Похідні азадиспіро[3.0.4.1]декану та їх застосування

Реферат: У заявці описані органічні сполуки формули (І): UA 106367 C2 (12) UA 106367 C2 O H N H N N G J H N O O R R' S O R1 N R2 O R4 , (І) які застосовують для лікування, попередження та/або полегшення протікання захворювань людей, зокрема пов’язаних з HCV порушень. O H N N O J O R4 O R H N G NH R' O S R1 N R2 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рівень техніки Інфікування вірусом хронічного гепатиту C (HCV) є великою глобальною проблемою охорони здоров'я, оскільки у всьому світі за оцінками ним інфіковані 170 мільйонів людей та щорічно інфікуються ще від 3 до 4 мільйонів (див., наприклад, World Health Organization Fact Sheet No, 164. October 2000). Хоча 25 % нових випадків інфікування є симптоматичними, у 6080 % пацієнтів розвивається хронічне захворювання печінки, та за оцінками у 20 % з них воно переходить у цироз та за рік у 1-4 % існує небезпека розвитку печінково-клітинної карциноми (див., наприклад, World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220). У розвинених країнах HCV приводить до 50-76 % всіх випадків раку печінки та 2/3 всіх випадків трансплантації печінки (див., наприклад, World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006). Та у кінцевому рахунку 5-7 % інфікованих пацієнтів вмирають від наслідків інфікування вірусом HCV (див., наприклад, World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002). Сучасним стандартним засобом боротьби з інфікуванням вірусом HCV є пегільований інтерферон-альфа (IFN-α) у комбінації з рибаривіном. Однак тільки до 50 % пацієнтів з генотипом 1 вірусу можна успішно лікувати цим основаним на інтерфероні засобом. Крім того, і інтерферон, і рибаривін можуть привести до значних побічних ефектів від симптомів типу грипу (лихоманка та утома) до гематологічних ускладнень (лейкопенія, тромбоцитопенія), нервовопсихіатричних проявів (депресія, інсомнія, дратівливість), втрати маси та аутоімунних дисфункцій (гіпотиреоз, діабет) внаслідок лікування інтерфероном та до вираженої гемолітичної анемії внаслідок лікування рибаривіном. Тому, усе ще необхідні більш ефективні лікарські засоби, що краще переносяться. NS3, білок з молекулярною масою, рівною приблизно 70 кДа, містить 2 окремих домени: Nкінцевий серінпротеазний домен, що містить 180 амінокислот (АК), та C-кінцевий геліказно/НТФазний домен (АК від 181 до 631). NS3 протеаза вважається представником сімейства хімотрипсину внаслідок подібності білкової послідовності, загальної тривимірної структури та механізму каталізу. HCV NS3 серінпротеаза забезпечує протеолітичне розщеплення поліпротеїну в зчленуваннях NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A та NS5A/NS5B (дів., наприклад, Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026). NS4A, білок, що має молекулярну масу, рівну близько 6 кДа, та що містить 54 АК, є кофактором активності серінпротеази NS3 (див., наприклад, Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581). Ауторозщеплення зчленування NS3/NS4a серінпротеазою NS3/NS4a протікає внутрімолекулярно (тобто цис), тоді як інші сайти розщеплення зазнають міжмолекулярного процесингу (тобто транс). Показано, що HCV NS3 протеаза важлива для реплікації вірусу та тому є привабливим об'єктом впливу для противірусної хіміотерапії. Зберігається необхідність у нових засобах боротьби з інфікуванням HCV, а також лікування пов'язаних з HCV порушень. Також необхідні сполуки, застосовні для усунення, попередження або ослаблення одного або більшої кількості симптомів HCV, а також необхідні способи усунення, попередження або ослаблення одного або більшої кількості симптомів HCV. Крім того, необхідні нові сполуки, здатні модулювати активність HCV-серінпротеаз, особливо HCV NS3/NS4a серінпротеази, і застосування зазначених сполук для лікування, попередження або ослаблення інфікування вірусом HCV. Короткий виклад суті винаходу Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I: O H N N O J O R H N G NH R' O S R1 N R2 O R4 (I) 1 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 та їх ізомери та фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування зв'язаного з HCV порушення, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості, таким чином, що піддається лікуванню зв'язане з HCV порушення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу боротьби з інфікуванням вірусом ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), що включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування, пригнічення або попередження активності HCV у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості. В одному варіанті здійснення сполуки, запропоновані у даному винаході, інгібують активність NS2 протеази, NS3 протеази, NS3 гелікази, NS5a білку, та/або NS5b полімерази. В іншому варіанті здійснення порушується взаємодія між NS3 протеазою та NS4A кофактором. В ще одному варіанті здійснення сполуки, запропоновані у даному винаході, попереджають або змінюють розщеплення одного або більшої кількості зчленувань NS4A-NS4B, NS4B-NS5A та NS5A-NS5B в HCV. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу інгібування активності серінпротеази, що включає стадію взаємодії вказаної серінпротеази зі сполукою, запропонованою у даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування, пригнічення або попередження активності HCV у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості, де сполука взаємодіє з будь-якою мішенню циклу життя HCV. В одному варіанті здійснення мішень циклу життя HCV вибрана з групи, що включає NS2 протеазу, NS3 протеазу, NS3 геліказу, NS5a білок та NS5b полімеразу. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу зниження навантаження з HCV РНК у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані у даному винаході, мають активність по відношенню до HCV протеази. В одному варіанті здійснення сполуки є інгібіторами HCV NS34A протеази. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування зв'язаного з HCV порушення у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості, та фармацевтично прийнятного носія, таким чином, що піддається лікуванню зв'язане з HCV порушення. В ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування зв'язаного з HCV порушення, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості, у комбінації з додатковою модулюючою HCV сполукою, такою як інтерферон або похідна інтерферону, або інгібітор цитохром P450 монооксигенази у фармацевтично ефективній кількості, таким чином, що піддається лікуванню зв'язане з HCV порушення. В одному варіанті здійснення додаткова модулююча HCV сполука вибрана з групи, що включає ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 та VX-950. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу пригнічення реплікації вірусу гепатиту C в клітині, що включає взаємодію зазначеної клітини зі сполукою, запропонованою у даному винаході. В ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до упакування засобу для лікування порушення, зв'язаного з HCV, що включає модулюючу HCV сполуку, запропоновану у даному винаході, упаковану разом з інструкціями щодо застосування ефективної кількості модулюючої HCV сполуки для лікування порушення, зв'язаного з HCV. В деяких варіантах здійснення зв'язане з HCV порушення вибране з групи, що включає інфекцію HCV, цироз печінки, хронічне захворювання печінки, печінково-клітинну карциному, кріоглобулінемію, неходжкінську лімфому, фіброз печінки та пригнічену вроджену внутріклітинну імунну відповідь. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу боротьби з інфікуванням з HCV, лікування цирозу печінки, хронічного захворювання печінки, печінково-клітинної карциноми, кріоглобулінемії, неходжкінської лімфоми, та/або пригніченої вродженої внутріклітинної імунної відповіді у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту сполуки, запропонованої у даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості. 2 UA 106367 C2 5 10 15 20 В одному варіанті здійснення HCV, з яким проводять боротьбу, вибраний з числа будь-яких генотипів HCV. В іншому варіанті здійснення HCV вибраний з групи, що включає генотипи HCV 1, 2 та/або 3. У даному винаході описані різні варіанти здійснення. Слід розуміти, що характеристики, зазначені для кожного варіанту здійснення, можна об'єднати з іншими зазначеними характеристиками та отримати інші варіанти здійснення. Інші об'єкти даного винаходу обговорені нижче. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук, наприклад, до пептидів, та до проміжних продуктів, що використовуються для їх одержання, а також до фармацевтичних композицій, що містять сполуки, призначених для застосування для боротьби з інфікуванням вірусом HCV. Даний винахід також відноситься до сполук, які запропоновані у даному винаході, або до композицій, що містять їх, як до інгібіторів протеази, переважно як до інгібіторів серінпротеази, та більш краще як до інгібіторів протеази HCV NS3. Сполуки особливо корисні для створення перешкод клітинному циклу вірусу гепатиту C для боротьби з інфікуванням вірусом HCV або його попередження або із зв'язаними з ним фізіологічними умовами. Даний винахід також відноситься до способів комбінованої терапії для пригнічення реплікації HCV в клітинах або для боротьби з інфікуванням вірусом HCV або його попередження у пацієнтів із застосуванням сполук, запропонованих у даному винаході, або фармацевтичних композицій, або наборів, що містять їх. Деякі сполуки, запропоновані у даному винаході, включають такі сполуки формули (I): O H N N O J 30 35 40 45 R' O S R1 N R2 O R4 25 O R H N G NH (I) та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери; у якій R позначає C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл або C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; R" позначає водень або C1-C6-алкіл; або R та R" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 7-членний карбоцикл, який є насиченим або частково ненасиченим, та цей карбоцикл заміщений 0, 1, 2 або 3 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає C 1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C1-C4алкіліденіл та C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; R1 та R2 незалежно позначають водень або незалежно вибрані з групи, що включає C 1-C6алкіл, C1-C6-алкоксигрупу та C3-C7-циклоалкіл-C0-C2-алкіл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, вибраними з групи, що включає галоген та C1-C4-алкіл; або R1 та R2, взяті у комбінації з N, до якого вони приєднані, утворюють насичене, ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, що містить 0, 1 або 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає N, O або S, та це гетероциклічне кільце містить всього від 4 до 7 кільцевих атомів, зазначений гетероцикл містить 0, 1, 2 або 3 замісники, які незалежно вибрані з групи, що включає C1-C4-алкіл, галоген-C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4алкініл, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу, галоген-C1-C4-алкоксигрупу, аміногрупу, моно- та диC1-C4-алкіламіногрупу, аміно-C1-C4-алкіл, C1-C4-алканоїламіно-C1-C4-алкіл; R4 позначає C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл або насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає N, O або S, кожне з яких заміщене 0-2 C1-C4-алкільними групами; J позначає зв'язок або двовалентний залишок формули: 3 UA 106367 C2 R5 N R6 5 10 15 20 25 O ; R5 позначає C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл або насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає N, O або S, кожне з яких заміщене 0-2 C1-C4-алкільними групами; R6 позначає водень або C1-C4-алкіл; G позначає групу формули –E-R7; E позначає зв'язок, CH2, C(O), S(O)2, C(R9)2C(O) або C(O)C(R9)2, R7 вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, галоген-C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл-C0-C2алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, галоген-C1-C6-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкіл-C0-C2-алкоксигрупу, моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу, S(O)2R10, -N(R9)S(O)2R10, моноциклічний або біциклічний гетероцикл та моноциклічний або біциклічний арил, де кожен залишок є незаміщеним або заміщений 1, 2 або 3 групами R8 та кожен із залишків R8 незалежно вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл та C1-C6-алканоїл; або R6 та R7, взяті у комбінації з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4- – 7-членне гетероциклічне кільце, що містить 0, 1 або 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає N, O або S, та це гетероциклічне кільце містить 0, 1, 2 або 3 замісники, які незалежно вибрані з групи, що включає оксогрупу, C 1-C4-алкіл, галоген-C1-C4алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу, галоген-C1-C4алкоксигрупу, аміногрупу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, аміно-C1-C4-алкіл, C1-C4алканоїламіно-C1-C4-алкіл; R9 у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає водень та C 1-C4-алкіл; R10 позначає C1-C6-алкіл, аміногрупу або моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу; та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати. Деякі сполуки формули I, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (II): O H N H N H N G O J O R4 30 NH O O R3 S R1 N R2 (II) у якій R3 позначає C1-C6-алкіл або C2-C6-алкеніл. Деякі інші сполуки формули I або формули II, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (III): 4 UA 106367 C2 O H N H R11a N N i j X k R11 H N E O J O NH O R1 S N O R2 R3 R4 (III) 5 10 15 та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери; у якій 11a X відсутній або вибраний з групи, що включає NR або кисень; i та k незалежно позначають цілі числа, вибрані з групи, що включає 0, 1, 2, 3 та 4; j позначає ціле число, вибране з групи, що включає 1, 2, 3 та 4, де сума i+j + k менше або рівна 5 та більше або рівна 2, якщо X відсутній та сума i+j + k менше або рівна 4 та більше або рівна 1, якщо X позначає кисень; 11 R позначає від 0 до 3 залишків, кожен з яких у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, C 1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C1-C4алкоксигрупу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, гідрокси-C1-C4-алкіл та C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл; та 11a R у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає водень, C 1-C4-алкіл, галоген-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл та C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл. Деякі сполуки формули I, II або III, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (IV): O H N H N i R11 a N R11 H N E j O J O NH O O R3 S R1 N R2 R4 (IV) 20 25 30 та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери; у якій i позначає ціле число, вибране з групи, що включає 0, 1, 2, 3 та 4; j позначає ціле число, вибране з групи, що включає 1, 2, 3 та 4, де сума i+j менше або рівна 5 та більше або рівна 2; 11 R позначає від 0 до 3 залишків, кожен з яких у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, C 1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C1-C4алкоксигрупу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, гідрокси-C1-C4-алкіл та C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл; та 11a R у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає водень, C 1-C4-алкіл, галоген-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл та C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл. Деякі інші сполуки формули I, II, III, або IV, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (V): 5 UA 106367 C2 O R11a O H N H N H N N O J O NH O R1 S N O R2 R3 R4 i (V) 5 та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери; у якій i рівне 0 або 1; та 11a R позначає водень або C1-C4-алкіл. В деяких сполуках формули I, II, III, IV або V, запропонованих у даному винаході, залишок J позначає двовалентний залишок формули: 10 R5 N H O 15 у якій R5 позначає C1-C6-алкіл, C4-C7-циклоалкіл або насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає N, O або S, кожне з яких заміщене 0-2 C1-C4-алкільними групами. Деякі інші сполуки формули I, II, III, IV або V, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (VI): O H N R11a O H N N O O N H i 20 25 O R4 O H N R5 NH O R3 S R1 N R2 (VI) у якій R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що включає C1-C4-, C3-C6-циклоалкіл, циклопропілметил, та галоген-C1-C4-алкіл, або R1, R2 та атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце, піперидинільне кільце або морфолінільне кільце. В деяких інших сполуках формули VI, R1 та R2 позначають етил-d5, або R1, R2 та атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл-d8; R3 позначає етил або вініл; R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає трет-бутил, циклогексил, 1метилциклогексил, тетрагідропіран-4-іл та 1-метилтетрагідропіран-4-іл; 6 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R11a вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, або R11a позначає етил, ізопропіл, етил-d5 або ізопропіл-d5; та i дорівнює 0 або 1. В деяких сполуках формули I, II, III, IV або V, запропонованих у даному винаході, залишки R 4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає трет-бутил, циклогексил, 1-метилциклогексил, тетрагідропіран-4-іл та 1-метилтетрагідропіран-4-іл. Деякі сполуки формули I, II, III, IV або V, запропоновані у даному винаході, включають такі сполуки, у яких R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл та C3-C7циклоалкіл-C0-C2-алкіл, або R1 та R2, взяті у комбінації з N, до якого вони приєднані, утворюють насичене, ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, що містить 0, 1 або 2 додаткових кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає N, O або S, та це гетероциклічне кільце містить всього від 4 до 7 кільцевих атомів, зазначений гетероцикл містить 0, 1, 2 або 3 замісники, які незалежно вибрані з групи, що включає C 1-C4-алкіл, галоген-C1-C4алкіл, C2-C4-алкеніл, C2-C4-алкініл, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу, галоген-C1-C4алкоксигрупу, аміногрупу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, аміно-C1-C4-алкіл, C1-C4алканоїламіно-C1-C4-алкіл. Деякі сполуки формули I, II, III, IV або V, запропоновані у даному винаході, включають такі сполуки, у яких R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що включає C1-C4-алкіл, C1-C3-алкіл, заміщений одним або більшою кількістю атомів фтору, C 3-C6-циклоалкіл та циклопропілметил; або R1, R2 та атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце, піперидинільне кільце або морфолінільне кільце. В деяких інших сполуках формули I, II, III, IV або V, R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що включає метил, етил, етил-d5, пропіл, ізопропіл, ізопропіл-d7 або трет-бутил; або R1, R2 та атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце або октадейтеропіролідинільне кільце. Деякі сполуки формули I, запропоновані у даному винаході, включають такі сполуки, у яких R позначає C1-C6-алкіл, C2-C4-алкеніл або C3-C6-циклоалкіл-C0-C2-алкіл; R" позначає водень або C1-C4-алкіл; або R та R" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, яке заміщене 0 або 1 залишком, вибраним з групи, що включає C 1-C4-алкіл, C2-C4алкеніл, метиліден та C3-C6-циклоалкіл-C0-C2-алкіл. В деяких сполуках формули III, IV або V, запропонованих у даному винаході, залишок R 11a вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл та пердейтеро-C1-C4-алкіл. Інші сполуки формули III, IV або V включають такі сполуки, у яких R11a вибраний з групи, що включає етил, етил-d5, ізопропіл та ізопропіл-d7. Кращі варіанти здійснення сполук, запропонованих у даному винаході (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, а також їх енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоізомери або рацемати) приведені в прикладах 1-19 та в таблицях A та B, також є "сполуками, запропонованими у даному винаході". Деякі кращі сполуки, запропоновані у даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними: (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-ізопропілпіперидин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-10,10-диметил-N-{(1R, 2S)-1-[(піролідин1-ілсульфоніл)карбамоїл]-2-вінілциклопропіл}-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-ізопропілпіперидин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-N-{(1R, 2R)-2-етил-1-[(піролідин-1ілсульфоніл)карбамоїл]циклопропіл}-10,10-диметил-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-етилпіролідин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-N-[(1R, 2S)-1{[(діетиламіно)сульфоніл]карбамоїл}-2-вінілциклопропіл]-10,10-диметил-7азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-етилпіролідин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-N-[(1R, 2R)-1{[(діетиламіно)сульфоніл]карбамоїл}-2-етилциклопропіл]-10,10-диметил-7азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-етилпіролідин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-10,10-диметил-N-{(1R, 2S)-1-[(піперидин1-ілсульфоніл)карбамоїл]-2-вінілциклопропіл}-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-етилпіролідин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-N-{(1R, 2R)-2-етил-1-[(піролідин-1ілсульфоніл)карбамоїл]циклопропіл}-10,10-диметил-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; 7 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (5R, 8S)-7-[(2S)-2-({циклогексил[(піридин-4-ілацетил)аміно]ацетил}аміно)-3,3диметилбутаноїл]-10,10-диметил-N-{(1R, 2S)-1-[(піролідин-1-ілсульфоніл)-карбамоїл]-2вінілциклопропіл}-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-ізопропілпіперидин-2-іл]карбоніл}-3-метил-L-валіл)аміно]-2(тетрагідро-2H-піран-4-іл)ацетил]-10,10-диметил-N-{(1R, 2S)-1-[(піролідин-1ілсульфоніл)карбамоїл]-2-вінілциклопропіл}-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-етилпіперидин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-10,10-диметил-N-{(1R, 2S)-1-[(піролідин1-ілсульфоніл)карбамоїл]-2-вінілциклопропіл}-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід; та (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-ізопропілпіролідин-2іл]карбоніл}аміно)ацетил]аміно}-3,3-диметилбутаноїл]-10,10-диметил-N-{(1R, 2S)-1-[(піролідин1-ілсульфоніл)карбамоїл]-2-вінілциклопропіл}-7-азадиспіро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамід. За даними досліджень протеази HCV NS3-4A та основаного на люциферазі дослідження репліконів HCV, описаних нижче в розділі, присвяченому прикладам, встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, мають значення IC50 для інгібування HCV, що знаходяться у діапазоні від 0,1 до більше 100 нМ або від 0,5 до 30 нМ, включаючи, наприклад, діапазон від 0,5 до 10 нМ, або менше. У деяких варіантах здійснення сполука, запропонована в даному винаході, додатково характеризується, як модулятор HCV, включаючи HCV ссавця, та переважно включаючи HCV людини. У кращому варіанті здійснення сполука, запропонована в даному винаході, є інгібітором HCV. Терміни "пов'язаний з HCV патологічний стан" або "пов'язане з HCV порушення" включають порушення та патологічні стани (наприклад, захворювання), які пов'язані з активністю HCV, наприклад, інфікування вірусом HCV у суб'єкта. Пов'язані з HCV патологічні стани включають інфікування вірусом HCV, цироз печінки, хронічне захворювання печінки, печінково-клітинну карциному, кріоглобулінемію, неходжкінську лімфому та пригнічену вроджену внутріклітинну імунну відповідь. Пов'язані з HCV патологічні стани часто пов'язані з NS3 серінпротеазою HCV, яка забезпечує деякі стадії процесингу HCV поліпротеїну в менші функціональні білки. NS3 протеаза утворює гетеродимерний комплекс із білком NS4A, необхідним кофактором, який підсилює ферментативну активність та можливо сприяє прикріпленню HCV до ендоплазматичного ретикулуму. NS3 спочатку автокаталізує гідроліз зчленування NS3-NS4A та потім внутрімолекулярно розщеплює поліпротеїн HCV по перетинаннях NS4A-NS4B, NS4BNS5A та NS5A-NS5B. Цей процес пов'язаний з реплікацією HCV у суб'єкта. Інгібування або модулювання активності одного або більшої кількості білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B приводить до інгібування або модулювання реплікації HCV у суб'єкта та тим самим попереджає або лікує пов'язаний з HCV патологічний стан. У кращому варіанті здійснення пов'язаний з HCV патологічний стан зв'язаний з активністю NS3 протеази. В іншому кращому варіанті здійснення пов'язаний з HCV патологічний стан зв'язаний з активністю гетеродимерного комплексу NS3NS4A. В одному варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою інгібітори NS3/NS4A протеази. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою інгібітори NS2/NS3 протеази. Якщо не обмежуватися теоретичними міркуваннями, то можна вважати, що порушення зазначених вище взаємодій білок-білок сполуками, запропонованими в даному винаході, порушить процесинг вірусного поліпротеїну NS3 протеазою та тим самим порушить реплікацію вірусу. Пов'язані з HCV порушення також включають залежні від HCV захворювання. Залежні від HCV захворювання включають, наприклад, будь-яке захворювання або порушення, яке залежить від активності або пов'язане з активністю або неправильною регуляцією щонайменше одного штаму HCV. Даний винахід відноситься до лікування пов'язаних з HCV порушень, описаних вище, але даний винахід не обмежується тим, яким чином сполука здійснює свою функцію лікування захворювання. Даний винахід відноситься до лікування захворювань, описаних у даному винаході, будь-яким чином, який дозволяє проводити лікування, наприклад, боротьбу з інфікуванням вірусом HCV. У спорідненому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть бути застосовні для лікування захворювань, пов'язаних з ВІЛ, а також з інфікуванням за допомогою ВІЛ та зі СНІД (синдром набутого імундефіциту). 8 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції будь-якої зі сполук, запропонованих у даному винаході. У спорідненому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції будь-якої зі сполук, запропонованих у даному винаході, та фармацевтично прийнятного носія або інертного наповнювача для будьякої із цих сполук. У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполук, як до нових хімічних речовин. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до упакування засобу для лікування порушення, пов'язаного з HCV. Упакування засобу включає сполуку, запропоновану в даному винаході, упаковану разом з інструкціями із застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, у ефективній кількості, для призначеної мети. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні як активні засоби у фармацевтичних композиціях, які ефективні переважно для лікування пов'язаних з HCV порушень. Фармацевтична композиція в різних варіантах здійснення містить активний засіб, запропонований в даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості разом з іншими фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, носіями, наповнювачами, розріджувачами тощо. Вираз "фармацевтично ефективна кількість" при використанні в даному винаході вказує на кількість, необхідну для введення реципієнтові або у клітину, тканину або орган реципієнта для забезпечення терапевтичного результату, переважно анти-HCV ефекту, наприклад, пригнічення проліферації вірусу HCV, або для лікування будь-якого іншого зв'язаного з HCV захворювання. В одному варіанті здійснення захворювання, що зазнають лікування сполуками, запропонованими в даному винаході, включають, наприклад, інфікування вірусом HCV, цироз печінки, хронічне захворювання печінки, печінково-клітинну карциному, кріоглобулінемію, неходжкінську лімфому та пригнічену вроджену внутріклітинну імунну відповідь. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу пригнічення активності HCV. Спосіб включає взаємодію клітини з будь-якою зі сполук, запропонованих у даному винаході. У спорідненому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до способу, у якому сполука міститься у кількості, ефективній для селективного інгібування активності одного або більшої кількості білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B. В іншому спорідненому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу, у якому сполука міститься у кількості, ефективній для зниження навантаження вірусом HCV РНК у суб'єкта. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до застосування будь-якої зі сполук, запропонованих у даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для боротьби з інфікуванням вірусом HCV у суб'єкта. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу приготування лікарського засобу, включаючи приготування препарату будь-якої зі сполук, запропонованих у даному винаході, для лікування суб'єкта. Визначення Терміни "лікувати", "піддавати лікуванню", "лікування" включають зменшення або ослаблення або щонайменше одного симптому, пов'язаного з патологічним станом, порушенням або захворюванням, що зазнають лікування, або викликаного ним. У деяких варіантах здійснення лікування включає індукування інгібованого стану HCV з наступною активацією модулюючої HCV сполуки, яка, у свою чергу, зменшить або ослабить щонайменше один симптом, пов'язаний зі станом, порушенням або захворюванням, пов'язаним з HCV, що зазнають лікування, або викликаний ним. Наприклад, лікування може ослабити один або кілька симптомів порушення або привести до повного усунення порушення. Термін "суб'єкт" включає організми, наприклад, прокаріоти та еукаріоти, які здатні страждати від порушення, пов'язаного з HCV, або яких воно може уражати. Приклади суб'єктів включають ссавців, наприклад, людей, собак, велику рогату худобу, коней, свиней, овець, кіз, кішок, кроликів, щурів та трансгенних тварин, що не є людьми. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина, наприклад, людина, що страждає або що має небезпеку страждати або яка може страждати від пов'язаного з HCV порушення та захворювань або патологічних станів, описаних у даному винаході, наприклад, від інфікування вірусом HCV. В іншому варіанті здійснення суб'єктом є клітина. Вираз "модулююча HCV сполука", "модулятор HCV" або "інгібітор HCV" означає сполуки, які модулюють, наприклад, інгібують або іншим способом змінюють активність HCV. Аналогічним чином, "інгібітор NS3/NS4A протеази", або "інгібітор NS2/NS3 протеази" означає сполуку, яка модулює, наприклад, інгібує або іншим способом змінює взаємодію цих протеаз однієї з іншою. Приклади модулюючих HCV сполук включають сполуки формули I, її субформул, а також сполуки, наведені в прикладах 1-19 та таблицях A та B (включаючи їх фармацевтично прийнятні 9 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 солі, а також їх енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоізомери або рацемати). Крім того, спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості модулюючої HCV сполуки, запропонованої в даному винаході, наприклад, модулюючих HCV сполук формули I або формули III, а також наведених у таблиці A (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, а також їх енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоізомери або рацемати). Якщо не зазначено інше, назви замісників, які явно не визначені в даному винаході, утворюють шляхом назви кінцевої ділянки функціональної групи, а потім сусідньої функціональної групи в напрямку до положення приєднання. Наприклад, замісник "арилалкілоксикарбоніл" означає групу (арил)-(алкіл)-O-C(O)-. Слід розуміти, що для всіх заміщених груп, визначених вище, полімери, що утворюються, у випадку визначення замісників, що містять додаткові замісники (наприклад, заміщений арил, що містить заміщену арильну групу як замісники, яка сама додатково заміщена заміщеною арильною групою, яка додатково заміщена заміщеною арильною групою тощо), не включені в даний винахід. У цьому випадку максимальна кількість таких заміщень дорівнює трьом. Наприклад, послідовне заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежене системою -заміщений арил-(заміщений арил)-заміщений арил. Аналогічним чином, слід розуміти, що наведені вище визначення не включають неприпустимі схеми заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторидними групами). Такі неприпустимі схеми заміщення добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Термін "алкіл" включає насичені аліфатичні групи, включаючи алкільні групи, що мають лінійний ланцюг (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил тощо), алкільні групи, що мають розгалужений ланцюг (ізопропіл, трет-бутил, ізобутил тощо), циклоалкільні (аліциклічні) групи (циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкілзаміщені циклоалкільні групи та циклоалкілзаміщені алкільні групи. Крім того, вираз "Cx-Cy-алкіл", де x дорівнює 1-5 та y дорівнює 2-10, вказує на конкретну алкільну групу (що має лінійний або розгалужений ланцюг), що містить конкретний діапазон кількостей атомів вуглецю. Наприклад, вираз C1-C4-алкіл включає, але не обмежується тільки ними, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, трет-бутил, ізобутил та втор-бутил. Крім того, термін C3-C6-циклоалкіл включає, але не обмежується тільки ними, циклопропіл, циклопентил та циклогексил. Як відмічено вище, ці алкільні групи, а також циклоалкільні групи, можуть бути додатково заміщеними. "C0-Cn-алкіл" означає простий ковалентний зв'язок(C0) або алкільну групу, що містить від 1 до n атомів вуглецю; наприклад, "C 0-C4-алкіл" означає простий ковалентний зв'язок або C1-C4-алкільну групу; "C0-C8-алкіл" означає простий ковалентний зв'язок або C1-C8-алкільну групу. У деяких випадках явно вказаній замісник алкільної групи. Наприклад, "C 1-C4гідроксиалкіл" означає C1-C4-алкільну групу, яка містить щонайменше одну гідроксигрупу як замісники. "Алкілен" означає двовалентну алкільну групу, визначену вище. C 0-C4-алкілен означає простий ковалентний зв'язок або алкіленову групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю; та C 0C6-алкілен означає простий ковалентний зв'язок або алкіленову групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Циклоалкіл" означає групу, яка включає одне або більшу кількість насичених та/або частково насичених кілець, у яких всі елементи кільця є атомами вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, декагідронафталініл, октагідроінденіл та частково насичені варіанти зазначених вище груп, такі як циклогексеніл. Циклоалкільні групи не є ні ароматичним кільцем, ні гетероциклічним кільцем. Деякі циклоалкільні групи являють собою C3-C8-циклоалкіл, такий, що він містить одно кільце, що включає від 3 до 8 елементів кільця. "(C 3-C8-Циклоалкіл)C0-C4-алкіл" означає C3-C8циклоалкільну групу, приєднану за допомогою простого ковалентного зв'язку або C1-C4алкіленової групи. Крім того, алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил та т. п.) включає "незаміщений алкіл" та "заміщений алкіл", останній з яких означає алкільні фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню, що забезпечує необхідні характеристики молекули. Термін "заміщений" означає фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів молекули, наприклад, C, O або N. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, 10 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил, морфолінову групу, фенол, бензил, феніл, піперазин, циклопентан, циклогексан, піридин, 5H-тетразол, триазол, піперидин або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Інші приклади замісників, запропонованих у даному винаході, які не є обмежуючими, включають фрагменти, вибрані з групи, що включає маючі лінійний або розгалужений ланцюг алкіл (переважно C1-C5), циклоалкіл (переважно C3-C8-), алкоксигрупу (переважно C1-C6-), тіоалкіл (переважно C1-C6-), алкеніл (переважно C2-C6-), алкініл (переважно C2-C6-), гетероцикліл, карбоцикліл, арил (наприклад, феніл), арилоксигрупу (наприклад, феноксигрупу), арилалкіл (наприклад, бензил), арилоксиалкіл (наприклад, фенілоксиалкіл), арилацетамідоїл, алкіларил, гетероарилалкіл, алкілкарбоніл та арилкарбоніл або іншу таку ацильну групу, гетероарилкарбоніл або гетероарильну групу, (CR'R") 0-3NR'R" (наприклад, NH2), (CR'R")0-3CN (наприклад, -CN), -NO2, галоген (наприклад, -F, -Cl, -Br або I), (CR'R")0-3C(галоген)3 (наприклад, CF3), (CR'R")0-3CH(галоген)2, (CR'R")0-3CH2(галоген), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0–3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R" (наприклад, SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (наприклад, -CH2OCH3 та -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (наприклад, -SH та -SCH3), (CR'R")0-3OH (наприклад, -OH), (CR'R")0-3COR", (CR'R")0-3(заміщений або незаміщений феніл), (CR'R")0-3(C3-C8- циклоалкіл), (CR'R")0-3CO2R" (наприклад, -CO2H), або групу (CR'R")0-3OR", або бічний ланцюг будь-якої природної амінокислоти; у якій R" та R" всі незалежно позначають водень, C1-C5-алкілильну, C2-C5-алкенілильну, C2-C5-алкінілильну або арильну групу. Такі замісники можуть включати, наприклад, галоген, гідроксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, оксим, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. В деяких варіантах здійснення карбонільний фрагмент (C=O) може бути додатково перетворений у похідну з оксимним фрагментом, наприклад, альдегідний фрагмент можна перетворити в його оксимний (-C=N-OH) аналог. Спеціалісти в даній галузі техніки повинні розуміти, що фрагменти, заміщені по вуглеводневому ланцюгу, самі можуть бути заміщеними, якщо це є підходящим. Циклоалкіли можуть бути додатково заміщені, наприклад, замісниками, описаними вище. "Арилалкільний" фрагмент означає алкіл, заміщений арилом (наприклад, фенілметил (тобто бензил)). Термін "алкеніл" включає ненасичені аліфатичні групи, по довжині та можливим замісникам аналогічні алкілам, описаним вище, але які містять щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, термін "алкеніл" включає маючі лінійний ланцюг алкенільні групи (наприклад, етиніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл тощо), маючі розгалужений ланцюг алкенільні групи, циклоалкенільні (аліциклічні) групи (циклопропеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), алкіл- або алкенілзаміщені циклоалкенільні групи та циклоалкіл- або циклоалкенілзаміщені алкенільні групи. Термін алкеніл додатково включає алкенільні групи, які містять атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що замінюють один або більшу кількість атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. В деяких варіантах здійснення маюча лінійний або розгалужений ланцюг алкенільна група містить в основному ланцюгу 6 або менше атомів вуглецю (наприклад, C2-C6 для лінійного ланцюгу, C3-C6 для розгалуженого ланцюгу). Аналогічним чином, циклоалкенільні групи можуть містити у своїй кільцевій структурі 3-8 атомів вуглецю та більше переважно, якщо вони містять у кільцевій структурі 5 або 6 атомів вуглецю. Термін C2-C6 включає алкенільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Крім того, термін алкеніл включає "незаміщені алкеніли" та "заміщені алкеніли", останні з яких означають алкенільні фрагменти, що містять замісники, які замінюють водень у одного або більшої кількості атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. Такі замісники можуть 11 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Термін "алкініл" включає ненасичені аліфатичні групи, по довжині та можливим замісникам аналогічні алкілам, описаними вище, але які містять щонайменше один потрійний зв'язок. Наприклад, термін "алкініл" включає маючі лінійний ланцюг алкінільні групи (наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл тощо), маючі розгалужений ланцюг алкінільні групи та циклоалкіл- або циклоалкенілзаміщені алкінільні групи. Термін алкініл додатково включає алкінільні групи, які містять атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що замінюють один або більшу кількість атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. В деяких варіантах здійснення маюча лінійний або розгалужений ланцюг алкінільна група містить в основному ланцюгу 6 або меншу кількість атомів вуглецю (наприклад, C2-C6 для лінійного ланцюгу, C3-C6 для розгалуженого ланцюгу). Термін C2-C6 включає алкінільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Крім того, термін алкініл включає "незаміщені алкініли" та "заміщені алкініли", останні з яких означають алкінільні фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Термін "амін" або "аміногрупа" слід розуміти, як застосовний у широкому сенсі до молекули або фрагменту, або до функціональної групи, як звичайно розуміють в даній галузі техніки, та амін може бути первинним, вторинним або третинним. Термін "амін" або "аміногрупа" включає сполуки, у яких атом азоту ковалентно зв'язаний щонайменше з одним атомом вуглецю, водню або гетероатомом. Терміни, наприклад, включають, але не обмежується тільки ними, "алкіламіногрупу, " "ариламіногрупу, " "діариламіногрупу, " "алкілариламіногрупу, " "алкіламіноарил, " "ариламіноалкіл, " "алкаміноалкіл, " "амід, " "амідну групу" та "амінокарбоніл." Термін "алкіламіногрупа" включає групи та сполуки, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з однією додатковою алкільною групою. Термін "діалкіламіногрупа" включає групи, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з двома додатковими алкільними групами. Термін "ариламіногрупа" та "діариламіногрупа" включають групи, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з однією або двома арильними групами відповідно. Термін "алкілариламіногрупа", "алкіламіноарил" або "ариламіноалкіл" означає аміногрупу, яка зв'язана щонайменше з однією алкільною групою та щонайменше з однією арильною групою. Термін "алкіламіноалкіл" означає алкільну, алкенільну або алкінільну групу, зв'язану з атомом азоту, який також зв'язаний з алкільною групою. Термін "амід", "амідна група" або "амінокарбоніл" включає сполуки або фрагменти, які містять атом азоту, зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної або тіокарбонільної групи. Термін включає "алкіламінокарбонільні" групи, які містять алкільні, алкенільні, арильні або алкінільні групи, зв'язані з аміногрупою, зв'язаною з карбонільною групою. Він включає ариламінокарбонільні групи та алкілкарбоніламіногрупи, які містять арильні або гетероарильні фрагменти, зв'язані з аміногрупою, яка зв'язана з атомом вуглецю карбонільної або 12 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тіокарбонільної групи. Терміни "алкіламінокарбоніл", "алкеніламінокарбоніл, " "алкініламінокарбоніл, " "ариламінокарбоніл, " "алкілкарбоніламіногрупа", "алкенілкарбоніламіногрупа", "алкінілкарбоніл-аміногрупа" та "арилкарбоніламіногрупа" входять в термін "амідна група". Аміди також включають сечовинні групи (амінокарбоніламіногрупи) та карбамати (оксикарбоніламіногрупи). Термін "арил" включає групи, що містять 5- та 6-членні моноциклічні ароматичні групи, які можутьмістити від 0 до 4 гетероатомів, наприклад, феніл, пірол, фуран, тіофен, тіазол, ізотіазол, імідазол, триазол, тетразол, піразол, оксазол, ізоксазол, піридин, піразин, піридазин та піримідин та т. п. Крім того, термін "арил" включає поліциклічні арильні групи, наприклад, трициклічні, біциклічні, наприклад, нафталін, бензоксазол, бензодіоксазол, бензотіазол, бензімідазол, бензотіофен, метилендіоксифеніл, хінолін, ізохінолін, антрил, фенантрил, нафтиридин, індол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин та індолізин. Арильні групи, що містять у кільцевій структурі гетероатоми, також можуть називатися "арилгетероциклічними", "гетероциклічними", "гетероарильними " або "гетероароматичними." Ароматичне кільце в одному або більшій кількості положень циклу може містити замісники, такі як описані вище, наприклад, алкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, арилалкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, арилалкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Арильні групи також можуть бути сконденсованими або утворювати місткові структури з аліциклічними або гетероциклічними кільцями, які не є ароматичними, з утворенням поліциклу (наприклад, тетраліну). Деякі арильні групи, вказані у даному винаході, являють собою C 6-C10-арил-C0-C8-алкільні групи (тобто групи, у яких 6- – 10-членна карбоциклічна група, що містить щонайменше одне ароматичне кільце, приєднана за допомогою простого ковалентного зв'язку або C1-C8алкіленової групи). Такі групи включають, наприклад, феніл та інданіл, а також групи, у яких будь-який із зазначених фрагментів приєднаний через C1-C8-алкілен, переважно через C1-C4алкілен. Фенільні групи, приєднані за допомогою простого ковалентного зв'язку або C 1-C6алкіленової групи, позначаються, як феніл-C0-C6-алкіл (наприклад, бензил, 1-фенілетил, 1фенілпропіл та 2-фенілетил). Термін "гетероарил", при використанні у даному винаході, означає стабільне моноциклічне або біциклічне кільце, що містить до 7 атомів в кожному кільці, у якому щонайменше одно кільце є ароматичним та містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає O, N та S. Гетероарильні групи в обсязі цього визначення включають, але не обмежується тільки ними: акридиніл, карбазоліл, циннолініл, хіноксалініл, піразоліл, індоліл, бензотриазоліл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, індоліл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетрагідрохінолін. У відповідності з приведеним нижче визначенням гетероциклілу, "гетероарил" також включає N-оксидну похідну будь-якого азотвмісного гетероарилу. У випадках, коли гетероарильний замісник є біциклічним та одне кільце є неароматичним або не містить гетероатомів, приєднання відбувається через ароматичне кільце або через кільце, що містить гетероатом, відповідно. Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" при використанні у даному винаході означає 5- – 10членний ароматичний або неароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає O, N та S, та включає біциклічні групи. Тому "гетероцикліл" включає вказані вище гетероарили, а також їх дигідро- та тетрагідроаналоги. Інші приклади "гетероциклілу" включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, циннолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піридин-2-оніл, 13 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідробензімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, метилендіоксибензоїл, тетрагідрофураніл та тетрагідротієніл та їх N-оксиди. Приєднання гетероциклільного заміснику може відбуватися по атому вуглецю або по гетероатому. "Гетероцикліл-C0-C8-алкіл" означає гетероциклічну групу, приєднану за допомогою простого ковалентного зв'язку або C1-C8-алкіленової групи. (4- – 7-Членний гетероцикліл)C0-C8-алкіл означає гетероциклічну групу (наприклад, моноциклічну або біциклічну), що містить від 4 до 7 елементів кільця, приєднану за допомогою простого ковалентного зв'язку або алкіленової групи, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю. "(6-Членний гетероарил)C0-C6-алкіл" означає гетероарильну групу, приєднану за допомогою безпосереднього зв'язку або C 1-C6-алкільної групи. Термін "ацил" включає сполуки та фрагменти, які містять ацильний радикал (CH 3CO-) або карбонільну групу. Термін "заміщений ацил" включає ацильні групи, у яких один або більшу кількість атомів водню замінені, наприклад, на алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Термін "ациламіногрупа" включає фрагменти, у яких ацильний фрагмент зв'язаний з аміногрупою. Наприклад, термін включає алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групи. Термін "алкоксигрупа" включає заміщені та незаміщені алкільні, алкенільні та алкінільні групи, ковалентно зв'язані з атомом кисню. Приклади алкоксигруп включають метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропілоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу та пентоксигрупу та можуть включати циклічні групи, такі як циклопентоксигрупа. Приклади заміщених алкоксигруп включають галогеновані алкоксигрупи. Алкоксигрупи можуть містити як замісники такі групи, як алкеніл, алкініл, галоген, гідроксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксилатну групу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, іміногрупу, сульфгідрильну групу, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксилатну групу, сульфатні групи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичні або гетероароматичні фрагменти. Приклади галогензаміщених алкоксигруп включають, але не обмежується тільки ними, фторметоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, хлорметоксигрупу, дихлорметоксигрупу, трихлорметоксигрупу тощо. Термін "карбоніл" або "карбоксигрупа" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю, приєднаний подвійним зв'язком з атомом кисню, та їх таутомерні форми. Приклади фрагментів, які містять карбоніл, включають альдегіди, кетони, карбонові кислоти, аміди, складні ефіри, ангідриди тощо. Термін "карбоксильний фрагмент" або "карбонільний фрагмент" означає групи, такі як "алкілкарбонільні" групи, у яких алкільна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою, "алкенілкарбонільні" групи, у яких алкенільна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою, "алкінілкарбонільні" групи, у яких алкінільна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою, "арилкарбонільні" групи, у яких арильна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою. Крім того, термін також означає групи, у яких один або більшу кількість гетероатомів ковалентно зв'язані з карбонільним фрагмент. Наприклад, термін включає 14 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фрагменти, такі як, наприклад, амінокарбонільні фрагменти (у яких атом азоту зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної групи, наприклад, амід), амінокарбонілоксильні фрагменти, у яких атом кисню та атом азоту обидва зв'язані з атомом вуглецю карбонільної групи (наприклад, що також називається "карбаматом"). Крім того, амінокарбоніламіногрупи (наприклад, сечовинні) також включають та інші комбінації карбонільних груп, зв'язаних з гетероатомами (наприклад, азотом, киснем, сіркою та т. п. а також атомами вуглецю). Крім того, гетероатом може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, арилалкільних, ацильних та т. п. фрагментів. Термін "тіокарбоніл" або "тіокарбоксигрупа" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю, зв'язаний подвійним зв'язком з атомом сірки. Термін "тіокарбонільний фрагмент" включає фрагменти, які аналогічні карбонільним фрагментам. Наприклад, "тіокарбонільні" фрагменти включають амінотіокарбоніл, у якому аміногрупа зв'язана з атомом вуглецю тіокарбонільної групи, крім того, інші тіокарбонільні фрагменти включають, окситіокарбонільні групи (атом кисню зв'язаний з атомом вуглецю), амінотіокарбоніламіногрупи та т. п. Термін "простий ефір" включає сполуки або фрагменти, які містять атом кисню, зв'язаний з двома різними атомами вуглецю або гетероатомами. Наприклад, термін включає "алкоксиалкіл", який означає алкільну, алкенільну або алкінільну групу, ковалентно зв'язану з атомом кисню, який ковалентно зв'язаний з іншою алкільною групою. Термін "складний ефір" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю або гетероатом, зв'язаний з атомом кисню, який зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної групи. Термін "складний ефір" включає алкоксикарбоксигрупи, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл та т. п. Алкільні, алкенільні та алкінільні групи є такими, як визначено вище. Термін "простий тіоефір" включає сполуки та фрагменти, які містять атом сірки, зв'язаний з двома різними атомами вуглецю або гетероатомами. Приклади простих тіоефірів включають, але не обмежується тільки ними алкілтіоалкіли, алкілтіоалкеніли та алкілтіоалкініли. Термін "алкілтіоалкіли" включає сполуки з алкільною, алкенільною або алкінільною групою, зв'язаною з атомом сірки, який зв'язаний з алкільною групою. Аналогічним чином, термін "алкілтіоалкеніли" та "алкілтіоалкініли" означають сполуки або фрагменти, у яких алкільна, алкенільна або алкінільна група, зв'язана з атомом сірки, який ковалентно зв'язаний з алкінільною групою. Термін "гідроксигрупа" або "гідроксил" включає групи, що містять OH або –O . Термін "галоген" включає фтор, бром, хлор, йод тощо. Термін "пергалогенований" означає фрагмент, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. Термін "гетероатом" включає атоми будь-якого елемента крім вуглецю та водню. Кращими гетероатомами є азот, кисень, сірка та фосфор. Слід розуміти, що всі сполуки, запропоновані у даному винаході, описані вище, додатково включають зв'язки між сусідніми атомами та/або з атомами водню у відповідності з валентністю кожного атому. Це означає, що зв'язки та/або атоми водню додають, щоб для кожного із зазначених нижче типів атомів утворювалась наступна кількість зв'язків: вуглець - чотири зв'язки, азот - три зв'язки, кисень - два зв'язки та сірка - два зв'язки. Групи, які є "необов'язково заміщеними", є незаміщеними або є заміщеними атомами крім водню по одному або більшій кількості доступних положень, звичайно по 1, 2, 3, 4 або 5 положенням, однією або більшою кількістю підходящих груп (які можуть бути однаковими або різними). Необов'язково заміщення також описуються виразом "що містять від 0 до X замісників", де X є максимально можливою кількістю замісників. Деякі необов'язково заміщені групи містять від 0 до 2, 3 або 4 незалежно вибраних замісників (тобто є незаміщеними або містять кількості замісників аж до вказаного максимального). Також слід відмітити, що замісники деяких зі сполук, запропонованих у даному винаході, включають ізомерні циклічні структури. У відповідності з цим слід розуміти, що структурні ізомери конкретних замісників включені в обсяг даного винаходу, якщо не вказано інше. Наприклад, термін "тетразол" включає тетразол, 2H-тетразол, 3H-тетразол, 4H-тетразол та 5Hтетразол. При використанні у даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу. Крім того, при використанні у даному винаході термін "оптичний ізомер" означає будь-яку з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої у даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладаються одне на інше. Суміш двох енантіомерів складу 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін 15 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- або лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. В обсяг даного винаходу входять усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжної сполуки. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути в E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в обсяг даного винаходу входять усі таутомерні форми. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, та які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіппурат, гідройодид/йодид, ізетіноат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та т.п. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді та т. п; особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та т.п., переважно такі як ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакціями вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат та т.п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей наведені, наприклад, у публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985). В обсяг даного винаходу входять усі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, тобто сполуки формули (I), у якій (1) один або більша кількість атомів замінена атомами, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або 16 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляється в природі, та/або (2) співвідношення ізотопів одного або більшої кількості атомів відрізняється від співвідношення, що виявляється в природі. Приклади ізотопів, що підходять для включення в сполуки, запропоновані у даному 2 3 11 13 14 винаході, включають ізотопи водню, такі як H та H, вуглецю, такі як C, C та C, хлору, такі 36 18 123 125 13 15 15 17 як Cl, фтору, такі як F, йоду, такі як I та I, азоту, такі як N та N, кисню, такі як O, O 18 32 35 та O, фосфору, такі як P, та сірки, такі як S. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (I), наприклад, що містять радіоактивний ізотоп, застосовні в лікарських засобах та/або при аналізах розподілення в тканинах. Радіоактивні 3 14 ізотопи тритій, тобто H, та вуглець-14, тобто C, особливо корисні для цієї мети, оскільки їх легко включити та легко виявити. 2 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто H, може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення або можливістю використання менших доз та тому при деяких умовах вони можуть бути кращими. Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, 11 18 15 13 такими як C, F, O та N, можна використовувати при дослідженнях за допомогою позитронної емісійної топографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. Ізотопно мічені сполуки формули (I) звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими фахівцях у даній галузі техніки, або за методиками, описаними у прикладах, що додаються, та в розділі, присвяченому синтезу, та шляхом використання підходящого ізотопно-міченого реагенту замість використовуваного раніше реагенту, що не містить ізотопу. Фармацевтично прийнятні сольвати в контексті даного винаходу включають такі, у яких кристалізаційний розчинник може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6ДМСО. Сполуки, запропоновані в даному винаході, тобто сполуки формули (I), які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть утворювати спільні кристали з підходящими речовинами, що утворюють спільні кристали. Ці спільні кристали можна одержати зі сполук формули (I) за відомими методиками спільної кристалізації. Такі методики включають здрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або взаємодію в розчині сполуки формули (I) з речовинами, що утворюють спільні кристали, при умовах кристалізації з виділення утворених в такий спосіб спільних кристалів. Підходящі речовини, що утворюють спільні кристали, включають описані в WO 2004/078163. Тому даний винахід також відноситься до спільних кристалів, що включають сполуку формули (I). При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують усмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, або полегшує симптоми, уповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання та т.п. В одному необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єкту ефективна (1) щонайменше для часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання (i) опосередковуваного активністю NS3/NS4 серінпротеази; або (2) для зменшення або інгібування активності NS3/NS4 серінпротеази; або (3) для зменшення або інгібування реплікації щонайменше одного вірусу, який кодує NS3 серінпротеазу. В іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або в неклітинний біологічний матеріал або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування вірусного навантаження та/або реплікації вірусу. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", проілюстроване в наведеному вище варіанті здійснення для NS3 протеази, є таким же щодо 17 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 будь-яких інших стосовних до цього білків/пептидів/ферментів, таких як NS2 протеаза, NS3 протеаза, NS3 геліказа, білок NS5a та/або NS5b полімераза тощо. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Переважно, твариною є ссавець. Суб'єкт також означає наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та т.п. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є примат. В іншому кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. При використанні в даному винаході термін "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення або зупинку або ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється) або фізіологічне (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході суб'єкт "потребує" лікування, якщо лікування зробить на такий суб'єкт сприятливий біологічний або медичний вплив або поліпшить якість його життя. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу), терміни, що використовуються в однині, включають множину, та навпаки, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Всі методики, описані в даному винаході, можна проводити в будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та всіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий як") у даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю та т.п.) сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, може бути у рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, в (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожний асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком в (R)- або (S)-конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть бути в цис- (Z)- або транс (E)-формі. Тому сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть бути у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів всі отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Всі отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, таким образом можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані у даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O, O'п-толуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. Сполуки, запропоновані у даному винаході, отримують у вільній формі, у вигляді її солі або у вигляді її пролікарської похідної. 18 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо в одній молекулі містяться і основна група, і кислотна група, тоді сполуки, запропоновані у даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які in vivo перетворюються у сполуки, запропоновані у даному винаході. Проліки являє собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єкту хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм та т. п., з перетворенням у сполуку, запропоновану у даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Проліки можна по характеру розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, та містять одну або більшу кількість захисних груп, та перетворюються в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який вивільнений продукт метаболізму повинні мати прийнятно низьку токсичність. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які поліпшують усмоктування та/або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліків-носіїв краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який фрагмент-переносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагмента-переносника звичайно повинне бути швидким. В інших випадках переважно використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та кількості побічних реакцій та/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом утворення складних ефірів (a) гідроксигруп з ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (b) карбоксигруп з ліпофільними спиртами (наприклад, зі спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент), наприклад, аліфатичними спиртами. Типовими проліками є, наприклад, ефіри карбонових кислот з тіолами та O-ацилпохідними спиртів або фенолів, де ацил має значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складноефірні похідні, які за допомогою сольволізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як ω-(аміно, моно- або ди-нижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, α-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїл-оксиметиловий ефір та т. п., що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбоніл-оксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індольну та т.п., маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. В EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення та т.п. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи 19 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащувальні агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори та буферні агенти тощо. Звичайно фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин; b) змащувальні агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальну пасту, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомими у даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, що підходять для перорального введення, включають сполуку, запропоновану в даному винаході, в ефективній кількості у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, диспергуючих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі та маючі приємний смак препарати. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготування таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі та розпушуючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; та змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розкладу та усмоктування в шлунковокишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку сповільнювану речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. Деякі композиції для ін'єкцій являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно готують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консервуючі, стабілізуючі, змочувальні або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів та вони містять приблизно 0,1-75 % або містять приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Композиції, що підходять для крізьшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають, фармакологічно прийнятні розчинники, що усмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для крізьшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, та засоби закріплення пристрою на шкірі. Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі або слизові оболонки, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувальні композиції, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю та т.п. Такі обладнання місцевої дії є особливо підходящими для вагінального введення, наприклад, для попередження інфекції HCV. 20 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що включають сполуки, запропоновані в даному винаході, як активних інгредієнтів, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми, запропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням безводних або маючих низьку вологість інгредієнтів в умовах низької вологості. Безводну фармацевтичну композицію можна приготувати та зберігати так, щоб вона залишалася безводною. Відповідно до цього безводні композиції переважно упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, таким чином, щоб їх було можна включити в підходящі набори препаратів. Приклади підходящих пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що герметично запаюється, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упакування та стрічкові упакування. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які зменшують швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході в якості активного інгредієнта. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні агенти, що регулюють pН, та сольові буферні агенти та т.п. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активного інгредієнта (інгредієнтів) для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, порушення або захворювання, що зазнає лікування, та його важкості. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання. Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою проведених in vitro та in vivo досліджень, переважно з використанням ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканин та їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно водних розчинів, та in vivo ентерально, парентерально, переважно внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або -3 -9 водного розчину. Доза in vitro може бути в діапазоні приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo залежно від шляху введення може бути в діапазоні приблизно 0,1500 мг/кг або приблизно 1-100 мг/кг. Активність сполуки, запропонованої в даному винаході, можна оцінити за допомогою in vitro та in vivo методик, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, методики, наведені вище. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) та інший терапевтичний засіб (засоби). Фармацевтична композиція необов'язково може включати фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, описаний вище. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору, що включає дві або більшу кількість окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (I). В одному варіанті здійснення набір включає пристосування для роздільного зберігання зазначених композицій, таке як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є блістерне упакування, яке звичайно використовують для упакування таблеток, капсул та т.п. Набір, запропонований у даному винаході, можна застосовувати для введення різних дозованих форм, наприклад, перорально та парентерально, для введення окремих композицій з різними інтервалами, або для відокремлення окремих композицій однієї від іншої. Щоб сприяти дотриманню пацієнтом режиму лікування, набір, запропонований у даному винаході, звичайно включає посібник із введення. У комбінованій терапії, запропонованій в даному винаході, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути виготовлені та/або приготовлені одним і тим же або різними виробниками. Крім того, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані в комбінованому засобі: (i) до передачі комбінованого продукту лікарям (наприклад, у випадку набору, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, та інший терапевтичний засіб); (ii) самими лікарями (або під 21 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 керівництвом лікаря) незадовго до введення; (iii) у самому пацієнті, наприклад, під час послідовного введення сполуки, запропонованої в даному винаході, та іншого терапевтичного засобу. Відповідно до цього лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю NS3 протеази, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, вірусні інфекції, вибрані з групи, що включає HCV, ВІЛ та т.п., де лікарський засіб приготовлений для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю NS3 протеази, де лікарський засіб вводять разом зі сполукою формули (I). Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I), призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю NS3 протеази, у якому сполука формули (I) приготовлена для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю NS3 протеази, де інший терапевтичний засіб приготовлений для введення разом зі сполукою формули (I). Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I), призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю NS3 протеази, де сполуку формули (I) вводять разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю NS3 протеази, де інший терапевтичний засіб вводять разом зі сполукою формули (I). Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I) для лікування вірусної інфекції, коли пацієнта раніше (наприклад, за 24 год.) лікували іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для лікування вірусної інфекції, коли пацієнта раніше (наприклад, за 24 год.) лікували сполукою формули (I). В одному варіанті здійснення інший терапевтичний засіб вибирають з групи, що включає: Сполуку, запропоновану в даному винаході, також можна використовувати в комбінації з іншими засобами, наприклад, з додатковою модулюючою HCV сполукою, яка є або не є сполукою формули I, для лікування та зв'язаного з HCV порушення в суб'єкта. Термін "комбінація" означає фіксовану комбінацію в одній разовій дозованій формі або набір компонентів, призначений для комбінованого введення, за допомогою якого сполуку, запропоновану в даному винаході, та компонент комбінації можна вводити незалежно одночасно або окремо через проміжки часу, які дозволяють компонентам комбінації виявити спільний, наприклад, синергетичний ефект, або будь-яку їх комбінацію. Наприклад, в WO 2005/042020, у всій своїй повноті включеної в даний винахід у якості посилання, описана комбінація різних інгібіторів HCV з інгібітором цитохрому P450 ("CYP"). Будь-який інгібітор CYP, який поліпшує фармакокінетичні характеристики відповідної NS3/4A протеази, можна застосовувати у комбінації з сполуками, запропонованими в даному винаході. Ці інгібітори CYP включають, але не обмежується тільки ними, ритонавир (WO 94/14436, у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання), кетоконазол, тролеандоміцин, 4метилпіразол, циклоспорин, NIM811, клометіазол, циметидин, ітраконазол, флуконазол, міконазол, флувоксамін, флуоксетин, нефазодон, сертралін, індинавир, нелфінавир, ампренавир, фосампренавир, саквінавир, лопінавир, делавірдин, еритроміцин, VX-944 та VX497. Кращі інгібітори CYP включають ритонавир, кетоконазол, тролеандоміцин, 4-метилпіразол, циклоспорин, NIM811 та клометіазол. Методики визначення здатності сполуки інгібувати активність CYP є відомими (дів., наприклад, US 6037157 та Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993); включений у даний винахід як посилання). Наприклад, досліджувану сполуку можна інкубувати із 0,1, 0,5 та 1,0 мг білку/мл або з використанням іншої підходящої концентрації мікросом печінки людини (наприклад, наявна у продажу охарактеризована суміш мікросом печінки) протягом 0, 5, 10, 20 та 30 хвил. або іншого підходящого часу в присутності системи, що генерує NADPH. Контрольне інкубування можна провести за відсутності мікросом печінки протягом 0 та 30 хвил. (із триразовим повторенням). Зразки можна досліджувати на наявність сполуки. Для наступних досліджень, як правило, використовують умови інкубації, які забезпечують лінійну кінетику метаболізму сполуки. Для вивчення кінетики метаболізму сполуки (K m та Vmax) можна використовувати методики, відомі в даній галузі техніки. Можна визначити швидкість зникнення 22 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки та дані обробити відповідно до кінетики Міхаеліса-Ментена за методиками ЛайнвівераБерка, Еді-Ховсти або за допомогою нелінійного регресійного аналізу. Можна досліджувати інгібування метаболізму. Наприклад, сполуку (одна концентрація, < Km) можна інкубувати із сумішшю мікросом печінки людини за відсутності або в присутності інгібітору CYP (такого як ритонавир) за зазначених вище умов. Зрозуміло, що контрольне інкубування слід проводити при такій же концентрації органічного розчиннику, як і при інкубуванні з інгібітором CYP. Можна визначити концентрації сполуки в зразках та швидкість зникнення вихідної сполуки, швидкості представити у вигляді активності, вираженої у відсотках від контрольної. Також відомі методики оцінки впливу спільного введення суб'єкту сполуки, запропонованої в даному винаході, та інгібітору CYP (дів., наприклад, US2004/0028755; включений у даний винахід як посилання). Будь-які такі методики можна використовувати в контексті даного винаходу для визначення фармакокінетичних характеристик комбінації. Потім можна відібрати суб'єктів, яким буде корисно лікування, запропоноване в даному винаході. Відповідно, в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу введення інгібітору CYP3A4 та сполуки, запропонованої в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу введення інгібітору ізоферменту 3A4 ("CYP3A4"), ізоферменту 2C19 ("CYP2C19"), ізоферменту 2D6 ("CYP2D6"), ізоферменту 1A2 ("CYP1A2"), ізоферменту 2C9 ("CYP2C9") або ізоферменту 2E1 ("CYP2E1"). У варіантах здійснення, у яких інгібітором протеази є VX-950 (або його стереоізомер), інгібітор CYP переважно інгібує CYP3A4. Також слід ураховувати, що активність CYP3A4 у людей спостерігалася в багатьох випадках. Відповідно, можна чекати, що варіанти здійснення даного винаходу, що включають інгібування ізоферменту 3A4, будуть застосовні для самих різних пацієнтів. Відповідно, даний винахід відноситься до способів, у яких інгібітор CYP вводять разом зі сполукою, запропонованою в даному винаході, в одній дозованій формі або в різних дозованих формах. Сполуки, запропоновані в даному винаході (наприклад, сполука формули I або її субформул) можна вводити в якості єдиного інгредієнта або в комбінації або по черзі з іншими противірусними засобами, переважно засобами, активними по відношенню до HCV. При комбінованій терапії ефективні дози двох або більшої кількості засобів вводять спільно, а при почерговій або послідовній терапії ефективні дози кожного засобу вводять послідовно або одну за іншою. Звичайно комбінована терапія краще почергової терапії, оскільки вона приводить до декількох одночасних впливів на вірус. Дози, що вводяться, залежать від швидкості всмоктування, інактивації та виведення лікарського засобу, а також від інших факторів. Слід зазначити, що дози міняються залежно від важкості патологічного стану, який необхідно полегшити. Також слід розуміти, що для кожного конкретного суб'єкта конкретні режими дозування слід регулювати в часі відповідно до індивідуальної потреби та рішенням особи, що призначає або контролює призначення композицій. Ефективність сполуки для боротьби з вірусною інфекцією можна пролонгувати, доповнити або відновити шляхом введення сполуки у комбінації або по черзі із другою та, можливо, третьою противірусною сполукою, яка у резистентного до лікарського засобу вірусу приводить до мутації гену, що відрізняється від викликуваної основним лікарським засобом. Альтернативно, за допомогою такої комбінованої терапії або почергової терапії можна міняти фармакокінетику, біологічний розподіл або інші параметри лікарського засобу. Добові дози, необхідні для здійснення способу, запропонованого в даному винаході, міняються в залежності, наприклад, від сполуки, що використовується, запропонованої в даному винаході, реципієнта, шляху введення, важкості патологічного стану, що піддається лікуванню. Кращий діапазон добових доз становить приблизно від 1 до 50 мг/кг у добу у вигляді разової дози або розділених доз. Для пацієнтів підходящі добові дози становлять приблизно від 1 до 20 мг/кг перорально або внутрішньовенно. Для перорального введення підходяща разова доза становить приблизно від 0,25 до 10 мг/кг активного інгредієнта, наприклад, сполуки формули I або будь-якої субформули разом з одним або більшою кількістю його фармацевтично прийнятних розріджувачів або носіїв. Кількість допоміжного засобу в дозованій формі може мінятися значніше, наприклад, від 0,00001 до 1000 мг/кг активного інгредієнту. Добові дози допоміжного засобу, що використовується, можуть мінятися, наприклад, залежно від сполуки, що використовується, реципієнта, шляху введення та важкості патологічного стану, що піддається лікуванню. Наприклад, ламівудин можна вводити в добовій дозі, рівній 100 мг. Пегільований інтерферон можна вводити парентерально від 1 до 3 разів на тиждень, переважно 1 раз на тиждень при повній тижневій дозі, що становить від 2 до 10 млн МО, більш переважно від 5 до 10 млн МО, найбільше переважно від 8 до 10 млн МО. Оскільки 23 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна застосовувати різні типи допоміжних засобів, їх кількості можуть мінятися значніше, наприклад, від 0,0001 до 5000 мг/кг на добу. Сучасним стандартом лікування гепатиту C є комбінація пегільованого інтерферону альфа з рибавірином та рекомендовані дози становлять 1,5 мкг/кг/тиждень пегільованого інтерферону альфа-2b або 180 мкг/тиждень пегільованого інтерферону альфа-2a, з додаванням від 1000 до 1200 мг на добу рибавірину протягом 48 тижнів для пацієнтів з генотипом I або 800 мг на добу рибавірину протягом 24 тижнів для пацієнтів з генотипом 2/3. Сполуку, запропоновану в даному винаході (наприклад, сполуку формули I або її субформул) та допоміжні засоби, запропоновані в даному винаході, можна вводити будь-яким звичайним шляхом, переважно ентерально, наприклад, перорально, наприклад, у вигляді розчинів для питва, таблеток або капсул, або парентерально, наприклад, у вигляді розчинів або суспензій для ін'єкції. Деякі кращі фармацевтичні композиції, наприклад, можуть бути основані на мікроемульсіях, як це описано у UK 2222770 A. Сполуку, запропоновану в даному винаході (наприклад, сполуку формули I або її субформул) вводять разом з іншими лікарськими засобами (допоміжними засобами) наприклад, лікарським засобом, який має противірусну активність, переважно активність проти Flaviviridae, найбільш переважно активність проти HCV, наприклад, інтерфероном, наприклад, інтерфероном-α-2a або інтерфероном-α-2b, наприклад, інтроном A, рофероном, авонексом, ребіфом або бетафероном, або інтерфероном, кон'югованим з розчинним у воді полімером або з альбуміном людини, наприклад, альбуфероном, противірусним засобом, наприклад, рибавірином, ламівудином, сполуками, розкритими в патенті US № 6812219 та WO 2004/002422 A2 (розкриття яких у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання), інгібітором HCV або іншими факторами, що кодують вірус Flaviviridae, такими як NS3/4A протеаза, геліказа або РНК полімераза, або проліки такого інгібітору, протифіброзним засобом, наприклад, похідним Nфеніл-2-піримідинаміну, наприклад, іматинібом, імуномодулюючим засобом, наприклад, мікофеноловою кислотою, її сіллю або проліками, наприклад, мікофенолятом натрію або мікофенолятом мікофенолятом мотефілу, або агоністом рецептору S1P, наприклад, FTY720 або його аналогом, необов'язково фосфорильованим, наприклад, як розкрито у EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 та WO03/62248, розкриття яких у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання. Кон'югати інтерферону з розчинним у воді полімером переважно включають кон'югати з гомополімерами алкіленоксиду, такими як поліетиленгліколь (ПЕГ) або поліпропіленгліколі, поліоксиетиленовані поліоли, їх співполімери та їх блок-співполімери. Як альтернативу полімерам на основі поліалкіленоксидів можна ефективно використовувати неантигенні речовини, такі як декстран, полівінілпіролідони, поліакриламіди, полівінілові спирти, полімери на основі вуглеводів та т.п. Такі кон'югати інтерферон-полімер описані в патентах U.S. №№ 4766106, 4917888, європейській заявці № 0236987, європейській заявці № 0510356 та міжнародній заявці № WO 95/13090, розкриття яких у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання. Оскільки модифікація полімеру значно знижує антигенну відповідь, чужорідний інтерферон не повинен бути повністю аутологічним. Інтерферон, що використовується для готування кон'югатів з полімерами, можна приготувати з екстракту інтерферону ссавця, такого як людина, жуйна тварина або велика рогата худоба, або отриманого рекомбінантно. Кращими є кон'югати інтерферону з поліетиленгліколем, також відомі за назвою "пегільовані інтерферони". Особливо кращими кон'югатами інтерферону є пегільовані альфа-інтерферони, наприклад, пегільований інтерферон-α-2a, пегільований інтерферон-α-2b; пегільований консенсусний інтерферон або пегільований очищений інтерферон-α. Пегільований інтерферон-α-2a описаний наприклад, у Європейському патенті 593868 (у всій своїй повноті включеному в даний винахід як ® посилання) та є у продажу, наприклад, під торговельною назвою ПЕГАСИС (Hoffmann-La Roche). Пегільований інтерферон-α-2b описаний, наприклад, у Європейському патенті 975369 (у всій своїй повноті включеному в даний винахід як посилання) та є у продажу, наприклад, під торговельною назвою ПЕГ-ІНТРОН A® (Schering Plough). Пегільований консенсусний інтерферон описаний в WO 96/11953 (у всій своїй повноті включеної в даний винахід як посилання). Кращими пегільованими α-інтерферонами є пегільований інтерферон-α-2a та пегільований інтерферон-α-2b. Також кращим є пегільований консенсусний інтерферон. Іншими кращими допоміжними засобами є білки злиття інтерферону, наприклад, білки злиття інтерферону-α-2a, інтерферону-α-2b; консенсусного інтерферону або очищеного інтерферону-α, кожен з яких злитий з іншим білком. Деякі кращі білки злиття включають інтерферон (наприклад, інтерферон-α-2b) та альбумін, як описано в патенті U.S. 6973322 та 24 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заявках WO02/60071, WO05/003296 та WO05/077042 (Human Genome Sciences). Кращим інтерфероном, кон'югованим з альбуміном людини, є альбуферон (Human Genome Sciences). Циклоспорини, які міцно зв'язуються із циклофіліном, але є неімуносупресорними, включають циклоспорини, зазначені в патентах U.S. 5767069 та 5981479 та включені в даний 4 винахід як посилання. Meile -циклоспорин є кращим неімуносупресорним циклоспорином. Деякі інші похідні циклоспорину описані у WO2006039668 (Scynexis) та WO2006038088 (Debiopharm SA) та включені в даний винахід як посилання. Циклоспорин вважається неімуносупресорним, якщо в реакції змішаної культури лімфоцитів (РЗЛ) він має активність, рівну не більше 5 %, переважно не більше 2 % від активності циклоспорину A. Реакція змішаної культури лімфоцитів описана в публікації T. Meo in "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic 6 Press, N.Y. pp. 227 – 239 (1979). Клітини селезінки (0,510 ) мишей лінії Balb/c (самиці, 8 – 10 6 тижнів) протягом 5 днів інкубують разом з 0,510 опроміненими (2000 рад) або обробленими мітоміцином C клітинами селезінки мишей лінії CBA (самиці, 8 – 10 тижнів). Опромінені алогенні клітини індукують проліферативну відповідь у клітинах селезінки Balb/c, яку можна виміряти шляхом включення в ДНК міченого попередника. Оскільки стимулюючі клітини опромінені (або оброблені мітоміцином C), вони не реагують на клітини Balb/c з виникненням проліферації, але зберігають свою антигенність. Значення IC 50, отримане для досліджуваної сполуки за допомогою РЗЛ, зіставляють із отриманим для циклоспорину A у паралельному експерименті. Крім того, неімуносупресорні циклоспорини нездатні інгібувати CN та шлях NF-AT, що лежить в 4 прямому напрямку. [MeIle] -циклоспорин є кращим неімуносупресорним зв'язуючим циклофілін циклоспорином для застосування в контексті даного винаходу. Рибавірин (1-β-D-рибофуранозил-1-1,2,4-триазол-3-карбоксамід) є синтетичним не індукуючим інтерферон противірусним аналогом нуклеозиду, що продаються під торговельною th назвою віразол (The Merck Index, 11 edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989). У патентах U.S. №№ 3798209 та RE29835 (у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання) розкритий та заявлений рибавірин. Рибавірин структурно подібний з гуанозином та in vitro має активність по відношенню до різних ДНК та РНК вірусів, включаючи Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Рибавірин знижує вміст амінотрансферази в сироватці до нормального у 40 % пацієнтів, але не вміст HCV-РНК у сироватці (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Таким чином, окремо рибавірин неефективний для зниження вмісту вірусної РНК. Крім того, рибавірин має значну токсичність та відомо, що він викликає анемію. Рибавірин не затверджений до застосування в монотерапії HCV; він затверджений до застосування в комбінації з інтерфероном альфа-2a або інтерфероном альфа-2b для боротьби з HCV. Іншої кращою комбінацією є комбінація сполуки, запропонованої в даному винаході (наприклад, сполуки формули I або будь-яких її субформул) з неімуносупресорним зв'язуючим циклофілін циклоспорином, з мікофеноловою кислотою, її сіллю або проліками, та/або агоністом рецептору S1P, наприклад, FTY720. Додаткові приклади сполук, які можна використовувати в комбінованому або почерговому лікуванні, включають: (1) Інтерферони, включаючи, наприклад, інтерферон альфа 2a або 2b та пегільований (ПЕГ) інтерферон альфа 2a або 2b, наприклад: (a) Інтрон-A®, інтерферон альфа-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (b) ПЕГ-інтрон®, пегільований інтерферон альфа-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ); (c) Роферон®, рекомбінантний інтерферон альфа-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (d) Пегасис®, пегільований інтерферон альфа-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); (e) Берефор®, наявний інтерферон альфа 2 (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT); (f) Суміферон®, очищена суміш натуральних альфа-інтерферонів (Sumitomo, Japan); (g) Веллферон®, лімфобластний інтерферон альфа n1 (GlaxoSmithKline); (h) Інферген®, консенсусний альфа інтерферон (Intermune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA); (i) Алферон®, суміш натуральних альфа-інтерферонів (Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT); (j) Віраферон®; (k) Консенсусний альфа інтерферон, що випускається фірмою Amgen, Inc., Newbury Park, CA. Інші форми інтерферону включають: інтерферон бета, гама, тау та омега, такі як ребіф (інтерферон бета 1a), що випускається фірмою Serono, омніферон (натуральний інтерферон), що випускається фірмою Viragen, РЕБІФ (інтерферон бета-1a), що випускається фірмою Ares 25 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Serono, омега інтерферон, що випускається фірмою BioMedicines; призначений для перорального введення інтерферон альфа, що випускається фірмою Amarillo Biosciences; інтерферон, кон'югований з розчинним у воді полімером або з альбуміном людини, наприклад, альбуферон (Human Genome Sciences), противірусний засіб, консенсусний інтерферон, інтерферон-тау овець або великої рогатої худоби. Кон'югати інтерферону з розчинним у воді полімером переважно включають кон'югати з гомополімерами алкіленоксиду, такими як поліетиленгліколь (ПЕГ) або поліпропіленгліколі, поліоксиетиленовані поліоли, їх співполімери та їх блок-співполімери. Як альтернативу полімерам на основі поліалкіленоксидів можна ефективно використовувати неантигенні речовини, такі як декстран, полівінілпіролідони, поліакриламіди, полівінілові спирти, полімери на основі вуглеводів тощо. Оскільки модифікація полімеру значно знижує антигенну відповідь, чужорідний інтерферон не повинен бути повністю аутологічним. Інтерферон, що використовується для готування кон'югатів з полімерами, можна приготувати з екстракту інтерферону ссавця, такого як людина, жуйна тварина або велика рогата худоба, або отриманого рекомбінантно. Кращими є кон'югати інтерферону з поліетиленгліколем, також відомі за назвою "пегільовані інтерферони". (2) Рибавірин, такий як рибавірин (1-бета-D-рибофуранозил-1H-1,2,4-триазол-3карбоксамід), що випускається фірмою Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); ребетол®, що випускається фірмою Schering Corporation, Kenilworth, NJ, та копегус®, що випускається фірмою Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; та нові аналоги рибавірину, що розробляються, такі як левовірин та вірамідин, що випускаються фірмою Valeant. (3) Похідні тіазолідину, які при дослідженні за допомогою ВЕРХ із оберненою фазою виявляють відповідне інгібування з білком злиття NS3/4A та субстратом NS5A/5B (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), переважно сполука RD-1-6250, що містить конденсований циннамоїльний фрагмент, заміщений довгим алкільним ланцюгом, RD4 6205 та RD4 6193. (4) Тіазолідини та бензаніліди, ідентифіковані в публікаціях Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246. (5) Фенантренхінон, що має активність по відношенню до протеази при дослідженні за допомогою електрофорезу в поліамідному гелі з використанням додецилсульфату натрію та при ауторадіографічному дослідженні, виділений з ферментативного культурального бульйону Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232) та Sch 351633, виділений із грибів Penicillium griseofulvum, який виявляє активність при вивченні за допомогою сцинтиляційно-проксимального аналізу (Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952). (6) Інгібітори протеази. Вивчені приклади включають пов'язані із субстратом інгібітори NS3 протеази (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of aminoacid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679), включаючи альфа-кетоаміди та гідразиносечовини, та інгібітори, на кінцях яких розташовані електрофіли, такі як боронова кислота або фосфонат (Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734). Також досліджені незв'язані із субстратом інгібітори NS3 протеази, такі як похідні 2,4,6тригідрокси-3-нітробензаміду (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), включаючи RD3-4082 та RD3-4078, перший заміщений по амідній групі ланцюгом, що містить 14 атомів вуглецю, та останній піддає процесингу пара-феноксифенільну групу. Sch 68631, фенантренхінон, є інгібітором HCV протеази (Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). В іншому прикладі тих же авторів, Sch 351633, виділений із грибів Penicillium grieofulvum, ідентифікований у якості інгібітора протеази (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Активність по відношенню до ферменту HCV NS3 протеази при наномолярній концентрації забезпечена шляхом вибору селективних інгібіторів, основаних на макромолекулі еглін c. Еглін c, виділений з п'явок, є активним інгібітором різних серінпротеаз, таких як протеази A та B S. griseus, -хімотрипсин, хімаза та субтилізин. Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997. Патенти США, у яких розкриті інгібітори протеази, призначені для боротьби з HCV, включають, наприклад, патент U.S. № 6004933, виданий Spruce et al. (у всій своїй повноті включений у даний винахід як посилання), у якому розкритий клас інгібіторів цистеїнпротеази для інгібування HCV ендопептидази 2; патент U.S. № 5990276, виданий Zhang et al. (у всій своїй 26 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 повноті включений у даний винахід як посилання), у якому розкриті синтетичні інгібітори NS3 протеази вірусу гепатиту C; патент U.S. № 5538865, виданий Reyes et al. (у всій своїй повноті включений у даний винахід як посилання). Пептиди як інгібітори NS3 серінпротеази HCV розкриті в WO 02/008251, виданому Corvas International, Inc., та WO 02/08187 та WO 02/008256, виданих Schering Corporation (у всій своїй повноті включені в даний винахід у якості посилання). Трипептиди-інгібітори HCV розкриті в патентах U.S. №№ 6534523, 6410531 та 6420380, виданих Boehringer Ingelheim, та WO 02/060926, виданому Bristol Myers Squibb (у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання). Діарилпептиди як інгібітори NS3 серінпротеази HCV розкриті в WO 02/48172, виданому Schering Corporation (включений у даний винахід як посилання). Імідазоліндинони, як інгібітори NS3 серінпротеази HCV розкриті в WO 02/18198, виданому Schering Corporation, та WO 02/48157, виданому Bristol Myers Squibb (у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання). У WO 98/17679, виданому Vertex Pharmaceuticals, та WO 02/48116, виданому Bristol Myers Squibb, також розкриті інгібітори HCV протеази (у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання). Інгібітори NS3-4A серінпротеази HCV включають BILN 2061, що випускається фірмою Boehringer Ingelheim, VX-950, що випускається фірмою Vertex, SCH 6/7, що випускається фірмою Schering-Plough та інші сполуки, у цей час, що знаходяться на стадії доклінічної розробки. Зв'язані із субстратом інгібітори NS3 протеази, включаючи альфа-кетоаміди та гідразиносечовини, та інгібітори, на кінцях яких розташовані електрофіли, такі як боронова кислота або фосфонат; незв'язані із субстратом інгібітори NS3 протеази, такі як похідні 2,4,6тригідрокси-3-нітробензаміду, включають RD3-4082 та RD3-4078, перший заміщений по амідній групі ланцюгом, що містить 14 атомів вуглецю, та останній піддає процесингу парафеноксифенільну групу; та Sch68631, фенантренхінон, інгібітор HCV протеази. Sch 351633, виділений із грибів Penicillium grieofulvum, ідентифікований як інгібітор протеази. Еглін c, виділений з п'явок, є активним інгібітором різних серінпротеаз, таких як протеази A та B S. griseus, a-хімотрипсин, хімаза та субтилізин. У патенті U.S. № 6004933 (у всій своїй повноті включеному в даний винахід як посилання) розкритий клас інгібіторів цистеїнпротеази для інгібування HCV ендопептидази 2; синтетичні інгібітори NS3 протеази вірусу гепатиту C (патент), трипептиди-інгібітори HCV (патент), діарилпептиди, такі як інгібітори NS3 серінпротеази HCV (патент), імідазоліндинони, як інгібітори NS3 серінпротеази HCV (патент). Тіазолідини та бензаніліди (Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246). Похідні тіазолідину, які при дослідженні за допомогою ВЕРХ із оберненою фазою виявляють відповідне інгібування з білком злиття NS3/4A та субстратом NS5A/5B, особливо сполука RD-1-6250, що містить конденсований циннамоїльний фрагмент, заміщений довгим алкільним ланцюгом, RD4 6205 та RD4 6193. Інгібітори HCV NS5A, включаючи BMS-790052, що випускається фірмою Bristol-Myers Squibb, та інші сполуки, що у цей час знаходяться у доклінічній розробці. Фенантренхінон, що має активність по відношенню до протеази при дослідженні за допомогою електрофорезу в поліамідному гелі з використанням додецилсульфату натрію та при ауторадіографічному дослідженні, виділений з ферментативного культурального бульйону Streptomyces sp, Sch68631 та Sch351633, виділений із грибів Penicillium griseofulvum, який виявляє активність при вивченні за допомогою сцинтиляційно-проксимального аналізу. (7) Нуклеозидні або ненуклеозидні інгібітори NS5B РНК-залежної РНК полімерази HCV, такі як 2'-C-метил-3'-O-L-валіновий ефір рибофуранозилцитидину (Idenix), розкритий у WO 2004/002422 A2 (у всій своїй повноті включеній в даний винахід як посилання), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-086 (Viropharma/Wyeth) та сполуки, що у цей час знаходяться у доклінічній розробці; гліотоксин (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654) та натуральний продукт церуленін; 2’-фторнуклеозиди; інші аналоги нуклеозидів, розкриті у WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282 та патенті US № 6812219, розкриття яких у всій своїй повноті включене в даний винахід як посилання. В Idenix Pharmaceuticals описане застосування розгалужених нуклеозидів для боротьби з флавівірусами (включаючи HCV) та пестивірусами, розкритими у заявках WO 01/90121 та WO 01/92282 (у всій своїй повноті включені у даний винахід як посилання). Точніше, в Idenix publications описаний спосіб боротьби з інфікуванням гепатитом C (і флавівірусами, і пестивірусами) людей та інших тварин, який включає введення ефективної кількості біологічно 27 UA 106367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 активних 1", 2", 3" або 4’-розгалужених B-D або B-L нуклеозидів або їх фармацевтично прийнятної солі або проліків, окремо або у комбінації з іншим противірусним засобом, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії. Деякі кращі біологічно активні 1", 2", 3", або 4" розгалужені B-D або B-L нуклеозиди, включаючи телбівудин, описані в патентах U.S. 6395716 та 6875751, які включені в даний винахід як посилання. Інші заявки, у яких розкрите застосування деяких аналогів нуклеозидів для боротьби з інфікуванням вірусом гепатиту C включають: PCTCA00/01316 (WO 01/32153; подану 3 листопада 2000 року) та PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; подану 19 лютого 2001 року), подану фірмою Biochem Pharma, Inc. (у цей час Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; подану 18 січня 2002 року) та PCT/US02/03086 (WO 02/057287; подану 18 січня 2002 року), подану фірмою Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; опубліковану 21 серпня 2001 року), подану фірмою Roche, та публікації PCT №№ WO 01/79246 (подану 13 квітня 2001 року), WO 02/32920 (подану 18 жовтня 2001 року) та WO 02/48165, видану Pharmasset, Ltd. (розкриття яких у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання). У публікації PCT № WO 99/43691, виданій Emory University (у всій своїй повноті включеній в даний винахід як посилання), за назвою "2’-Fluoronucleosides" розкрите застосування деяких 2’фторнуклезоидів для боротьби з HCV. th У публікації Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)) описане співвідношення структура-активність для 2’-модифікованих нуклеозидів стосовно інгібування HCV. У публікації Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, th Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75) описані синтез та фармакокінетичні характеристики аналогів нуклеозидів, як можливих інгібіторів реплікації HCV РНК. Автори повідомляють, що 2’-модифіковані нуклеозиди проявляють високу інгібуючу активність при дослідженні репліконів з використанням клітин. th У публікації Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76) також описаний вплив 2’модифікованих нуклеозидів на реплікацію HCV РНК. (8) Інгібітори нуклеотидполімерази та гліотоксин (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654) та натуральний продукт церуленін (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118). (9) Інгібітори NS3 гелікази HCV, такі як VP_50406, що випускається фірмою ViroPhama, та сполуки, що випускаються фірмою Vertex. Інші інгібітори гелікази (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, патент U.S. № 5633358 (у всій своїй повноті включений у даний винахід як посилання); Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554). (10) Антизначеннєві фосфоротіоатолігодезоксинуклеотиди (S-ODN), комплементарні до послідовністі ділянок у 5'-некодуючому регіоні (NCR) вірусу (Alt et al., Hepatology, 1995, 22, 707717), або нуклеотиди 326-348, що включають 3'-кінець NCR, та нуклеотиди 371-388, розташовані в області кодування ядра HCV РНК (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); такі як ISIS 14803, що випускається фірмою Isis Pharm/Elan, антизначеннєві системи, що випускається фірмою Hybridon, антизначеннєві системи, що випускається фірмою AVI bioPharma. (11) Інгібітори IRES-залежної трансляції (Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591); такі як ISIS 14803, що випускається фірмою Isis Pharm/Elan, інгібітор IRES, що випускається фірмою Anadys, інгібітори IRES, що випускаються фірмою Immusol, впливаючі на РНК хімічні речовини, що випускаються фірмою PTC Therapeutics. (12) Рибозими, такі як стійкі до нуклеази рибозими (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995) та зазначені у патенті U.S. № 6043077, виданому Barber et al., та в патентах U.S. №№ 5869253 та 5610054, виданих Draper et al. (у всій своїй повноті включені в даний винахід як посилання) наприклад, HEPTAZYME, що випускається фірмою RPI. (13) siРНК (малі інтерферуючі РНК), що впливають на геном HCV. (14) Інгібітори реплікації HCV, що діють за будь-якими іншими механізмами, такі, що як випускаються фірмою VP50406Viropharama/Wyeth, інгібітори, що випускаються фірмою Achillion, Arrow. (15) Інгібітори інших мішеней циклу життя HCV, включаючи входження вірусу, складання та мейоз. 28