2-заміщені бензімідазоли як селективні модулятори рецептора андрогену (sarms)

1. Сполука формули (І): R3 R4 N 2 3 де циклічна структура необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з нижчого алкілу, (нижчий алкіл)-ОН і -(нижчий алкіл)-(галогену); і її фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-СN, -(СН2)-(С2-4алкенілу), -(СН2)-(С2-4-алкінілу), фторованого нижчого алкілу, -(СН2)-гетероарилу, -(СН2)-арилу, (СН2)-(фторованого нижчого алкілу), -(нижчий алкіл)-С(О)-О-(нижчого алкілу), -(нижчий алкіл)-О(нижчого алкілу) і -(нижчий алкіл)-О-Sі(СН3)2-(третбутилу); 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксилу, нижчого алкілу, заміщеного галогеном нижчого алкілу, ціано-, нітро-, аміногрупи, нижчої алкіламіногрупи, ди(нижчий алкіл)аміногрупи, -С(О)(нижчого алкілу), -С(О)-(нижчого алкоксилу), -C(O)A B A A NR R , -N(R )-C(O)-(нижчого алкілу) і -N(R )-C(O)(заміщеного галогеном нижчого алкілу); A B де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню, метилу або етилу; 4 R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу, арилу, -(С2-4-алкіл)арилу, гетероарилу і (С2-4-алкіл)гетероарилу; де алкеніл або алкініл є необов'язково заміщеним одним замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксиE F E лу, ціано-, нітрогрупи, NR R , NR -C(O)-нижчого E F алкілу і фенілу; де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню або нижчого алкілу; і де феніл необов'язково заміщений одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, гідроксилу, карбоксилу, ціано-, нітро-, аміногрупи, (нижчий алкіл)аміногрупи і ди(нижчий алкіл)аміногрупи; де арил або гетероарил, один або як частина замінної групи, необов'язково заміщений однимдвома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксилу, нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, фторованого нижчого алкілу, фторованого нижчого алкоксилу, C D фенокси-, ціано-, нітрогрупи, NR R , -(нижчий В C aлкiл)-NR R , -С(О)-(нижчого алкілу) і -С(О)C D (нижчого алкоксилу); і де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню або нижчого алкілу; 5 6 6 R означає OR ; де R вибирають з групи, що складається з водню, метилу, етилу, -С(О)-метилу і -С(О)-етилу; 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2-піролідинілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-(2,5-дигідро-1Н-піролілу), 2(2,5-дигідрофуранілу), 2-імідазолідинілу, 2оксазолідинілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2-піперидинілу, 6-(1,2,3,6-тетрагідропіридинілу), 2-(1,2,3,6тетрагідропіридинілу), 2-тетрагідропіранілу, 6-(3,6дигідро-2Н-піранілу), 2-(3,6-дигідро-2Н-піранілу), 2(гексагідропіримідинілу), 2-[1,3]оксазинанілу і 2[1,3]діоксанілу; де циклічна структура необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибра 94441 4 ними з групи, що складається з С1-2-алкілу, -(С1-2алкілу)-ОН і -(С1-2-алкіл)галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п. 2, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-CN, -(СН2)гетероарилу, -(СН2)-(С2-4-алкенілу), -(СН2)-(С2-4алкінілу), -(нижчий алкіл)-С(О)-О-(нижчого алкілу) і -(нижчий алкіл)-О-Sі(СН3)2-(трет-бутилу); 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, ціаногрупи і заміщеного галогеном нижчого алкілу; 4 R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу і арилу; де алкеніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксилу, карбоксилу і фенілу; 5 R означає ОН; 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2[1,3]діоксанілу, 2-імідазолілу і 2-оксазолідинілу; де циклічна структура необов'язково заміщена одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, етилу, гідроксиметилу, гідроксіетилу і -(С1-2-алкіл)галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за п. 3, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, метилу, етилу, ціанометилу, 2-піридилметилу, алілу, 1-пропін-3-ілу, метоксикарбонілметилу і третбутилдиметилсилілоксіетилу; 2 R вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу; 3 R вибирають з групи, що складається з хлору і ціаногрупи; 4 R вибирають з групи, що складається з вінілу, (+)вінілу, (-)-вінілу, алілу, (+)-алілу, (-)-алілу, 2метилалілу, 2-пропен-3-ілу, Z-2-пропен-3-ілу, Е-2пропен-3-ілу, 3-метил-1-пропен-3-ілу, 2-карбокси1-пропен-3-ілу, 3-феніл-1-пропен-3-ілу, 3,3диметил-1-пропен-3-ілу, 2,3-диметил-2-пропен-3ілу, 2-метил-2-пропен-3-ілу, ізопропенілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 3-метилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 3етилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-бутен-4-ілу, 1-пропін-3ілу, (+)-1-пропін-3-ілу, (-)-1-пропін-3-ілу, 2-пропін-3ілу, 1-гідрокси-2-пропін-3-ілу, 1-феніл-1-пропін-3ілу, 2-бутин-4-ілу і фенілу; 5 R означає ОН; 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2-(4гідроксиметил[1,3]діоксаланілу), 2-(4хлорметил[1,3]діоксаланілу), 2-[1,3]діоксанілу, 2імідазолілу і 2-оксазолідинілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за п. 4, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, етилу, ціанометилу, алілу і 1-пропін-3-ілу; 2 R вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу; 3 R вибирають з групи, що складається з хлору і ціаногрупи; 5 4 R вибирають з групи, що складається з вінілу, алілу, (+)-алілу, (-)-алілу, 2-метилалілу, 2-пропен3-ілу, Z-2-пропен-3-ілу, Е-2-пропен-3-ілу, 3-метил1-пропен-3-ілу, 3-феніл-1-пропен-3-ілу, 3,3диметил-1-пропен-3-ілу, 2,3-диметил-2-пропен-3ілу, 2-метил-2-пропен-3-ілу, ізопропенілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 3-метилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 3етилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-бутен-4-ілу, 1-пропін-3ілу, (+)-1-пропін-3-ілу, (-)-1-пропін-3-ілу, 2-пропін-3ілу і фенілу; 5 R означає ОН; 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2-тетрагідрофуранілу, 2[1,3]діоксоланілу, 2-(4гідроксиметил[1,3]діоксаланілу), 2-(4хлорметил[1,3]діоксаланілу), 2-[1,3]діоксанілу, 2імідазолілу і 2-оксазолідинілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за п. 4, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню і метилу; 2 R вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу; 3 R вибирають з групи, що складається з хлору і ціаногрупи; 4 R вибирають з групи, що складається з вінілу, (+)вінілу, алілу, Z-2-пропен-3-ілу, пропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-пропін-3-ілу, (+)-1-пропін-3-ілу і (-)-1-пропін-3-ілу; 5 R означає ОН; 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу і 2тетрагідрофуранілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука за п. 4, де 1 R означає водень; 2 3 R і R , кожен, означають хлор; 4 R вибирають з групи, що складається з ізопропенілу, Z-2-пропен-3-ілу і (+)-вінілу; 5 R означає ОН; 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють 2-[1,3]діоксаланіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука за п. 3, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню і нижчого алкілу; 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, заміщеного галогеном нижчого алкілу і ціаногрупи; 4 R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу і арилу; де алкеніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксилу, карбоксилу і фенілу; 5 R означає ОН; або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука за п. 8, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню і метилу; 2 R вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу; 3 R вибирають з групи, що складається з хлору і ціаногрупи; 4 R вибирають з групи, що складається з вінілу, (+)вінілу, (-)-вінілу, алілу, (+)-алілу, (-)-алілу, 2 94441 6 метилалілу, 2-пропен-3-ілу, Z-2-пропен-3-ілу, Е-2пропен-3-ілу, 3-метил-1-пропен-3-ілу, 2-карбокси1-пропен-3-ілу, 3-феніл-1-пропен-3-ілу, 3,3диметил-1-пропен-3-ілу, 2,3-диметил-2-пропен-3ілу, 2-метил-2-пропен-3-ілу, ізопропенілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 3-метилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 3етилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-бутен-4-ілу, 1-пропін-3ілу, 2-пропін-3-ілу, (+)-1-пропін-3-ілу, (-)-1-пропін-3ілу, 1-гідрокси-2-пропін-3-ілу, 1-феніл-1-пропін-3ілу, 2-бутин-4-ілу і фенілу; 5 R означає ОН; або її фармацевтично прийнятна сіль. 10. Сполука за п. 7, де 1 R означає водень; 2 3 R і R , кожен, означають хлор; 4 R вибирають з групи, що складається з ізопропенілу, Z-2-пропен-3-ілу і (+)-вінілу; 5 R означає ОН; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Сполука за п. 3, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-СN, -(СН2)гетероарилу, -(СН2)-(С2-4-алкенілу), -(СН2)-(С2-4алкінілу), -(нижчий алкіл)-С(О)-О-(нижчого алкілу) і -(нижчий алкіл)-О-Sі(СН3)2-(трет-бутилу); 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену і заміщеного галогеном нижчого алкілу; 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2[1,3]діоксанілу, 2-імідазолілу і 2-оксазолідинілу; де циклічна структура необов'язково заміщена одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксиметилу, гідроксіетилу і -(С1-2-алкіл)галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука за п. 11, де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, метилу, етилу, ціанометилу, 2-піридилметилу, алілу, 1-пропін-3-ілу, метоксикарбонілметилу і третбутилдиметилсилілоксіетилу; 2 R вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу; 3 R означає хлор; 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2-(4гідроксиметил[1,3]діоксаланілу), 2-(4хлорметил[1,3]діоксаланілу), 2-[1,3]діоксанілу, 2імідазолілу і 2-оксазолідинілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 13. Сполука за п. 12, де R означає водень; 2 3 R і R , кожен, означають хлор; 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють 2-[1,3]діоксаланіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 14. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку за п. 1. 15. Фармацевтична композиція, одержувана шляхом змішування сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятного носія. 7 94441 8 16. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятного носія. 17. Спосіб лікування порушення, опосередковуваного рецептором андрогену, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 18. Спосіб лікування порушення, опосередковуваного рецептором андрогену, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 14. 19. Спосіб за п. 17, де порушення, опосередковуване рецептором андрогену, вибирають з групи, що складається з кахексії, остеопорозу, остеопенії і андропаузи. 20. Спосіб лікування стану, вибраного з групи, що складається з раку передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), гірсутизму, алопеції, нервово-психічної анорексії, раку молочної залози, акне, СНІДу, кахексії, андропаузи, остеопенії, остеопорозу, жіночої статевої дисфункції, чоловічої статевої дисфункції, ослабленого лібідо, чоловічої контрацепції, чоловічої активності і відновлення м'язів при опіках, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 для одержання лікарського засобу для лікування: (а) раку передміхурової залози, (b) доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), (с) гірсутизму, (d) алопеції, (e) нервово-психічної анорексії, (f) раку молочної залози, (g) акне, (h) СНІДу, (і) кахексії, (j) андропаузи, (k) остеопенії, (l) остеопорозу, (m) жіночої статевої дисфункції, (n) чоловічої статевої дисфункції, (о) ослабленого лібідо, (р) у випадку чоловічої контрацепції, (q) у випадку посиленої чоловічої активності або (r) у випадку відновлення м'язів при опіках, у суб'єкта, який потребує цього. Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується нових 2-заміщених похідних бензімідазолу, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх застосування для лікування порушень і станів, що модулюються рецептором андрогену. Більш конкретно, сполуки відповідно до даного винаходу придатні для лікування, наприклад, раку передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), гірсутизму, алопеції, нервово-психічної анорексії, раку молочної залози, акне, СНІДу, кахексії, андропаузи, остеопенії, остеопорозу, жіночої статевої дисфункції, чоловічої статевої дисфункції, як підсилювач лібідо, як контрацептив для чоловіків, як підсилювач активності у чоловіків і/або для відновлення м'язів при опіках. Передумови створення винаходу Андрогени являють собою анаболічні стероїдні гормони тварин, що регулюють м'язову і скелетну масу, дозрівання репродуктивної системи, розвиток вторинних статевих ознак і підтримку фертильності у чоловіків. У жінок тестостерон перетворюється в естроген у більшості тканинмішеней, але самі по собі андрогени можуть відігравати роль у випадку нормальної жіночої фізіології, наприклад, у головному мозку. Основний андроген, що знаходиться у сироватці крові, є тестостероном і являє собою ефективну сполуку у тканинах, таких як сім'яники і гіпофіз. У передміхуровій залозі і шкірі тестостерон перетворюється у 5-дигідротестостерон (DHT) за рахунок впливу 5-редуктази. DHT є більш сильним андрогеном, ніж тестостерон, тому що він більш міцно зв'язується з рецептором андрогену. Подібно до всіх стероїдних гормонів, андрогени зв'язуються зі специфічною до рецептора внутрішньою стороною клітин тканин-мішеней, у випадку рецептора андрогену. Він являє собою член сімейства ядерного фактора транскрипції рецептора. Зв'язування андрогену з рецептором активує його і викликає його зв'язування з ДНК зв'язувальними сайтами, суміжними з генамимішенями. Звідти він вступає у взаємодію з білками-співактиваторами і основними факторами транскрипції для регуляції експресії гена. Таким чином, через свій рецептор, андрогени викликають зміни в експресії генів у клітинах. Ці зміни, у кінцевому рахунку, впливають на метаболічний вихід, диференціювання або проліферацію клітини, що проявляються у фізіології тканини-мішені. Незважаючи на те, що модулятори функції рецептора андрогену клінічно використовували протягом деякого періоду часу, як стероїдні (Basaria S., Wahlstrom J.T., Dobs A.S., J. Clin Endocrinol Metab (2001), 86, cc. 5108-5117; Shahidi N.T., Clin Therapeutics (2001), 23, cc.1355-1390), так і нестероїдні (Newling D.W., Br. J. Urol., 1996, 77(6), cc. 776-784) сполуки мають значні лабільності, пов'язані з їх фармакологічними параметрами, включаючи гінекофілію, хворобливість молочної залози і гепатотоксичність. Крім того, взаємодії лікарський засіб - лікарський засіб спостерігали у пацієнтів, які піддаються антикоагуляційній терапії з використанням кумаринів. Нарешті, пацієнти з чутливостями до аніліну можуть піддаватися небезпеці за рахунок метаболітів нестероїдних антиандрогенів. Нестероїдні агоністи і антагоністи рецептора андрогену придатні для лікування множини порушень і захворювань. Більш конкретно, антагоністи рецептора андрогену можна застосовувати при лікуванні раку передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, гірсутизму у жінок, алопеції, нервово-психічної анорексії, раку молочної залози і акне. Агоністи рецептора андрогену можна застосовувати у випадку чоловічої контрацепції, посилення чоловічої активності, а також при лікуванні раку, СНІДу, кахексії та інших порушень. Додатково, агоністи рецептора андрогену придатні при стимулюванні відновлення при опіках (Murphy K.D., Suchmore Т., Micak R.P., Chinkes D.L., Klein G.L., Herndon D.N., Effects of long-term 9 oxandrolone administration in severely burned children, Surgery, (2004), 136(2), cc. 219-224). Однак, існує необхідність у нестероїдних антагоністах рецептора андрогену, що мають невелику молекулу. Автори даного винаходу у даному описі описують новий ряд 2-заміщених похідних бензімідазолу, придатних як модулятори рецептора андрогену. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід стосується сполуки формули (І): де 1 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(СН2)-(С2-4-алкенілу), -(СН2)(С2-4-алкінілу), фторованого нижчого алкілу, (нижчий алкіл)-СN, -(СН2)-гетероарилу, -(СН2)арилу, -SО2-(нижчого алкілу), -SО2-(фенілу), -SO2(толілу), -(СН2)-(фторованого нижчого алкілу), (нижчий алкіл)-С(О)-О-(нижчого алкілу), -(нижчий алкіл)-О-(нижчого алкілу), -(нижчий алкіл)-S(O)0-2(нижчого алкілу) і -(нижчий алкіл)-О-Sі(СН3)2-(третбутилу); 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксилу, нижчого алкілу, заміщеного галогеном нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, заміщеного галогеном нижчого алкоксилу, ціано-, нітро-, аміногрупи, нижчої алкіламіногрупи, ді(нижчий алкіл)аміногрупи, С(O)-(нижчого алкілу), -С(О)-(нижчого алкоксилу), A B C(O)-NR R , -S(О)0-2-(нижчого алкілу), -S(O)2A B A A NR R , -N(R )-С(О)-(нижчого алкілу) і -N(R )-C(O)(зaмiщeнoгo галогеном нижчого алкілу); A B де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню або нижчого алкілу; 4 R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу, арилу, -(С2-4-алкіл)арилу, гетероарилу і -(С2-4-алкіл)гетероарилу; де алкеніл або алкініл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, E F гідроксилу, карбоксилу, ціано-, нітрогрупи, NR R , E NR -C(O)-нижчoгo алкілу і фенілу; E F де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню або нижчого алкілу; і де феніл (замісник біля алкенілу або алкінілу) необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, гідроксилу, карбоксилу, ціано-, нітро-, аміногрупи, (нижчий алкіл)аміногрупи і ді(нижчий алкіл)аміногрупи; де арил або гетероарил, один або як частина замінної групи, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксилу, нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, фторованого нижчого алкілу, фторованого нижчого C D алкоксилу, фенокси-, ціано-, нітрогрупи, NR R і B C (нижчий алкіл)-NR R , -С(О)-(нижчого алкілу), C D C С(О)-(нижчого алкоксилу), -C(O)-NR R , -N(R ) 94441 10 C С(O)-(нижчого алкілу), -N(R )-С(О)-(заміщеного галогеном нижчого алкілу), -S(O)0-2-(нижчого алкіC D C D лу) і -S(O)2-NR R ; де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню і нижчого алкілу; 5 6 6 R означає OR ; де R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу і -С(О)(нижчого алкілу); 4 5 альтернативно, R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2-піролідинілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-(2,5-дигідро-1Н-піролілу), 2(2,5-дигідрофуранілу), 2-імідазолідинілу, 2оксазолідинілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2-піперидинілу, 6-(1,2,3,6-тетрагідропіридинілу), 2-(1,2,3,6тетрагідропіридинілу), 2-тетрагідропіранілу, 6-(3,6дигідро-2Н-піранілу), 2-(3,6-дигідро-2Н-піранілу), 2(гексагідропіримідинілу), 2-[1,3]оксазинанілу і 2[1,3]діоксанілу; де циклічна структура необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з нижчого алкілу, (нижчий алкіл)-ОН і -(нижчий алкіл)-(галогену); і її фармацевтично прийнятних солей. Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і будь-яку з описаних тут сполук. Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична композиція, одержувана змішуванням будь-якої з описаних тут сполук і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої з описаних тут сполук і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією даного винаходу є способи лікування порушень і станів, що модулюються рецептором андрогену, що включають введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої з описаних тут сполук або фармацевтичних композицій. Одним прикладом даного винаходу є спосіб лікування порушення, що модулюється рецептором андрогену, вибраного з групи, яка складається з раку передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), гірсутизму, алопеції, нервово-психічної анорексії, раку молочної залози, акне, СНІДу (синдром набутого імунодефіциту), кахексії, андропаузи, остеопенії, остеопорозу, жіночої статевої дисфункції, чоловічої статевої дисфункції, ослабленого лібідо, для чоловічої контрацепції або для посилення активності у чоловіків або для відновлення м'язів при опіках, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої з описаних тут сполук або фармацевтичних композицій. Іншим прикладом даного винаходу є спосіб лікування порушення, що модулюється рецептором андрогену, вибраного з групи, яка складається з раку передміхурової залози, ВРН, гірсутизму, алопеції, раку молочної залози, акне і чоловічої контрацепції, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої з описаних тут сполук або фармацевтичних композицій. 11 94441 Іншим прикладом даного винаходу є спосіб лікування порушення, що модулюється рецептором андрогену, вибраного з групи, що складається з анорексії, СНІДу, кахексії, андропаузи, остеопенії, остеопорозу, жіночої статевої дисфункції, чоловічої статевої дисфункції, ослабленого лібідо, у випадку посилення чоловічої активності або відновлення м'язів при опіках, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої з описаних тут сполук або фармацевтичних композицій. Іншим прикладом даного винаходу є застосування будь-якої з описаних тут сполук для одержання лікарського засобу з метою лікування: (а) раку передміхурової залози, (b) доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), (с) гірсутизму, (d) алопеції, (e) нервово-психічної анорексії, (f) раку молочної залози, (g) акне, (h) СНІДу, (і) кахексії, (j) андропаузи, (k) остеопенії, (l) остеопорозу, (m) жіночої статевої дисфункції, (n) чоловічої статевої дисфункції, (о) ослабленого лібідо, у випадку (р) чоловічої контрацепції, у випадку (q) посилюваної чоловічої активності або у випадку (r) відновлення м'язів при опіках, у суб'єкта, який потребує цього. Докладний опис даного винаходу Даний винахід стосується способу одержання сполуки формули (І): 1 2 3 4 5 де R , R , R , R і R мають значення, як описано тут. Сполуки відповідно до даного винаходу придатні як селективні модулятори рецептора андрогену для лікування опосередковуваних щонайменше одним рецептором андрогену порушень, вибраних з групи, що складається з раку передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), гірсутизму, алопеції, нервово-психічної анорексії, раку молочної залози, акне, СНІДу, кахексії, андропаузи, остеопенії, остеопорозу, жіночої статевої дисфункції, чоловічої статевої дисфункції і ослабленого лібідо, або у випадку чоловічої контрацепції, посилюваної чоловічої активності або у випадку відновлення м'язів при опіках. Переважно, порушення, яке модулюється щонайменше одним рецептором андрогену, вибирають з групи, що складається з кахексії, андропаузи, остеопорозу, остеопенії і у випадку відновлення м'язів при опіках, більш переважно, порушення, опосередковуване щонайменше одним рецептором андрогену, вибирають з групи, що складається з кахексії, андропаузи, остеопорозу і остеопенії. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), які є антагоністами рецептора андрогену. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), які є агоністами рецептора андрогену. У наступно 12 му варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), що проявляють тканинний селективний агонізм і антагонізм до рецептора андрогену. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), які придатні для лікування раку передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, гірсутизму у жінок, алопеції, нервово-психічної анорексії, раку молочної залози і акне. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), які придатні у випадку чоловічої контрацепції, у випадку посилення чоловічої активності і/або для лікування раку, СНІДу, кахексії, і/або у випадку відновлення м'язів при опіках. В одному варіанті здійснення даного винаходу 1 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-CN, -(СН2)-(С2-4алкенілу), -(СН2)-(С2-4-алкінілу), фторованого нижчого алкілу, -(СН2)-гетероарилу, -(СН2)-арилу, (СН2)-(фторованого нижчого алкілу), -(нижчий алкіл)-С(O)-O-(нижчого алкілу), -(нижчий алкіл)-О(нижчого алкілу) і -(нижчий алкіл)-О-Sі(СН3)2-(третбутилу). В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-СN, -(СН2)гетероарилу, -(СН2)-(С2-4-алкенілу), -(СН2)-(С2-4алкінілу), -(нижчий алкіл)-С(O)-O-(нижчого алкілу) і -(нижчий алкіл)-О-Sі(СН3)2-(трет-бутилу). В іншому 1 варіанті здійснення даного винаходу R вибирають з групи, що складається з водню, метилу, етилу, ціанометилу, 2-піридилметилу, алілу, 1-пропін-3ілу, метоксикарбонілметилу і третбутилдиметилсилілоксіетилу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 R вибирають з групи, що складається з водню, метилу, етилу, ціанометилу, 2-піридилметилу, алілу, 1-пропін-3-ілу, метоксикарбонілметилу і третбутилдиметилсилілоксіетилу. В іншому варіанті 1 здійснення даного винаходу R вибирають з групи, що складається з водню, етилу, ціанометилу, алілу і 1-пропін-3-ілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 R вибирають з групи, що складається з водню і нижчого алкілу. В іншому варіанті здійснення да1 ного винаходу R вибирають з групи, що складається з водню і метилу. В іншому варіанті здійс1 нення даного винаходу R означає водень. В одному варіанті здійснення даного винаходу 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксилу, нижчого алкілу, заміщеного галогеном нижчого алкілу, ціано-, нітро-, аміногрупи, нижчої алкіламіногрупи, ді(нижчий алкіл)аміногрупи, -С(О)(нижчого алкілу, -С(О)-(нижчого алкокси), -C(O)A B A A NR R , -N(R )-C(O)-(нижчого алкілу) і -N(R )-C(O)A B (заміщеного галогеном нижчого алкілу); де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню, метилу або етилу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, ціаногрупи і заміщеного галогеном нижчого алкілу. В іншому варіанті здійс2 3 нення даного винаходу R і R , кожен, незалежно 13 вибирають з групи, що складається з хлору, трифторметилу і ціаногрупи. В іншому варіанті здійс2 3 нення даного винаходу R і R , кожен, означає хлор. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 3 R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену і заміщеного галогеном нижчого алкілу. В іншому варіанті здійснення да2 3 ного винаходу R і R , кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу. В одному варіанті здійснення даного винаходу 2 R вибирають з групи, що складається з хлору і трифторметилу. В одному варіанті здійснення да3 ного винаходу R вибирають з групи, що складається з хлору і ціаногрупи. В іншому варіанті здійс3 нення даного винаходу R означає хлор. В одному варіанті здійснення даного винаходу 4 R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу, арилу, -(С2-4-алкіл)арилу, гетероарилу і (С2-4-алкіл)гетероарилу; де алкеніл або алкініл є необов'язково заміщеними одним-двома (переважно, одним) замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карE F E боксилу, ціаногрупи, нітрогрупи, NR R , NR -С(О)E F нижчого алкілу і фенілу; де R і R, кожен, незалежно вибирають з водню або нижчого алкілу; і де феніл необов'язково заміщений одним-двома (переважно, одним) замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, гідроксилу, карбоксилу, ціано-, нітро-, аміногрупи, (нижчий алкіл)аміногрупи і ді(нижчий алкіл)аміногрупи; і де арил або гетероарил, один або як частина замінної групи, необов'язково заміщений одним-двома (переважно, одним) замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, карбоксилу, нижчого алкілу, нижчого алкоксилу, фторованого нижчого алкілу, фторованого нижчого алкоксилу, фенокси-, ціано-, нітрогрупи, C D B C NR R , -(нижчий aлкiл)-NR R , -С(О)-(нижчого C D алкілу) і -С(О)-(нижчого алкоксилу); і де R і R , кожен, незалежно вибирають з водню або нижчого алкілу. В іншому варіанті здійснення даного вина4 ходу R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу і арилу; де арил необов'язково заміщений, як описано тут. В іншому варіанті здій4 снення даного винаходу R вибирають з групи, що складається з алкенілу і алкінілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибирають з групи, що складається з вінілу, (+)вінілу, (-)-вінілу, алілу, (+)-алілу, (-)-алілу, 2метилалілу, 2-пропен-3-ілу, Z-2-пропен-3-ілу, Е-2пропен-3-ілу, 3-метил-1-пропен-3-ілу, 2-карбокси1-пропен-3-ілу, 3-феніл-1-пропен-3-ілу, 3,3диметил-1-пропен-3-ілу, 2,3-диметил-2-пропен-3ілу, 2-метил-2-пропен-3-ілу, ізопропенілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 3-метилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 3етилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-бутен-4-ілу, 1-пропін-3ілу, (+)-1-пропін-3-ілу, (-)-1-пропін-3-ілу, 2-пропін-3ілу, 1-гідрокси-2-пропін-3-ілу, 1-феніл-1-пропін-3ілу, 2-бутин-4-ілу і фенілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 R вибирають з групи, що складається з вінілу, алілу, (+)-алілу, (-)-алілу, 2-метилалілу, 2-пропен 94441 14 3-ілу, Z-2-пропен-3-ілу, Е-2-пропен-3-ілу, 3-метил1-пропен-3-ілу, 3-феніл-1-пропен-3-ілу, 3,3диметил-1-пропен-3-ілу, 2,3-диметил-2-пропен-3ілу, 2-метил-2-пропен-3-ілу, ізопропенілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 3-метилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 3етилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-бутен-4-ілу, 1-пропін-3ілу, (+)-1-пропін-3-ілу, (-)-1-пропін-3-ілу, 2-пропін-3ілу і фенілу. В іншому варіанті здійснення даного 4 винаходу R вибирають з групи, що складається з вінілу, (+)-вінілу, алілу, Z-2-пропен-3-ілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 1-пропін-3-ілу, (+)-1-пропін-3-ілу і (-)1-пропін-3-ілу. В іншому варіанті здійснення дано4 го винаходу R вибирають з групи, що складається з ізопропенілу, Z-2-пропен-3-ілу і (+)-вінілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу 4 R вибирають з групи, що складається з алкенілу, алкінілу і арилу; де алкеніл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксилу, карбоксилу і фенілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 R вибирають з групи, що складається з вінілу, (+)вінілу, (-)-вінілу, алілу, (+)-алілу, (-)-алілу, 2метилалілу, 2-пропен-3-ілу, Z-2-пропен-3-ілу, Е-2пропен-3-ілу, 3-метил-1-пропен-3-ілу, 2-карбокси1-пропен-3-ілу, 3-феніл-1-пропен-3-ілу, 3,3диметил-1-пропен-3-ілу, 2,3-диметил-2-пропен-3ілу, 2-метил-2-пропен-3-ілу, ізопропенілу, пропа1,2-дієн-3-ілу, 3-метилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 3етилпропа-1,2-дієн-3-ілу, 1-бутен-4-ілу, 1-пропін-3ілу, 2-пропін-3-ілу, (+)-1-пропін-3-ілу, (-)-1-пропін-3ілу, 1-гідрокси-2-пропін-3-ілу, 1-феніл-1-пропін-3ілу, 2-бутин-4-ілу і фенілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 R вибирають з групи, що складається з ізопропенілу, Z-2-пропен-3-ілу і (+)-вінілу. В одному варіанті здійснення даного винаходу 5 6 6 R означає OR ; де R вибирають з групи, що складається з водню, метилу, етилу, -С(О)-метилу і -С(О)- етилу. В іншому варіанті здійснення даного 5 винаходу R означає ОН. В одному варіанті здійснення даного винаходу 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2-піролідинілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-(2,5-дигідро-1Н-піролілу), 2(2,5-дигідрофуранілу), 2-імідазолідинілу, 2оксазолідинілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2-піперидинілу, 6-(1,2,3,6-тетрагідропіридинілу), 2-(1,2,3,6тетрагідропіридинілу), 2-тетрагідропіранілу, 6-(3,6дигідро-2Н-піранілу), 2-(3,6-дигідро-2Н-піранілу), 2(гексагідропіримідинілу), 2-[1,3]оксазинанілу і 2[1,3]діоксанілу; де циклічна структура необов'язково заміщена одним або більше замісниками (переважно, одним-двома, більш переважно, одним замісником), незалежно вибраними з групи, що складається з С1-2-алкілу, -(С1-2-алкіл)-ОН і -(С1-2алкіл)галогену. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2[1,3]діоксанілу, 2-імідазолілу і 2-оксазолідинілу; де циклічна структура необов'язково заміщена одним або більше замісниками (переважно, одним 15 двома, більш переважно, одним замісником), незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, етилу, гідроксиметилу, гідроксіетилу і -(С1-2алкіл)галогену. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілу, 2-[1,3]діоксоланілу, 2-(4гідроксиметил [1,3] діоксаланілу), 2-(4-хлорметил [1,3]-діоксаланілу), 2-[1,3]діоксанілу, 2-імідазолілу і 2-оксазолідинілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2-тетрагідрофуранілу, 2[1,3]діоксоланілу, 2-(4гідроксиметил[1,3]діоксаланілу), 2-(4хлорметил[1,3]діоксаланілу), 2-[1,3]діоксанілу, 2імідазолілу і 2-оксазолідинілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з 2,5-дигідрофуранілу і 2 94441 16 тетрагідрофуранілу. В іншому варіанті здійснення 4 5 даного винаходу R і R , разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють 2-[1,3]діоксаланіл. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають такі, де замісники, вибрані у випадку однієї або більше змінних, зазначених тут (тобто, 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R , R ), незалежно вибирають з будь-якого окремого замісника або будь-якої підгрупи замісників, вибраних з повного переліку, як наведений тут. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають будь-яку окрему сполуку або підгрупу сполук, вибраних з типових сполук, перерахованих у наведених нижче таблицях 1-2. Типові сполуки відповідно до даного винаходу перераховані у наведених нижче таблицях 1-2. За винятком інакше зазначеного, коли у внесеній у список сполуці є стереогенний центр, сполуку одержують у вигляді суміші стереоконфігурацій. Мають на увазі, що у тому випадку, де є присутнім стереогенний центр, (+)- і (-)-позначення вказують на те, що точна стереоконфігурація центру не визначена, але визначений напрямок оптичного обертання. 17 94441 18 19 Використовуваний у даному описі термін «галоген» означає хлор, бром, фтор і йод. Використовуваний у даному описі термін «алкіл», використовуваний окремо або як частина замінної групи, включає лінійні і розгалужені ланцюги. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил тощо. За винятком інакше зазначеного, термін «нижчий», коли використовується разом з алкілом, означає склад вуглецевого ланцюга з 1-4 атомів вуглецю. Використовуваний у даному описі термін «алкеніл», використовуваний окремо або як частина замінної групи, включає лінійні і розгалужені вуглецеві ланцюги, де вуглецевий ланцюг містить щонайменше один, переважно, один-два, більш переважно, один подвійний зв'язок. Наприклад, алкенільні радикали включають, але не обмежуючись цим, аліл, 1-пропен-3-іл, 1-бутен-4-іл, пропа1,2-дієн-3-іл тощо. За винятком інакше зазначеного, термін «нижчий», коли використовується разом з алкенілом, означає склад вуглецевого ланцюга з 2-4 атомів вуглецю. Використовуваний у даному описі термін «алкініл», використовуваний окремо або як частина замінної групи, включає лінійні і розгалужені вуглецеві ланцюги, де вуглецевий ланцюг містить щонайменше один, переважно, один-два, більш переважно, один потрійний зв'язок. Наприклад, алкінільні радикали включають, але не обмежуючись цим, вініл, 1-пропін-3-іл, 2-бутин-4-іл тощо. За винятком інакше зазначеного, термін «нижчий», коли використовується разом з алкінілом, означає склад вуглецевого ланцюга з 2-4 атомів вуглецю. Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «заміщений галогеном алкіл» або термін «заміщений галогеном нижчий алкіл» означає будь-який алкіл або нижчу алкільну групу, як описано вище, заміщену щонайменше одним атомом галогену, вибраним з групи, що складається з фтору, хлору, брому або йоду, переважно, фтору, хлору або брому, більш переважно, фтору або хлору, найбільш переважно, фтору. Подібним чином, за винятком інакше зазначеного, термін «фторований алкіл» або термін «фторований нижчий алкіл» означає будь-яку алкільну або нижчу алкільну групу, як описано вище, заміщену щонайменше одним атомом фтору. Придатні приклади включають, але не обмежуючись цим, -CF3, 94441 20 -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 тощо. Переважно, фторований алкіл або фторований нижчий алкіл означає -CF3. Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «алкоксил» означає радикал, що містить кисень простого ефіру, описаних вище алкільних груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом. Наприклад, метокси-, етокси-, нпропокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, нгексилоксигрупа тощо. Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «заміщений галогеном алкоксил» або термін «заміщений галогеном нижчий алкоксил» означає будь-яку алкоксильну або нижчу алкоксильну групу, як описано вище, заміщену щонайменше одним атомом галогену, вибраним з групи, що складається з фтору, хлору, брому або йоду, переважно, фтору, хлору або брому, більш переважно, фтору або хлору, найбільш переважно, фтору. Подібним чином, використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «фторований алкоксил» або термін «фторований нижчий алкоксил» означає будь-яку алкоксильну або нижчу алкоксильну групу, як описано вище, заміщену щонайменше одним атомом фтору. Придатні приклади включають, але не обмежуючись цим, -OCF3, -OCH2-CF3, OCF2-CF2-CF2-CF3 тощо. Переважно, фторований алкоксил або фторований нижчий алкоксил означає -OCF3. Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «арил» стосується незаміщених карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл, нафтил тощо. Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «гетероарил» означає будь-яку п'яти- або шестичленну ароматичну моноциклічну структуру, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, N і S, що необов'язково включає один-три додаткових гетероатоми, незалежно вибраних з групи, що складається з О, N і S; або дев'яти-або десятичленну ароматичну біциклічну структуру, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, N і S, що необов'язково включає один-чотири додаткових гетероатоми, незалежно вибраних з групи, що складається з О, N і S. Гетероарил може бути приєднаний до будь-якого гетероатома або атома 21 вуглецю циклу, так що у результаті утворюється стабільна структура. Приклади придатних гетероарильних груп включають, але не обмежуючись цим, піроліл, фурил, тієніл, оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піраніл, фуразаніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндолініл, індазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, ізотіазоліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл тощо. Використовуване у даному описі позначення «*» означає присутність стереогенного центру. Коли окрема група є «заміщеною» (наприклад, алкеніл, арил, гетероарил і т.д.), така група може мати один або більше замісників, переважно, один-п'ять замісників, більш переважно, один-три замісники, найбільш переважно, один-два замісники, незалежно вибраних з переліку замісників. При посиланні на замісники термін «незалежно» означає, що, коли можливі більш ніж один з таких замісників, такі замісники можуть бути однаковими або відмінними один від одного. Для більш короткого опису, деякі з кількісних виражень, використовуваних тут, не обмежені терміном «приблизно». Зрозуміло, що коли використовують термін «приблизно» явно або ні, мають на увазі, що кожна кількість, зазначена тут, стосується фактично визначеного значення, і мають на увазі, що вона також стосується наближення до такого визначеного значення, яке повинне бути таким, що прийнятно припускається для кваліфікованого фахівця у даній галузі, включаючи наближення, обумовлене експериментальними умовами і/або умовами вимірювання у випадку такого значення, що визначається. Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «захисна група азоту» означає групу, що може бути приєднана до атома азоту для захисту вказаного вище атома азоту від участі у реакції і може бути легко видалена після реакції. Придатні захисні групи азоту включають, але не обмежуючись цим, карбамати - групи формули -C(O)O-R, де R означає, наприклад, метил, етил, трет-бутил, бензил, феніл етил, СН2=СНСН2- тощо; аміди - групи формули -C(O)-R', де R' означає, наприклад, метил, феніл, трифторметил тощо; N-сульфонільні похідні -групи формули SO2-R", де R" означає, наприклад, толіл, феніл, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-іл, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол тощо. Інші придатні захисні групи азоту можна знайти у посібниках, таких як T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Відповідно до стандартної номенклатури, використовуваної у даному описі, кінцева частина вказуваногобічного ланцюга описується спочатку з наступною сусідньою функціональною групою стосовно точки приєднання. Так, наприклад, замісник «феніл(С1-6-алкіл)амінокарбоніл(С1-6-алкіл)» стосується групи формули: 94441 22 Абревіатури, використовувані у даному описі, особливо у схемах і прикладах, являють собою наступні: AIDS - синдром набутого імунодефіциту AR - рецептор андрогену ВРН - доброякісна гіперплазія передміхурової залози n-BuLi - н-бутиллітій DCM (ДХМ) - дихлорметан DHT - 5-дигідротестостерон DMF (ДМФА) - Ν,Ν-диметилформамід DMSO (ДМСО) - диметилсульфоксид Et2O - діетиловий ефір EtOAc - етилацетат HPLC (ВЕРХ) - високоефективна рідинна хроматографія NMR (ЯМР) - ядерний магнітний резонанс PPTS - піридиній-п-толуолсульфонат pTsOH - п-толуолсульфонова кислота TBAHS або Bu4NHSO4 тетра-нбутиламонійгідросульфат TEMPO 2,2,6,6-тетраметил-1піперидинілокси, вільний радикал THF (ТГФ) - тетрагідрофуран Використовуваний у даному описі, за винятком інакше зазначеного, термін «модулятор андрогену» означає будь-яку сполуку, що проявляє тканинну селективну агоністичну і/або антагоністичну активність. Наприклад, модулятором андрогену може бути сполука, що проявляє агоністичну активність у м'язовій тканині і антагоністичну активність у тканині передміхурової залози (наприклад, у випадку лікування кахексії). Далі, модулятором андрогену може бути сполука, що проявляє різні ступені агоністичної або антагоністичної активності в залежності від типу тканини. Термін «суб'єкт», використовуваний у даному описі, стосується тварини, переважно, ссавця, більш переважно, людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін «терапевтично ефективна кількість», використовуваний у даному описі, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі тварини або людини, якої прагне досягти дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист, що включає ослаблення симптомів захворювання або порушення, яке піддається лікуванню. Як використовується тут, мають на увазі, що термін «композиція» включає продукт, що містить конкретні інгредієнти у конкретних кількостях, а також будь-який продукт, що одержують у результаті, безпосередньо або опосередковано, комбінації конкретних інгредієнтів у конкретних кількостях. Коли сполуки відповідно до даного винаходу мають щонайменше один хіральний центр, вони можуть, відповідно, існувати у вигляді енантіомерів. Коли сполуки мають два або більше хіральних центри, вони можуть додатково існувати у вигляді 23 94441 24 діастереомерів. Повинно бути зрозуміло, що всі такі ізомери і їх суміші входять у межі даного винаходу. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у вигляді поліморфів і мають на увазі, що як такі вони входять у межі даного винаходу. На додаток, деякі зі сполук можуть утворю вати сольвати з водою (тобто, гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, і мають на увазі, що такі сольвати також входять у межі даного винаходу. 1 Сполуки формули (І), де R означає водень і 5 R означає ОН, можна одержувати відповідно до способу, показаного на схемі 1. Відповідно, придатним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, одержану за допомогою відомих способів, вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною сполу1 кою формули (XI), де А означає нижчий алкіл, відомою сполукою або сполукою, одержаною за допомогою відомих способів, у присутності кислоти Льюїса, такої як АlСl(СН2СН3)2, Аl(СН3)3, ТіСl4 і тому подібне, в органічному розчиннику, такому як толуол, ксилоли тощо, при температурі вищій, ніж приблизно кімнатна температура, переважно, при температурі приблизно 80°С, більш переважно, майже при температурі кипіння зі зворотним холодильником, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа). 1 Сполуки формули (І), де R означає водень і 5 R означає ОН, альтернативно можна одержувати відповідно до способу, представленого на наведеній нижче схемі 2. Відповідно, придатним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, одержану за допомогою відомих способів, вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною сполукою формули (XII), у присутності кислоти, такої як НCl, H2SO4, HBr тощо, у воді; або у присутності нерозбавленої (тобто за відсутності додаткового розчинника) поліфосфорної кислоти (РРА); при температурі вищій, ніж приблизно кімнатна температура, переважно, майже при температурі кипіння зі зворотним холодильником, з одержанням відповідної сполуки формули (XIII). Сполуку формули (XIII) вводять у взаємодію з придатним чином вибраним окисником, одержуючи відповідну сполуку формули (XIV). Наприклад, сполука формули (XIII) може бути введена у взаємодію зі знебарвлюючою сумішшю і TEMPO, у присутності міжфазового каталізатора, такого як TBAHS, у присутності солі, такої як KBr, у двофазовій суміші води і органічного розчинника (такого як етилацетат, ДХМ тощо), з одержанням відповідної сполуки формули (XIV). Альтернативно, сполука формули (XIII) може бути введена у взаємодію з сумішшю СrО3 і H2SO4, у розчиннику, такому як вода, ДХМ тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (XIV). Ще альтернативно, сполука формули (XIII) може бути введена у взаємодію з періодинаном Деса-Мартіна, в органічному розчиннику, такому як ДХМ, бензол тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (XIV). Переважно, сполуку формули (XIV) висушують для видалення будь-якої гідратної води або будьякого гідратного компонента. Сполуку формули (XIV) вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною сполукою формули (XV), де Μ означає MgCl, MgBr, Mgl або Li, відомою сполукою або сполукою, одержаною за допомогою відомих способів, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа). 25 94441 26 Наприклад, коли у сполуці формули (XV) Μ означає MgCl, MgBr, Mgl або Li, сполуку формули (XIV) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XV) у безводному органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір тощо, переважно при температурі нижчій, ніж приблизно кімнатна температура, більш переважно, при температурі майже 0°С, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа). Альтернативно, коли у сполуці формули (XV) Μ означає Br, сполуку формули (XIV) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XV), у присутності металу, у суміші з водного розчину з рН, що дорівнює від приблизно 7 до приблизно 4, переважно, з рН від приблизно 3 до приблизно 4, і органічного розчинника, такого як етилацетат, ДХМ тощо, переважно, при приблизно кімнатній температурі, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа). Кваліфікованому фахівцю у даній галузі має бути зрозуміло, що коли сполуку формули (XIV) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XV), де Μ означає MgCl, MgBr, Mgl або Li, сполуку формули (XIV) переважно висушують перед введенням у взаємодію. Переважно, сполуку формули (XIV) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XV), де Μ означає MgCl, MgBr, Mgl або Li, для одержання сполук 4 формули (І), де R означає алкіл, алкеніл, арил, (С2-4-алкіл)арил, гетероарил або -(нижчий алкіл)гетероарил. Переважно, сполуку формули (XIV) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XV), де Μ озна4 чає Br, для одержання сполуки формули (І), де R означає алкеніл, -(СН)-алкеніл або -(СН2)-алкініл. 4 5 Сполуки формули (І), де R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, що містить один гетероатом, можуть бути одержані відповідно до способу, представленого на наведеній нижче схемі 3. Відповідно, придатним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, одержану за допомогою відомих способів, вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною 1 сполукою формули (XVI), де А означає нижчий алкіл, відомою сполукою або сполукою, одержаною за допомогою відомих способів, у присутності кислоти Льюїса, такої як АlCl(СН2СН3)2, Аl(СН3)3, ТіCl4 і тому подібне, в органічному розчиннику, такому як толуол, ксилоли тощо, при температурі вищій, ніж приблизно кімнатна тем пература, переважно, при температурі приблизно 80°С, більш переважно, майже при температурі кипіння зі зворотним холодильником, з одержанням відповідної сполуки формули (Іb). 4 5 Сполуки формули (І), де R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, що містить два гетероатоми кисню, можна альтернативно одержувати відповідно до способу, представленого на наведеній нижче схемі 4. Відповідно, придатним чином заміщену сполуку формули (XVII), відому сполуку або сполуку, одержану відповідно до відомих способів, вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною 0 сполукою формули (XVIII), де R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, (нижчий алкіл)-ОН і -(нижчий алкіл)(галогену), відомою сполукою або сполукою, одержаною за допомогою відомих способів, у присутності неор3 ганічної основи, такої як K2СО3, Nа2СО , Cs2CO3 і тому подібного, в органічному розчиннику, такому 27 як ДМФА, ДМСО тощо, з одержанням відповідних сполук формули (Іс). 4 5 Сполуки формули (І), де R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну Відповідно, придатним чином заміщену сполуку формули (XVII), відому сполуку або сполуку, одержану за допомогою відомих способів, вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною сполу0 кою формули (XIX), де R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-ОН і -(нижчий алкіл)(галогену), відомою сполукою або сполукою, одержаною за допомогою відомих способів, у присутності каталізатора, такого як pTsOH, PPTS і тому подібного, в органічному розчиннику, такому як толуол, ксилоли тощо, при температурі вищій, ніж приблизно кімнатна температура, переважно, майже при температурі кипіння зі зворотним холодильником, з одержанням відповідної сполуки формули (Id). 4 5 Сполуки формули (І), де R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, що містить гетероатоми кисню і азоту, можна альтернативно одержувати відповідно до способу, представленого на наведеній нижче схемі 6. Відповідно, придатним чином заміщену сполуку формули (XVII) вводять у взаємодію з придатним чином заміщеною сполукою формули (XX), де 0 R вибирають з групи, що складається з водню, нижчого алкілу, -(нижчий алкіл)-ОН і -(нижчий алкіл)(галогену), у присутності неорганічної основи, такої як K2СО3, Na2CO3, Cs2CO3 тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО тощо, з одержанням відповідної сполуки формули (Іе). Кваліфікованому фахівцю у даній галузі має 4 5 бути зрозуміло, що сполуки формули (І), де R і R разом з атомом, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну структуру, можна альтернативно одержувати відповідно до способів, представлених на наведених вище схемах 4, 5 і 6, шляхом заміни сполуки формули (XVII) придатним чином заміщеною сполукою формули (XXI): 94441 28 структуру, що містить два гетероатоми азоту, можна одержувати відповідно до способу, представленого на наведеній нижче схемі 5. відомою сполукою або сполукою, одержаною за допомогою відомих способів (наприклад, як описано у прикладі 2, що наводиться тут далі). Кваліфікованому фахівцю у даній галузі має бути зрозуміло, що сполука формули (XXI) «зрівноважується» з відповідною сполукою формули (XVII) у присутності води. 5 6 6 Сполуки формули (І), де R означає -OR , і R є іншим, ніж водень, можна одержувати з відповідної сполуки формули (Іа), відповідно до відомих способів, наприклад, шляхом алкілування, ацилювання, введення у взаємодію з придатним чином 1 заміщеною сполукою формули R -Br у присутності NaH, і т.п. 1 Сполуки формули (І), де R є іншим, ніж водень, можна одержувати з відповідної сполуки формули (Іа) відповідно до відомих способів, наприклад, шляхом алкілування, ацилювання, сульфонілування і тому подібного. Кваліфікованому фахівцю у даній галузі має бути зрозуміло, що коли стадія реакції відповідно до даного винаходу може бути здійснена у множині розчинників або розчинювальних систем, вказану вище стадію реакції також можна здійснювати у суміші придатних розчинників або розчинювальних систем. Коли способи одержання сполук відповідно до даного винаходу приводять до утворення суміші стереоізомерів, ці ізомери можна розділяти звичайними методами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані або шляхом енантіоспецифічного синтезу, або шляхом розділення. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на енантіомери, що складають їх, стандартними методами, такими як одержання діастереомерних пар шляхом утворення солі з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуоїл-D-винна кислота і/або (+)-ди-птолуоїл-L-винна кислота, з подальшою фракційною кристалізацією і регенерацією вільної основи. 29 Сполуки також можуть бути розділені шляхом одержання діастереомерних складних ефірів або амідів, з подальшим хроматографічним розподілом і видаленням хірального допоміжного агента. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені з використанням хіральної колонкової ВЕРХ. Під час будь-якого зі способів одержання сполук відповідно до даного винаходу може бути необхідно і/або бажано захищати чутливі або реакційноздатні групи у випадку будь-якої з молекул, що мають до цього відношення. Цього можна досягати за допомогою звичайних захисних груп, таких як такі, описані у посібниках: «Protective Groups in Organic Chemistry», ред. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; і T.W. Greene & P.G.M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи можна видаляти на придатній наступній стадії, використовуючи методи, відомі у рівні техніки. У межі даного винаходу включені проліки сполук відповідно до даного винаходу. Взагалі, такі проліки повинні бути функціональними похідними сполук, які легко перетворюються in vivo у необхідні сполуки. Таким чином, у випадку способів лікування відповідно до даного винаходу, термін «введення» включає лікування різних описаних порушень за допомогою конкретно зазначеної сполуки або сполуки, що може бути конкретно не зазначена, але яка перетворюється у конкретну сполуку in vivo після введення пацієнту. Звичайні способи стосовно вибору і одержання придатних пролікарських похідних описані, наприклад, у "Design of Prodrugs", ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Для застосування у медицині солі сполук відповідно до даного винаходу належать до нетоксичних «фармацевтично прийнятних солей». Інші солі, однак, можуть бути придатні для одержання сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які, наприклад, можуть бути утворені шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, коли сполуки відповідно до даного винаходу містять кислотний залишок, їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені з придатними органічними лігандами, наприклад, четвертинні амонієві солі. Таким чином, типові фармацевтично прийнятні солі включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, 94441 30 ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нітрат, Nметилглюкамінамонієва сіль, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат. Типові кислоти і основи, що можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних солей, включають наступні: кислоти, включаючи оцтову кислоту, 2,2дихлороцтову кислоту, ациловані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфора-10сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламінову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, Dглюконову кислоту, D-глюкоронову кислоту, Lглутамінову кислоту, а-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памоєву кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себаєву кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-Lвинну кислоту, тіоціанову кислоту, птолуолсульфонову кислоту і ундециленову кислоту; і основи, включаючи аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Даний винахід, далі, включає фармацевтичні композиції, що містять одну або більше сполук формули (І) з фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції, що містять одну або більше сполук відповідно до даного винаходу, описаних тут, як активний інгредієнт, можуть бути одержані шляхом ретельного змішування сполуки або сполук з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних способів змішування. Носій може мати велике різноманіття форм в залежності від бажаного шляху введення (напри 31 клад, пероральний, парентеральний). Так, у випадку рідких пероральних готових лікарських форм, таких як суспензії, еліксири і розчини, придатні носії і домішки включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизуючі агенти, консерванти, стабілізатори, барвники тощо; у випадку твердих пероральних готових лікарських форм, таких як порошки, капсули і таблетки, придатні носії і домішки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі агенти, мастильні речовини, зв'язувальні агенти, дезінтегруючі агенти тощо. На тверді пероральні готові лікарські форми також можуть бути нанесені покриття за допомогою речовин, таких як цукри, або вони можуть бути покриті ентеросолюбільною оболонкою, для того щоб модулювати велику ділянку абсорбції. Для парентерального введення носій звичайно складається зі стерильної води, і можуть бути додані інші інгредієнти для поліпшення розчинності або збереження. Суспензії або розчини, що ін'єктуються, також можуть бути одержані при використанні водних носіїв разом з відповідними домішками. Для одержання фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу одну або більше сполук відповідно до даного винаходу як активний інгредієнт, ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до стандартних фармацевтичних способів змішування, причому носій може приймати велике різноманіття форм в залежності від форми лікарського препарату, бажаної для введення, наприклад, пероральна або парентеральна, така як внутрішньом'язова. При одержанні композицій у пероральній лікарській формі можна використовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ. Так, у випадку рідких пероральних готових лікарських форм, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини, придатні носії і домішки включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизуючі агенти, консерванти, барвники тощо; у випадку твердих пероральних готових лікарських форм, таких як, наприклад, порошки, капсули, каплети, гелькапси і таблетки, придатні носії і домішки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі агенти, мастильні речовини, зв'язувальні агенти, дезінтегруючі агенти тощо. Внаслідок легкості їх введення, таблетки і капсули являють собою найбільш переважну пероральну разову лікарську форму, у випадку якої, очевидно, використовують тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, на таблетки може бути нанесене покриття з цукру, або вони можуть бути покриті ентеросолюбільною оболонкою при використанні стандартних способів. У випадку парентеральних форм носій звичайно включає стерильну воду, однак, можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для цілей, таких як сприяння розчинності або для збереження. Також можна одержувати суспензії, що ін'єктуються, у випадку яких можна використовувати придатні рідкі носії, суспендуючі агенти тощо. Фармацевтичні композиції, відповідно до даного опису, містять, на разову лікарську форму, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, об'єм чайної ложки тощо, кількість активного інгредієнта, необхідну для доставки ефективної дози, як описано вище. Фармацевтичні композиції, від 94441 32 повідно до даного опису, містять, на разову лікарську форму, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, супозиторій, об'єм чайної ложки тощо, приблизно 0,01-500 мг активного інгредієнта, і можуть бути одержані у дозуванні приблизно 0,05500 мг/кг/добу, переважно, приблизно 0,0510мг/кг/добу, більш переважно, приблизно 0,15,0мг/кг/добу, або у будь-якому у цьому відношенні діапазоні. Дози, однак, можна варіювати в залежності від потреби пацієнтів, тяжкості стану, який піддають лікуванню, і використовуваної сполуки. Можна здійснювати або введення протягом доби або постперіодичне дозування. Переважно, ці композиції знаходяться у вигляді разових лікарських форм, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозований аерозоль або рідкі спреї, краплі, ампули, автоінжекторні пристрої або супозиторії; для перорального, парентерального, інтраназального, сублінгвального або ректального введення, або для введення у вигляді інгаляції або інсуфляції. Альтернативно, композиція може знаходитися у формі, придатній для введення один раз на тиждень або для введення один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як деканоат, може бути використана для одержання депо-препарату для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, зі стандартними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або камеді, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для одержання твердої, попередньо підготованої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки відповідно до даного винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі. Коли посилаються на ці попередньо підготовані композиції як на гомогенні, мають на увазі, що активний інгредієнт рівномірно диспергований у всій композиції, так що композицію можна легко розділяти на в однаковій мірі ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Цю тверду, попередньо підготовану композицію потім розділяють на разові лікарські форми описаного вище типу, які містять від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта відповідно до даного винаходу. На таблетки або пігулки нової композиції може бути нанесене покриття, або вони можуть бути іншим способом компаундовані для одержання лікарської форми, що володіє перевагою пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній лікарський компонент і зовнішній лікарський компонент, причому останній знаходиться у формі покриття для першого. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, що служить для протидії дезінтеграції у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити незачепленим у дванадцятипалу кишку або пролонговано вивільнятися. Можна використовувати множину речовин для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, причому такі речовини включають деяку кількість полімерних кислот з такими 33 речовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в яких нові композиції відповідно до даного винаходу можуть бути включені для введення перорально або шляхом ін'єкції, включають водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні ексципієнти. Придатні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні і природні камеді, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Спосіб лікування порушень або станів, що модулюються рецептором андрогену, як описаний у даному винаході, також можна здійснювати, використовуючи фармацевтичну композицію, що містить будь-яку зі сполук, як описані тут, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити від приблизно 0,01 мг до приблизно 500 мг, переважно, приблизно 1-100 мг сполуки, і може знаходитися у будь-якій формі, придатній для вибраного способу введення. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні ексципієнти, включаючи, але не обмежуючись цим, зв'язувальні речовини, суспендуючі агенти, мастильні речовини, ароматизуючі агенти, підсолоджувачі, консерванти, барвники і засоби для покриттів. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, каплети, капсули (причому кожна включає готові лікарські форми з негайним вивільненням, вивільненням у часі і пролонгованим вивільненням), гранули і порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії і суспензії. Переважно сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити у вигляді однієї дози на добу, або загальна добова доза може бути введена у вигляді розділених доз два, три або чотири рази на добу. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити в інтраназальній формі за допомогою місцевого застосування придатних інтраназальних середовищ або за допомогою трансдермальних шкірних пластирів, як добре відомо кваліфікованому фахівцю у даній галузі. Для введення у формі трансдермальної системи доставки введення дози, звичайно, має бути більш переважно безперервним, ніж нерегулярним, протягом всієї схеми прийому лікарського засобу. Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули активний компонент лікарського засобу можна комбінувати з пероральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода тощо. Крім того, якщо бажано або необхідно, також можна вводити у суміш придатні зв'язувальні речовини, мастильні речовини, дезінтегруючі агенти і барвники. Придатні зв'язувальні речовини включають, без обмеження цим переліком, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або 94441 34 бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо. Дезінтегруючі агенти включають, без обмеження цим переліком, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо. Рідкі форми включають придатним чином ароматизовані суспендуючі або диспергуючі агенти, такі як синтетичні і природні камеді, наприклад, трагакант, гуміарабік, метилцелюлоза тощо. Для парентерального введення бажані стерильні суспензії і розчини. Ізотонічні готові лікарські форми, що звичайно містять придатні консерванти, використовують, коли бажане внутрішньовенне введення. Сполуку відповідно до даного винаходу також можна вводити у формі ліпосомних систем доставки, таких як невеликі уніламелярні везикули, великі уніламелярні везикули і мультиламелярні везикули. Ліпосоми можуть бути одержані з ряду фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути доставлені шляхом використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими зв'язані молекули сполуки. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути зв'язані з розчинними полімерами як націлювані носії лікарських засобів. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідроксипропіл-метакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений пальмітоїльним залишком. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути зв'язані з класом біорозкладаних полімерів, придатних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, як наприклад, полімолочна кислота, поліепсилонкапролактон, полігідроксимасляна кислота, складні поліортоефіри, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати і поперечно-зшиті або амфіпатичні блокспівполімери гідрогелів. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені у будь-якій зі згаданих вище композицій і відповідно до схем прийому, встановлених у даній галузі, коли необхідне лікування порушень або станів, що модулюються рецептором андрогену. Добова доза продуктів може варіюватися у широкому діапазоні, від 0,01 до 500 мг на дорослу людину на добу. Для перорального введення композиції переважно одержують у формі таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 і 500 мг активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дозування у випадку пацієнта, який піддається лікуванню. Ефективна кількість лікарського засобу звичайно задовольняє рівню дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 500 мг/кг маси тіла на добу. Переважно, діапазон складає від приблизно 0,5 до приблизно 10,0 мг/кг маси тіла на добу, більш переважно, від приблизно 0,1 до приблизно 35 5,0 мг/кг маси тіла на добу. Сполуки можна вводити при режимі 1-4 рази на добу. Дозування, що оптимально вводяться, можуть бути легко визначені кваліфікованим фахівцем у даній галузі, і вони можуть варіюватися в залежності від конкретно використовуваної сполуки, способу введення, ефективності готового лікарського засобу, шляху доставки і прогресування стану захворювання. На додаток, фактори, що асоціюються з конкретним пацієнтом, якого піддають лікуванню, що включають вік пацієнта, масу тіла, дієту і час введення, приводять до необхідності регулювання дозувань. Наведені далі приклади подані для сприяння розумінню даного винаходу і не мають на увазі і не повинні тлумачитися як обмеження яким-небудь шляхом даного винаходу, що викладається у формулі винаходу, яка йде далі. У прикладах, що наведені нижче, деякі синтетичні продукти перераховані як виділені у вигляді залишку. Кваліфікованому фахівцю у даній галузі має бути зрозуміло, що термін «залишок» не обмежує фізичний стан, в якому виділяють продукт, і може включати, наприклад, тверду речовину, масло, піну, смолу, сироп тощо. Приклад 1 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанол У 4-горлу колбу ємністю 1 л, оснащену регулятором температури з термопарою, верхньою механічною мішалкою, конденсатором і адаптером для введення/виведення азоту, вводять 4,5дихлор-1,2-фенілендіамін (71,3 г, 0,403 моль), трифтормолочну кислоту (87,0 г, 0,604 моль) і 4н розчин НCl (340 мл). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин (температура складає 100°С). Одержаний розчин охолоджують до кімнатної температури і потім розбавляють за допомогою EtOAc (1 л) і води (1 л). Цей розчин повільно обробляють за допомогою NaHCO3 (500 г) доти, доки рН не досягне значення 8-9. Після припинення спінювання фази розділяють і водний шар екстрагують за допомогою EtOAc (3 рази по 1 л). Об'єднану органічну фазу промивають водою (1 л) і насиченим сольовим розчином (1 л), сушать над MgSO4, відфільтровують і випарюють досуха, одержуючи сирий залишок. Цей сирий залишок очищають за допомогою флешхроматографії, використовуючи SiO2 (2 кг) і суміш 10% EtOAc/CH2Cl2 (2 л) і 20% EtOAc/CH2Cl2 (32 л), і продукт висушують у вакуумі протягом 18 годин при температурі 60°С, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору. Приклад 2 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон 94441 36 У 4-горлу колбу ємністю 3 л, оснащену регулятором температури з термопарою, верхньою механічною мішалкою, краплинною лійкою і адаптером для введення/виведення азоту, вводять 1(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанол (91,0 г, 0,32 моль), 4-метоксиТЕМРО (14,3 г, 0,077 моль) і KBr (4 г, 0,0336 моль) у ТГФ (900 мл). Гомогенний розчин коричневого кольору перемішують протягом 15 хвилин при охолодженні до температури -10°С. Після охолодження по краплях додають NaOCl (670 мл) протягом ½ години. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc (1,5 л) і води (1,5 л). Після припинення спінювання фази розділяють і водний шар екстрагують за допомогою EtOAc (2 л). Об'єднаний органічний шар промивають насиченим сольовим розчином (2 л), сушать над Na2SO4, відфільтровують і випарюють досуха, одержуючи сирий залишок. Цей сирий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи SiO2 (1 кг) і суміш 40% EtOAc/гексани (24 л), і продукт висушують у вакуумі протягом 18 годин при температурі 50°С, одержуючи 1-(5,6-дихлор-1Нбензімідазол-2-іл)-2,2,2-трифторетанон у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Приклад 3 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпент-4-ен-2-ол (№1) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (1,41 г, 4,99 ммоль), алілбромід (0,85 мл, 10,05 ммоль) та індій (1,15г, 10,05 ммоль) суспендують у ТГФ (50 мл) і 0,01 Μ розчині НCl (150 мл) і енергійно перемішують протягом 18 годин. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 30 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4. Одержане сире масло коричневого кольору очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтокоричневого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,79 (с, 2Н),  5,59 (м, 1Н),  5,17 (д, J=17,1 Гц, 1Н),  5,07 (д, J=11 Гц, 1Н),  3,13 (дд, J=6,8, 14,3 Гц, 1Н),  2,88 (дд, J=7,2, 14,3 Гц, 1Н). MS розраховано для C12H9CI2F3N2O: 325,11; MS виміряно: 325, 327 (М+Н); 323, 325 (M-1). (+)-Енантіомер 2-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол2-іл)-1,1,1-трифторпент-4-ен-2-олу (№23) і (-)енантіомер 2-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)1,1,1-трифторпент-4-ен-2-олу (№24) 37 Порцію продукту, одержаного відповідно до методики, описаної вище, розчиняють у суміші 20% ізопропанол/гексан і хроматографують, використовуючи колонку ChiralPak AD розміром 550 см (об'ємна швидкість потоку 70 мл/хв., рухома фаза: суміш 10% ізопропанол/гексан), елююючи спочатку (+)-енантіомер (№23), потім (-)1 енантіомер (№24). Дані H-ЯМP і масспектрометрії для двох виділених сполук ідентичні таким сполуки №1, виділеної вище. Приклад 4 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпента-3,4-дієн-2-ол (№3) і 2-(5,6-дихлор1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1-трифторпент-4-ин-2-ол (№2) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (1,42 г, 5,03 ммоль), пропаргілбромід (80%-ний розчин у толуолі, 1,10 мл, 15,4 ммоль) та індій (1,56 г, 13,6 ммоль) суспендують у ТГФ (50 мл) і 0,01 Μ розчині НCl (150 мл) і енергійно перемішують протягом 18 годин. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 30 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4. Одержане сире масло коричневого кольору являє собою суміш 2-(5,6-дихлор-1Нбензімідазол-2-іл)-1,1,1-трифторпента-3,4-дієн-2олу і 2-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпент-4-ин-2-олу, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, суміш 20% етилацетат/гексани). 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпента-3,4-дієн-2-ол виділяють у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, CD3CN):  7,82 (с, 2Н),  5,93 (т, J=6,7 Гц, 1H),  5,16 (д, J=6,6 Гц, 1Н). MS розраховано для С12Н7Сl2F3N2О: 323,10; MS виміряно: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-1). 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпент-4-ин-2-ол виділяють у вигляді твердої речовини помаранчево-жовтого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,82 (с, 2Н),  3,35 (дд, J=2,6, 16,8 Гц, 1Н),  3,11 (дд, J=2,6, 17,0 Гц, 1Н),  5,59 (м, 1Н),  2,18 (с, 1Н). MS розраховано для C12H7Cl2F3N2O: 323,10; MS виміряно: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-1). (+)-Енантіомер 2-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол2-іл)-1,1,1-трифторпента-3,4-дієн-2-олу (№31) і (-)енантіомер 2-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)1,1,1-трифторпента-3,4-дієн-2-олу (№32) Порцію продукту виділеної сполуки №2, одержаної відповідно до методики, описаної вище, розчиняють у суміші 20% етанол/гептан і хроматографують, використовуючи колонку ChiralPak AD розміром 550 см (об'ємна швидкість потоку 70 мл/хв., рухома фаза: суміш 20% етанол/гептан), елююючи спочатку (+)-енантіомер (№31), потім (-) 94441 38 1 енантіомер (№32). Дані H-ЯМP і масспектрометрії для двох виділених сполук ідентичні таким сполуки №2, виділеної вище. Приклад 5 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторбут-3-ен-2-ол (№4) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (326 мг) у ТГФ (10 мл) при температурі -78°С по краплях додають вінілмагнійбромід (2,42 мл 1,0 Μ розчину у ТГФ). Одержану суміш потім перемішують при температурі 0°С протягом 2 годин. Одержану суміш гасять водою і 1н розчином НCl, екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Цей залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOАс/гексани, одержуючи смолоподібну речовину жовтого кольору. Цю смолоподібну речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості CH2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,03 (уш.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,54 (дд, 1Н, J=10,8, 17,2 Гц), 5,71 (д, 1Н, J=17,2 Гц), 5,59 (д, 1Н, J=10,8 Гц). MS( M-1)=309. Приклад 6 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-3-метилпент-3,4-дієн-2-ол (№6) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (0,61 г, 2,2 ммоль), 1-бром-2-бутин (1,7 мл, 18,8 ммоль) та індій (2,49 г, 21,7 ммоль) суспендують у ТГФ (10 мл) і 0,045 Μ розчині НCl (20 мл) і енергійно перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4. Одержаний сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CDCl3):  7,76 (с, 2Н),  5,08 (м, 2Н),  1,88 (с, 3Н). MS розраховано для C13H9CI2F3N2O: 337,12; MS виміряно: 337, 339 (М+Н); 335, 337 (M-1). 39 Сполуку №33 (також відому як 2-(5,6-дихлор1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1-трифторгекс-4-ин-2-ол) одержують у вигляді другорядного побічного продукту описаної вище реакції і виділяють у вигляді залишку. Приклад 7 3-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-4,4,4трифтор-3-гідроксибутиронітрил (№7) До розчину безводного ацетонітрилу (0,4 мл) у ТГФ (10 мл) при температурі -78°С додають n-BuLi (2,9 мл 2,5 Μ розчину у гексанах). Одержану суміш перемішують протягом 45 хвилин при температурі -78°С. До цього розчину потім додають розчин 1(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (930 мг) у ТГФ (5 мл). Одержану суміш перемішують при температурі -78°С протягом 1 години. Реакційну суміш гасять за допомогою NH4CI (водн.) і одержану суміш екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином і сушать над Na2SO4. Одержаний сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, суміш 0-15% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,31 (1, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 3,59 (ABq, 2H, JAB=16,9 Гц, νΑΒ=59 Гц). Приклад 8 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпент-3-ин-2-ол (№8) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (535 мг) у ТГФ (10 мл) при температурі -78°С по краплях додають 1пропінілмагнійбромід (8 мл 0,5 Μ розчину у ТГФ). Одержану суміш потім перемішують при температурі 0°С протягом 3 годин. Реакційну суміш гасять водою і 1н розчином НCl, екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOАс/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості СН2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. 94441 40 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,10 (уш.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 1-97 (с, 3Н). MS (M-1)=321,1. Приклад 9 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-3-метилбут-3-ен-2-ол (№9) 1 До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (793 мг) у ТГФ (5 мл) при температурі -78°С по краплях додають ізопропенілмагнійбромід (12,3 мл 0,5 Μ розчину у ТГФ). Одержану суміш потім перемішують при температурі 0°С протягом 5 годин. Реакційну суміш гасять водою і 1н розчином НCl, екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOАс/гексани, одержуючи смолоподібну речовину помаранчевого кольору. Смолоподібну речовину помаранчевого кольору розчиняють у мінімальній кількості СН2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини персикового кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, d4-MeOD):  7,75 (уш, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 1,81 (с, 3Н). Протони NH і ОН не виявлені. Приклад 10 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифтор-1-фенілетанол (№10) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (595 мг) у ТГФ (5 мл) при температурі -78°С по краплях додають фенілмагнійбромід (4,6 мл 1M розчину у ТГФ). Одержану суміш перемішують при температурі 0°С протягом 4 годин. Реакційну суміш гасять водою і 1н розчином НCl, екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості CH2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. MS розраховано для C15H9CI2F3N2O: 360,00; MS виміряно: 361 (М+1). Приклад 11 41 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ол (№13) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (609 мг) у ТГФ (4 мл) і воді (12 мл) при кімнатній температурі додають 3-бром-2метилпропен (0,31 мл), потім порошкоподібний індій (279 мг, -100 меш.). Одержану суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Одержану суміш відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою EtOAc, шари розділяють, водний шар екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флешхроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи смолоподібну речовину помаранчевого кольору. Смолоподібну речовину помаранчевого кольору розчиняють у мінімальній кількості СН2СІ2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, d4-MeOD):  7,78 (уш., 1Н), 7,69 (уш., 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 2,98 (ABq, 2H, JAB=14,3 Гц, νΑΒ=120,4 Гц), 1,54 (с, 3Н). Протони NH і ОН не виявлені. Приклад 12 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол (№14) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (565 мг) у ТГФ (5 мл) при температурі 0°С додають реактив Гріньяра, свіжоприготований з 1-бром-2-метилпропену (0,51 мл), маленької пластівчастої частинки йоду і порошку магнію (146 мг) у ТГФ (5 мл). Одержану суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш гасять за допомогою NH4CI (насичений водний розчин), відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою EtOAc, шари розділяють, водний шар екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флешхроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості СН2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи за 94441 42 значену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, d4-Me0D):  7,73 (уш., 2Н), 5,91 (с, 1Н), 1,84 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н). Протони ΝΗ і ОН не виявлені. MS (M+1)=339,0. Приклад 13 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-цис-пент-3-ен-2-ол (№15) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (510 мг) у ТГФ (5 мл) при температурі 0°С додають реактив Гріньяра, свіжоприготований з цис-1-бром-1-пропену (1,07 мл), маленької пластівчастої частинки йоду і порошку магнію (306 мг) у ТГФ (5 мл). Одержану суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш гасять за допомогою NH4Cl (насичений водний розчин), відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою EtOAc, шари розділяють, водний шар екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флешхроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості CH2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, d4-MeOD):  7,77 (уш., 1Н), 7,72 (уш., 1Н), 6,07-6,12 (м, 1Н), 6,01-6,05 (м, 1Н), 1,52 (дд, 3Н, J=1,2, 6,9 Гц). Протони ΝΗ і ОН не виявлені. MS (M+1)=325,1. Приклад 14 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-транс-пент-3-ен-2-ол (№16) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (636 мг) у ТГФ (5 мл) при температурі 0°С додають реактив Гріньяра, свіжоприготований з транс-1-бром-1-пропену (1,35 мл), маленької пластівчастої частинки йоду і порошку магнію (382 мг) у ТГФ (5 мл). Одержану суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш гасять за допомогою NH4Cl (насичений водний розчин), відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою EtOAc, шари розділяють, водний шар екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфіль 43 тровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флешхроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості CH2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, d4-Me0D):  7,79 (уш., 1Н), 7,71 (уш., 1Н), 6,13 (с, 1Н), 6,11-6,13 (м, 1H), 1,82 (уявний д, 3Н, J=4,9 Гц). Протони NH і ОН не виявлені. MS (M+1)=325,1. Приклад 15 4-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-5,5,5трифторпент-2-ин-1,4-діол (№17) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (3,2 г) у ТГФ (40 мл) при температурі 0°С додають літієвий реагент, свіжоприготований з тетрагідропіран-2-пропінілокси (1,6 мл) і nBuLi (4,5 мл 2,5 Μ розчину у гексанах) у ТГФ (20 мл) (перемішується при температурі -78°С протягом 2 годин). Одержану суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш гасять за допомогою NH4CI (насичений водний розчин), відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою EtOAc, шари розділяють, водний шар екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 5-30% EtOАс/гексани, одержуючи тверду речовину помаранчевого кольору. До розчину простого ТНР-ефіру (2,28 г, див. наведену вище методику) у метанолі (25 мл) додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (2,05 г) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім гасять за допомогою Na2CO3 (водний розчин), екстрагують за допомогою EtOAc і сушать над Na2SO4 з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 5-35% EtOAc/гексани, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,16 (уш, 1Н), 8,66 (уш., 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 5,46 (т, 1Н, J=6,1 Гц), 4,23 (д, 2Н, J=6,0 Гц). MS (M+1)=339. Приклад 16 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1.1трифтор-3,3 -диметилпент-4-ен-2-ол (№25) 94441 44 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (0,31 г, 1,09 ммоль), 3,3диметилалілбромід (90%-ний; 1,40 мл, 10,8 ммоль) та індій (1,26 г, 11,0 ммоль) суспендують у ТГФ (10 мл) і 0,02 Μ розчині НCl (15 мл) і енергійно перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4, одержуючи сире масло. Сире масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,88 (с, 2Н), 6,18 (дд, 1Н, J=1,3, 10,9 Гц), 5,14 (м, 2Н), 1,19 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н). MS розраховано для C14H13CI2F3N2O: 353,17; MS виміряно: 353, 355 (М+Н); 351, 353 (M-1). Приклад 17 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-3-метилпент-4-ен-2-ол (№26) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (0,31 г, 1,09 ммоль), кротилбромід (1,2 мл, 11,8 ммоль) та індій (1,26 г, 11,0 ммоль) суспендують у ТГФ (10 мл) і 0,02М розчині НCl (15 мл) і енергійно перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4, одержуючи сире масло. Сире масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів (2:1) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,88 (с, 2Н), (суміш діастереомерів)  5,92 і  5,78 (м, 1Η), (суміш діастереомерів)  5,26 і  4,99 (д, J=17,1 Гц, 1Н), (суміш діастереомерів)  5,17 і  4,92 (д, J=10,3 Гц, 1Н), (суміш діастереомерів)  3,26 і  3,18 (м, 1Н), (суміш діастереомерів)  1,16 і  0,86 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS розраховано для C13H11CI2F3N2O: 339,14; MS виміряно: 339, 341 (М+Н); 337, 339 (М-1). 45 94441 46 Приклад 18 2-[2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-3,3.,3трифтор-2-гідроксипропіл]акрилова кислота (№27) Приклад 20 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-5-фенілпент-4-ин-2-ол (№34) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (0,30 г, 1,05 ммоль), 2(бромметил)акрилову кислоту (1,80 г, 10,9 ммоль) та індій (1,23 г, 10,7 ммоль) суспендують у ТГФ (10 мл) і 0,02М розчині НCl (15 мл) і енергійно перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4 з одержанням сирої речовини. Сиру речовину очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 50% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,78 (с, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 3,75 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 3,67 (д, J=10,3 Гц, 1Н). MS розраховано для C13H9CI2F3N2O3: 369,12; MS виміряно: 369, 371 (М+Н); 367, 369 (M-1). Приклад 19 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-3-фенілпент-4-ен-2-ол (№28) 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторпент-4-ин-2-ол (0,27 г, 0,83 ммоль), йодбензол (0,14 мл, 1,3 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (31,7 мг, 0,045 ммоль), йодид міді (17,8 мг, 0,093 ммоль) і триетиламін (0,25 мл, 1,8 ммоль) суспендують у ТГФ (5 мл) і одержану суміш енергійно перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрують у вакуумі, і одержане сире масло коричневого кольору очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 50% діетиловий ефір/СН2СІ2), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини помаранчевожовтого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,90 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,29 (м, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 3,54 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=17,1 Гц, 1Н). MS розраховано для С18Н13Сl2F3N2О: 399,19; MS виміряно: 399, 401 (М+Н); 397, 399 (М-1). Приклад 21 2-(1-Гідрокси-1-трифторметилбут-3-еніл)-6трифторметил-1Н-бензімідазол-5-карбонітрил (№38) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (0,30 г, 1,04 ммоль), цинамілбромід (1,6 мл, 10,5 ммоль) та індій (1,22 г, 10,7 ммоль) суспендують у ТГФ (10 мл) і 0,02М розчині НCl (15 мл) і енергійно перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4 з одержанням сирого масла. Сире масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  10,63 (уш. с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,06 (м, 3Н), 6,47 (дд, J=10,0, 18,7 Гц, 1Н), 5,32 (м, 2Н), 5,24 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=9,9 Гц, 1Н). MS розраховано для C18H13CI2F3N2O: 401,21; MS виміряно: 401, 403 (М+Н); 399, 401 (M-1). 2-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметил-1Нбензімідазол-5-карбонітрил (0,31 г, 0,95 ммоль), алілбромід (0,82 мл, 9,5 ммоль) та індій (1,09 г, 9,5 ммоль) суспендують у ТГФ (12 мл) і 0,03М розчині НCl (10 мл) і енергійно перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4 з одержанням сирої речовини. Сиру речовину очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  8,25 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 5,07 (м, 1H), 3,17 (дд, J=7,1, 14,3 Гц, 1Н), 2,93 (дд, J=7,2, 14,3 Гц, 1Н). MS розраховано для C14H9F6N3O: 349,23; MS виміряно: 350 (М+Н); 348 (М-1). 47 Приклад 22 2-(1-Гідрокси-1-трифторметилбут-3-иніл)-6трифторметил-1Н-бензімідазол-5-карбонітрил (№39) 2-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметил-1Нбензімідазол-5-карбонітрил (0,31 г, 0,94 ммоль), пропаргілбромід (80%-ний розчин у толуолі, 1,1 мл, 12,3 ммоль) та індій (1,08 г, 9,5 ммоль) суспендують у ТГФ (12 мл) і 0,03М розчині НCl (10 мл) і енергійно перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4 з одержанням сирої речовини. Сиру речовину очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  8,29 (с, 1Н), δ 8,15 (с, 1Н), 3,39 (дд, J=2,6, 17,1 Гц, 1Н), 3,15 (дд, J=2,7, 17,1 Гц, 1Н), 2,20 (т, J=2,7 Гц, 1Н). MS розраховано для C14H7F6N3O: 347,22; MS виміряно: 348 (М+Н); 346 (М-1). Приклад 23 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторгекс-5-ен-2-ол (№40) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (595 мг) у ТГФ (З мл) при температурі -78°С по краплях додають 3бутенілмагнійбромід (7,8 мл 0,5 Μ розчину у ТГФ). Одержану суміш потім перемішують при температурі 0°С протягом 4 годин. Реакційну суміш гасять водою і 1н розчином НCl, екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості Et2O і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтокоричневого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  12,95 (уш.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 5,53-5,81 (м, lH), 4,89-5,00 (м, 2Η), 2,36-2,44 (м, 1Н), 1,992,23 (м, 2Н), 1,62-1,72 (м, 1Н). MS (M+1)=339,0. Приклад 24 94441 48 2-(1-Гідрокси-2-метил-1-трифторметилбута2,3-дієніл)-6-трифторметил-1Н-бензімідазол-5карбонітрил (№41) 2-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметил-1Нбензімідазол-5-карбонітрил (0,31 г, 0,94 ммоль), 1бром-2-бутин (0,85 мл, 9,4 ммоль) та індій (1,09 г, 9,5 ммоль) суспендують у ТГФ (12 мл) і 0,03 Μ розчині НCl (10 мл) і енергійно перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляють водою (60 мл) і етилацетатом (40 мл), шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 20 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином (50 мл) і сушать над Na2SO4 з одержанням сирої речовини. Сиру речовину очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  8,27 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,00 (дд, J=3,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,71 (с, 3Н). MS розраховано для C15H9F6N3O: 361,24; MS виміряно: 362 (М+Н); 360 (М-1). Приклад 25 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифтор-3,4-диметиллент-3-ен-2-ол (№42) До 1-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанону (577 мг) у ТГФ (5 мл) при температурі 0°С додають реактив Гріньяра, свіжоприготований з 2-бром-3-метил-2-бутену (1,73 мл), маленької пластівчастої частинки йоду і порошку магнію (347 мг) у ТГФ (5 мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш гасять за допомогою NH4Cl (насичений водний розчин), відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою EtOAc, шари розділяють, водний шар екстрагують за допомогою EtOAc, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флешхроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняють у мінімальній кількості СН2СІ2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, d4-MeOD):  7,78 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 1,97 (с, 3Н), 1,77 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н). Протони ΝΗ і ОН не виявлені. MS (M+1)=353,0. 49 94441 50 Приклад 26 (+)-2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторбут-3-ен-2-ол (№43) і (-)-2-(5,6-дихлор-1Нбензімідазол-2-іл)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ол (№44) Продукт 2-(5,6-дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ол (285 мг) потім розділяють на (+)- і (-)-енантіомери за допомогою ВЕРХ на колонці Chiralpak AD (розміром 550 см), використовуючи як елюент суміш 7% ізопропанолу у гептані (70 мл/хв.). 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,03 (уш.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,54 (дд, 1Н, J=10,8, 17,2 Гц), 5,71 (д, 1Н, J=17,2 Гц), 5,59 (д, 1Н, J=10,8 Гц). MS(M-1)=309. (+)-2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторбут-3-ен-2-ол (№43): []СНСI3=+105 (с=0,5 г/100 мл); (-)-2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1,1,1трифторбут-3-ен-2-ол (№44): []СНСI3=-108 (с=0,5 г/100 мл). Приклад 27 Етиловий ефір 2-гідрокси-2-трифторметилбут3-енової кислоти До розчину етил-3,3,3-трифторпірувату (14,2 г) у ТГФ (200 мл) при температурі -78°С по краплях додають вінілмагнійбромід (84 мл 1M розчину у ТГФ) за допомогою краплинної лійки. Одержану суміш потім нагрівають до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш гасять шляхом виливання у суміш льоду. До одержаної суміші потім додають 2н розчин НCl, суміш екстрагують за допомогою EtOAc і сушать над Na2SO4. Після концентрування одержаний сирий продукт відфільтровують через шар силікагелю і промивають сумішшю 50% Еt2О/гексани. Одержану суміш концентрують, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді масла золотавого кольору. Приклад 28 Етиловий ефір 2-алілокси-2-трифторметилбут3-енової кислоти До розчину етилового ефіру 2-гідрокси-2трифторметилбут-3-енової кислоти (3,6 г) у ТГФ (100 мл) при температурі 0°С додають гідрид натрію (1,1 г 60%-ної дисперсії у маслі), алілбромід (2,3 мл) і тетрабутиламоніййодид (1,35 г). Одержану суміш потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш обережно гасять за допомогою NH4Cl (водний розчин), екстрагують за допомогою EtOAc і сушать над Na2SO. Після концентрування одержаний сирий продукт відфільтровують через шар силікагелю і промивають сумішшю 20% СН2Cl2/гексани, потім концентрують, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді масла жовтого кольору. Приклад 29 Етиловий ефір 2-трифторметил-2,5дигідрофуран-2-карбонової кислоти До розчину етилового ефіру 2-алілокси-2трифторметилбут-3-енової кислоти (2,15 г, див. вище) у СН2СІ2 (100 мл) при кімнатній температурі додають каталізатор Grubbs 2-го покоління (Aldrich) (67 мг). Одержану суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім відфільтровують через шар Celite і силікагелю, промивають за допомогою EtOAc і потім концентрують, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді масла жовтого кольору. Приклад 30 5,6-Дихлор-2-(2-трифторметил-2,5дигідрофуран-2-іл)-1Н-бензімідазол (№45) До 4,5-дихлор-1,2-діаміну (1,56 г) у толуолі (10 мл) при температурі 0°С обережно додають діетилалюмінійхлорид (0,55 мл) і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, потім перемішують протягом 1 години. До одержаної суспензії пурпурного кольору, при температурі 0°С, додають етиловий ефір 2-трифторметил-2,5дигідрофуран-2-карбонової кислоти (464 мг). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім нагрівають при температурі 110°С протягом 20 годин. Реакційну суміш гасять за допомогою 6н розчину НCl, розбавляють за допомогою EtOAc і промивають 6н роз 51 чином НCl. Органічні екстракти сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують з одержанням залишку. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці Biotage 40s+ і елююють сумішшю 10-40% EtOAc/гексани, одержуючи смолоподібну речовину помаранчевого кольору. Смолоподібну речовину помаранчевого кольору розчиняють у мінімальній кількості СН2Cl2 і розтирають у гексанах, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді порошку білого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,14 (с, 1Н), 7,98 (уш., 1Н), 7,72 (уш, 1Н), 6,62 (д, 1Н, J=6,2 Гц), 6,26 (д, 1Н, J=6,1 Гц), 4,98 (с, 2Н). MS (M+1)=323,0. Приклад 31 5,6-Дихлор-2-(2трифторметилтетрагідрофуран-2-іл)-1Нбензімідазол (№46) До 5,6-дихлор-2-(2-трифторметил-2,5дигідрофуран-2-іл)-1Н-бензімідазолу (95 мг) у метанолі (5 мл) додають родій-на-оксиді алюмінію (32 мг). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню з балона протягом 5 годин. Реакційну суміш потім відфільтровують через шар Celite, промивають за допомогою Еt2О і концентрують, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,12 (уш., 1Н), 7,92 (уш., 1Н), 7,74 (уш., 1Н), 4,09-4,14 (м, 2Н), 2,75-2,84 (м, 1Н), 2,54-2,61 (м, 1Н), 2,07-2,13 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н). Приклад 32 2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-3-етил1,1,1-трифторпента-3,4-дієн-2-ол (№62) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (2 г), 1-бром-2-пентин (1,1 мл) та індій (983 мг) суспендують у ТГФ (15 мл) і воді (45 мл) і енергійно перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляють водою і етилацетатом, шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають насиченим сольовим розчином і сушать над Na2SO4, одержуючи сирий продукт. Цей сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 5-30% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини персикового кольору. 94441 52 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  12,95 (уш., 1Н), 7,98 (уш., 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,70 (уш., 1Н), 5,12 (м, 2Н), 1,96-2,09 (м, 1Н), 1,66-1,79 (м, 1Н). MS (M+H)=351. Приклад 33 5,6-Дихлор-2-(2-трифторметил[1,3]діоксолан2-іл)-1Н-бензімідазол (№47) 1 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (1,14 г, 4,02 ммоль), 2-хлоретанол (0,83 мл, 12,4 ммоль) і карбонат калію (1,68 г, 12,2 ммоль) розчиняють у ДМФА (18 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляють етилацетатом (80 мл), промивають водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (2 рази по 50 мл). Екстракти сушать над Na2SO4, відфільтровують, концентрують з одержанням твердої речовини світло-коричневого кольору і тверду речовину світло-коричневого кольору очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 30% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,83 (с, 2Н),  4,29 (м, 4Н). MS розраховано для C11H7CI2F3N2O2: 327,09; MS виміряно: 327, 329 (M+1); 325, 327 (М-Н). Приклад 34 5,6-Дихлор-2-(2-трифторметил[1,3]діоксан-2іл)-1Н-бензімідазол (№51) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (2,13 г, 7,51 ммоль), 2-хлоретанол (1,90 мл, 22,7 ммоль) і карбонат калію (3,13 г, 22,6 ммоль) розчиняють у ДМФА (14 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляють етилацетатом (100 мл), промивають водою (80 мл) і насиченим сольовим розчином (2 рази по 80 мл). Екстракти сушать над Na2SO4, відфільтровують, концентрують з одержанням твердої речовини світло-коричневого кольору і тверду речовину світло-коричневого кольору очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 20% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,84 (с, 2Н),  4,14 (м, 2Н),  3,95 (м, 2Н),  2,16 (м, 2Н). 2 MS розраховано для C12H9CI2F3N2O : 341,11; MS виміряно: 341, 343 (M+1); 339, 341 (М-Н). Приклад 35 53 5,6-Дихлор-2-(2-трифторметилімідазолідин-2іл)-1Н-бензімідазол (№60) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (1,02 г, 3,61 ммоль), етилендіамін (0,74 мл, 11,04 ммоль) і моногідрат паратолуолсульфонової кислоти (0,12 г, 0,603 ммоль) суспендують у толуолі (80 мл), потім кип'ятять зі зворотним холодильником при використанні пастки Діна-Старка протягом 3 годин. Через 3 години до реакційної суміші додають етилендіамін (0,74 мл, 11,04 ммоль) і реакційну суміш продовжують кип'ятити зі зворотним холодильником при використанні пастки Діна-Старка протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі з одержанням сирого залишку коричневого кольору. Сирий залишок коричневого кольору розчиняють в етилацетаті (60 мл), промивають водою (3 рази по 50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), потім сушать над Na2SO4. Осушувач видаляють шляхом фільтрації і фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи сире масло коричневого кольору, яке очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 50% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-помаранчевого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  7,80 (с, 2Н),  3,32 (уш. с, 2Н),  3,06 (м, 2Н). MS розраховано для C11H9CI2F3N4: 325,12; MS виміряно: 325, 327 (M+1); 323, 325 (М-Н). Приклад 36 5,6-Дихлор-1-тридин-2-ілметил-2-(2трифторметил[1,3]діоксин-2-іл)-1Н-бензімідазол (№48) 5,6-Дихлор-2-(2-трифторметил[1,3]діоксолан2-іл)-1Н-бензімідазол (0,37 г, 1,1 ммоль) розчиняють у ДМФА (6 мл), обробляють за допомогою 60%-ної дисперсії NaH у мінеральному маслі (9,14 г, 3,5 ммоль) і перемішують в атмосфері азоту протягом 20 хвилин. Потім до реакційної суміші додають 2-(бромметил)піридингідробромід (0,44 г, 1,7 ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом (25 мл) і діетиловим ефіром (25 мл), промивають водою (30 мл) і насиченим сольовим розчином (3 рази по 30 мл), потім сушать над Na2SO4. Концентрований сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; су 94441 54 міш 50% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (400 МГц, CD3CN):  8,42 (д, J=4,5 Гц, 1Н),  7,96 (с, 1Н),  7,70 (д, J=1,6 Гц, 1Н),  7,67 (с, 1Н),  7,24 (м, 1Н),  7,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н),  5,67 (с, 2Н),  4,19 (т, J=7,0 Гц, 2Н),  3,95 (м, 2Н). MS розраховано для С17Н12СI2F3N3О2: 418,20; MS виміряно: 418, 420 (М+Н). Приклад 37 6-Трифторметил-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Нбензімідазол-5-карбонітрил (№59) 2-(2,2,2-Трифторацетил)-6-трифторметил-1Нбензімідазол-5-карбонітрил (0,50 г, 1,5 ммоль) розчиняють у ДМФА (4 мл), потім обробляють 2хлоретанолом (0,35 мл, 5,2 ммоль) і карбонатом калію (0,73 г, 5,3 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавляють етилацетатом (40 мл) і діетиловим ефіром (40 мл), промивають водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (3 рази по 30 мл), після чого сушать над Na2SO4. Реакційну суміш відфільтровують, концентрують з одержанням твердої речовини світло-коричневого кольору, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; 100% етилацетат), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3CN):  8,31 (с, 1Н),  8,17 (с, 1Н),  4,36 (м, 2Н),  4,30 (м, 1Н). MS розраховано для C13H7F6N3O2: 351,20; MS виміряно: 352 (M+1), 350 (М-Н). Приклад 38 Загальна методика алкілування 5,6-дихлор-2(2-трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Нбензімідазолу До суспензії NaH (1,25 ммоль) у безводному ДМФА (5 мл) додають розчин 5,6-дихлор-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Нбензімідазолу (1,0 ммоль) у безводному ДМФА (5 мл). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 30 хвилин по краплях додають придатним чином заміщений електрофіл (1-10 екв.) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім виливають у воду (125 мл) при швидкому перемішуванні. Одержаний осад збирають шляхом фільтрації і очищають за допомогою флеш-хроматографії (SiO2; дихлорметан), одержуючи продукт. Відповідно до загальної методики, описаної вище, одержують наведені нижче сполуки відповідно до даного винаходу. Після назви і структури кожної сполуки зазначений придатним чином заміщений електрофіл, використовуваний у реакції. Приклад 39 55 94441 56 5,6-Дихлор-1-метил-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Н-бензімідазол (№52) Електрофіл: метилйодид; Ms (m/z): 341 (MH+). Приклад 40 1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)етил]-5,6дихлор-2-(2-трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Нбензімідазол (№58) Електрофіл: (2-брометокси)-третбутилдиметилсилан; Ms (m/z): 485 (МН+). Приклад 41 [5,6-Дихлор-2-(2-трифторметил[1,3]діоксолан2-іл)бензімідазол-1-іл]ацетонітрил (№53) Електрофіл: етилйодид; Ms (m/z): 355 (MH+). Приклад 44 1-Аліл-516-дихлор-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Н-бензімідазол (№55) Електрофіл: алілбромід; Ms (m/z): 367 (МН+). Приклад 45 5,6-Дихлор-1-проп-2-ініл-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Н-бензімідазол (№54) Електрофіл: пропаргілбромід; Ms (m/z): 365 (МН+). Приклад 46 5,6-Дихлор-2-(2-трифторметилоксазолідин-2іл)-1Н-бензімідазол (№61) Електрофіл: бромацетонітрил; Ms (m/z): 366 (МН+). Приклад 42 Метиловий ефір [5,6-дихлор-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)бензімідазол-1іл]оцтової кислоти (№57) Електрофіл: метилйодацетат; Ms (m/z): 399 (МН+). Приклад 43 5,6-Дихлор-1-етил-2-(2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Н-бензімідазол (№56) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (594 мг), 2бромєтиламінгідробромід (860 мг) і карбонат калію (871 мг) розчиняють у ДМФА (5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляють етилацетатом (50 мл), промивають водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (2 рази по 20 мл). Екстракти сушать над Na2SO4, відфільтровують, концентрують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 40% етилацетат/гексани), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 57 H ЯМP (400 МГц, d6-DMSO):  13,19 (с, 1Н), 8,01 (уш., 1Н), 7,72 (уш., 1Н), 8,01 (уш., 1Н), 4,504,54 (м, 1Н), 4,17-4,21 (м, 1Н), 3,75-3,81 (м, 1Н), 3,39-3,41 (м, 1Н), 3,03-3,08 (м, 1Н). MS розраховано для C11H8Cl2F3N3O: 325,00; MS виміряно: 326 (M+1). Приклад 47 [2-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2трифторметил[1,3]діоксолан-4-іл]метанол (№49) 1 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (503 мг), 3-хлор-1,2-пропандіол (393 мг) і карбонат калію (491 мг) розчиняють у ДМФА (5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляють етилацетатом (50 мл), промивають водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (2 рази по 20 мл). Екстракти сушать над Na2SO4, відфільтровують, концентрують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 40% етилацетат/гексани), з подальшим промиванням твердої речовини сумішшю СН2Cl2/гексани, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,06 (уш., 1Н), 7,92 (уш., 2Н), 5,13 (уш., 1Н), 4,59-4,66 (м, 1Н), 4,46 (уявний т, 1Н, J=7,7 Гц), 4,10 (уявний т, 1Н, J=7,3 Гц), 3,52-3,63 (м, 2Н). MS розраховано для C12H9CI2F3N2O3: 355,99; MS виміряно: 357 (M+1). Приклад 48 5,6-Дихлор-2-(4-хлорметил-2трифторметил[1,3]діоксолан-2-іл)-1Н-бензімідазол (№50) 1-(5,6-Дихлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-2,2,2трифторетанон (611 мг), 1,3-дихлор-2-пропан (557 мг) і карбонат калію (597 мг) розчиняють у ДМФА (5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляють етилацетатом (50 мл), промивають водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (2 рази по 20 мл). Екстракти сушать над Na2SO4, відфільтровують, концентрують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2; суміш 40% етилацетат/гексани), з подальшим промиванням твердої речовини сумішшю СН2Cl2/гексани, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1 H ЯМP (300 МГц, d6-DMSO):  13,40 (уш., 1Н), 8,05 (уш., 1Н), 4,72-4,78 (м, 1Н), 4,41-4,46 (м, 1Н), 94441 58 4,09-4,14 (м, 1Н), 3,97 (дд, 1Н, J=11,8, 4,4 Гц), 3,86 (дд, 1Н, J=11,0, 6,2 Гц). MS розраховано для C12H8Cl3F3N2)2: 373,96; MS виміряно: 375 (M+1). Приклад 49 2-(5,6-Дихлор-1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл)1,1,1-трифторпент-4-ин-2-ол (№35) До розчину сполуки №2, одержаної у наведеному вище прикладі 4 (323 мг, 1 ммоль), у безводному ДМФА додають гідрид натрію (60 мг, 1,5 ммоль, 60%-на дисперсія у мінеральному маслі). Одержану суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, охолоджують до температури 0°С і обробляють йодметаном (63 мкл, 1 ммоль). Після перемішування протягом чотирьох годин ТШХ показує витрату всієї вихідної речовини. Додають воду і продукт екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають 15%ним розчином LiCl і потім насиченим сольовим розчином. Після сушіння (MgSO4), розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. MS (m/z): 338 (М+Н). (+)-Енантіомер 2-(5,6-дихлор-1-метил-1Нбензімідазол-2-іл)-1,1,1-трифторпент-4-ин-2-олу (№36) і (-)-енантіомер 2-(5,6-дихлор-1-метил-1Нбензімідазол-2-іл)-1,1,1-трифторпент-4-ин-2-олу (№37) Сполуку №36 подібним чином одержують відповідно до методики, описаної вище, виходячи з (+)-енантіомеру, сполуки №31, одержаного як у наведеному вище прикладі 4. Сполуку №37 подібним чином одержують відповідно до методики, описаної у наведеному вище прикладі 49, виходячи з (-)-енантіомеру, сполуки №32, одержаного як у наведеному вище прикладі 4. Приклад 50 Тест in vivo стосовно маси вентральної передміхурової залози і леватора аnі Недорозвинені щури Недорозвинених (маса тіла приблизно 50 г) кастрованих самців щурів Sprague Dawley (Charles River) обробляли один раз на добу протягом п'яти діб сполукою, що тестується (звичайно вводили перорально по 40 мг/кг при об'ємі 0,3 мл, у середовищі з 30% циклодекстрину або 0,5% метилцелюлози), і тестостеронпропіонатом (підшкірно, шляхом ін'єкції у задню частину шиї, по 2 мг/кг при об'ємі 0,1 мл, у кунжутній олії). На шостий день щурів піддавали евтаназії шляхом асфіксії у діоксиді вуглецю. Вентральні передміхурові залози і леватор ani діставали і визначали їх сирі маси. Активність сполуки, що тестується, визначали як відсоток інгібування тканинних мас, що збільшуються тестостероном, причому оброблену ексципієнтом контрольну групу приймали за 0% і оброб 59 94441 лену одним тестостероном контрольну групу приймали за 100%. Цілком розвинені щурі Цілком розвинених (150-200 г) кастрованих самців щурів Sprague Dawley (Charles River) подібним чином тестували відповідно до методики, описаної вище. Щурам вводили дози протягом двох тижнів, причому вводили 0,4 мг/кг тестостеронпропіонату, використовуваного як позитивний контроль. Типові сполуки відповідно до даного винаходу тестували відповідно до методики, описаної вище, одержуючи результати, як зазначені у наведеній нижче таблиці 3. У випадку впливу на передміхурову залозу, тобто, як антагоніст, сполуку, що тестується, вказували як «активну» у наведеній нижче таблиці, якщо маса передміхурової залози, некоригована маса, була меншою або дорівнювала 40 мг або відсоток інгібування маси передміхурової залози, коригованої маси тіла, був більшим або дорівнював 40%, при дозуванні 2 мг/добу. У випадку впливу на леватор ani, тобто, як агоніст, сполуку, що тестується, вказували як «активну» у наведеній нижче таблиці, якщо маса леватора, некоригована маса, була більшою або дорівнювала 40 мг або відсоток інгібування маси леватора ani, коригованої маси тіла, був більшим або дорівнював 40%, при дозуванні 2 мг/добу. Слід зазначити, що у той час як деякі зі сполук, перерахованих у таблиці 3, можуть або не можуть впливати на масу передміхурової залози і/або леватора ani, вони зазначені тут як «неактивні», тому що вони не відповідають встановленому критерію, зазначеному вище. 23 24 25 26 27 28 31 32 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 59 60 61 62 Таблиця 3 Ідентифікаційний Антагоніст передміномер хурової залози 1 Активна 2 Активна 3 Активна 4 Активна 6 Активна 7 Неактивна 8 Активна 9 Активна 10 Активна 13 Активна 14 Активна 15 Активна 16 Активна 17 Активна Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Агоніст леватора ani Неактивна Активна Активна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Активна Неактивна Неактивна 60 Активна Активна Активна Активна Неактивна Активна Активна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Активна Активна Активна Активна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Активна Активна Неактивна Активна Активна Активна Неактивна Активна Активна Активна Активна Неактивна Активна Активна Активна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Активна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Активна Неактивна Активна Активна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Неактивна Приклад 51 Як конкретний варіант здійснення пероральної композиції 50 мг сполуки №43, одержаної, як описано у наведеному вище прикладі 26, комбінують з досить тонко подрібненою лактозою з метою одержання загальної кількості 580-590 мг для заповнення твердої гель-капсули розміру О. Тоді як попередній опис розкриває принципи даного винаходу разом з прикладами, наведеними для цілей ілюстрації, має бути зрозуміло, що практичне застосування даного винаходу включає усі зі звичайних варіацій, адаптацій і/або модифікацій, що входять у межі наведених нижче пунктів формули винаходу і їх еквівалентів. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601