Селективні модулятори андрогенового рецептора для лікування діабету

Реферат: Винахід стосується способу лікування хвороби чи стану суб'єкта-людини, де вказану хворобу чи стан вибрано з групи непереносимості глюкози, гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, який має у своєму складі етап введення згаданому суб'єктові селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) формули III. UA 99609 C2 (12) UA 99609 C2 UA 99609 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Цей винахід забезпечує сполуки SARM та їх застосування при лікуванні різноманітних захворювань або станів суб’єкта, у тому числі, з-поміж іншого, діабету та пов’язаних з ним хвороб, таких як, наприклад, хронічне захворювання нирок, нефропатія, невропатія та ретинопатія; діабет, інсулінорезистентність, кахексія, серцево-судинне захворювання та пов’язані з ним стани, такі як атеросклероз, церебро-васкулярне захворювання та інші. ОБГРУНТУВАННЯ ВИНАХОДУ Ожиріння та пов’язані з ним порушення становлять гостру проблему зі здоров’ям в усіх промислово розвинених країнах. Ожиріння, яке визначають як надлишок жиру тіла відносно «худої» маси тіла, безпосередньо пов’язане зі збільшенням випадків таких захворювань, як хвороби коронарних артерій, інсульт і діабет, та є одним із факторів, присутність якого визначає «синдром X». У центрі «синдрому X» та «метаболічного синдрому» є спільна ознака резистентності тканини до дії інсуліну. Ця порушена біологічна реакція на інсулін проявляється у метаболічній та судинній дії інсуліну. Найпоширеніший прояв синдрому X пов'язаний з ожирінням. Адаптивне реагування на резистентність до інсуліну (IR) у людей спричиняє компенсаторну гіперінсулінемію. Коли суб’єкти мають прогресуючу резистентність до інсуліну, у них проявляються змінні ступені змін у клінічних параметрах, у тому числі у кров’яному тиску, та/або підвищені рівні сироваткової глюкози та/або холестерину та/або тригліцеридів та/або сечової кислоти та/або факторів, що підвищують коагуляцію. При достатній зміні цих клінічних параметрів у пацієнта можуть по-різному проявлятися добре відомі клінічні стани, у тому числі: діабет 2-го типу, гіпертензія (високий кров’яний тиск), гіперліпідемія або дисліпідемія, зокрема (але не лише це) гіпертригліцеридемія, гіперурикемія (синдром Леша-Найхана) або подагра та гіперкоагуляція (яку визначають як аномальну, підвищену схильність до утворення згустків, особливо всередині кров’яних судин). Ці клінічні стани є добре відомими факторами ризику виникнення серцевосудинної хвороби (коронарних артерій та церебро-васкулярної). Лікування факторів, що сприяють резистентності до інсуліну (IR) (наприклад, ожиріння) або лікування самої IR покращує багато клінічних станів, які на перший погляд не мають до неї відношення. Наприклад, лише дотримання дієти або фармакотерапевтичні засоби, які сприяють втраті ваги, знижуватимуть кров’яний тиск, рівень глюкози та тригліцеридів в крові. Засоби, призначені для покращення чутливості до інсуліну, також можуть сприятливим чином змінювати кров’яний тиск, рівень ліпідів та глюкози в крові. Цукровий діабет характеризується порушенням обміну речовин при виробленні та споживанні вуглеводів, що спричиняє підвищений рівень глюкози в крові або гіперглікемію внаслідок неможливості підтримання необхідних рівнів цукру в крові. Дослідження лікування діабету зосередились на спробах нормалізувати рівні глюкози в крові натщесерце та після прийняття їжі. Існуючі лікування полягають у введенні екзогенного інсуліну, пероральному введенні ліків і застосуванні дієтичних терапій та схем фізичних навантажень. Визнають дві основні форми цукрового діабету. Діабет 1-го типу, або інсулін-залежний діабет, є результатом повної відсутності інсуліну – гормону, який регулює споживання вуглеводу. Діабет 2-го типу, або інсулін-незалежний діабет, часто має місце при нормальних або навіть підвищених рівнях інсуліну і є результатом неспроможності тканин належним чином реагувати на інсулін. Ускладненнями діабету 2-го типу є ретинопатія, нефропатія, нейропатія та коронарна хвороба серця, і вважають, що вони ініціюються надлишковою глікацією білка, яка, в свою чергу, є результатом надлишкових рівнів циркулюючої глюкози. Існує нагальна потреба у нових інноваційних підходах як у фундаментальній науці, та і у клінічних рівнях для розробки сполук, що є корисними для лікування, пригнічення, інгібування або скорочення випадків a) діабету; b) непереносимості глюкози; c) гіперінсулінемії; d) інсулінорезистентності; e) дисліпідемії; f) кахексії; g) гіперхолестеринемії; h) високого кров’яного тиску; i) серцево-судинної хвороби або порушення; j) атеросклерозу; k) інсульту; l) цереброваскулярних станів; і пов’язаних з ними хвороб, порушень або станів. СУТЬ ВИНАХОДУ В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу діабету у суб'єкталюдини, який має у своєму складі етап введення згаданому суб'єктові сполуки селективного модулятора андрогенового рецептору (SARM) формули І: 1 UA 99609 C2 (І) 5 10 15 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R або, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: 20 III 25 30 35 40 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або їх комбінацією. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу непереносимості глюкози у суб'єкта-людини, який має у своєму складі етап введення згаданому суб'єктові сполуки селективного модулятора андрогенового рецептору (SARM) формули І: (I) де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: 2 UA 99609 C2 5 R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: III 10 15 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або їх комбінацією. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу гіперінсулінемії у суб'єкта-людини, який має у своєму складі етап введення згаданому суб'єктові сполуки формули (І): (I) 20 25 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: 30 35 R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: 3 UA 99609 C2 III 5 10 15 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або їх комбінацією. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу інсулінової резистентності у суб'єкта-людини, який має у своєму складі етап введення згаданому суб'єктові сполуки формули (І): (I) де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q є алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: 20 25 R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: III 30 35 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або будь-якою їх комбінацією. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу захворювань, пов'язаних з діабетом, який має у своєму складі етап введення згаданому пацієнтові сполуки формули (І) 4 UA 99609 C2 (I) 5 10 15 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН або -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: 20 III 25 30 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або будь-якою їх комбінацією. В іншому втіленні до хвороб, пов'язаних з діабетом, відносяться невропатія, ретинопатія, нефропатія, хронічна хвороба нирок, метаболічний синдром або їх поєднання. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу станів жирової інфільтрації печінки у суб'єкта-людини, який має у своєму складі етап введення згаданому суб'єктові сполуки формули (І) (I) 35 40 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: 5 UA 99609 C2 5 R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН або -NHCOCH3 або NHCOR; де R є С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: III 10 15 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або будь-якою їх комбінацією. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу серцево-судинної хвороби у суб'єкта-людини, який має у своєму складі введення згаданому суб'єктові сполуки формули (І): (I) 20 25 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: 30 35 R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: 6 UA 99609 C2 III 5 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або будь-якою їх комбінацією. В одному втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу кахексії у суб'єкта, який має у своєму складі введення згаданому суб'єктові сполуки формули (І): (I) 10 15 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: 20 25 R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл. В іншому втіленні сполука характеризується структурою формули III: III 30 35 або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або будь-якою їх комбінацією. В одному втіленні суб'єкт інфікований ВІЛ або туберкульозом. В іншому втіленні суб'єкт має рак. В іншому втіленні суб'єкт має муковісцидоз. В іншому втіленні суб'єкт має анорексію. В іншому втіленні цей винахід забезпечує композицію, яка містить сполуку формули (І): 7 UA 99609 C2 (I) 5 10 15 20 25 де X означає зв'язок, О, СН2, NH, Se, PR або NR; Z означає NO2, CN, COR, СООН або CONHR; Y означає CF3, CH3, форміл, алкокси, Н, І, Вr, СІ або Sn(R)3; Q означає алкіл, F, СІ, Br, I, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R або SR; або Q разом з бензольним кільцем, до якого він прикріплений, є конденсованою кільцевою системою, представленою структурою А, В або С: R1 означає СН3, CF3, CH2CH3 або CF2CF3; та Т означає ОН, OR, -NHCOCH3 або NHCOR; де R означає С1-С4 алкіл, арил, феніл, алкеніл, гідроксил, С1-С4 галоалкіл, галоген або галоалкеніл; і терапевтичний засіб, яким є: протираковий засіб, імуномодулюючий засіб, засіб для лікування діабету, засіб для лікування нервової системи, засіб для лікування серцево-судинної системи, засіб для лікування шлунково-кишкової системи, засіб для лікування дерматологічних захворювань або станів, дезінфікувальний засіб, засіб для лікування печінки, засіб для лікування нирок, засіб для лікування порушення обміну речовин, засіб для лікування хвороби, що спричиняє виснаження, засіб генної терапії, засіб для лікування ендокринної системи, вітамін, засіб для лікування щелепно-ротового апарату, урогенітальний засіб, засіб модулювання поведінки, засіб для лікування дихальної системи, засіб для лікування кров'яної системи, засіб для лікування очних хвороб або будь-яка їх комбінація. В одному втіленні сполука характеризується структурою формули III: 30 NC F3C 35 40 45 CN O N H O H3C OH III або її ізомером, фармацевтично прийнятною сіллю, фармацевтичним продуктом, гідратом, N-оксидом або будь-якою їх комбінацією. В іншому втіленні агент є антиандрогенним, антиестрогенним, моноклональним антитілом, хіміотерапевтичним агентом, імунодепресантом або протизапальним засобом, імуностимулятором, сульфонілсечовиною, меглітинідом, інсуліном, бігуанідом, тіазолідиндіоном або інгібітором альфаглюкозидази, адреноміметичним засобом, адренореактивним антагоністом, холіноміметичним засобом, мускариновим блокатором, гангліоблокатором, анестетиком, анальгетиком, засобом для лікування нервово-м’язової передачі, стимулятором нервової системи, седативним засобом, ліками проти нейродегенеративних порушень, антиепілептичним засобом, антипсихотичним засобом, антинаркотичним засобом, антиаритмічним засобом, антиангінальним засобом, вазоактивним засобом, блокатором кальцієвого каналу, гіпотензивним засобом, діуретиком, антикоагулянтом або фібринолітичним засобом, гіпохолестеринемічним засобом, опіоїдом, антагоністом 5-HT3 рецептору, адсорбентом, наповнювачем, засобом для пом’якшення або послаблення випорожнень, 8 UA 99609 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 послаблюючим засобом, антиблювотним засобом, блювотним засобом, антацидним засобом, агоністом H2-рецептору, інгібітором протонового насосу, 5-аміносаліцилатним засобом, простагландином, глюкокортикостероїдом, ретиноїдом, фотохіміотерапевтичним засобом, фотодинамічним засобом, амінолевуліновою кислотою, дапсоном, піретрином, піретроїдом, талідомідом, протималярійним засобом, протимікробним засобом, протигрибковим засобом, противірусним засобом, сульфонамідом, триметопримним засобом, хінолоновим засобом, оксазолідиноновим засобом, антисептичним засобом, бета-лактамним засобом, аміноглікозидним засобом, тетрацикліновим засобом, хлорамфенікольним засобом, макролідним засобом, лінкозамідним засобом, бацитрациновим засобом, глікопептидним засобом, поліміксиновим засобом, протипротозойним засобом, протиглисним засобом, кортизоном, колхіцином, метотрексатом, урсодеоксихолевою кислотою, пеніциламіном, вітаміном, альфаглюкозидазою, бікарбонатом натрію, бісфосфонатом, біотином, алопуринолом, леводопою, діазепамом, фенобарбіталом, галоперидолом, фолієвою кислотою, гаптоглобіном, карнітином, стероїдом, канабіноїд метоклопрамідом, цизапридом, медроксипрогестерон ацетатом, мегестрол ацетатом, ципрогептадином, гідразин сульфатом, пентоксифіліном, талідомідом, антицитокіновими антитілами, інгібіторами цитокіну, ейкозапентаноєвою кислотою, індометацином, ібупрофеном, мелатоніном, інсуліном, гормоном росту, кленбутеролом, екстрактом підшлункової залози, каберголіном, бромкриптином, тироксином, гонадотропіном, глюкокортикоїдом, аналогом глюкокортикоїду, кортикотрофіном, метирапоном, амінглютетимідом, мітотаном, кетоконазолом, міфепристоном, аналогом дексаметазон соматостатину, аналогом гормону, що вивільнює гонадотропін, лейпролідом, гозереліном, антидіуретичним гормоном, аналогом антидіуретичного гормону, окситоцином, естрогеном, прогестином, специфічним модулятором екстрогенового рецептору (SERM), матковим стимулятором, матковим релаксантом, андрогеном, антиандрогеном, простагландином, агоністом допамінового рецептору, блокатором альфа-адренорецептору, анаболічим стероїдом, заспокійливим засобом, нейролептичним засобом, антидепресантом, агоністом бета-2, антихолінергійним бронходилататором, теофіліном, амінфіліном, недокромілом натрію, кромоглікатом натрію, антагоністом лейкотрієнового рецептору, кортикостероїдом, відхаркувальним засобом, муколітичним засобом, антигістамінним засобом, інгібітором псевдоефедрину або нейрамінідази, бетаганом, бетимолом, тимоптиком, бетоптиком, окупресом, оптипранололом, ксалатаном, альфаганом, азоптом, трузоптом, коспотом, пілокаром, пілаганом, пропіном, оптикромом, акуларом, лівостином, аломідом, емадином, патанолом, алрексом, дексацидином, макситролом, тобрадексом, блефамідом, окуфеном, волтареном, профеналом, предом форте, еконпредом плюс, ефлоном, фларексом, інфламазою форте, інфламазою м’якою, лотемаксом, вексолом, політримом, ілотицином, цилоксаном, окуфлоксом, тобрексом або гараміцином або будь-якою їх комбінацією. В іншому втіленні цей винахід забезпечує спосіб лікування, зниження серйозності, скорочення випадків, відкладення виникнення або зниження патогенезу діабету, непереносимості глюкози, гіперінсулінемії, інсулінорезистентності, станів жирової інфільтрації печінки, серцево-судинної хвороби, атеросклерозу, кахексії, неоплазії, мускульно-скелетних хвороб або порушень, запалення, очних хвороб, урологічних хвороб, хвороб крові, хвороб з’єднувальних тканин або хвороб нирок у суб’єкта, який має у своєму складі стадію введення суб’єктові описаної тут композиції. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фіг. 1: Вага органів пацюків, оброблених сполукою формули III, представлена у вигляді процентного відношення до інтактної контрольної групи. *P-значення < 0,05 порівняно з інтактною контрольною групою. Фіг. 2: Вага органів кастрованих, оброблених сполукою формули III пацюків, представлена у вигляді процентного відношення до інтактної контрольної групи. *P-значення < 0,05 порівняно з інтактною контрольною групою. Фіг. 3: Криві залежності від дози підтримання ваги органів для сполуки формули III у кастрованих пацюків порівняно з оксандролоном. Фіг. 4: Криві залежності від дози підтримання ваги органів для сполуки формули III у кастрованих пацюків. Значення Emax та ED50 для піднімаючого м’яза (замкнені трикутники), передміхурової залози (білі (незаштриховані) кола) та сім’яних пухирців (замкнені квадратики) були одержані аналізом нелінійної регресії із застосуванням сигмоїдної моделі Emax у WinNonlin®. Фіг. 5: Вага органів кастрованих пацюків, оброблених сполукою формули III, представлена у вигляді процентного відношення до інтактної контрольної групи. *P-значення < 0,05 порівняно з інтактною контрольною групою. 9 UA 99609 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 6: Криві залежності від дози відновлення росту ваги органів для сполуки формули III у кастрованих пацюків. Значення Emax та ED50 для піднімаючого м’яза (замкнені трикутники), передміхурової залози (білі (незаштриховані) кола) та сім’яних пухирців (замкнені квадратики) були одержані аналізом нелінійної регресії із застосуванням сигмоїдної моделі Emax у WinNonlin®. Фіг. 7: Зниження холестерину за допомогою сполуки формули III у пацюків. Фіг. 8: Загальне збільшення «худої» маси всіх суб’єктів при введенні дози 0,1 мг, 0,3 мг, 1 мг і 3 мг сполуки III. Фіг. 9: Загальна зміна жирової маси всіх суб’єктів при введенні дози 0,1 мг, 0,3 мг, 1 мг і 3 мг сполуки III. Фіг. 10: Результати інсулінорезистентності (у тому числі рівнів інсуліну, глюкози та HOMA-IR) авандії, гліпізиду та сполуки III. Фіг. 11: Покращення міцності камбалаподібного м’язу сполукою III у пацюків. Фіг. 12: Мінеральна щільність губчастої кістки, визначена за допомогою аналізу pQCT дистальної ділянки стегна 12A. Репрезентативні реконструкції дистальної ділянки стегна пацюків 12B. Аналіз BV/TV дистальної ділянки стегна 12C. Трабекулярна кількість дистальної ділянки стегна 12D. Фіг. 13: зображує циркулюючі рівні сполуки III у плазмі самців та самок собак. Фіг. 14: зображує залучення AR у відповідь на ДГТ або SARM. Фіг. 14A є діаграма вени, на якій показана кількість промоторів, що значно задіюють AR на носії у відповідь на ДГТ, SARM або ДГТ і SARM. Фіг. 14B ілюструє класифікацію генів, проаналізованих з відомою функцією (1023), промотори яких були зайняті AR у відповідь на ДГТ (порожні смужки), SARM (заповнені смужки) або промоторами, спільними для ДГТ або SARM (заштриховані смужки). Фіг. 14C зображує обчислювальну ідентифікацію андроген-чутливих AR генних промоторів прямої мішені у відповідь на ДГТ, SARM або ДГТ і SARM. У людських та ортологічних мишачих послідовностях, встановлених в експерименті групи промоторів AR, проводився пошук на присутність ARE. Фіг. 15: зображує залучення SRC-1 у відповідь на ДГТ або SARM. Фіг. 15A ілюструє залучення до енхансера PSA, виміряне кількісною ПЛР у реальному часі. Значення повідомляли як співвідношення мішені, виявленої у ІР ДНК пулі, до мішені, виявленої у загальному введеному пулі ДНК. Порожні смужки показують оброблені носієм, заповнені смужки показують оброблені ДГТ, а заштриховані смужки показують оброблені SARM. Фіг. 15B зображує діаграму вени, на якій показана кількість промоторів, які значно залучають SRC-1 порівняно з носієм у відповідь на ДГТ або SARM або ДГТ і SARM. Фіг. 15C зображує класифікацію генів, проаналізовану з відомою функцією (1015), промотори якої були зайняті SRC-1 у відповідь на ДГТ (порожні смужки), SARM (заповнені смужки) або промотори, звичні для ДГТ і SARM (заштриховані смужки). Фіг. 15D ілюструє обчислювальну ідентифікацію андроген-чутливих елементів у SRC-1 промоторах генумішені у відповідь на ДГТ, SARM або ДГТ і SARM. У людських та ортологічних мишачих послідовностях, встановлених в експерименті групи промоторів SRC-1, проводився пошук на присутність ARE. Фіг. 16: Фіг. 16A зображує залучення AR до різних промоторів. LNCaP клітини утримували у 1%ному csFBS впродовж 6 днів для зниження рекрутингу базального фактору транскрипції та обробляли носієм (порожні смужки), 100 нМ ДГТ (заповнені смужки) або SARM (заштриховані смужки) впродовж 60 хв. Аналіз ChIP проводили з антитілом AR, і залучення до різних промоторів, що показує значимість порівняно з матрицею, вимірювали із застосуванням праймерів та зондів ПЛР у реальному часі. Значення повідомляли як співвідношення ДНК-мішені, виявленої у пулі IP ДНК, до ДНК-мішені, виявленої у загальноу введеному ДНК пулі. Експерименти проводили тричі. Фіг. 16B зображує вимірювання генної транскрипції промоторів, до яких був залучений AR. Генну транскрипцію вимірювали обробкою клітин LNCaP, утриманих у 1%-ному csFBS (STAT5B, GAS7, APIG1, AXIN1, ATM та MSX-1) або повній сироватці (NFkB1E). Клітини обробляли носієм (порожні смужки), ДГТ (заповнені смужки) або SARM (заштриховані смужки). РНК екстрагували, і ПЛР* у реальному часі показала значимість при P