Заміщені піридиламідні сполуки як модулятори гістамінового н3-рецептора

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 95803 дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2,5-дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3-метил-4-метилсульфанілфеніл або 3-піридил. 18. Сполука формули (II): O R1 N N (R3)n N O , (ІІ) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; 3 кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично активний метаболіт. 1 19. Сполука за п. 18, де R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 20. Сполука формули (III): O R1 N N N O (R3)n , (III) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; 3 кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SC1-4aлкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично активний метаболіт. 1 21. Сполука за п. 20, де R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 22. Сполука, вибрана із групи, яка складається з: [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(піридин-3ілокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(6-феноксипіридин-3іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; 3-[5-(4-ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2ілокси]бензонітрилу; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; 4 3-[5-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1карбоніл)піридин-2-ілокси]бензонітрилу; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; 3-[5-(4-циклобутил-[1,4]діазепан-1карбоніл)піридин-2-ілокси]бензонітрилу; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклопропілпіперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(3-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3,4-дифторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4] діазепан-1-іл)-[6-(2,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4] діазепан-1-іл)-[6-(2,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4] діазепан-1-іл)-[6-(2,5дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4] діазепан-1-іл)-[6-(3,5дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; 5 [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-2-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-2-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-2-іл]-(4ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [5-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)піридин-2-карбонітрилу; аміду 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2карбонової кислоти; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(4метилсульфанілфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3(піридин-3-ілокси)піридин-2-карбонітрилу; 3-(4-хлор-3-метилфенокси)-6-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-карбоніл)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(4фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(3фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(2фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; аміду 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3(4-метилсульфанілфенокси)піридин-2-карбонової кислоти; аміду 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3(піридин-3-ілокси)піридин-2-карбонової кислоти; [6-амінометил-5-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл](4-ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопентил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклопентил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопентил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [5-(4-хлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(4фторфенокси)піридин-2-іл]метанону; [5-(3-хлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3фторфенокси)піридин-2-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(2фторфенокси)піридин-2-іл]метанону; [6-(2-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; 95803 6 (4-циклопентиліперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(2-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; [6-(2-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопентилпіперазин-1-іл)метанону; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопентилпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутилпіперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [1,4]діазепан-1-іл-[6-(4-фторфенокси)піридин-3іл]метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-метил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3феноксипіридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(4фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу і (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенілсульфаніл)піридин-3-іл]метанону; і їх фармацевтично прийнятних солей. 23. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль. 24. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, розладу або патологічного стану, опосередковуваного активністю гістамінового Н3рецептора, де вказана композиція містить: (а) ефективну кількість сполуки формули (І): R1 R2 N N m X Y O , (І) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; m дорівнює 1 або 2; X являє собою N або СН; a Y являє собою N або CR ; a b c R являє собою -Н, -Z-Ar, -CH2NR R , -CN, -СО2С1b c алкіл, -СО2Н або -CONR R ; 4 b c де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і 2 R являє собою -Н або -Z-Ar; за умови, що один з X і Y являє собою N, а один з a 2 R і R являє собою -Z-Ar; де Z являє собою О або S; і Ar являє собою фенільну або моноциклічну гетероарильну групу, незаміщену або заміщену одним, 3 двома або трьома замісниками R ; 3 де кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту; і (b) фармацевтично прийнятний ексципієнт. 25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка додатково містить активний інгредієнт, вибраний із групи, яка складається з антагоністів Н1-рецептора, антагоністів Н2-рецептора, антагоністів Н 3 7 95803 рецептора, інгібіторів поглинання серотонінунорепінефріну, селективних інгібіторів поглинання серотоніну, інгібіторів поглинання норадренергічних сполук, неселективних інгібіторів поглинання серотоніну, інгібіторів ацетилхолінестерази й модафінілу. 26. Спосіб лікування індивідуума, який страждає на захворювання, розлад або патологічний стан, опосередковуваний активністю гістамінового Н3рецептора, або індивідуума, у якого було діагностоване таке захворювання, розлад або патологічний стан, де вказаний спосіб включає введення індивідууму, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І): R1 R2 N N m X O Y , (І) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; m дорівнює 1 або 2; X являє собою N або СН; a Y являє собою N або CR ; a b c R являє собою -Н, -Z-Ar, -CH2NR R , -CN, -СО2С1b c 4алкіл, -СО2Н або -CONR R ; b c де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і 2 R являє собою -Н або -Z-Ar; за умови, що один з X і Y являє собою N, а один з a 2 R і R являє собою -Z-Ar; де Z являє собою О або S; і Ar являє собою фенільну або моноциклічну гетероарильну групу, незаміщену або заміщену одним, 3 двома або трьома замісниками R ; 3 де кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту. 27. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з порушення пізнавальної здатності, розладів сну, психіатричних розладів і інших розладів. 28. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з деменції, хвороби Альцгеймера, порушення пізнавальної функції, легкого порушення пізнавальної здатності, предеменції, гіперактивності з дефіцитом уваги, розладу, асоційованого з дефіцитом уваги, й порушення здатності до навчання й розладу пам'яті. 29. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з порушення здатності до навчання, погіршення пам'яті й втрати пам'яті. 30. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з безсоння, порушення сну, нарколепсії, асоційованої або не асоційованої з катаплек 8 сією, катаплексії, розладу фізіологічного циклу засинання/пробудження, ідіопатичної сонливості, надмірної сонливості в денний час, порушення циркадного ритму, утоми, летаргії й розладу нормального циркадного ритму в результаті швидкого переміщення між годинними поясами. 31. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з апное уві сні, гормональних зрушень, асоційованих з перименопаузою, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, депресії, хіміотерапії й зміни графіка роботи. 32. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається із шизофренії, біполярних розладів, маній, депресії, обсесивно-компульсивного розладу й посттравматичного стресу. 33. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з морської хвороби, вертиго, епілепсії, мігрені, нейрогенного запалення, порушення харчування, ожиріння й розладів, які викликаються зловживанням наркотичними засобами. 34. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з депресії, порушення сну, утоми, летаргії, порушення пізнавальної здатності, порушення пам'яті, втрати пам'яті, порушення здатності до навчання, розладів, асоційованих з дефіцитом уваги, і порушення харчування. 35. Сполука, вибрана із групи, яка складається з: (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(4фторфенілсульфаніл)піридин-2-іл]метанону; [6-(4-хлорфенілсульфаніл)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6фенілсульфанілпіридин-3-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-етил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(5фенілсульфанілпіридин-2-іл)метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-метил[1,4]діазепан-1-іл)метанону та [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізобутилпіперазин-1-іл)метанону; і їх фармацевтично прийнятних солей. 36. Фармацевтична композиція за п. 24, яка додатково містить топірамат. 37. Спосіб за п. 26, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний із групи, яка складається з вікового зниження пізнавальної здатності, розладу сну на фазі швидкого руху очей, слабкого постурального вертиго, шуму у вухах, порушення рухової системи, синдрому втомлених ніг, очних хвороб, дегенерації жовтої плями й пігментозу сітківки. 38. Сполука, вибрана із групи, яка складається з: (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(5фенілсульфанілпіридин-2-іл)метанону; 9 (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6фенілсульфанілпіридин-3-іл)метанону; [6-(4-хлорфенілсульфаніл)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенілсульфаніл)піридин-3-іл]метанону; (4-етил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6-отолілоксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6-мтолілоксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6-птолілоксипіридин-3-іл)метанону та (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; і їх фармацевтично прийнятних солей. 39. Сполука за п. 1 або її моногідрат гідрохлориду. 40. Сполука, вибрана із групи, яка складається з: [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(піридин-3ілокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(6-феноксипіридин-3іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; 3-[5-(4-ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2ілокси]бензонітрилу; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; 3-[5-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1карбоніл)піридин-2-ілокси]бензонітрилу; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; 3-[5-(4-циклобутил-[1,4]діазепан-1карбоніл)піридин-2-ілокси]бензонітрилу; 95803 10 (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклопропілпіперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(3-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3,4-дифторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2,5дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дифторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-2-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-2-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)піридин-2-іл]-(4ізопропіл-[1,4]-діазепан-1-іл)метанону; [5-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-ізопропіл[1,4]-діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; (4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанону; 11 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)піридин-2-карбонітрилу; аміду 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2карбонової кислоти; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(4метилсульфанілфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3(піридин-3-ілокси)піридин-2-карбонітрилу; 3-(4-хлор-3-метилфенокси)-6-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-карбоніл)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(4фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(3фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(2фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; аміду 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3(4-метилсульфанілфенокси)піридин-2-карбонової кислоти; аміду 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3(піридин-3-ілокси)піридин-2-карбонової кислоти; [6-амінометил-5-(3,4-дихлорфенокси)піридин-2-іл](4-ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопентил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклопентил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклопентил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [5-(4-хлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(4фторфенокси)піридин-2-іл]метанону; [5-(3-хлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3фторфенокси)піридин-2-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(2фторфенокси)піридин-2-іл]метанону; [6-(2-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(2-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; [6-(2-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопентилпіперазин-1-іл)метанону; [6-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопентилпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутилпіперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-метил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; 6-(4-циклопропіл-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3феноксипіридин-2-карбонітрилу; 6-(4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-карбоніл)-3-(4фторфенокси)піридин-2-карбонітрилу; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенілсульфаніл)піридин-3-іл]метанону; 95803 12 (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(4фторфенілсульфаніл)піридин-2-іл]метанону; [6-(4-хлорфенілсульфаніл)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6фенілсульфанілпіридин-3-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-етил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(5фенілсульфанілпіридин-2-іл)метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-метил[1,4]діазепан-1-іл)метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізобутилпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(5фенілсульфанілпіридин-2-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6фенілсульфанілпіридин-3-іл)метанону; [6-(4-хлорфенілсульфаніл)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенілсульфаніл)піридин-3-іл]метанону; (4-етил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанону; [6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону; (4-циклопентилпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6-отолілоксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6-мтолілоксипіридин-3-іл)метанону; (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6-птолілоксипіридин-3-іл)метанону та (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанону; і їх моногідратів моногідрохлориду. 41. Спосіб одержання сполуки формули (II): O R1 N N (R3)n N O (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, в якому здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули (7-1): R1 Cl N N N O (7-1) зі сполукою формули (В3) (R3)n HO (B3) 13 у присутності щонайменше одного еквівалента першої основи в першому органічному розчиннику з утворенням сполуки формули (II), де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; 3 кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; перша основа являє собою NaOH, KОН, K2СО3 або Cs2CO3; і перший органічний розчинник являє собою ДМФ, ДМА, ДME, ДМСО або ацетонітрил або їх суміші. 42. Спосіб за п. 41, де реакційну суміш нагрівають до температури приблизно 100 °С. 43. Спосіб за п. 41, де сполука формули (7-1) являє собою (6-хлорпіридин-3-іл)-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанон, сполука формули В3 являє собою 4-фторфенол, основа являє собою щонайменше 1,5 еквівалента Cs2CO3, розчинник являє собою ДМА, а сполука формули (II) являє собою (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. 44. Спосіб за п. 41, в якому додатково здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули (5-1): R1 NH . 2HCL N (5-1) з 6-хлорнікотинілхлоридом у присутності другої основи в другому органічному розчиннику з одержанням сполуки формули (7-1), де друга основа являє собою водний NaOH, водний KОН, Et3N або iPr2NEt; і другий органічний розчинник являє собою ДХМ, ДХЕ, толуол або ізопропілацетат. 45. Спосіб за п. 44, де сполука формули (5-1) являє собою дигідрохлорид 1-циклобутил[1,4]діазепану, друга основа являє собою 1н водний NaOH, другий органічний розчинник являє собою ізопропілацетат, а сполука формули (7-1) являє собою (6-хлорпіридин-3-іл)-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанон. 46. Спосіб за п. 44, в якому додатково здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули В2: R1 N N Boc (В2) з кислотою в третьому органічному розчиннику з одержанням солі аміну формули (5-1), де кислота являє собою TFA або НСl; і третій органічний розчинник являє собою ДХМ, діоксан або МеОН або їх суміш. 47. Спосіб за п. 44, де сполука формули В2 являє собою трет-бутиловий ефір 4-циклобутил[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти, кислота являє собою НСl, третій органічний розчинник являє собою діоксан, а сполука формули (5-1) являє собою дигідрохлорид 1-циклобутил-[1,4]діазепану. 95803 14 48. Спосіб за п. 41, в якому додатково здійснюють реакцію взаємодії трет-бутилгомопіперазин-11 карбоксилату зі сполукою формули R =О у присутності відновника в четвертому органічному розчиннику з одержанням сполуки формули В2, де відновник являє собою NaB(OAc)3H або NaCNBH3; a четвертий органічний розчинник являє собою ДХЕ, ТГФ, EtOAc, етанол або метанол. 1 49. Спосіб за п. 46, де R =О являє собою циклобутанон, відновник являє собою щонайменше 1,1 еквівалента NaB(OAc)3H, четвертий органічний розчинник являє собою дихлоретан, а сполука формули В2 являє собою трет-бутиловий ефір 4циклобутил-[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти. 50. Спосіб за п. 41, в якому додатково здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули (II) з НСl у п'ятому органічному розчиннику з одержанням фармацевтично прийнятної солі сполуки (II), де п'ятий органічний розчинник являє собою етанол, метанол, ізопропанол, EtOAc або суміш етанол/Еt2О. 51. Спосіб за п. 48, де вказану реакцію взаємодії здійснюють із використанням приблизно 0,95 еквівалента НСl. 52. Спосіб за п. 48, де вказана сполука формули (II) являє собою (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)[6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]метанон, а фармацевтично прийнятна сіль формули (II) являє собою моногідрат гідрохлориду (4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4-фторфенокси)піридин-3іл]метанону. 53. Спосіб одержання сполуки формули (II): O R1 N N N (R3)n O (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, в якому здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули Е3: O HN N N O (R3)n E3 1 зі сполукою формули R =O в присутності відновника в шостому органічному розчиннику при температурі приблизно від 0 до 40 °С із утворенням сполуки формули (II), 1 де R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; 3 кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SC1-4aлкілy, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; відновник являє собою NaB(OAc)3H або NaCNBH3; а шостий органічний розчинник являє собою ДХЕ, ТГФ, ЕtОАс, етанол або метанол. 54. Спосіб за п. 53, де сполука формули Е3 являє собою (1,4-діазепан-1-іл)-(6-(4 15 95803 1 фторфенокси)піридин-3-іл)метанон, R =O являє собою циклобутанон, відновник являє собою NaHВ(ОАс)3Н, шостий органічний розчинник являє собою ЕtOАс, а сполука формули (II) являє собою (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. 55. Спосіб за п. 53, в якому додатково здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули Е2: O RxO (R3)n N O E2 з гомопіперазином у присутності металорганічного реагенту в апротонному органічному розчиннику при температурі приблизно від 0 °С до 30 °С із x одержанням сполуки формули Е3, де R являє собою метил або етил. 56. Спосібза п. 55, де вказаний металорганічний y y y реагент являє собою R MgBr, R MgCl або R Li, де y R являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил або гексил. 57. Спосіб за п. 55, де апротонний органічний розчинник являє собою ТГФ, Et2O, MTBE або 2-метилТГФ. 58. Спосіб за п. 55, де сполука формули Е2 являє собою етил 6-(4-фторфенокси)нікотинат, металорганічний реагент являє собою гексиллітій, апротонний органічний розчинник являє собою ТГФ, а сполука формули Е3 являє собою [1,4]діазепан-1іл-[6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. 59. Спосіб за п. 53, в якому додатково здійснюють реакцію взаємодії сполуки формули Е1: Cl RxO N O E1 зі сполукою формули В3: 16 у присутності основи в полярному апротонному органічному розчиннику при температурі приблизно від кімнатної температури до 80 °С із одержанням сполуки формули Е2: O RxO N (R3)n O , E2 де x R являє собою метил або етил; а основа являє собою Cs2CO3, K2CO3, NaOH або KОН. 60. Спосіб за п. 59, де полярний апротонний органічний розчинник являє собою ДМФ, ДМА, ДМСО або ацетонітрил. 61. Спосіб за п. 59, де сполука формули Е1 являє собою етил 6-хлорнікотинат, сполука формули В3 являє собою 4-фторфенол, основа являє собою CS2CO3, полярний апротонний органічний розчинник являє собою ДМФ, а сполука формули Е2 являє собою етил 6-(4-фторфенокси)нікотинат. 62. Спосіб за п. 53, в якому додатково здійснюють: a) розведення розчину сполуки формули (II) в ЕtOАс етанолом; і b) обробку отриманого розчину концентрованою водною НС1 з одержанням гідрохлоридної солі сполуки формули (II). 63. Спосіб за п. 62, де одержують моногідрат гідрохлориду. 64. Спосіб за п. 62, де розчин сполуки формули (II) в ЕtOАс одержують у результаті реакції взаємодії 1 сполуки формули Е3 зі сполукою формули R =О. 65. Спосіб за п. 62, де сполука формули (II) являє собою (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. 66. Спосіб за п. 62, де фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (II) являє собою моногідрат гідрохлориду (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6(4-фторфенокси)піридин-3-іл]метанону. (R3)n HO B3 Даний винахід належить до деяких піридиламідних сполук, до способів їхнього одержання, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і до способів їхнього застосування для лікування патологічних станів, розладів і станів, опосередковуваних гістаміновим Н3-рецептором. Гістаміновий Н3-рецептор був уперше описаний як пресинаптичний ауторецептор центральної нервової системи (ЦНС) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302, 832-837), який регулює синтез і вивільнення гістаміну. Гістаміновий Н3-рецептор експресується, головним чином, у центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців, і майже на мінімальному рівні в периферичних тканинах, таких як гладкі м'язи судин. Таким чином, на основі фармакології, розробленої в експериментах на тварин і в інших експе риментах з використанням відомих антагоністів гістамінового Н3-рецептора (наприклад, тіопераміду), були зроблені припущення щодо декількох показань для застосування антагоністів і зворотних агоністів гістамінового Н3-рецептора (див., «The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs», Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864). Вказаними показаннями є такі стани, як порушення пізнавальної здатності, розлад сну, психіатричні розлади й інші розлади. Так, наприклад, було показано, що антагоністи гістамінового Н3-рецептора мають фармакологічну активність, спрямовану на деякі основні симптоми депресії, включаючи розлади сну (наприклад, порушення сну, утому й летаргію) і порушення пізнавальної здатності (наприклад, порушення пам'яті й 17 95803 концентрації уваги), описані вище. Див. огляд: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113. Заміщені діазепанілбензаміди були описані як антагоністи гістамінового Н3-рецептора в публікації міжнародної патентної заявки WO 05/040144 (6 травня 2005 p.). Заміщені піридини з антиангіогенними властивостями описані в публікації заявки на патент США 2004/0014744 (22 січня 2004 p.). Заміщені піперазини й діазепани описані як молулятори гістамінового Н3-рецептора в публікації міжнародної патентної заявки WO 03/004480 (16 січня 2003 p.). Однак необхідність в одержанні ефективних модуляторів гістамінового Н3-рецептора з потрібними фармацевтичними властивостями залишається актуальною. У цей час виявлено, що деякі піридиламідні похідні маюіь активність, спрямовану на модуляцію гістидинового Н3-рецептора. Тому даний винахід належить до загальних і переважних варіантів, які визначені, відповідно, у незалежних і залежних пунктах прикладеної формули винаходу і вводяться в даний опис за допомогою посилання. В одному зі своїх загальних аспектів даний винахід належить до сполуки наступної формули (І): (I) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; m дорівнює 1 або 2; X являє собою N або СН; a Υ являє собою N або CR ; a b c R являє собою -Н, -Z-Ar, -CH2NR R , -CN, b c СО2С1-4алкіл, -СО2Н або -CONR R ; d c де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і 2 R являє собою -Н або -Z-Ar; за умови, що один з X і Υ являє собою Ν, а a 2 один з R і R являє собою -Z-Аr; де Ζ являє собою О або S; і Аr являє собою феніл або моноциклічну гетероарильну групу, незаміщену або заміщену одним, 3 двома або трьома замісниками R ; 3 де кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С14алкілу, -ОН, -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, d e CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; або до її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту. У деяких своїх варіантах даний винахід належить до сполук формули (II): (II) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; 18 3 кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або до їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту. У деяких своїх варіантах даний винахід належить до сполук формули (III): (III) де 1 R являє собою -С1-4алкіл або насичений моноциклічний циклоалкіл; 3 кожний із замісників R незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену -С1-4алкілу, -ОН, d e -ОС1-4алкілу, -SС1-4алкілу, -CN, -CONR R і -NO2; d e де кожний з R і R незалежно являє собою -Н або -С1-4алкіл; і n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або до їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту. В іншому своєму загальному аспекті даний винахід належить до фармацевтичних композицій, кожна з яких містить (а) ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту; і (b) фармацевтично прийнятний ексципієнт. В іншому своєму загальному аспекті даний винахід належить до способу лікування індивідуума, що страждає на захворювання, розлад або патологічний стан, опосередковуваний активністю гістамінового Н3-рецептора, або індивідуума, у якого були діагностовані такі захворювання, розлади або патологічні стани, де вказаний спосіб включає введення індивідууму, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично активного метаболіту. У деяких переважних варіантах способу відповідно до винаходу вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний з порушень пізнавальної здатності, розладів сну, психіатричних розладів і інших розладів. В іншому своєму загальному аспекті даний винахід належить до способів одержання сполук формули (І) або формули (II) або їх фармацевтично прийнятних солей. Інші варіанти, ознаки й переваги даного винаходу будуть очевидні з нижченаведеного докладного опису винаходу і його здійснення. Даний винахід буде більше зрозумілим з нижченаведеного опису, включаючи визначення термінів і нижченаведені приклади. Для стислості, зміст публікацій, включаючи патенти, цитовані в даній заявці, вводиться в даний опис за допомогою посилання. 19 Використовувані тут терміни «який включає», «який містить» і «який складає» вживаються в даному описі в їх прямому необмежуючому змісті. Термін «алкіл» означає алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Прикладами алкільних груп є метил (Me, який може також мати структурне позначення /), етил (Εt), н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил, і групи, які, як зрозуміло фахівцеві в даній галузі і як вказано в даній заявці, розглядаються як еквівалентні будь-якої однієї з перерахованих вище груп. Термін "циклоалкіл" означає насичений або частково насичений моноциклічний, конденсований поліциклічний або спірополіциклічний карбоцикл, що має від 3 до 12 атомів у кільці карбоциклу. Репрезентативними прикладами циклоалкільних груп є нижченаведені групи у вигляді певним чином зв'язаних фрагментів: Термін "гетероциклоалкіл" означає моноциклічну або конденсовану, місточкову або спірополіциклічну структуру, яка є насиченою або частково насиченою й має від 3 до 12 атомів у кільці на циклічну структуру, вибраних з атомів вуглецю й 1-3 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки. Циклічна структура може, але необов'язково, містити до двох оксогруп в атома вуглецю або атомів сірки кільця. Репрезентативними прикладами, що мають форму певним чином зв'язаних фрагментів, є: Термін «гетероарил» означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований поліциклічний ароматичний гетероцикл (циклічну структуру, що має атоми в кільці, вибрані з атомів вуглецю й 1-4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки), що має від 3 до 12 атомів на гетероцикл. Репрезентативними прикладами гетероарильних груп є нижченаведені приклади у формі певним чином зв'язаних фрагментів: 95803 20 Для фахівця в даній галузі очевидно, що циклоалкільні, гетероциклоалкільні й гетероарильні групи не обмежуються групами, перерахованими або проілюстрованими вище, і що в обсяг цих визначених термінів можуть також входити й інші вибрані групи. Термін «галоген» означає хлор, фтор, бром або йод. Термін «галогено» означає групу-замісник хлор, фтор, бром або йод. Термін «заміщений» означає, що конкретна група або фрагмент має один або декілька замісників. Термін «незаміщений» означає, що конкретна група не має замісників. Термін «необов'язково заміщений» означає, що конкретна група є незаміщеною або заміщена одним або декількома замісниками. Якщо термін «заміщений» використовується для опису структурної системи, то це означає, що заміщення присутнє в будь-якому положенні системи, якщо допускає валентність. У тих випадках, коли точно не вказано, що конкретний фрагмент або група є необов'язково заміщеною або заміщена будь-яким конкретним замісником, то мається на увазі, що такий фрагмент або група є незаміщеною. Будь-яка наведена тут формула представляє сполуки, які мають структури, описані структурною формулою, а також деякі їхні варіанти або форми. Зокрема, сполуки будь-якої із представлених тут формул можуть мати асиметричні центри, а тому вони існують у різних енантіомерних формах. Всі оптичні ізомери й стереоізомери сполук загальної формули і їхні суміші входять в обсяг даної формули. Таким чином, будь-яка наведена тут формула представляє рацемат, одну або декілька енантіомерних форм, одну або декілька діастереомерних форм, одну або декілька атропізомерних форм і їхні суміші. Крім того, деякі структури можуть бути присутнім у вигляді геометричних ізомерів (тобто цис- і транс-ізомерів), таутомерів або атропізомерів. Крім того, будь-яка наведена тут формула включає гідрати, сольвати й поліморфи таких сполук і їхні суміші. Будь-яка наведена тут формула також представляє немічені форми, а також мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, представлені наведеними тут формулами, за винятком того, що один або декілька атомів замінені вибраним атомом, що має конкретну атомну масу або конкретне масове число. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуки відповідно до винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору й хлору, такі як 2 3 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18 Н, Н, С, С, С, N, О, О, Р, Р, S, F, 36 125 Сl, І, відповідно. Такі мічені ізотопами сполуки можуть бути використані в дослідженнях метабо14 лізму (переважно, С), у дослідженнях кінетики 2 реакцій (наприклад, Н або Н), у способах детектування або візуалізації [таких як позитронноемісійна томографія (PET) або однофотонна емі 21 сійна комп'ютерна томографія (SPECT)], включаючи аналізи на розподіл лікарських засобів або субстратів у тканинах, або для лікування пацієнтів з використанням радіоактивних речовин. Зокрема, для PET- або SPECT-досліджень особливо пере18 11 важними можуть виявитися F- або С-мічені сполуки. Крім того, заміщення більш важкими ізо2 топами, такими як дейтерій (тобто Н), може давати певні терапевтичні ефекти, зумовлені підвищенням метаболічної стабільності, наприклад, збільшенням часу напівжиття in vivo або зменшенням необхідної дози. Мічені ізотопами сполуки відповідно до винаходу і їх проліки, в основному, можуть бути отримані шляхом проведення процедур, описаних у схемах або в наведених нижче прикладах і в препаративних прикладах, шляхом заміни не міченого ізотопом реагенту легко доступним реагентом, міченим ізотопом. В описі будь-якої представленої тут формули вибір певного фрагмента зі списку можливих представників для даної конкретної змінної групи не означає, що такий фрагмент повинен визначати змінну, присутню в іншому положенні. Інакше кажучи, якщо така змінна зустрічається у формулі більше ніж один раз, то вибір представника з даного конкретного списку не залежить від вибору представника для тієї ж самої змінної, присутньої в іншому положенні даної формули. 1 У переважних варіантах формули (І), R являс собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, вторбутил або трет-бутил. В інших переважних варіан1 тах винаходу R являє собою метил або ізопропіл. 1 В інших переважних варіантах винаходу R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклoгeксил. У переважних варіантах винаходу m дорівнює 1, в інших переважних варіантах винаходу m дорівнює 2. 95803 22 У переважних варіантах винаходу X являє соa 2 бою Ν, Υ являє собою CR , a R являє собою -Z-Ar. В інших переважних варіантах винаходу X являє 2 собою СН, Υ являє собою N, a R являє собою -ZAr. В інших переважних варіантах винаходу X явa 2 ляє собою Ν, Υ являє собою CR , a R являє соa бою -Н, де R являє собою -Z-Ar. a У переважних варіантах винаходу R являє собою -CN, -CONH2 або -CH2NH2. В інших переваa жних варіантах винаходу R являє собою -Н. У переважних варіантах винаходу Ζ являє собою О. В інших переважних варіантах винаходу Ζ являє собою S. У переважних варіантах винаходу Аr являє собою фенільну, піролільну, фуранільну, тіофенільну, імідазолільну, піразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, піридильну, піримідинільну або піразинільну групу, кожна з яких є незаміщеною або заміщена одним, двома 3 або трьома замісниками R . В інших переважних варіантах винаходу Аr являє собою фенільну групу, що є незаміщеною або заміщена одним, двома 3 або трьома замісниками R . В інших переважних варіантах винаходу Аr являє собою 4галогенфенільну групу. В інших переважних варіантах винаходу Аr являє собою феніл, 3, 4дихлорфеніл, 4-метилсульфанілфеніл, 3хлорфеніл, 3-фторфеніл, 3-метилфеніл, 3ціанофеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 3, 4дифторфеніл, 2-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 2, 4дифторфеніл, 3, 5-дихлорфеніл, 2, 5дифторфеніл, 3, 5-дифторфеніл, 4метилсульфанілфеніл або 3-піридил. У переважних варіантах сполук формули (II) і 1 формули (III) R являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У деяких переважних варіантах винаходу сполука формули (І) вибрана із групи, яка складається з таких сполук, як 23 95803 24 25 95803 26 27 95803 28 29 і їх фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), переважно, сполук, описаних вище й конкретно проілюстрованих у прикладах, а також способи лікування із застосуванням таких солей. У своєму переважному варіанті даний винахід належить до моногідратів гідрохлориду сполук формули (І). «Фармацевтично прийнятна сіль» означає сіль вільної кислоти або основи сполуки, що має формулу (І), і являє собою нетоксичну, біологічно толерантну сполуку або сполуку, яка має які-небудь інші біологічні властивості, що підходять для їхнього введення індивідууму. Див. наприклад, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, і Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH і VHCA, Zurich, 2002. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є фармакологічно ефективні солі, які можуть контактувати із тканинами пацієнтів і не чинять зайвої токсичної й подразливої дії, або не викликають алергійної відповіді. Сполука формули (І) може мати в достатньому ступені кислотну групу, у достатньому ступені основну групу або функціональні групи обох типів, і, відповідно, може реагувати з різними неорганічними або органічними основами, і неорганічними й органічними кислотами з утворенням фармацевтично прийнятної солі. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, монобіфосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1, 4-діоати, гексин-1, 6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, γгідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1сульфонати, нафталін-2-сульфонати й манделати. Якщо сполука формули (І) містить основну азотвмісну групу, то потрібна фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким прийнятним методом, відомим фахівцям, наприклад, шляхом обробки вільної основи неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, борна кислота, 95803 30 фосфорна кислота й т.п., або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, фенілоцтова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, ізетіонова кислота, бурштинова кислота, валеріанова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, лауринова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота; альфа-оксикислота, така як мигдальна кислота, лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота, 2ацетоксибензойна кислота, нафтойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як лаурилсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, будь-яка сумісна суміш кислот, наприклад, кислот, приклади яких наведені вище, і будь-яка інша кислота і їхня суміш, які розглядаються як еквіваленти або прийнятні заміни, очевидні фахівцеві в даній галузі. Якщо сполука формули (І) являє собою кислоту, таку як карбонова кислота або сульфонова кислота, то потрібна фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким прийнятним методом, наприклад, шляхом обробки вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу, гідроксид лужноземельного металу, будь-яка прийнятна суміш основ, таких як основи, перераховані вище, і будь-яка інша основа і їхня суміш, які розглядаються як еквіваленти або прийнятні заміни, очевидні фахівцеві в даній галузі. Репрезентативними прикладами прийнятних солей є солі органічних сполук, наприклад, солі амінокислот, таких як гліцин і аргінін; солі аміаку; карбонати; бікарбонати; солі первинних, вторинних і третинних амінів, і циклічних амінів, таких як бензиламіни, піролідини, піперидин, морфолін і піперазин; і солі неорганічних сполук, такі як солі натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію й літію. Даний винахід також належить до фармацевтично прийнятних проліків сполук формули (І), і до способів лікування із застосуванням таких фармацевтично прийнятних проліків. Термін «проліки» означає попередник призначуваної сполуки, яка, після її введення індивідууму, утворює сполуку in vivo за допомогою хімічного або фізіологічного 31 процесу, такого як сольволіз або ферментативне розщеплення, або під дією фізіологічних умов (наприклад, проліки, доведені до фізіологічного рН, перетворюється в сполуку формули (І)). «Фармацевтично прийнятні проліки» являють собою проліки, які є нетоксичними, біологічно толерантними і в інших відношеннях біологічно прийнятними для введення індивідууму. Ілюстративні процедури відбору й одержання прийнятних похідних проліків описані, наприклад, у публікації "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Прикладами проліків є сполуки, які мають амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг із двох або більше (наприклад, із двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, ковалентно зв'язаних за допомогою амідного або складноефірного зв'язку з вільною аміногрупою, гідроксигрупою або групою карбонової кислоти сполуки формули (І). Прикладами амінокислотних залишків є двадцять природних амінокислот, які звичайно позначаються трибуквеними символами, а також 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3-метилгістидин, норвалін. бета-аланін, гамма-аміномасляна кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Проліки інших типів можуть бути отримані, наприклад, шляхом одержання похідних вільних карбоксильних груп структур формули (І) у вигляді амідів або алкілових складних ефірів. Прикладами амідів є аміди, отримані з аміаку, первинних С16алкіламінів і вторинних ді(С1-6алкіл)амінів. Вторинними амінами є 5- або 6-членні гетероциклоалкільні або гетероарильні циклічні групи. Прикладами амідів є аміди, отримані з аміаку, первинних С13алкіламінів і ді(С1-2алкіл)амінів. Прикладами складних ефірів відповідно до винаходу є С17алкіловий, С5-7циклоалкіловий, феніловий і феніл(С1-6алкіловий) ефіри. Переважними складними ефірами є метилові ефіри. Проліки можуть бути також отримані шляхом модифікації вільних гідроксигруп із використанням таких груп, як гемісукцинати, складні ефіри фосфорної кислоти, диметиламіноацетати й фосфорилоксиметилоксикарбоніли, відповідно до процедур, описаних в публікації Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Проліки можуть бути також отримані з карбаматних похідних гідроксигруп і аміногруп. Проліки можуть бути також отримані з похідних карбонатів, складних ефірів сульфонової кислоти й гідроксилвмісних ефірів сірчаної кислоти. Проліки можуть бути також отримані шляхом модифікації гідроксигруп із одержанням (ацилокси)метилових і (ацилокси)етилових ефірів, де ацильною групою може бути алкіловий ефір, необов'язково заміщений одним або декількома ефірними, аміновими або карбоновокислотними функціональними групами, або де вказаною ацильною групою є складний ефір амінокислоти, описаний вище. Проліки такого типу можуть бути отримані як описано в публікації J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Вільні аміни можуть бути також модифіковані з одержанням амідів, сульфонамідів або фосфонамідів. Всі ці молекули проліків можуть включати такі функціональні групи як ефір, амін і карбонова кислота. 95803 32 Даний винахід також належить до фармацевтично активних метаболітів сполук (І), які можуть бути також використані в способах відповідно до винаходу. Термін «фармацевтично активний метаболіт» означає фармакологічно активний продукт метаболізму сполуки (І) або його солі в організмі. Проліки й активні метаболіти сполуки можуть бути визначені рутинними методами, які відомі фахівцям або є доступними в рівні техніки. Див., наприклад, Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); і Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні проліки й фармацевтично активні метаболіти відповідно до винаходу можуть бути використані як модулятори гістамінового Н3-рецептора в способах відповідно до винаходу. Вказані сполуки, використовувані як такі модулятори, можуть діяти як антагоністи, агоністи або зворотні агоністи. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані в способах лікування або попередження патологічних станів, захворювань або розладів за допомогою модуляції гістамінового Н3-рецептора, такого як рецептор, описаний у даній заявці. Використовувані тут терміни «лікувати» або «лікування» означають введення сполуки або композиції відповідно до винаходу індивідууму з метою досягнення терапевтичного або профілактичного ефекту за допомогою модуляції активності гістамінового Н3-рецептора. Термін «лікування» включає реверсію, запобігання, ослаблення й інгібування прогресування захворювання, розладу або стану, або одного або декількох симптомів такого захворювання, розладу або стану, або зниження тяжкості або попередження такого захворювання, розладу або стану або їхні симптоми за допомогою модуляції активності гістамінового Н3рецептора. Термін «індивідуум» означає ссавця, який потребує такого лікування, наприклад, людини. «Модуляторами» є інгібітори й активатори, де термін «інгібітори» означає сполуки, які зменшують, попереджують, інактивують, десенсибілізують або інгібують експресію або активність гістамінового Н3-рецептора, а термін «активатори» означає сполуки, які підвищують, активують, полегшують, сенсибілізують або стимулюють експресію або активність гістамінового Н3-рецептора. Відповідно до цього, даний винахід належить до способів застосування описаних тут сполук для лікування індивідуумів, у яких було діагностоване захворювання, розлад або стан, опосередковуваний активністю гістамінового Н3-рецептора, такі як порушення пізнавальної здатності, розлад сну, психіатричні розлади й інші розлади, або в індивідуумів, які страждають на вказані захворювання, розлади або стани. Симптоми або хвороби входять в об'єм визначення «патологічні стани, розлади або захворювання». 33 Порушення пізнавальної здатності включають, наприклад, деменцію, хворобу Альцгеймера (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), порушення пізнавальної функції, легке порушення пізнавальної здатності (пре-деменція), гіперактивність із дефіцитом уваги (ADHD), розлади, асоційовані з дефіцитом уваги, і порушення здатності до навчання й розладу пам'яті (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Порушення здатності до навчання й розладу пам'яті включають, наприклад, погіршення здатності до навчання, погіршення пам'яті, вікове зниження пізнавальної здатності й втрату пам'яті. Було показано, що антагоністи Н3 сприяють поліпшенню пам'яті в різних дослідженнях на втрату пам'яті, включаючи тест «підвищення плюс лабіринт», проведений на мишах (Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), двостадійне випробування на пізнавання місця (Orsetti, Μ. et al. Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), тест на пасивне уникання, проведений на мишах (Miyazaki, S. et al. Meth. Find Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653658) і тест «радіальний лабіринт», проведений на щурах (Chen, Z. Ada Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910). Крім того, на моделях тварин, використовуваних для вивчення порушення здатності до навчання при розладах з дефіцитом уваги, було виявлено, що дія антагоністів Н3-рецептора приводить до поліпшення пам'яті в щурів зі спонтанною гіпертензією (Fox, G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131(1-2), 151-161). Розлади сну включають, наприклад, безсоння, порушення сну, нарколепсію (асоційовану або не асоційовану з катаплексією), катаплексію, розлад фізіологічного циклу засинання/пробудження, ідіопатичну сонливість, надмірну сонливість у денний час (EDS), порушення циркадного ритму, утому, летаргію, розлад нормального циркадного ритму в результаті швидкого переміщення між годинними поясами (jet lag) і розлад сну на фазі швидкого руху очей. Утома й/або порушення сну може бути викликано різними причинами, такими як, наприклад, апное в сні, гормональні порушення, асоційовані з перименопаузою, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз (PC), депресія, хіміотерапія або зміни в графіку роботи. Психіатричними розладами є, наприклад, шизофренія (Schlicker, E. and Marr, I., NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290294), біполярні розлади, манії, депресія (Lamberti, С. et al. Br J Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (див. також публікації Stark, Η. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; і Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 і цитовані там роботи), обсесивно-компульсивний розлад і посттравматичний стрес. Іншими розладами є, наприклад, морська хвороба, вертиго (наприклад, вертиго або слабке постуральное вертиго), відчуття шуму, епілепсія (Yokoyama, Η. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), мігрень, нейрогенне запалення, порушення харчування (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), ожиріння, розлади, які викликаються зловживанням різними речовинами, по 95803 34 рушення рухової системи (наприклад, синдром втомлених ніг) і очні хвороби (наприклад, дегенерація жовтої плями й пігментоз сітківки). Зокрема, сполуки відповідно до винаходу, використовувані як модулятори гістамінового Н3рецептора, можуть бути застосовані для лікування або попередження депресії, порушення сну, нарколепсії, утоми, летаргії, порушення пізнавальної здатності, порушення пам'яті, втрати пам'яті, порушення здатності до навчання, розладів, асоційованих з дефіцитом уваги, і порушення харчування. У способах лікування відповідно до винаходу ефективну кількість щонайменше однієї сполуки відповідно до винаходу вводять індивідууму, який страждає на вказані захворювання, розлади або стани, або індивідууму, у якого були діагностовані такі захворювання, розлади або стани. Термін «ефективна кількість» означає кількість або дозу, по суті, достатні для досягнення потрібного терапевтичного або профілактичного ефекту в пацієнтів, що потребують лікування вказаного захворювання, розладу або стану. Ефективні кількості або дози сполук відповідно до винаходу можуть бути обчислені рутинними методами, такими як моделювання, дослідження або клінічні випробування з використанням зростаючих доз, і залежать від відомих факторів, наприклад, від схеми або способу введення або доставки лікарського засобу, фармакокінетики даної сполуки, тяжкості й протікання захворювання, розладу або стану, від терапії, проведеної раніше або одночасно, від стану здоров'я індивідуума й від його сприйнятливості до лікарських засобів, а також від призначення лікаря. Репрезентативною дозою є доза, яка складає приблизно від 0,001 до 200 мг сполуки на кг маси тіла індивідуума на день, переважно, приблизно від 0,05 до 100 мг/кг/день або приблизно від 1 до 35 мг/кг/день, і яка вводиться один раз або декілька разів на день (наприклад, два рази на день (BID), три рази на день (ТЮ), чотири рази на день (QID)). Для людини вагою 70 кг репрезентативною дозою є доза, яка складає приблизно від 0,05 до 7 г/день або приблизно від 0,2 до 2,5 г/день. Після настання позитивної динаміки протягом даного захворювання, розладу або стану в пацієнта, доза може бути скоректована для проведення профілактичної або підтримуючої терапії. Так, наприклад, доза або частота введення або те й інше, можуть бути знижені залежно від симптомів до рівня, при якому підтримується потрібний терапевтичний або профілактичний ефект. Зовсім очевидно, що якщо спостерігається ослаблення симптомів до відповідного рівня, то таке лікування може бути припинено. Однак після рецидиву симптомів пацієнтам може знадобитися тривале періодичне лікування. Крім того, для лікування вищевказаних станів сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані в комбінації з іншими активними інгредієнтами. У репрезентативному варіанті винаходу додатковими активними інгредієнтами є інгредієнти, які, як відомо або як було виявлено, є ефективними для лікування станів, розладів або захворю 35 вань, опосередковуваних активністю гістамінового Н3-рецептора, або які мають активність, спрямовану проти іншої мішені, асоційованої з конкретним станом, розладом або захворюванням, наприклад, такі як антагоністи Н1-рецептора, антагоністи Н2-рецептори, антагоністи Н3-рецептори, топірамат (Тораmах™) і модулятори нейромедіаторів, такі як інгібітори поглинання серотонінунорепінефріну, селективні інгібітори поглинання серотоніну (SSRI), інгібітори поглинання норадренергічних сполук, неселективні інгібітори поглинання серотоніну (NSSRI), інгібітори ацетилхолінестерази (такі як тетрагідроаміноакридин, донепезил (Aricept ), ривастигмін або галантамін (Reminyl™)), або модафініл. Така комбінація може служити для підвищення ефективності лікування (наприклад, завдяки включенню в дану комбінацію сполуки, що підсилює активність або ефективність сполуки відповідно до винаходу), ослаблення одного або декількох побічних ефектів або зниження необхідної дози сполуки відповідно до винаходу. Більш конкретно, сполуки відповідно до винаходу в комбінації з модафінілом можуть бути використані для лікування нарколспсії; надмірної сонливості в денний час (EDS); хвороби Альцгеймера; депресії; розладів, асоційованих з дефіцитом уваги; утоми, асоційованої з розсіяним склерозом; стану сп'яніння після анестезії, порушення пізнавальної здатності; шизофренії; спазму, асоційованого із церебральним паралічем; вікового ослаблення пам'яті; ідіопатичної сонливості або розладу нормального циркадного ритму в результаті швидкого переміщення між вартовими поясами. У комбінованій терапії, модафініл, переважно, використовується в дозах, які складають приблизно від 20 до 300 мг на дозу. В іншому варіанті винаходу сполуки відповідно до винаходу в комбінації з топіраматом можуть бути використані для лікування ожиріння. У комбінованій терапії топірамат, переважно використовується в дозах, які складають приблизно від 20 до 400 мг на дозу. Для складання фармацевтичних композицій відповідно до винаходу сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані окремо або в комбінації з одним або декількома іншими активними інгредієнтами. Фармацевтична композиція відповідно до винаходу містить (а) ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятних пролінів або фармацевтично активного метаболіту; і (b) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Термін «фармацевтично прийнятний ексципієнт» означає речовину, яка є нетоксичною, біологічно толерантною і в інших відношеннях біологічно прийнятною для введення індивідууму, наприклад, інертна речовина, яка додається до фармакологічної композиції або як-небудь інакше використовується як середовище, носій або розріджувач для полегшення введення сполуки відповідно до винаходу і яка є сумісною з цією сполукою. Прикладами ексципієнтів є карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й крохмалі, похідні целюлози, желатин, рослинні олії й поліетиленгліколі. 95803 36 Форми для доставки фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька дозованих одиниць сполук відповідно до винаходу, можуть бути отримані з використанням прийнятних фармацевтичних ексципієнтів і із застосуванням методів змішування сполук, які відомі в цей час або будуть розроблені в майбутньому. Ці композиції можуть бути уведені способами відповідно до винаходу перорально, парентерально, ректально, місцево, офтальмічно або шляхом інгаляції. Препарат може бути отриманий у формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, пастилок, порошків для розведення, рідких препаратів або супозиторіїв. Вказані композиції переважно становлять для внутрішньовенного уливання, місцевого введення або перорального введення. Для перорального введення сполуки відповідно до винаходу можуть бути приготовлені у вигляді таблеток або капсул або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Для одержання пероральних композицій ці сполуки можуть бути приготовлені в дозі, що становить, наприклад, приблизно від 0,05 до 100 мг/кг на день, або приблизно від 0,05 до 35 мг/кг на день, або приблизно від 0,1 до 10 мг/кг на день. Таблетки для перорального введення можуть включати сполуку відповідно до винаходу, змішану з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як інертні розріджувачі, дезінтегруючі агенти, зв'язувальні агенти, лубриканти, підсолоджувачі, віддушки, барвники й консерванти. Прийнятними інертними наповнювачами є карбонат натрію й кальцію, фосфат натрію й кальцію, лактоза, крохмаль, цукор, глюкоза, метилцелюлоза, стеарат магнію, маніт, сорбіт і т.п. Репрезентативними рідкими ексципієнтами для перорального введення є етанол, гліцерин, вода й т.п. Прийнятними дезінтегруючими агентами є крохмаль, полівінілпіролідон (ПВП), натрійвмісний гліколят крохмалю, мікрокристалічна целюлоза й альгінова кислота. Зв'язувальними агентами можуть бути крохмаль і желатин. Лубрикантами, якщо вони присутні, можуть бути стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки, якщо це необхідно для відстрочки абсорбції в шлунково-кишковому тракті, можуть бути покриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, або вони можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям. Капсулами для перорального введення є тверді й м'які желатинові капсули. Для одержання твердих желатинових капсул сполуки відповідно до винаходу можуть бути змішані із твердим, напівтвердим або рідким розріджувачем. М'які желатинові капсули можуть бути отримані шляхом змішування сполуки відповідно до винаходу з водою, маслом, таким як арахісове масло, кунжутна олія або маслинова олія, з вазеліновим маслом, із сумішшю моно- і дигліцеридів, що містять коротколанцюжкові жирні кислоти, з поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем. Рідини для перорального введення можуть бути приготовлені у вигляді суспензій, розчинів, емульсій або сиропів, або вони можуть бути приготовлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим прийнятним носієм перед їхнім 37 95803 38 використанням. Такі рідкі композиції можуть, але необов'язково, містити фармацевтично прийнятні ексципієнти, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сорбіт, метилцелюлоза, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель на основі стеарату алюмінію й т.п.); неводні середовища, наприклад, масло (наприклад, мигдальна олія або фракціоноване кокосове масло), пропіленгліколь, етиловий спирт або вода; консерванти (наприклад, метил- або пропіл-пгідроксибензоат або сорбінова кислота); змочувальні агенти, такі як лецитин; і, якщо це необхідно, ароматизатори або барвники. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути також уведені непероральним способом. Так, наприклад, композиції можуть бути приготовлені для ректального введення у вигляді супозиторіїв. Для парентерального введення, включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне або підшкірне введення, сполуки відповідно до винаходу можуть бути приготовлені у вигляді стерильних водяних розчинів або суспензій, забуференних до досягнення відповідного рН і ізотонічності, або у вигляді парентерально прийнятного масла. Прийнятними водними середовищами є розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Такі композиції можуть бути отримані у вигляді одиничної дозованої форми, такої як ампули або одноразових шприців для ін'єкцій, у вигляді форм для багаторазового введення, таких як посудини, з яких може бути взята відповідна доза, або у вигляді твердої форми або попередньо отриманого концентрату, що може бути використаний з метою одержання препарату для ін'єкцій. Репрезентативні дози для уливання сполук, змішаних з фармацевтичним носієм, можуть становити приблизно від 1 до 1000 мкг/кг/хвилину, де таке уливання може бути проведене протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох днів. Для місцевого введення сполуки відповідно до винаходу можуть бути змішані з фармацевтичним носієм при концентрації лікарського засобу, що складає приблизно від 0,1% до 10% по відношенню до носія. Іншим способом введення сполук відповідно до винаходу може бути пластир для черезшкірної доставки. Альтернативно, сполуки відповідно до винаходу можуть бути уведені способами відповідно до винаходу шляхом інгаляції, наприклад, інтраназально або перорально, наприклад, у вигляді спрея, що також містить прийнятний носій. Одержання репрезентативних сполук, які можуть бути використані в способах відповідно до винаходу, описано нижче на ілюстративних загальних схемах синтезу й у конкретних прикладах. Фахівцеві в даній галузі очевидно, що прийнятні вихідні речовини, використовувані для одержання різних описаних тут сполук, можуть бути вибрані так, щоб в остаточному підсумку потрібні замісники, якщо це бажано, були уведені під час проведення даної схеми реакцій з відповідним захистом або без її, з одержанням потрібного продукту. Альтернативно, може виявитися необхідним або бажаним використовувати замість потрібного замісника прийнятну групу, що може бути уведена при проведенні даної схеми реакцій, і яка потім може бути замінена, якщо це необхідно, потрібним замісником. Якщо це не обговорено особливо, то вказані групи-замісники є такими, як вони були визначені вище у формулі (І). Реакції можуть бути проведені при температурі в межах від температури плавлення до температури кипіння розчинника, а переважно, при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника. На схемі А 3-бромпіридини (3), де Hal являє собою бром, хлор або фтор, є комерційно доступними, або вони можуть бути отримані методами, відомими фахівцям. Заміщення галогену (Hal) здійснюють за допомогою реакції взаємодії з реагентами Ar-ZH у присутності прийнятної основи, такої як K2СО3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH або їх суміші в полярному розчиннику, такому як Ν, Νдиметилформамід (ДМФ), диметиловий ефір етиленгліколю (ДМЕ), Ν,Ν-диметилацетамід (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО) або їх суміш, при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, або за допомогою опромінення в мікрохвильовій печі з одержанням ефірів і тіоефірів (4). Після проведення каталі зованої перехідним металом реакції взаємодії бромідів (4) з амінами (5) і СО-еквівалентом, таким як газ CO або Мо(СО)6, у присутності прийнятного паладієвого (II) каталізатора й необов'язкових до+ бавок, таких як t-BuPHBF4 , одержують сполуки 2 формули (І), де Υ являє собою N, a R являє собою -Z-Ar. Альтернативно, у результаті обміну атома брому сполуки (4) по реакції « галогенметал» шляхом обробки n-BuLi або t-BuLi і гасіння реакції СО2-еквівалентом одержують відповідні карбонової кислоти. Реакція амідного сполучення таких кислот з амінами (5) у присутності агентів сполучення, відомих фахівцям, також дає сполуку 2 формули (І), де Υ являє собою N, a R являє собою -Z-Ar. 39 Реакція амідного сполучення піридинкарбонових кислот (6) (де А являє собою ОН) з амінами (5) дає аміди (7). Альтернативно, хлорангідриди кислот (6) (де А являє собою СІ) можуть бути піддані реакції взаємодії з амінами (5) у присутності прийнятної основи, такої як Et3N, iPr2NEt, піридин або їх суміші, з утворенням амідів (7). Для фахівця в 1 даній галузі очевидно, що R може бути замінений прийнятною амінозахисною групою, і потім уведений у синтез на більш пізній стадії. Після заміщення групи Hal, як показано на схемі А, одержують 2 сполуку формули (І), де Υ являє собою N, a R являє собою -Z-Ar. Спосіб одержання сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі проілюстрований на схемі В-1. Спосіб одержання сполуки (II) або її фармацевтично прийнятної солі включає реакцію взаємодії сполуки формули (7-1) зі сполукою формули В3 у присутності щонайменше одного еквівалента першої основи, такої як NaOH, KОН, K2СО3 або Cs2CO3, у першому органічному розчиннику, такому як ДМФ, ДМА, DME, ДМСО або ацетонітрил або їхня суміш, з утворенням сполуки формули (II). У переважних варіантах винаходу реакційну суміш нагрівають до температури приблизно 100°С. В іншому переважному варіанті винаходу сполука формули (7-1) являє собою (6хлорпіридин-3-іл)-(4-циклобутил-[1,4]-діазепан-1іл)метанон, сполука формули В3 являє собою 4фторфенол, перша основа являє собою Cs2CO3 (переважно, щонайменше 1,5 еквівалента, а більш переважно, приблизно 2 еквіваленти), перший органічний розчинник являє собою ДМА (переважно, приблизно 0,5-0,75М розчин), а сполука формули (II) являє собою (4-циклобутил-[1,4]діазепан1-іл)-[6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. Спосіб одержання сполуки формули (II) також включає реакцію взаємодії сполуки формули (5-1) з 6-хлорнікотинілхлоридом у присутності другої 95803 40 основи, такої як водний NaOH, водний КОН, Et3N або iPr2NEt, у другому органічному розчиннику, такому як ДХМ, дихлоретан (ДХЕ), толуол або ізопропілацетат, з утворенням сполуки формули (71). В іншому переважному варіанті винаходу сполука формули (5-1) являє собою дигідрохлорид 1циклобутил-[1,4]діазепану, друга основа являє собою 1н водний NaOH, другий органічний розчинник являє собою ізопропілацетат, а сполука формули (7-1) являє собою (6-хлорпіридин-3-іл)(4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанон. Спосіб одержання сполуки формули (II) також включає реакцію взаємодії сполуки формули В2 з прийнятною кислотою, такою як TFA або НСI, у третьому органічному розчиннику, такому як ДХМ, діоксан або МеОН або їхня суміш, з утворенням солі аміну формули (5-1). В іншому переважному варіанті винаходу сполука формули В2 являє собою трет-бутиловий ефір 4-циклобутил[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти, кислота являє собою НСI, третій органічний розчинник являє собою діоксан, а сполука формули (5-1) являє собою дигідрохлорид 1-циклобутил-[1,4]діазепану. Спосіб одержання сполуки формули (II) також включає реакцію взаємодії третбутилгомопіперазин-1-карбоксилату (переважно, приблизно 0,9-1,1 молярних еквівалентів) за допомогою відновного амінування з альдегідом або 1 кетоном формули R =O (переважно, приблизно 0,9-1,1 молярних еквівалентів) у присутності щонайменше одного молярного еквівалента відновника, такого як NaB(OAc)3H або NaCNBH3, у четвертому органічному розчиннику, такому як ДХЕ, ТГФ, ЕtOАс, етанол або метанол, з утворенням сполуки формули В2. В іншому переважному варі1 анті винаходу R =O являє собою циклобутанон, відновник являє собою NaB(OAc)3H (переважно, щонайменше 1,1 молярних еквівалентів), четвертий органічний розчинник являє собою дихлоретан (переважно, приблизно 0,2М-0,5М розчин), а сполука формули В2 являє собою трет-бутиловий ефір 4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти. У переважному варіанті винаходу сполуку формули (II) піддають реакції взаємодії з НСI (переважно, приблизно 0,95 еквівалента) у п'ятому органічному розчиннику, такому як етанол, метанол, ізопропанол, EtOAc або суміш етанолу/Еt2О, з одержанням фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (II). В іншому переважному варіанті винаходу сполука формули (II) являє собою (4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон, п'ятий органічний розчинник являє собою етанол/Еt2О (переважно, суміш у відношенні приблизно 1:1), а фарма 41 95803 42 цевтично прийнятна сіль формули (II) являє собою моногідрат гідрохлориду (4-циклобутил [1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4-фторфенокси)піридин-3іл]метанону. На схемі С піридини (8), де галогеновий замісник присутній в 5- або 6-положенні піридину, піддають реакції сполучення з амінами (5) загальними методами проведення реакцій сполучення з утворенням амідів (9). Заміну галогенового замісника групою -Z-Ar здійснюють за допомогою 1) реакції заміщення реагентами Ar-ZH в основних умовах, описаних на схемі А; або 2) реакції сполу чення Ульмана в присутності прийнятного мідного (І) каталізатора, такого як Cul, у розчиннику, такому як ДМФ, ДМСО, гексаметилфосфорамід (НМРА) або їхня суміш, з одержанням сполук фоa a рмули (І), де Υ являє собою CR , R являє собою 2 Z-Ar, і R являє собою -Н, або сполук формули (І), 2 де Υ являє собою СН, a R являє собою -Z-Ar. Сполуки формули (І), де X являє собою Ν, Υ a a 2 являє собою CR , R являє собою -CN, a R являє собою -Z-Ar, можуть бути отримані із ціаноамідів (15), отриманих як показано на схемі D. Піридин-2карбонові кислоти (10) перетворюють в N-оксидні аналоги (12) за допомогою взаємодії з комплексом «сечовина-пероксид водню» і ангідридом трифтороцтової кислоти. Введення ціано-замісника здійснюють за допомогою реакції взаємодії із триметилсилілціанідом (TMSCN) і диметилкарбамілхлоридом з одержанням нітрилових кислот (13). Альтернативно, кислоти (10) можуть бути етерифіковані відомими методами з одержанням складних ефірів (11), які можуть бути перетворені в складні ефіри N-оксидів (12). Після проведення реакції взаємодії з TMSCN і диметилкарбамілхлоридом для введення ціаногрупи здійснюють гідроліз складноефірної групи з одержан ням кислот (13). Кислоти (13) перетворюють у ноаміди (15) за допомогою реакції амідного сполучення з амінами (5) як описано на схемі А. Альтернативно, N-оксиди (12), де R являє собою Н, можуть бути піддані прямій реакції сполучення з амінами (5) із застосуванням методів амідного сполучення, описаних на схемі А. Аміди N-оксидів (14) піддають реакції взаємодії з TMSCN і диметилкарбамілхлоридом, з одержанням відповідних ціаноамідів (15). Після взаємодії амідів (15) за допомогою реакції заміщення або відповідно до протоколу проведення реакції сполучення Ульмана, описаних на схемах А і С, одержують сполуку фоa рмули (І), де X являє собою Ν, Υ являє собою CR , a a 2 R являє собою -CN , a R являє собою -Z-Ar. Нітрили (15) відновлюють до відповідних амінометилових аналогів або гідролiзують з утворенням амідів (дані не приводяться). 43 Спосіб одержання сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі також проілюстрований на схемі Е. Спосіб одержання сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі включає проведення реакції взаємодії сполуки формули Е3 (переважно, приблизно 1 еквівалент) за допомогою відновного амінування зі сполукою 1 формули R =O (переважно, щонайменше 1 еквівалента, а більш переважно, приблизно 1,2 еквівалента) у присутності прийнятного відновника, такого як NaB(OAc)3H або NaCNBH3 (переважно, щонайменше 1 еквівалент, а більш переважно, приблизно 1,5 еквівалента), у шостому органічному розчиннику, такому як ДХЕ, ТГФ, EtOAc, етанол або метанол, при температурі приблизно від 0°С до 40°С з утворенням сполуки формули (II). В іншому переважному варіанті винаходу сполука формули Е3 являє собою (1,4-діазепан-1-іл)-(6-(41 фторфенокси)піридин-3-іл)метанон, R =O являє собою циклобутанон, відновник являє собою NaB(OAc)3H, шостий органічний розчинник являє собою ЕtOАс, а сполука формули (II) являє собою 4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. Спосіб одержання сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі також включає реакцію взаємодії сполуки формули Е2 (переважно, щонайменше 1 еквівалент) з гомопіперазином (переважно, щонайменше 1 еквівалентом, а більш переважно, приблизно 2,4 еквівалента), у присутності металорганічного реагенту, такого як алкіловий реактив Гріньяра або алкіллітієвий реактив (переважно, щонайменше 1 еквівалент, а більш переважно, приблизно 1,5 еквівалента), в апротонному органічному розчиннику при температурі приблизно 0°С-30°С, з утворенням сполуки формули Е3. Прикладами прийнятних металорганічних y y y y реагентів є R MgBr, R MgCl або R Li, де R являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил або гексил. Прийнятними апротонними органічними розчинниками є ТГФ, Et2O, MTBE або 2-метилТГФ. У переважному варіанті винаходу сполука формули Е2 являє собою етил 6-(4фторфенокси)нікотинат, металорганічний реагент являє собою гексиллітій, апротонний органічний розчинник являє собою ТГФ, а сполука формули Е3 являє собою [1,4]діазепан-1-іл-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. Спосіб одержання сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі також включає x реакцію взаємодії сполуки формули Е1, де R являє собою метил або етил (переважно, щонайменше 1 еквівалент), зі сполукою формули В3 (переважно, щонайменше 1,1 еквівалента) у присутності основи (такої як Cs2CO3, K2СО3, NaOH або КОН, або т.п.) (переважно, щонайменше 1,1 еквівалента), у полярному апротонному органічному розчиннику при температурі приблизно від кімнатної температури до 80°С з утворенням сполуки формули Е2. Прийнятними полярними апротонними органічними розчинниками є ДМФ, ДМА, ДМСО або ацетонітрил. В іншому переважному варіанті винаходу сполука формули Е1 являє собою етил 6-хлорнікотинат, сполука формули В3 являє собою 95803 44 4-фторфенол, основа являє собою Cs2CO3, полярний апротонний органічний розчинник являє собою ДМФ, а сполука формули Е2 являє собою етил 6-(4-фторфенокси)нікотинат. Спосіб одержання сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі також включає а) розведення розчину сполуки формули (II) в EtOAc етанолом; і b) обробку отриманого розчину концентрованої водної НСI (0,95 еквівалента) з одержанням гідрохлоридної солі сполуки формули (II). При цьому, переважно, утворюється моногідрат гідрохлориду сполуки формули (II). Переважно, розчин сполуки формули (II) в ЕtOАс одержують за допомогою реакції взаємодії сполуки формули Е3 1 зі сполукою формули R =O. У переважному варіанті винаходу сполука формули (II) являє собою (4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон. У переважному варіанті винаходу фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (II) являє собою моногідрат гідрохлориду (4-циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6(4-фторфенокси)піридин-3-іл]метанону. Для фахівця в даній галузі очевидно, що деякі хімічні перетворення, описані вище, можуть бути здійснені не в тому порядку, що був описаний у вищенаведених схемах. Сполуки формули (І) можуть бути перетворені в їхні відповідні солі методами, відомими фахівцям. Так, наприклад, аміни формули (І) можуть бути оброблені трифтороцтовою кислотою (TFA), НСI або лимонною кислотою в розчиннику, такому як діетиловий ефір (Et2O), дихлорметан (ДХМ), тетрагідрофуран (ТГФ) або метанол (МеОН), з одержанням відповідних сольових форм. Сполуки, утворені в результаті реакцій, проведених відповідно до вищеописаних схем, можуть бути отримані у формі окремих енантіомерів, діастереомерів або регіоізомерів за допомогою енантіо-, діастерео- або регіоспецифічного синтезу, або шляхом розділення. Альтернативно, сполуки, отримані як описано у вищенаведених схемах, можуть існувати у формі рацемічних (1:1) або не рацемічних (в інших, не 1:1, відношеннях) сумішей або у формі сумішей діастереомерів або регіоізомерів. При одержанні рацемічних і нерацемічних сумішей енантіомерів, окремі енантіомери можуть бути виділені стандартними методами розділення, відомими фахівцям, такими як хіральна хроматографія, перекристалізація, утворення діастереомерних солей, модифікація з утворенням діастереомерних аддуктів, біотрансформація або ферментативне перетворення. При одержанні регіоізомерних або діастереомерних сумішей окремі ізомери можуть бути розділені стандартними методами, такими як хроматографія або кристалізація. Для більш докладного опису винаходу й різних переважних варіантів його здійснення приводяться нижченаведені приклади. ПРИКЛАДИ Хімічний метод: Для одержання сполук, описаних у нижченаведених прикладах, можуть бути застосовані, як 45 що це не обговорено особливо, загальні експериментальні методи. Якщо розчини або суміші є «концентрованими», то це означає, що вони були концентровані при зниженому тиску на роторному випарнику. Якщо це не обговорено особливо, то реакційні розчини перемішували при кімнатній температурі (к.т.) в атмосфері газу N2. Колонкову флеш-хроматографію з нормальною фазою (КФХ) звичайно здійснюють, якщо це не обговорено особливо, на колонках із силікагелем RediSep® з використанням 2М NH3 в МеОН/ДХМ як елюента. Препаративну обернено-фазову високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) звичайно проводять на пристрої Gilson® з YMC-Pack ODS-A, 5 мкм, на колонці 75×30 мм, при швидкості потоку 25 мл/хв із детектуванням на 220 і 254 нм у градієнті 15%-99% ацетонітрил/(вода/0,05% TFA) (у кислотних умовах) або в градієнті ацетонітрил/(вода/20 м NH4OH) (в основних умовах). Аналітичну обернено-фазову ВЕРХ (метод В) здійснюють із використанням системи Hewlett Packard з Zorbax Eclipse XBD-C8, 5 мм, на колонці 4,6×150 мм, і градієнті 1%-99% ацетонітрилу/вода протягом 8,0 хвилин. Аналітичну обернено-фазову ВЕРХ (метод С) здійснюють із використанням системи HewlettPackard HP 1100, оснащеній Zorbax Eclipse XDBC18, 1,8 мкМ; на колонці 4,6^50 мм, при швидкості потоку 2 мл/хв із детектуванням на 220 і 250 нм. Рухомою фазою є розчинник А: 0,1% TFА/вода; розчинник В: 0,1% TFA/ацетонітрил. Градієнт: 0 хв (А:В, 75:25); 1,0 хв (А:В, 75:25); 2,0 хв (А:В, 5:95). Солі трифтороцтової кислоти були отримані шляхом очищення неочищеного реакційного продукту, проведеного за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ. Для одержання даних характеризації, описаних у нижченаведених прикладах, використовували наступні протоколи аналізів, якщо це не обговорено особливо. Мас-спектри одержували на системі Agilent series 1100 MSD з іонізацією електророзпиленням (ESI) у режимі детектування позитивних або негативних іонів, як вказано в описі спектрів. Обчислені маси відповідають точній масі. ЯМР-спектри були отримані на спектрометрі Bruker моделі DPX400 (400 МГц), DPX500 (500 1 МГц), DRX600 (600 МГц). Дані H-ЯМР являють собою хімічне зрушення в м. ч. убік більш слабкого поля стосовно стандарту тетраметилсилану (мультиплетність, константа взаємодії J у Гц, інтегральна інтенсивність). Хімічні назви були дані з використанням ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). Приклад 1 [6-(3,4-Дихлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанон 95803 46 Стадія А. 5-Бром-2-(3,4дихлорфенокси)піридин. До розчину 2, 5дибромпіридину (2,412 г, 10,18 ммоль) у ДМФ (50 мл) додавали K2СО3 (5,22 г, 37,8 ммоль) і 3, 4дихлорфенол (2,66 г, 16,3 ммоль). Суміш нагрівали при 90°С протягом 18 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури (к.т.). Після цього додавали воду й суміш екстрагували ДХМ. Після очищення колонковою флеш-хроматографією (КФХ) одержували потрібний продукт (3,23 г, 1 100%). H-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,21 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,8, 0,8 Гц, 1H). Стадія В. До розчину 5-бром-2-(3,4дихлорфенокси)піридину (0,303 г, 0,949 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец7-ен (DBU; 0,30 мл, 2,0 ммоль), циклопропілпіперазин (0,30 мл, 2,4 ммоль), транс-ди-м-ацетатобіс[2-(ди-о-толілфосфіно)бензил]дипаладій (ll) (ката+ лізатор Ермана; 36,7 мг, 0,039 ммоль), t-BuPHBF4 (17,4 мг, 0,060 ммоль) і Мо(СО)6 (301 мг, 1,14 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 6 хвилин при 125°С, охолоджували до кімнатної температури, а потім концентрували. Після очищення колонковою флешхроматографією (КФХ) одержували потрібний продукт (284 мг, 76%). МС (ESI): маса для C19H21CI2N3O2, обчислено: 393,10; m/z знайдено: + 1 394,7 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,24 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 3,90-3,40 (ушир.м, 4Н), 2,74 (гекс, J=6,8 Гц, 1Н), 2,64-2,43 (ушир.м, 4Н), 1,04 (д, J=7,1 Гц, 6Н). Сполуки в прикладах 2-42 одержували відповідно до процедур, аналогічних процедурам, описаних у прикладі 1. Приклад 2 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(піридин-3ілокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C18H22N4O2, обчислено: + 1 326,17; m/z знайдено: 327,7 [М+Н] . Н-ЯМР (CDCI3): 8,53 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,9, 1,1 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,56-7,53 (м, 1Н),7,37 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,90-3,36 (м, 4Н), 2,75 (гекс, J=6,8 Гц, 1Н), 2,66-2,39 (м, 4Н), 1,06 (д, J=6,0 Гц, 6Н). Приклад 3 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-[6-(4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C20H25N3O2S, обчислено: + 1 371,17; m/z знайдено: 372,7 [М+Н] . Н-ЯМР (CDCI3): 8,27 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 47 2Н), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,87-3,41 (м, 4Н), 2,75 (h, J=6,6 Гц, 1H), 2,63-2,42 (м, 7Н), 1,06 (д, J=6,3 Гц, 6Н). Приклад 4 [6-(3-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанон МС (ESI): маса для C19H22CIN3O2, обчислено: + 1 359,14; m/z знайдено: 360,1 [М+Н] . Н-ЯМР (CDCI3): 8,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,18 (дд, J=2,2, 2,2 Гц, 1H), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 3,87-3,38 (м, 4Н), 2,74 (гекс, J=6,5 Гц, 1H), 2,65-2,41 (м, 4Н), 1,05 (д, J=6,6Гц,6Н). Приклад 5 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-(6-феноксиліридин3-іл)метанон МС (ESI): маса для C19H23N3O2, обчислено: + 1 325,18; m/z знайдено: 326,7 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,27 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1Η), 7,187,14 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,86-3,40 (м, 4Н), 2,75 (гекс, J=6,6 Гц, 1Н), 2,66-2,41 (м, 4Н), 1,06 (д, J=6,3 Гц, 6Н). Приклад 6 [6-(4-Хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанон МС (ES1): маса для C20H24CIN3O2, обчислено: + 1 373,16; m/z знайдено: 374,7 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,26 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,87-3,41 (м, 4Н), 2,75 (гекс, J=6,3 Гц, 1H), 2,65-2,43 (м, 4Н), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6Н). Приклад 7 3-[5-(4-Ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин2-ілокси]бензонітрил МС (ESI): маса для C20H22N4O2, обчислено: + 1 350,17; m/z знайдено: 351,7 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,24 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,55-7,53 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,05 (дд, J=8,2, 0,5 Гц, 1Н), 3,873,41 (м, 4Н), 2,76 (гекс, J=6,9 Гц, 1H), 2,68-2,44 (м, 4Н), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6Н). Приклад 8 95803 48 [6-(4-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанон MC (ESI): маса для C19H22CIN3O2, обчислено: + 1 359,14; m/z знайдено: 360,7 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,25 (дд, J=2,5, 1,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 6,99 (дд, J=8,8, 0,5 Гц, 1Н), 3,85-3,41 (м, 4Н), 2,75 (гекс, J=6,3 Гц, 1H), 2,65-2,43 (м, 4Н), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6Н). Приклад 9 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C20H21CI2N3O2, обчислено: + 1 405,10; m/z знайдено: 406,7 [М+Н] . Н-ЯМР (CDCI3): 8,22 (ушир.с, 1H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.д, J=8,5 Гц, 1H), 3,773,71 (м, 1H), 3,52-3,44 (м, 3Н), 3,43-3,38 (м, 1H), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,89-2,72 (м, 3Н), 1,98-1,71 (м, 3Н), 0,52-0,33 (м, 4Н). Приклад 10 [6-(4-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанон MC (ESI): маса для C20H22CIN3O2, обчислено: + 1 371,14; m/z знайдено: 372,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,982,93 (м, 1Н), 2,88-2,75 (м, 3Н), 1,97-1,75 (м, 3Н), 0,52-0,34 (м, 4Н). Приклад 11 3-[5-(4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1карбоніл)піридин-2-ілокси]бензонітрил MC (ESI): маса для C21H22N4O2, обчислено: + 1 362,17; m/z знайдено: 363,7 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,87-7,82 (м, 1H), 7,557,51 (м, 2Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1H), 2,89-2,78 (м, 3Н), 2,001,79 (м, 3Н), 0,54-0,36 (м, 4Н). Приклад 12 [6-(4-Хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанон 49 MC (ESI): маса для C21H24CIN3O2, обчислено: + 1 385,16; m/z знайдено: 386,2 [М+Н] . H-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,25 (д, 3=1,9 Гц, 1Н), 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,99-6,92 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 1,99-1,76 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н). Приклад 13 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанон MC (ESI): маса для C20H23N3O2, обчислено: + 1 337,18; m/z знайдено: 338,2 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,19-7,14 (м, 2Н), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,563,48 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 1,99-1,76 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н). Приклад 14 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)[6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C21H23CI2N3O2, обчислено + 1 419,12; m/z знайдено- 420,3 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,82 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,96-2,81 (м, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,53-2,41 (м, 3Н), 2,10-1,91 (м, 3Н), 1,89-1,65 (м, 5Н). Приклад 15 [6-(3,4-дихлорфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанон МС (ESI): маса для C20H23CI2N3O2, обчислено: + 1 407,12; m/z знайдено: 408,2 [M+H] . H-ЯМР (CDCI3): 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,82 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Η), 2,99-2,84 (м, 1Н), 2,82-2,76 (м, 1Н), 2,71-2,58 (м, 3Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,06-0,94 (м, 6Н). Приклад 16 [6-(4-Хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанон МС (ESI): маса для C22H26CIN3O2, обчислено: + 1 399,17; m/z знайдено: 400,3 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,96-6,89 (м, 2Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,56-3,46 (м, 2Н), 2,93-2,79 (м, 1H), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,52-2,39 95803 50 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,09-1,90 (м, 3Н), 1,88-1,54 (м, 5Н). Приклад 17 [6-(4-Хлор-3-метилфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанон МС (ESI): маса для C21H26CIN3O2, обчислено: + 1 387,90; m/z знайдено: 388,3 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,79 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,97-6,90 (м, 2Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,83 (м, 1H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,71-2,57 (м, 3Н), 1,96-1,85 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1H), 1,070,93 (м, 6Н). Приклад 18 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C20H22FN3O2, обчислено: + 1 355,17; m/z знайдено: 356,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 4Н), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,39 (м, 2Н), 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,882,73 (м, 3Н), 1,98-1,73 (м, 3Н), 0,53-0,31 (м, 4Н). Приклад 19 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C21H24FN3O2, обчислено: + 1 369,19; m/z знайдено: 370,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,79 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (м, 4Н), 6,95 (дд, J=8,1, 0,5 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,58-3,46 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 1H), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,53-2,39 (м, 3Н), 0,21-1,54 (м, 8Н). Приклад 20 3-[5-(4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1карбоніл)піридин-2-ілокси]бензонітрил МС (ESI): маса для C22H24N4O2, обчислено: + 1 376,19; m/z знайдено: 377,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,84 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 3Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,03 (дд, J=8,3, 0,5 Гц, 1H), 3,82-3,71 (м, 2Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 2,87-2,79 (м, 1H), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,12-1,52 (м, 8Н). Приклад 21 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-(6феноксипіридин-3-іл)метанон 51 MC (ESI): маса для C21H25N3O2, обчислено: + 1 351,19; m/z знайдено: 352,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 1Η), 7,17-7,13 (м, 2Η), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 2H), 3,58-3,47 (м, 2Н), 2,94-2,79 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,12-1,92 (м, 3Н), 1,89-1,55 (м, 5Н). Приклад 22 (4-Циклопропілпіперазин-1-іл)-[6-(4фторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для С19H20FN3O2, обчислено: + 1 341,15; m/z знайдено: 342,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,24 (дд, J=2,3, 0,5 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (м, 4Н), 6,96 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 3,84-3,33 (м, 4Н), 2,76-2,49 (м, 4Н), 1,701,61 (м, 4Н), 0,54-0,37 (м, 4Н). Приклад 23 [6-(3-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанон MC (ESI): маса для C20H22CIN3O2, обчислено: + 1 371,14; m/z знайдено: 372,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,882,76 (м, 3Н), 1,97-1,76 (м, 3Н). 0,52-0,34 (м, 4Н). Приклад 24 [6-(3-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанон MC (ESI): маса для C21H21CIN3O2, обчислено: + 1 385,16; m/z знайдено: 386,2 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,81 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1H), 7,23-7,19 (м, ЇЙ), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,97 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 3,81-3,72 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Η), 2,97-2,80 (м, 1H), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,55-2,40 (м, 3Н), 2,111,93 (м, 3Н), 1,90-1,55 (м, 5Н). Приклад 25 [6-(4-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-(4циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)метанон MC (ESI): маса для C21H21CIN3O2, обчислено: + 1 385,16; m/z знайдено: 386,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 3,79-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 2,952,79 (м, 1Н), 2,65-2,58 (м, 1H), 2,53-2,39 (м, 3Н), 2,09-1,92 (м, 3Н), 1,88-1,56 (м, 5Н). 95803 52 Приклад 26 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C21H23F2N3O2F, обчислено: + 1 387,18; m/z знайдено: 388,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 7,05-6,96 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 1Η), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,95-2,79 (м, 1H), 2,66-2,59 (м, 1H), 2,54-2,40 (м, 3Н), 2,111,92 (м, 3Н), 1,89-1,60 (м, 5Н). Приклад 27 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C20H21F2N3O2, обчислено: + 1 373,16; m/z знайдено: 374,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84-7,77 (м, 1H), 7,24-7,15 (м, 1H), 7,06-6,95 (м, 2Н), 6,93-6,87 (м, 1Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,89-2,76 (м, 3Н), 1,98-1,75 (м, 3Н), 0,530,33 (м, 4Н). Приклад 28 [6-(3,4-Дифторфенокси)піридин-3-іл]-(4ізопропіл піперазин-1-іл)метанон МС (ESI): маса для C19H21F2N3O2, обчислено: + 1 361,16; m/z знайдено: 362,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,24 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 3,88-3,36 (м, 4Н), 2,74 (гекс, J=6,8 Гц, 1H), 2,66-2,42 (м, 4Н), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 1H). Приклад 29 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C21H24FN3O2, обчислено: + 1 369,19; m/z знайдено: 370,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,20 (ушир.с, 1H), 7,81 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 5Н), 7,02 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 1H), 2,66-2,58 (м, 1H), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,11-1,91 (м, 3Н), 1,90-1,55 (м, 5Н). Приклад 30 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанон 53 МС (ESI): маса для C21H23F2N3O2, обчислено: + 1 387,18; m/z знайдено: 388,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, lH), 7,03 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,99-6,89 (м, 2Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 2Н), 2,94-2,79 (м, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,53-2,40 (м, 311), 2,10-1,92 (м, 3Н), 1,92-1,56 (м,5Н). Приклад 31 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2фторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C20H22FN3O2, обчислено: + 1 355,17; m/z знайдено: 356,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,26-7,1 (м, 5Н), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,78-3,69 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,88-2,75 (м, 3Н), 1,97-1,75 (м, 3Н), 0,53-0,33 (м, 4Н). Приклад 32 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2,4дифторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C20H21F2N3O2, обчислено: + 1 373,16; m/z знайдено: 374,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,00-6,89 (м, 2Н), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,982,93 (м, 1H), 2,87-2,75 (м, 3Н), 1,98-1,75 (м, 3Н), 0,52-0,33 (м, 4Н). Приклад 33 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C21H23CI2N3O2, обчислено: + 1 419,12; m/z знайдено: 420,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,83 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=1,8, 1,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 3,82-2,60 (м, 1Н), 2,55-2,41 (м, 3Н), 2,12-1,94 (м, 3Н), 1,90-1,57 (м, 5Н). Приклад 34 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(2,5дифторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C20H21F2N3O2, обчислено: + 1 373,16; m/z знайдено: 374,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,20 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,95-6,89 (м, 1Н), 3,78-2,71 (м, 2Н), 3,533,46 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1H), 2,87-2,76 (м, 3Н), 1,97-1,76 (м, 3Н), 0,51-0,35 (м, 4Н). Приклад 35 95803 54 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дихлорфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C20H21CI2N3O2, обчислено: + 1 405,10; m/z знайдено: 406,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,85-7,79 (м, 1Н), 7,23 (дд, J=1,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,89-2,77 (м, 3Н), 1,98-1,76 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н). Приклад 36 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,5дифторфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C21H23F2N3O2, обчислено: + 387,18; m/z знайдено: 388,5 [М+Н] . Приклад 37 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3фторфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C20H22FN3O2, обчислено: + 1 355,17; m/z знайдено: 356,5 [M+H] . H-ЯМР (CDCI3): 8,30-8,12 (м, 1Н), 7,86-7,73 (м, 1Н), 7,437,33 (м, 1Н), 7,03-7,83 (м, 4Н), 3,84-3,65 (м, 1H), 3,57-3,36 (м, 3Н), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 3Н), 2,00-1,66 (м, 3Н), 0,54-0,34 (м, 4Н). Приклад 38 [6-(3-Фторфенокси)піридин-3-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанон MC (ESI): маса для C20H24FN3O2, обчислено: + 1 357,19; m/z знайдено: 358,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,32-8,21 (м, 1Н), 7,86-7,76 (м, 1H), 7,427,32 (м, 1Н), 7,03-6,85 (м, 4Н), 3,85-3,68 (м, 2Н), 3,59-3,40 (м, 2Н), 3,08-2,77 (м, 2Н), 2,73-2,58 (м, 3Н), 2,02-1,86 (м, 2Н), 1,15-0,89 (м, 6Н). Приклад 39 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3фторфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C21H24FN3O2, обчислено: + 1 369,19; m/z знайдено: 370,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,29-8,22 (м, 1Н), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,427,32 (м, 1Н), 7,01-6,87 (м, 4Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,98-2,78 (м, 1H), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 3Н), 2,12-1,54 (м, 8Н). Приклад 40 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил4-метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанон 55 MC (ESI): маса для C23H29N3O2S, обчислено: + 1 411,12; m/z знайдено: 412,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,31-8,19 (м, 1Н), 7,83-7,74 (м, 1Н), 7,247,17 (м, 1Н), 7,03-6,88 (м, 3Н), 3,84-3,66 (м, 2Н), 3,62-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,77 (м, 1Н), 2,69-2,67 (м, 1H), 2,56-2,38 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 2,13-1,50 (м, 8Н). Приклад 41 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил4-метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанон MC (ESI): маса для C22H27N3O2S, обчислено: + 1 397,18; m/z знайдено: 398,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,30-8,19 (м, 1Н), 7,84-7,70 (м, 1Н), 7,247,18 (м, 1H), 7,05-6,88 (м, 3Н), 3,84-3,68 (м, 2Н), 3,56-3,46 (м, 2Н), 3,01-2,91 (м, 1Н), 2,89-2,72 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,99-1,71 (м, 3Н), 0,56-0,26 (м, 4Н). Приклад 42 (4-Ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3-метил-4метилсульфанілфенокси)піридин-3-іл]метанон МС (ESI): маса для C22H29N3O2S, обчислено: + 1 399,20; m/z знайдено: 400,5 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,29-8,20 (м, 1H), 7,81-7,65 (м, 1Н), 7,247,18 (м, 1Н), 7,02-6,90 (м, 3Н), 3,83-3,63 (м, 2Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 3,06-2,74 (м, 2Н), 2,72-2,56 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 1H), 1,12-0,90 (м, 6Н). Приклад 43 [6-(3,4-Дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанон Стадія А. (6-Бромпіридин-2-іл)-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанои. До розчину 6бромпіридин-2-карбонової кислоти (100,00 мг, 0,50 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додавали 1ізопропілпіперазин (95,20 мг, 0,74 ммоль), а потім гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (EDC; 189,78 мг, 0,99 ммоль), 1гідроксибензотриазол (HOBt; 133,78 мг, 0,99 ммоль) і iPr2NEt (0,86 мл, 4,95 ммоль). Після витримування протягом 18 годин при кімнатній температурі суміш розбавляли водою й екстрагували ДХМ. Після очищення колонковою флешхроматографією (КФХ) одержували потрібний продукт (83,0 мг, 54%). МС (ESI): маса для C13H18BrN3O, обчислено: 311,06; m/z знайдено: + 1 312,2 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 7,69-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 2Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,62 (т, J=5,1 Ец, 2Н), 2,53 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 95803 56 1,06 (д, J=6,5 Гц, 6Н). Аналіз 1 (людський Н3): Ki = 1400 н. Стадія В. До розчину (6-бромпіридин-2-іл)-(4ізопропілпіперазин-1-іл)метанону (76,7 мг, 0,25 ммоль) у ДМФ (2,5 мл) додавали 3, 4дихлорфенол (40,07 мг, 0,25 ммоль) і K2СО3 (101,93 мг, 0,74 ммоль). Після витримування протягом 18 годин при 120°С суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою й екстрагували ДХМ. Після очищення колонковою флешхроматографією (КФХ), а потім обернено-фазовою ВЕРХ (в основних умовах) одержували потрібний продукт (10,0 мг, 3,5%). МС (ESI): маса для C19H21Cl2N3O2, обчислено: 393,10; m/z знайдено: + 1 394,3 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 7,82 (дд, J=8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,26 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,06-6,98 (м, 2Н), 3,75-3,67 (м, 2Н), 3,50-3,44 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,55-2,48 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6Н). Сполуки в прикладах 44-52 одержували методами, аналогічними методам, описаних у прикладі 43. При одержанні солей трифтороцтової кислоти очищення проводили за допомогою препаративної ВЕРХ (у кислотних умовах). Приклад 44 (4-Циклопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанон Стадія А. (6-Бромпіридин-2-іл)-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанон. МС (ESI): маса для C14H18BrN3O, обчислено: 323,06; m/z знайдено: + 1 326,3 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,54-7,51 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,92-2,81 (м, 3Н), 1,99-1,81 (м, 3Н), 0,54-0,35 (м, 4Н). Аналіз 1 (людський Н3): Ki = 431 нМ. Стадія В. МС (ESI): маса для C20H21CI2N3O2, + 1 обчислено: 405,10; m/z знайдено: 406,4 [М+Н] . HЯМР (CDCI3): 7,85-7,78 (м, 1H), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,71-3,64 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 2,91-2,85 (м, 1Н), 2,75-2.69 (м, 1H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,44-2,38 (м, 1Н), 1,931,85 (м, 1H), 1,64-1,50 (м, 2Н), 0,51-0,28 (м, 4Н). Приклад 45 (4-Циклобутил-[1,4]діазепан-1-іл)-[6-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]метанон Стадія А. (6-Бромпіридин-2-іл)-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанон. МС (ESI): маса для C15H20BrN3O, обчислено: 337,08; m/z знайдено: + 1 339,2 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 7,67-7,58 (м, 2Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 3,69-3,52 (м, 2Н), 3,01-2,86 (м, 1Η), 2,69-2,44 (м, 4Н), 2,14-1,53 (м, 8Н). Аналіз І (людський Н3): Ki = 33 нМ. Стадія В. МС (ESI): маса для C21H23CI2N3O2, + 1 обчислено: 419,12; m/z знайдено: 420,4 [М+Н] . HЯМР (CDCI3): 7,86-7,78 (м, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,73-3,66 (м, 57 2Н), 3,48-3,42 (м, 1Н), 3,39 (т, J=6,5 Гц, 1H), 2,912,58 (м, 1H), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,91-2,58 (м, 1H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,14-1,87 (м, 4Н), 1,86-1,48 (м, 5Н). Приклад 46 [6-(3,4-Дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4ізопропіл-[1,4]діазепан-1-іл)метанон Стадія А. (6-Бромпіридин-2-іл)-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанон. МС (ESI): маса для C14H20BrN3O, обчислено: 325,08; m/z знайдено: + 1 328,3 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,54-7,50 (м, 1H), 3,82-3,72 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,77-2,61 (м, 3Н), 2,02-1,78 (м, 2Н), 1,08-0,95 (м, 6Н). Аналіз 1 (людський Н3): Ki = 752 нМ. Стадія В. МС (ESI): маса для C20H23Cl2N3O2, + 1 обчислено: 407,12; m/z знайдено: 408,4 [М+Н] . HЯМР (CDCI3): 7,86-7,79 (м, 1H), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,25 (д, J=2,7, 1H), 7,03-6,96 (м, 2Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 3,47-3,43 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,99-2,67 (м, 2Н) 2,62-2,54 (м, 1H), 2,452,32 (м, 2Н), 1,98-1,41 (м, 2Н), 1,00-0,92 (м, 6Н). Приклад 47 Трифторацетатна сіль [6-(4-хлор-3метилфенокси)піридин-2-іл]-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону МС (ESI): маса для C21H24ClN3O2, обчисле+ 1 но:·385,16; m/z знайдено: 386,5 [М+Н] . H-ЯМР (MeOD): 8,04-7,94 (м, 1H), 7,62-7,39 (м, 2Н), 7,257,10 (м, 2Н), 7,08-6,96 (м, 1H), 4,42-3,08 (м, 7Н), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,92-2,82 (м, 0,5Н), 2,59-2,50 (м, 0,5Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,28-2,04 (м, 1Н), 1,95-1,35 (м, 1Н), 1,09-0,86 (м, 4Н). Приклад 48 Трифторацетатна сіль [6-(4-хлор-3метилфенокси)ліридин-2-іл]-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанону МС (ESI): маса для C22H26CIN3O2, обчислено: + 1 399,17; m/z знайдено: 400,5 [М+Н] . H-ЯМР (MeOD): 8,09-7,90 (м, 1Н), 7,63-7,37 (м, 2Н), 7,267,10 (м, 2Н), 7,08-6,94 (м, 1H), 4,32-3,24 (м, 7Н), 3,19-2,50 (м, 3Н), 2,50-1,20 (м, 7Н), 1,98-1,67 (м, 3Н). Приклад 49 Трифторацетатна сіль [6-(4-хлор-3метилфенокси)піридин-2-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанон МС (ESI): маса для C21H26CIN3O2, обчислено: + 1 387,17; m/z знайдено: 388,5 [М+Н] . H-ЯМР 95803 58 (MeOD): 8,08-7,93 (м, 1H), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,297,09 (м, 2Н), 7,07-6,96 (м, 1H), 4,18-3,86 (м, 1H), 3,86-3,40 (м, 4Н), 3,41-2,82 (м, 4Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,33-1,97 (м, 1H), 1,93-1,76 (м, 1Н), 1,39-1,08 (м, 6Н). Приклад 50 Трифторацетатна сіль [5-(3,4дихлорфенокси)піридин-2-іл]-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанону Стадія А. (5-бромпіридин-2-іл)-(4-ізопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанон. МС (ESI): маса для C14H20BrN3O, обчислено: 326,08; m/z знайдено: + 1 328,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,64 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,56-7,52 (м, 1H), 3,817,75 (м, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Η), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,83-2,77 (м, 1Н), 2,72-2,60 (м, 3Н), 1,97-1,90 (м, 1H), 1,84-1,72 (м, 1H), 1,05-0,96 (м, 6Н). Аналіз 1 (людський Н3): Ki = 194 нМ. Стадія В. МС (ESI): маса для C20H23CI2N3O2, + 1 обчислено: 407,12; m/z знайдено: 408,4 [М+Н] . HЯМР (MeOD): 8,45-8,34 (м, 1H), 7,87-7,71 (м, 1Н), 7,62-7,55 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 4,23-3,50 (м, 7Н), 3,45-3,27 (м, 2Н), 2,39-2,10 (м, 2Н), 1,44-1,34 (м, 6Н). Приклад 51 Трифторацетатна сіль (4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3,4-дихлорфенокси)піридин2-іл]метанону Стадія А. (5-Бромпіридин-2-іл)-(4-циклобутил[1,4]діазепан-1-іл)метанон. МС (ESI): маса для C15H20BrN3O, обчислено: 337,08; m/z знайдено: + 1 340,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,66-8,61 (м, 1H), 7,95-7,89 (м, 1H), 7,58-7,52 (м, 1Н), 3,82-3,76 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 2,98-2,82 (м, 1Н), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,56-2,44 (м, 3Н), 2,12-1,55 (м, 8Н). Аналіз 1 (людський Н3): Ki = 11 нМ. Стадія В. МС (ESI): маса для C21H23CI2N3O2, + 1 обчислено: 419,12; m/z знайдено: 420,4 [М+Н] . HЯМР (MeOD): 8,49-8,31 (м, 1H), 7,92-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,53 (м, 2Н), 7,77-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,04 (м, 1H), 4,37-4,02 (м, 1H), 3,97-3,02 (м, 8Н), 2,52-2,06 (м, 6Н), 2,01-1,71 (м, 2Н). Приклад 52 Трифторацетатна сіль (4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)-[5-(3,4-дихлорфенокси)піридин2-іл]метанону Стадія А. (5-Бромпіридин-2-іл)-(4-циклопропіл[1,4]діазепан-1-іл)метанон. МС (ESI): маса для C14H18BrN3O, обчислено: 323,06; m/z знайдено: + 1 324,4 [М+Н] . H-ЯМР (CDCI3): 8,66-8,62 (м, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 3,82-3,73 (м, 2Н), 3,63-3,52 (м, 2Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,90-2,78 59 (м, 3Н), 2,01-1,78 (м, 3Н), 0,54-0,34 (м, 4Н). Аналіз 1 (людський Н3): Ki = 115 нМ. Стадія В. МС (ESI): маса для C20H21CI2N3O2, + 1 обчислено: 405,10; m/z знайдено: 406,4 [М+Н] . HЯМР (MeOD): 8,43-8,32 (м, 1H), 7,87-7,72 (м, 1H), 7,64-7,42 (м, 2Н), 7,40-7,29 (м, 1H), 7,14-7,01 (м, 1H), 4,08-3,43 (м, 8Н), 3,08-2,93 (м, 1H), 2,48-2,09 (м, 2Н), 1,12-0,94 (м, 4Н). Приклад 53 Трифторацетатна сіль 3-(3,4-Дихлорфенокси)6-(4-ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2карбонітрилу Стадія А. Метиловий ефір 5-бромпіридин-2карбонової кислоти. Суміш 5-бром-2піридинкарбонової кислоти (26,2 г, 0,124 моль) і концентрованої H2SO4 (12,5 мл) в МеОН (250 мл) нагрівали до 60°С і розбавляли додатковою кількістю МеОН (250 мл). Після витримування протягом 18 годин при 60°С суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ДХМ і промивали розчином, що складається з 21 г КОН в 200 мл води, насиченим K2СО3 і води. Органічний шар сушили й концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (21,4 г, 76%) у вигляді білої твердої речовини. Отриману речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія В. Метиловий ефір 5-бром-1оксопіридин-2-карбонової кислоти. До суміші метилового ефіра 5-бромпіридин-2-карбонової кислоти (10,1 г, 46,8 ммоль) і комплексу «сечовинапероксид водню» (9,33 г, 99,2 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) при 0°С додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (13,0 мл, 93,7 ммоль). Через 2 години суміш виливали в 0,5М НСI і екстрагували ДХМ. Органічний шар промивали насиченим водним NaHCO3, сушили й концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (КФХ) (етилацетат (ЕtOАс)/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,70 г, 89%) у вигляді безбарвного в'язкого масла. МС (ESI): маса для C7H6BrNO3, обчислено: 230,95; m/z знайдено: + 1 232,2 [М+Н] . H-ЯМР (d6-ацетон): 8,49-8,48 (м, 1H), 7,63-7,62 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н). Стадія С. Метиловий ефір 5-бром-6ціанопіридин-2-карбонової кислоти. Суміш метилового ефіра 5-бром-1-оксопіридин-2-карбонової кислоти (9,43 г, 40,6 ммоль), TMSCN (54 мл) і диметилкарбамілхлориду (38 мл) нагрівали при 50°С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури й виливали в крижану воду, що містить NaOH (40 г, 1 моль). Суміш екстрагували ДХМ (2×), і об'єднані органічні шари сушили й концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді червоної твердої речовини. Після перекристалізації з гарячого МеОН концентрований маточний розчин очищали колонковою флешхроматографією (КФХ) (ЕtOАс/гексан) і одержува1 ли вказану в заголовку сполуку (7,51 г, 77%). H 95803 60 ЯМР (d6-ацетон): 8,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н). Стадія Р. 5-бром-6-ціанопіридин-2-карбонова кислота. До розчину триметилсиланоату калію (0,80 г, 6,22 ммоль) у ТГФ (26 мл) додавали метиловий ефір 2-карбонової кислоти (998 мг, 4,15 ммоль) Суміш нагрівали при 50°С протягом 3 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури й обробляли НСI (4н у діоксані; 1,60 мл). Через 30 хвилин суміш концентрували. Залишок розчиняли в гарячому EtOAc і фільтрували. Отриманий фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (993 мг, >100%), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія Е. 3-Бром-6-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)піридин-2-карбонітрил. Суміш 5-бром-6ціанопіридин-2-карбонової кислоти (875 мг, 3,85 ммоль), HOBt (882 мг, 6,53 ммоль) і EDC (1,11 г, 5,80 ммоль) у ДМФ (32 мл) перемішували протягом 5 хвилин, а потім обробляли 1ізопропілпіперазином (943 мг, 7,35 ммоль). Через 5 годин суміш розбавляли ДХМ, промивали 1н NaOH і водою, а потім сушили й концентрували. Після очищення залишку колонковою флешхроматографією (КФХ) одержували в'язку піну, яка кристалізувалася при відстоюванні. Після додаткового очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ одержували вказану в заголовку сполуку (476 мг, 37%). МС (ESI): маса для C14H17BrN4O, + 1 обчислено: 336,06; m/z знайдено: 337,2 [М+Н] . HЯМР (d6-ацетон): 8,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,51-3,49 (м, 2Н), 2,73 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 2,58-2,56 (м, 2Н), 2,502,48 (м, 2Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6Н). Стадія F. Суміш 3-бром-6-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2карбонітрилу (54,4 мг), 3, 4-дихлорфенолу (76,8 мг) і безводного Cs2CO3 (350 мг) у ДМСО (0,6 мл) нагрівали шляхом опромінення в мікрохвильовій печі при 150°С протягом 30 хвилин. Суміш очищали за допомогою ВЕРХ і одержували вказану в заголовку сполуку (18,5 мг, 31%) у вигляді TFAСолі. МС (ESI): маса для C20H20Cl2N4O2, обчисле+ 1 но: 418,10; m/z знайдено: 419,2 [М+Н] . H-ЯМР (MeOD): 8,00 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,23-7,21 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,87-4,80 (ушир.с, 1Н), 4,59-4,48 (ушир.с, 1H), 3,70-3,46 (м, 4Н), 3,353,18 (ушир.с, 3Н), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 6Н). Приклад 54 Трифторацетатна сіль аміду 3-(3,4дихлорфенокси)-6-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)піридин-2-карбонової кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували із сполуки прикладу 53 способами, аналогічними способам, які описані у прикладі 62 (9,8 мг, 16%). МС (ESI): маса для C20H22CI2N4O3, обчислено: + 1 436,11; m/z знайдено: 437,3 [М+Н] . H-ЯМР (MeOD): 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц,