії, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, неповний остеогенез, остеолітичний кістковий метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, тунельний синдром, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози крові й резистентність до інсуліну. UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується деяких нових сполук, способів одержання сполук, їх композицій, проміжних сполук і похідних для лікування таких станів, як рак, артрит, запальних захворювань дихальних шляхів і метаболічних захворювань. Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом є модуляторами спорідненого естрогену альфа-рецептора (ERR-α), які можуть бути використані для лікування, полегшення, профілактики або інгібування розвитку захворювань, розладів і станів, опосередковуваних активністю ERR-α. Ядерні рецептори являють собою члени суперсімейства факторів транскрипції. Члени цього сімейства мають схожі структурні ознаки й регулюють різноманітні біологічні ефекти (Olefsky, J. М. J. Biol. Chem. 2001, 276 (40), 36863-36864). Ліганди активують або пригнічують ці фактори транскрипції, які контролюють гени, що беруть участь у метаболізмі, диференціюванні й репродукції (Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002, San Diego: Academic Press). У цей час у людському геномі ідентифіковано приблизно 48 членів цього сімейства, і споріднені ліганди були ідентифіковані для приблизно 28 з них (Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Це сімейство білків складається з модульних структурних доменів, якими члени цього сімейства можуть обмінюватися без втрати функції. Типовий ядерний рецептор містить гіперваріабельний N-кінець, консервативну ДНК-зв'язувальну область (DBD), шарнірну область і консервативну лігандзв'язувальну область (LBD). Функцією DBD є націлювання рецептора до визначених послідовностей ДНК (елементи відповіді ядерного рецептора гормону (NHR) або NRB), і функцією LBD є розпізнавання його спорідненого ліганду. У межах послідовності ядерного рецептора є області, що беруть участь в активації транскрипції. Область функції активації 1 (AF-1) розташована на N-кінці й конститутивно активує транскрипцію (Rochette-Egly, С. et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), у той час як область функції активації 2 (AF-2) вбудована в LBD і активація її транскрипції є лігандзалежною (Wurtz, J. M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Ядерні рецептори можуть існувати у вигляді мономерів, гомодимерів або гетеродимерів і зв'язуватися із прямими або зворотними нуклеотидними повторами (Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304). Члени цього сімейства існують або в активованому, або в пригніченому основному біологічному стані. Основний механізм активації генів включає лігандзалежний обмін співрегуляторними білками. Ці співрегуляторні білки називають співактиваторами або співрепресорами (McKenna, L. J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). Ядерний рецептор у пригніченому стані пов'язаний з його елементами відповіді ДНК і асоційований із співрепресорними білками, які рекрутують гістондеацетилази (HDAC) (Jones, P. L. and Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). У присутності агоністу відбувається обмін співрепресорів із співактиваторами, які, у свою чергу, рекрутують фактори транскрипції, які збираються в АТФ-залежний хроматинреконструюючий комплекс. Гістони гіперацетильовані, що приводить до розкручування нуклеосоми й полегшення супресії. Область AF-2 діє як лігандзалежний молекулярний перемикач для обміну співрегуляторними білками. У присутності агоніста область AF-2 піддається конформаційному переходу і представляє поверхню на LBD для взаємодії із співактивуючими білками. Під час відсутності агоніста або в присутності антагоніста область AF-2 представляє поверхню, яка промотує взаємодії із співрепресорними білками. Поверхні взаємодії на LBD як для співактиваторів, так і для співрепресорів накладаються одна на одну й забезпечують консервативний молекулярний механізм для активації або супресії генів, який є загальним для членів цього сімейства факторів транскрипції (Хu, H. Е. et al. Nature 2002, 415 (6873), 813-817). Природні ліганди, які модулюють біологічну активність ядерних рецепторів, були ідентифіковані тільки для приблизно половини відомих ядерних рецепторів. Рецептори, для яких не було ідентифіковано яких-небудь природних лігандів, називають «сирітськими рецепторами». Відкриття лігандів або сполук, які взаємодіють із сирітським рецептором, прискорить розуміння ролі ядерних рецепторів у фізіології й механізмі захворювання й буде сприяти розробці нових терапевтичних підходів. Рецептори, споріднені естрогену (ERR), складають підклас тих рецепторів, для яких не було ідентифіковано ніяких лігандів. ERR-α (також відомий як ERR-1), сирітський рецептор, є першим із трьох ідентифікованих членів підродини споріднених рецептору естрогену сирітських ядерних рецепторів (ERR-α, β, γ). Підродина ERR тісно пов'язана з рецепторами естрогену (ER-α і ER-β). Першими були виділені шляхом скринінгу з гібридизацією в умовах низької строгості ERR-α і ERR-β (Giguere, V. et al. Nature 1988, 331, 91-94), після яких був відкритий ERR-γ (Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). ERR і ER мають схожі послідовності з найвищою гомологією, спостережуваною в їх DBD, приблизно 60%, і всі вони взаємодіють із класичним елементом відповіді на естроген ДНК. Нещодавні результати в галузі біохімії дозволили припустити, що ERR і ER мають загальні 1 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гени-мішені. включаючи pS2, лактоферин, ароматазу й остеопонтин, і загальні співрегуляторні білки (Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J. M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R. J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and С. Т. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Тому однією з головних функцій ERR є регуляція відповіді естрогенчутливих генів. Ефект стероїдного гормону естрогену насамперед опосередковується в молочній залозі, кістці й ендометрії. Таким чином, ідентифікація сполук, які будуть взаємодіяти з ERR, повинна забезпечити можливість лікування захворювань, пов'язаних з кістками, раку молочної залози й захворювань репродуктивної сфери. Показано, що ERR-α є присутнім як у нормальних тканинах, так і в раковій тканині молочної залози (Ariazi, E. A. et al. Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). Повідомлялося, що головною функцією ERR-α у нормальній тканині молочної залози є функція супресора естрогенчутливих генів. Повідомлялося, що в клітинах раку молочної залози або лініях клітин, які не є естрогенчутливими (ER-α негативними), ERR-α знаходився в активованому стані (Ariazi et al., 2002). Отже, сполуки, які будуть взаємодіяти з ERR-α, можуть бути використані як засоби для лікування раку молочної залози, який є ER-α негативним і нечутливим до класичної антиестрогенної терапії, або можуть бути використані як додаткові засоби для лікування антиестрогенчутливих видів раку молочної залози. Такі засоби можуть діяти як антагоністи, зменшуючи біологічну активність ERR-α у цих специфічних тканинах. У багатьох жінок після менопаузи спостерігається остеопороз, стан, який є результатом скорочення продукції естрогену. Скорочення рівнів естрогену приводить до збільшення втрати кісткової маси (Turner, R. Т. et al. Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Анаболічний ефект відносно розвитку кістки спостерігався при введенні естрогенів пацієнтам після менопаузи, які страждають остеопорозом (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043-1051), але молекулярний механізм невідомий, оскільки тварини з нокаутом по ER-a і ER-b мають незначні дефекти кістяка, у яких звичайно опосередковується дія естрогенів (Korach, К. S. Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S. H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). Експресія ERR-α у кістці регулюється естрогеном (Bonnelye, E. et al. Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR-α підтримується на всіх стадіях диференціювання остеобласта. Суперекспресія ERR-α в остеобластах склепіння черепа щурів, загальноприйнятій моделі диференціювання кістки, приводить до збільшення формування кісткового вузлика, у той час як обробка остеобластів склепіння черепа щурів з використанням ERR-α приводить до зворотного результату, який проявляється в зменшенні формування кісткового вузлика. ERR-α також регулює остеопонтин, білок, який, як вважається, бере участь у формуванні матриксу кістки. Тому сполуки, які модулюють ERR-α, збільшуючи його активність, можуть мати анаболічний ефект відносно регенерації щільності кістки й забезпечувати кращий результат, що перевершує існуючі підходи, які попереджують втрату кісткової маси, але не мають ніякого анаболічного ефекту. Такі сполуки можуть підсилювати активність рецептора двома можливими механізмами: і) підсилюючи асоціацію рецептора з білками, які підсилюють його активність або поліпшують стабільність рецептора; і іі) збільшуючи внутрішньоклітинні концентрації рецептора й, отже, збільшуючи його активність. Навпаки, відносно захворювань кісток, які є результатом патологічного росту кісток, сполуки, які будуть взаємодіяти з ERR-α і зменшувати його біологічну активність, можуть забезпечити можливість лікування цих захворювань, сповільнюючи ріст кістки. Антагонізм асоціації рецептора з білками-співактиваторами зменшує активність рецептора. ERR-α також присутній у тканинах серця, жирі й м'язовій тканині й утворює транскрипційно активний комплекс із сімейством співактиваторів PGC-l, співактиваторами, що беруть участь у гомеостазі енергії, біогенетиці мітохондрії, печінковому глюконеогенезі й у регуляції генів, які беруть участь в бета-окислюванні жирних кислот (Kamei, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383). ERR-α регулює експресію промотору середньоланцюжкової ацил-СоА дегідрогенази (MCAD). Середньоланцюжкова ацил-СоА дегідрогеназа являє собою ген, що бере участь у початковій реакції бета-окислювання жирних кислот. Передбачається, що в жировій тканині ERR-α регулює витрачання енергії через регуляцію MCAD (Sladek, R. et al. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R. B. and D. P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). В антисмислових експериментах на остеобластах склепіння черепа щурів, на доповнення до інгібування формування кісткового вузлика, відбувалося збільшення маркерів диференціювання адипоцитів, включаючи аР2 і PPAR-γ (Bonnelye, E. et al. Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). Нещодавно була описана модель нокауту ERR-α, яка демонструє знижену жирову масу відносно дикого типу, і дані аналізу ДНК-чипа показали зміну рівнів експресії генів, які беруть участь в адипогенезі й енергетичному метаболізмі (Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22), 2 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 7947-7956). Зовсім нещодавно було показано, що ERR-α регулює експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту, гена, який має захисний механізм проти артеріосклерозу (Sumi, D. and L. J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). Результати біохімічних досліджень підтверджують участь ERR-α у метаболічному гомеостазі й диференціюванні клітин в адипоцити. Отже, сполуки, взаємодіючі з ERR-α, можуть впливати на гомеостаз енергії й можуть, тому, забезпечити можливість лікування ожиріння й показань, пов'язаних з метаболічним синдромом, включаючи артеріосклероз і діабет (Grundy, S. М. et al. Circulation 2004, 109(3), 433-438). Lion Bioscience AG було розкрите застосування деяких піразольних похідних як антагоністів ERR-α для лікування раку, остеопорозу, ожиріння, ліпідних порушень і серцево-судинних порушень і для регуляції фертильності (опублікована європейська заявка на патент 1398029). Зберігається потреба в нових зворотних агоністах ERR-α. Також існує потреба у зворотних агоністах ERR-α, які могли б бути використані для лікування станів, включаючи, але не обмежуючись ними, анкілозуючий спондиліт, артеріосклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (включаючи захворювання, пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи види, нечутливі до антиестрогенової терапії), серцево-судинні порушення, пов'язане із хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща й такі, пов'язані з формуванням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення гомеостазу енергії, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, неповний остеогенез, остеолітичний кістковий метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, тунельний синдром, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози крові й резистентність до інсуліну. У багатьох своїх варіантах здійснення даний винахід стосується нових сполук, які можуть бути використані як, наприклад, зворотні агоністи ERR-α, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять одну або більше таких сполук, способів одержання фармацевтичних композицій, що містять одну або більше таких сполук, і способів лікування, профілактики, інгібування або полегшення одного або більше захворювань, пов'язаних з ERR-α, з використанням таких сполук або фармацевтичних композицій. Один аспект даного винаходу характеризує сполуку формули (І) , 35 40 45 у якій X означає S або О; R1 означає галоген, необов'язково заміщений С1-4алкіл, необов'язково заміщений С1алкокси або гідроксил; 4 R2 вибраний із заміщеного галогеном С1-3алкілу, ціано, галогену, -C(O)NH2 і -С(О)О-С14алкілу, або, альтернативно, R2 зв'язаний з R3, утворюючи арил, конденсований з фенільним кільцем, до якого R2 і R3 приєднані; R3 означає Н, або, альтернативно, R3 зв'язаний з R2, утворюючи арил, конденсований з фенільним кільцем, до якого R3 і R2 приєднані; R4 означає галоген, ціано, заміщений галогеном С1-3алкіл, -С≡СН, -С(О)О-С1-4алкіл, -C(O)NH2 або -S(О2)-С1-4алкіл; і R5 і R6 незалежно вибрані з Н, необов'язково заміщеного С 1-4алкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу, або, альтернативно, R5 і R6 3 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений N-вмісний гетероцикліл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, цис-транс-ізомер, рацемат, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Інший аспект даного винаходу характеризує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І) і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також характеризує спосіб лікування пацієнта, що страждає захворюванням, порушенням або станом, опосередковуваним активністю ERR-α, або в якого він діагностований, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Таке захворювання, порушення або стан можуть включати, але не обмежені ними, анкілозуючий спондиліт, артеріосклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (включаючи захворювання, пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи види, нечутливі до антиестрогенової терапії), серцево-судинні порушення, пов'язане із хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща й такі, пов'язані з формуванням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення гомеостазу енергії, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, неповний остеогенез, остеолітичний кістковий метастаз, остеомаляцію, остеопороз. хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, тунельний синдром, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози крові й резистентність до інсуліну. Терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) може становити від приблизно 0,1 мг/добу до приблизно 5000 мг/добу. Даний винахід також характеризує спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування кожної із сполук відповідно до формули (І) і фармацевтично прийнятного носія. Додаткові варіанти здійснення й переваги винаходу стануть очевидними з докладного обговорення, схем, прикладів і формули винаходу, наведених нижче. Даний винахід стосується нових модуляторів ERR-α і їх композицій для лікування, полегшення, профілактики або інгібування численних станів, включаючи, але не обмежуючись ними, рак, артрит, запальне захворювання дихальних шляхів, пов'язані з кістками захворювання, порушення обміну речовин і пов'язані з ними симптоми або їх ускладнення. Один аспект даного винаходу характеризує сполуку формули (І) 35 40 45 50 у якій X означає S або О; R1 означає галоген, необов'язково заміщений С1-4алкіл, необов'язково заміщений С14алкокси або гідроксил; R2 вибраний із заміщеного галогеном С1-3алкілу, ціано, галогену, -C(O)NH2 і -С(О)О-С1алкілу, або, альтернативно, R2 зв'язаний з R3, утворюючи арил, конденсований з фенільним 4 кільцем, до якого R2 і R3 приєднані; R3 означає Н, або, альтернативно, R3 зв'язаний з R2, утворюючи арил, конденсований з фенільним кільцем, до якого R3 і R2 приєднані; R4 означає галоген, ціано, заміщений галогеном С1-3алкіл, -С≡СН, -С(О)О-С1-4алкіл, -C(O)NH2 або -S(О2)-С1-4алкіл; і R5 і R6 незалежно вибрані з Н, необов'язково заміщеного С 1-4алкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу, або, альтернативно, R5 і R6 4 UA 98484 C2 5 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений N-вмісний гетероцикліл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, цис-транс-ізомер, рацемат, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Зокрема, даний винахід включає цис-транс-ізомер сполуки формули (І), що має наступну структуру, у якій X, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 є такими, як описано вище: . 10 15 20 25 30 Зокрема, R1 означає С1-2алкокси, F, Сl або Вr. Більш конкретно, R1 означає -О-СН3, F або Сl. Ще більш конкретно, R1 означає –О-СН3 або F. Зокрема, R2 означає CF3 або Сl і R3 означає Н, або, альтернативно, R2 зв'язаний з R3, утворюючи арил, конденсований з фенільним кільцем, до якого R2 і R3 приєднані. Більш конкретно, R2 означає CF3 або Сl і R3 означає H, або, альтернативно, R3 зв'язаний з R2, утворюючи феніл, конденсований з фенільним кільцем, до якого R3 і R2 приєднані. В одному варіанті здійснення R2 зв'язаний з R3, утворюючи феніл, конденсований з фенільним кільцем, до якого R2 і R3 приєднані. В іншому варіанті здійснення R2 означає CF3, Сl або Вr. В іншому варіанті здійснення R2 означає CF3 або Сl. Більш конкретно, R2 означає CF3. Більш конкретно, R3 означає Н. Зокрема, R4 означає ціано й R2 означає CF3 або Сl. Більш конкретно, R4 означає ціано. Зокрема, X означає S. Зокрема, R5 і R6 незалежно вибрані з Н і необов'язково заміщеного С1-4алкілу, або, альтернативно, R5 і R6 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані. утворюючи необов'язково заміщений N-вмісний гетероцикліл. Зокрема, R5 означає Н і R6 означає необов'язково заміщений С 1-4алкіл. В одному варіанті здійснення R5 означає Н і R6 означає Н. В іншому варіанті здійснення R5 і R6 означають, кожний, необов'язково заміщений С1-4алкіл. Далі, R5 і R6 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений N-вмісний гетероцикліл. Більш конкретно, коли R5 або R6 означає необов'язково заміщений С1-4алкіл, заміщений С14алкіл незалежно вибраний з: , , , , , , , 5 , , UA 98484 C2 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 5 , , , , , , . 10 15 20 25 30 35 Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl, або, альтернативно, R2 зв'язаний з R3, утворюючи феніл, конденсований з фенільним кільцем, до якого R2 і R3 приєднані; R3 означає Н; R4 означає ціано; і X означає S; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки 1 і 4 Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl, або, альтернативно, R2 зв'язаний з R3, утворюючи феніл, конденсований з фенільним кільцем, до якого R2 і R3 приєднані; R4 означає ціано; X означає S; і R5 і R6 обидва означають Н; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки 23, 41 і 50 Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl; R3 означає Н; R4 означає ціано; X означає S; і R5 і R6 означають, кожний, необов'язково заміщений С1-4алкіл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. 6 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки 61 і 62 Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl; R3 означає Н; R4 означає галоген; X означає S; і R5 і R6 означають, кожний, необов'язково заміщений С1-4алкіл, або, альтернативно, R5 і R6 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений N-вмісний гетероцикліл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки 42, 49, 51, 74, 96 і 107 Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl; R3 означає Н; R4 означає ціано; X означає S; і R5 означає Н і R6 означає необов'язково заміщений С1-4алкіл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки 21, 47, 55, 94, 102, 106 і 116 Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl; R3 означає Н; R4 означає ціано; X означає S; і R5 і R6 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений Nвмісний гетероцикліл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Сполука 52 В іншому варіанті здійснення даний винахід включає сполуку формули (1), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl; R3 означає Н; R4 означає -С(О)О-С1-4алкіл; X означає S; і R5 і R6 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений Nвмісний гетероцикліл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Сполука 58 В іншому варіанті здійснення даний винахід включає сполуку формули (І), у якій R1 означає С1-2алкокси, F або Сl; R2 означає CF3 або Сl; R3 означає Н; R4 означає заміщений галогеном С1-3алкіл; X означає S; і R5 і R6 зв'язані з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи необов'язково заміщений Nвмісний гетероцикліл; або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. Більш конкретно, приклад даного винаходу включає сполуки формули (1), у якій R1 означає метокси; R2 означає CF3; R3 означає Н; і R4 означає ціано. 7 UA 98484 C2 В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, вибраної з: , , , 5 , , , , , , , , , 8 UA 98484 C2 , , , , , 5 , і В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, вибраної з: . , , , , 9 UA 98484 C2 , , , , і 5 10 . Інший аспект даного винаходу характеризує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І) і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може додатково включати щонайменше один додатковий засіб, лікарський засіб, лікарський препарат, антитіло й/або інгібітор для лікування, полегшення або профілактики опосередковуваного ERR-α захворювання. Більш конкретно, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає сполуку, вибрану з: , , , , 10 UA 98484 C2 , , , , , , , , , 5 , , , 11 UA 98484 C2 , , , 5 Більш конкретно, фармацевтична щонайменше сполуку, вибрану з: . композиція , згідно з даним винаходом включає , , , , , 12 UA 98484 C2 , , , 5 10 15 20 25 30 35 40 . Даний винахід також характеризує спосіб лікування пацієнта, що страждає захворюванням, порушенням або станом, опосередковуваним активністю ERR-α, або у якого він діагностований, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Даний винахід також характеризує спосіб профілактики або інгібування розвитку ERR-αопосередковуваного стану у пацієнта, що потребує цього, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Даний винахід також характеризує спосіб лікування переддіабетичного стану у пацієнта, що потребує цього, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Таке захворювання, порушення або стан можуть включати, але не обмежені ними, анкілозуючий спондиліт, артеріосклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (включаючи захворювання, пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи види, нечутливі до антиестрогенової терапії), серцево-судинні порушення, пов'язане із хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща й такі, пов'язані з формуванням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення гомеостазу енергії, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, неповний остеогенез, остеолітичний кістковий метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, тунельний синдром, гіперглікемію, підвищений рівень глюкози крові й резистентність до інсуліну. Відповідно до одного з аспектів винаходу, розкриті сполуки й композиції можуть бути використані для лікування й профілактики й/або інгібування прогресування наступних станів і захворювань або для зменшення симптомів, пов'язаних з ними: пов'язане з кісткою захворювання, остеогенез, формування хряща, втрата хряща, дегенерація хряща, ушкодження хряща, анкілозуючий спондиліт, хронічне ушкодження спини, подагра, остеопороз, остеолітичний кістковий метастаз, множинна мієлома, хондросаркома, хондродисплазія, неповний остеогенез, остеомаляція, хвороба Педжета, ревматична поліміалгія, псевдоподагра, артрит, ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит, дитячий артрит, синдром Рейтера й тунельний синдром. Відповідно до іншого аспекту винаходу, розкриті сполуки й композиції можуть бути використані для лікування й профілактики й/або інгібування прогресування наступних станів і захворювань або для зменшення симптомів, пов'язаних з ними: періодонтальне захворювання, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічний бронхіт і хронічне обструктивне захворювання легенів. 13 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до іншого аспекту винаходу, розкриті сполуки й композиції можуть бути використані для лікування й профілактики й/або інгібування прогресування раку молочної залози або для зменшення симптомів, пов'язаних з ним. Згідно з ще одним аспектом винаходу, розкриті сполуки й композиції можуть бути використані для лікування й профілактики й/або інгібування прогресування наступних станів і захворювань або для зменшення симптомів, пов'язаних з ними: метаболічний синдром, ожиріння, порушення гомеостазу енергії, діабет, ліпідні порушення, серцево-судинні порушення, артеріосклероз, гіперглікемія, підвищений рівень глюкози крові й резистентність до інсуліну. Зокрема, спосіб згідно з даним винаходом включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості (а) щонайменше однієї сполуки формули (І); і (b) щонайменше одного додаткового засобу, вибраного із другого зворотного агоніста ERR-α, антагоніста ERR-α, модулятора глюкокінази, антидіабетичного засобу, засобу проти ожиріння, засобу, що знижує рівень ліпідів, антитромбічного засобу, прямого інгібітору тромбіну й засобу, що знижує кров'яний тиск, причому зазначене введення здійснюють у будь-якому порядку. Більш конкретно, додатковий засіб за (b) являє собою другий зворотний агоніст ERR-α, відмінний від сполуки за (а). Більш конкретно, додатковий засіб за (b) являє собою засіб проти ожиріння, вибраний з антагоністів СВ1, інгібіторів зворотного захоплення моноаміну й інгібіторів ліпази. Більш конкретно, додатковий засіб за (b) вибраний з римонабанту, сибутраміну й орлістату. Даний винахід також характеризує спосіб лікування або інгібування розвитку одного або більше ERR-α-опосередковуваних станів, який включає введення пацієнтові, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції за винаходом. Інший варіант здійснення винаходу стосується способу одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування кожної із сполук відповідно до формули (І) і фармацевтично прийнятного носія. Винахід також характеризує фармацевтичні композиції, які включають, без обмеження, одну або більше розкритих сполук і фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти. В іншому варіанті здійснення винаходу спосіб лікування або полегшення ERR-αопосередковуваного стану в пацієнта, який потребує цього, включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), причому терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,1 мг/дозу до приблизно 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,5 мг/дозу до приблизно 1000 мг/дозу. Більш переважно, терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 1 мг/дозу до приблизно 100 мг/дозу. В іншому варіанті здійснення винаходу число доз на добу сполуки формули (І) становить від 1 до 3 доз. В іншому варіанті здійснення винаходу терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,001 мг/кг/добу до приблизно 30 мг/кг/добу. Більш переважно, терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,01 мг/кг/добу до приблизно 2 мг/кг/добу. В іншому варіанті здійснення винаходу спосіб профілактики або інгібування розвитку ERR-αопосередковуваного стану у пацієнта, який потребує цього, включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), причому терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,1 мг/дозу до приблизно 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 1 мг/дозу до приблизно 100 мг/дозу. В іншому варіанті здійснення винаходу число доз на добу сполуки формули (І) становить від 1 до 3 доз. В іншому варіанті здійснення винаходу терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,001 мг/кг/добу до приблизно 30 мг/кг/добу. Більш переважно, терапевтично ефективна кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) становить від приблизно 0,01 мг/кг/добу до приблизно 2 мг/кг/добу. У ще одному варіанті здійснення винаходу спосіб лікування переддіабетичного стану у пацієнта, який потребує цього, включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), причому терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,1 мг/дозу до приблизно 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 1 мг/дозу до приблизно 100 мг/дозу. В іншому варіанті здійснення винаходу число доз на добу сполуки формули (І) становить від 1 до 3 доз. В іншому варіанті здійснення винаходу терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,001 мг/кг/добу до приблизно 30 мг/кг/добу. Більш переважно, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,01 мг/кг/добу до приблизно 2 мг/кг/добу. 14 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід додатково описаний нижче. А) Терміни Деякі терміни визначені нижче й у контексті їх використання в рамках цього розкриття. Якщо не зазначене інше, «алкіл» у рамках винаходу, використовується він окремо або як частина групи замісників, стосується насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, одержаного видаленням одного атома водню від окремого атома вуглецю родоначального алкану. Типові алкільні групи включають, але не обмежені ними, метил; етили, такі як етаніл; пропіли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл; бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2-іл, циклобутан-1-іл і т. п. У переважних варіантах здійснення алкільні групи являють собою С 16алкіл, причому С1-3 є особливо переважним. Радикали «алкокси» являють собою ефіри, що містять кисень, утворені з описаної раніше алкільної групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення алкіл або алкокси незалежно заміщені однією-п'ятьма, переважно однією-трьома групами, включаючи, але не обмежуючись ними, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил, гетероарил. циклоалкіл, CONH2, NR'R", NHCOR', C(O)OR', NHCON(R')(R") і галоген (F, Сl, Br або І), де R' і R" незалежно означають Н або С1-4алкіл. Термін «циклоалкіл», у рамках винаходу, стосується стабільної насиченої або частково насиченої моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю й переважно від 5 до 7 кільцевих атомів вуглецю. Приклади таких циклічних алкільних кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл заміщений однією-п'ятьма, переважно однією-трьома групами, включаючи, але не обмежуючись ними, аміно, карбокси, оксо, гідроксил, галоген, гетероарил (наприклад, піридил, тіазол) і гетероцикліл (наприклад, піролідин, морфолін, піперазин, азепін). Термін «алкеніл» стосується ненасиченого розгалуженого, нерозгалуженого або циклічного одновалентного вуглеводневого радикала, що має щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, одержаного видаленням одного атома водню від окремого атома вуглецю родоначального алкену. Радикал може бути в цис- або транс-конформації відносно подвійного зв'язку(ів). Типові алкенільні групи включають, але не обмежені ними, вініл (етеніл); пропеніли, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2-іл, циклопроп-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл і т. д.; і т. п. У деяких варіантах здійснення алкеніл заміщений однією-п'ятьма, переважно однією-трьома групами, включаючи, але не обмежуючись ними, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген. Термін «алкініл» стосується ненасиченого розгалуженого, нерозгалуженого або циклічного одновалентного вуглеводневого радикала, що має щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, одержаного видаленням одного атома водню від окремого атома вуглецю родоначального алкіну. Типові алкінільні групи включають, але не обмежені ними, етиніл; пропініли, такі як проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл і т. д.; бутиніли, такі як бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл і т. д.; і т. п. У деяких варіантах здійснення алкініл заміщений однією-п'ятьма, переважно однією-трьома групами, включаючи, але не обмежуючись ними, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген. Термін «гетероарил» стосується одновалентного гетероароматичного радикала, одержаного видаленням одного атома водню від окремого атома родоначальної гетероароматичної кільцевої системи. Типові гетероарильні групи включають моноциклічні й біциклічні системи, де одне або обидва кільця є гетероароматичними. Гетероароматичні кільця можуть містити від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, N і S. Приклади включають, але не обмежені ними, радикали, одержані з карбазолу, імідазолу, індазолу, індолу, індолізину, ізоіндолу, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, пурину, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу, ксантену й т. п. У деяких варіантах здійснення «гетероарил» є заміщеним. Наприклад, «гетероарил» може бути заміщений. наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', N(R')(R"), -S(O)2-R' і -S(O)2-N(R')(R"), де R' і R" незалежно вибрані з H, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу й/або гетероциклілу. Термін «арил», у рамках винаходу, стосується ароматичних груп, що включають стабільну шестичленну моноциклічну або десятичленну біциклічну, або чотирнадцятичленну трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з атомів вуглецю. Приклади арильних груп 15 UA 98484 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають, але не обмежені ними, феніл або нафталініл. У деяких варіантах здійснення «арил» є заміщеним. Наприклад, «арил» може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом. -CN, -С(О)ОН, -С(О)О-С14алкілом, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R''), -S(O)2-R' і -S(O)2-N(R')(R"), де R' і R" незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу й/або гетероциклілу. Термін «гетероцикліл» або «гетероцикл» стосується 8-членної насиченої або частково насиченої кільцевої системи з єдиним кільцем або конденсованими кільцями, яка складається з атомів вуглецю й від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з N, О і S. Гетероциклільна група може бути приєднана по будь-якому гетероатому або атому вуглецю, який приводить до створення стабільної структури. Приклади гетероциклільних груп включають, але не обмежені ними, 2імідазолін. імідазолідин; морфолін, оксазолін, 2-піролін, 3-піролін, піролідин, піридон. піримідон, піперазин, піперидин, індолін, тетрагідрофуран, 2-піролін, 3-піролін. 2-імідазолін, 2-піразолін і індолінон. У деяких варіантах здійснення «гетероцикліл» або «гетероцикл» незалежно заміщені. Наприклад, «гетероцикліл» або «гетероцикл» може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеними С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, оксо, гідроксилом, -CN, С(О)ОН, -С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' і -S(O)2N(R')(R"), де R' і R" незалежно вибрані з H, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу й/або гетероциклілу. Термін «оксо», використовується він окремо або як частина групи замісників, стосується О=, зв'язаного з атомом або вуглецю, або сірки. Наприклад, фталімід і сахарин являють собою приклади сполук з оксозамісниками. Термін «цис-транс-ізомер» стосується стереоізомерних олефінів або циклоалканів (або гетероаналогів), які відрізняються по положеннях атомів (або груп) відносно референсної площини: у цис-ізомері атоми знаходяться на одній і тій же стороні; у транс-ізомері вони знаходяться на протилежних сторонах. Термін «заміщений» стосується радикала, у якому один або більше атомів водню, кожний, незалежно заміщені однаковими або різними замісниками. Відносно замісників, термін «незалежно» означає, що, коли можливий більше ніж один такий замісник, такі замісники можуть бути однаковими або відмінними один від іншого. Термін «композиція» охоплює продукт, який включає конкретні інгредієнти в конкретних кількостях, а також будь-який продукт, який є результатом, прямим або непрямим, комбінації конкретних інгредієнтів у конкретних кількостях. Термін «пацієнт» у рамках винаходу стосується тварини, переважно ссавця, найбільше переважно людини, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Передбачається, що визначення будь-якого замісника або змінної в конкретному місці розташування в молекулі буде незалежне від його визначень в іншому місці цієї молекули. Варто розуміти, що замісники й структури заміщення в сполуках за винаходом можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі таким чином, щоб забезпечити сполуки, які є хімічно стабільними і які можна легко синтезувати за методиками, відомими з рівня техніки, а також способами, описаними в даному документі. Термін «зворотний агоніст» у рамках винаходу стосується сполук або речовин, які мають здатність зменшувати конститутивний рівень активації рецептора за відсутності агоніста замість того, щоб тільки блокувати активацію, індуковану зв'язуванням агоніста з рецептором. Метаболічні розлади, захворювання або стани включають, але не обмежені ними, діабет, ожиріння й пов'язані з ними симптоми або їх ускладнення. Вони включають такі стани, як IDDM (інсулінозалежний цукровий діабет), NIDDM (інсулінонезалежний цукровий діабет), IGT (знижена переносимість глюкози), IFG (низький рівень глюкози натще), синдром X (або метаболічний синдром), гіперглікемію, підвищений рівень глюкози крові й резистентність до інсуліну. Такі стани, як IGT або IFG, також відомі як «переддіабетичний стан» або «переддіабетичний статус». З рівня техніки відомі способи визначення ефективних доз для терапевтичних і профілактичних цілей для розкритих фармацевтичних композицій або розкритих комбінацій лікарських засобів, складених в одній і тій же композиції чи ні. Для терапевтичних цілей термін «терапевтично ефективна кількість» у рамках винаходу означає кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного засобу, індивідуально або в комбінації, що викликає необхідну дослідникові, ветеринарові, лікареві або іншому клінічному фахівцеві біологічну або лікарську реакцію в системі тканини, організмі тварини або людини, яка включає полегшення симптомів захворювання або порушення, що піддається лікуванню. З метою профілактики (тобто інгібування розвитку порушення) термін «терапевтично ефективна кількість» стосується такої кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного засобу, індивідуально або в комбінації, яка лікує або інгібує розвиток порушення у пацієнта, як це потрібно дослідникові, ветеринарові, лікареві або іншому клінічному фахівцеві. Таким чином, даний винахід стосується комбінацій 16 UA 98484 C2 5 10 15 20 двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять у незалежній терапевтично або профілактично ефективній кількості; (b) щонайменше один лікарський засіб у комбінації вводять у кількості, яка є субтерапевтичною або субпрофілактичною, якщо його вводять індивідуально, але терапевтичною або профілактичною, коли його вводять у комбінації із другими або додатковим лікарськими засобами відповідно до винаходу; або (с) два (або більше) лікарські засоби вводять у кількості, що є субтерапевтичною або субпрофілактичною, якщо його вводять індивідуально, але терапевтичною або профілактичною, коли їх вводять разом. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується нетоксичних фармацевтично прийнятних солей (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Інші солі, відомі з рівня техніки, можуть, однак, бути використані для одержання сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей. Характерні органічні або неорганічні кислоти включають, але не обмежені ними, хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, перхлорну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну. бензойну, мигдальну, метансульфонову, гідроксіетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, памову, 2нафталінсульфонову, п-толуолсульфонову, циклогексансульфамову, саліцилову, сахаринову або трифтороцтову кислоту. Характерні органічні або неорганічні основи включають, але не обмежені ними, основні або катіонні солі, такі як солі бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну, прокаїну, алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію й цинку. В) Сполуки Характерні сполуки згідно з даним винаходом перераховані нижче в таблиці І: Таблиця І СТРУКТУРА СПОЛ. № НАЗВА 1 4-[4-(2-аміно-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил)2-метоксифенокси]-3трифторметилбензонітрил 2 4-[4-(2-аміно-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил)2-метоксифенокси]-3-хлорбензонітрил 3 4-[2-хлор-4-(2-іміно-4-оксотіазолідин-5іліденметил)фенокси]-3трифторметилбензонітрил 4 4-[2-фтор-4-(2-іміно-4-оксотіазолідин-5іліденметил)фенокси]нафталін-1-карбонітрил 5 4-[2-метокси-4-(2-морфолін-4-іл-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил)фенокси]-3трифторметилбензонітрил 17 UA 98484 C2 6 4-[2-фтор-4-(2-морфолін-4-іл-4-оксо-4Hтіазол-5-іліденме тил)фенокси]-3трифторметилбензонітрил 7 4-{2-метокси-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 8 4-{2-фтор-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 9 4-[4-(2-циклопропіламіно-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил)-2-метоксифенокси]-3трифторметилбензонітрил 10 4-[4-(2-циклопропіламіно-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил)-2-фторфенокси]-3трифторметилбензонітрил 11 4-(4-{2-[(2-циметиламіноетил)метиламіно]-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил}-2метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 12 4-(4-{2-[біс-(2-гідроксіетил)аміно]-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил}-2-метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 18 UA 98484 C2 13 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 14 4-{2-метокси-4-[2-(1-метилпіперидин-4іламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 15 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(тетрагідропіран-4іламіно)-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}3-трифторметилбензонітрил 16 4-(4-{2-[4-(2-гідроксіетил)піперазим-1-іл]-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил}-2метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 17 4-(2-метоксі-4-{4-оксо-2-[(піридин-2ілметил)аміно]-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-3трифторметилбензонітрил 18 4-{2-метокси-4-[2-(2-метоксіетиламіно)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 19 4-(2-метоксі-4-{4-оксо-2-[(піридин-3ілметил)аміно]-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-3трифторметилбензонітрил 19 UA 98484 C2 20 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(2-піролідин-1ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 21 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(3-оксопіперазин-1іл)-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 22 4-(2-метоксі-4-{4-оксо-2-[3-(2-оксопіролідин1-іл)пропіламіно]-4Н-тіазол-5іліденметил)фенокси)-3трифторметилбензонітрил 23 4-(4-{2-[(2,3-дигідроксипропіл)метиламіно]-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил}-2метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 24 4-(2-метоксі-4-{4-оксо-2-[(піридин-4ілметил)аміно]-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-3трифторметилбензонітрил 25 4-{2-метоксі-4-[4-оксо2-(2-піперидин-1ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 26 4-{4-[2-(3-диметиламінопропіламіно)-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил]-2метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 20 UA 98484 C2 27 4-{2-метокси-4-[2-(3-морфолін-4ілпропіламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 28 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(2-піридин-4ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 29 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(2-піридин-3ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 30 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(2-піразол-1ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 31 4-{4-[2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 32 4-{4-[2-(2-гідроксіетиламіно)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 33 4-{2-метокси-4-[2-(2-морфолін-4ілетиламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 21 UA 98484 C2 34 4-{4-[2-(2R,3-дигідроксипропіламіно)-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил]-2метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 35 4-{4-[2-(2S,3-дигідроксипропіламімо)-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил]-2метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 36 4-(2-метоксі-4-{4-оксо-2-[2-(2-оксопіролідин1-іл)етиламіно]-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-3трифторметилбензонітрил 37 4-(4-{2-[(2-аміноетил)метиламіно]-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил}-2-метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 38 4-{4-[2-(4-етансульфонілпіперазин-1-іл)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]-2метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 39 4-{4-[2-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 40 4-{4-[2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил]-2метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 22 UA 98484 C2 41 4-(4-{2-[біс-(2-гідроксіетил)аміно]-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил}-2-фторфенокси)-3трифторметилбензонітрил 42 4-{2-фтор-4-[4-оксо-2-(2-1,2,4]триазол-1ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 43 4-{2-фтор-4-[2-(4-метил-3-оксопіперазин-1іл)-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}3-трифторметилбензонітрил 44 4-{4-[2-(4-етансульфонілпіперазин-1-іл)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]-2фторфенокси}-3-трифторметилбензонітрил 45 4-{2-фтор-4-[2-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 46 4-{4-[2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил]-2-фторфенокси}-3трифторметилбензонітрил 47 4-{2-фтор-4-[4-оксо-2-(3-оксопіперазин-1-іл)4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 23 UA 98484 C2 48 4-{4-[2-(3-диметиламінопропіламімо)-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил]-2-фторфенокси}-3трифторметилбензонітрил 49 4-{2-фтор-4-[2-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 50 4-(4-{2-[(2,3-дигідроксипропіл)метиламіно]-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил}-2фторфенокси)-3-трифторметилбензонітрил 51 4-(2-фтор-4-{4-оксо-2-[3-(2-оксопіролідин-1іл)пропіламіно]-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-3трифторметилбензонітрил 52 1-{5-[3-метокси-4-(4-метоксикарбоніл-2трифторметилфенокси)-бензиліден]-4-оксо4,5-дигідротіазол-2-іл}азетидин-3-карбонова кислота 53 метиловий ефір 4-{4-[2-(3гідроксипіперидин-1-іл)-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензойної кислоти 54 метиловий ефір 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(3оксопіперазин-1-іл)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензойної кислоти 55 1-{5-[4-(4-ціано-2-трифторметилфенокси)-3етоксибензиліден]-4-оксо-4,5-дигідротіазол2-іл}азетидин-3-карбонова кислота 24 UA 98484 C2 56 4-(4-{2-[біс-(2-гідроксіетил)аміно]-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил}-2-етоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 57 4-{2-етоксі-4-[4-оксо-2-(3-оксопіперазин-1-іл)4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 58 5-[4-(2,4-бістрифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-2-(3-гідроксипіперидин1-іл)тіазол-4-он 59 4-{5-[4-(2,4-бістрифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іл}піперазин-2-он 60 5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-2-[2-(2-оксопіролідин-1іл)етиламіно]тіазол-4-он 61 4-{5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іл}піперазин-2-он 62 5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-2-[(2,3дигідроксипропіл)метиламіно]тіазол-4-он 25 UA 98484 C2 63 3-хлор-4-(2-метоксі-4-{4-оксо-2-[2-(2оксопіролідин-1-іл)етиламіно]-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-бензонітрил 64 3-хлор-4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(3оксопіперазин-1-іл)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}бензонітрил 65 3-хлор-4-(4-{2-[(2,3дигідроксипропіл)метиламіно]-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил}-2метоксифенокси)бензонітрил 66 4-{5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3фторбензиліден]-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2іл}піперазин-2-он 67 5-[4-(4-хлор-2-трифторметилфенокси)-3фторбензиліден]-2-[3-(2-оксопіролідин-1іл)пропіламіно]тіазол-4-он 68 метиловий ефір 2-{5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іламіно}-3гідроксипропіонової кислоти 69 4-(4-{2-[2-(2-гідроксіетоксі)етиламіно]-4-оксо4Н-тіазол-5-іліденметил}-2метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил 70 4-{4-[2-(2-імідазол-1-ілетиламіно)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 26 UA 98484 C2 71 N-(2-{5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іламіно}етил)ацетамід 72 4-{2-метоксі-4-[4-оксо-2-(2-[1,2,4]триазол-1ілетиламіно)-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 73 4-{2-метокси-4-[2-(3-морфолін-4-іл-3оксопропіламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил]фенокси{-3трифторметилбеизонітрил 74 (2-{5-[4-(4-ціано-2-трифторметилфенокси)3-метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іламіно}етил)сечовина 75 4-{2-метокси-4-[2-(метоксиметиламіно)-4оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил 76 {5-[4-(4-ціано-2-трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іламіно}оцтова кислота 77 4-[2-метокси-4-(2-метиламіно-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил)фенокси]-3трифторметилбензонітрил 78 амід 1-{5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іл}піперидин-4-карбонової кислоти 27 UA 98484 C2 79 метиловий ефір 1-{5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іл}піперидин-4-карбонової кислоти 80 4-(2-метокси-4-{2-[(морфолін-2ілметил)аміно]-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил}фенокси)-3трифторметилбензонітрил 81 4-[4-(2-диметиламіно-4-оксо-4Н-тіазол-5іліденметил)-2-метоксифенокси]-3трифторметилбензонітрил 82 метиловий ефір 4-{5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іламіно}масляної кислоти 83 метиловий ефір (1-{5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іл}піперидин-4-іл)оцтової кислоти 84 метиловий ефір {5-[4-(4-ціано-2трифторметилфенокси)-3метоксибензиліден]-4-оксо-4,5дигідротіазол-2-іламіно}оцтової кислоти 85 4-{4-[2-(3,5-дифторбензиламіно)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 28