Похідні 1-гетероцикліл-1,5-дигідропіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону і їх застосування як модуляторів pde9a

Реферат: В заявці описані 1,6-дизаміщені піразолопіримідинони формули (І) O H R 2 N N N R 3 R 1 N Hc , (I) 1 в якій Hc означає тетрагідропіранільну групу і R означає групу V-W-*, в якій V і W незалежно один від одного можуть означати арильну групу або гетероарильну групу, які незалежно одна від одної можуть бути необов'язково заміщені. Згідно з одним із об'єктів даного винаходу ці сполуки придатні для застосування як лікарського засобу або для приготування лікарських засобів, зокрема лікарських засобів, призначених для лікування патологічних станів, пов'язаних з недостатністю сприймання, зосередженості, здатності до навчання або пам'яті. UA 106368 C2 (12) UA 106368 C2 Ці сполуки також застосовні для приготування лікарських засобів і/або призначені для лікування, наприклад, хвороби Альцгеймера, зокрема для лікування порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з хворобою Альцгеймера. UA 106368 C2 Даний винахід відноситься до нових 1,6-дизаміщених піразолопіримідинонів формули (I), O H R R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3 N N 2 N N R 1 Hc (I) 1 в якій Hc означає тетрагідропіранільну групу і R означає групу V-W-*, де V і W незалежно один від одного можуть означати арильну групу або гетероарильну групу, які незалежно один від одного необов’язково можуть бути замещені. Згідно з одним об’єктом даного винаходу ці нові сполуки призначені для застосування як лікарських засобів або для приготування лікарських засобів, краще лікарських засобів, призначених для лікування патологічних станів, пов’язаних з недостатністю сприймання, зосередженості, здатності до навчання або пам’яті. Такs патологічнs стани можуть бути зв’язані, наприклад, з хворобою Альцгеймера. Ці нові сполуки також застосовні, наприклад, для приготування лікарських засобів і/або для лікування, наприклад, хвороби Альцгеймера, зокрема, для лікування порушення пізнавальної здатності, пов’язаного з хворобою Альцгеймера. Сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами PDE9. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Інгібування фосфодіестерази 9A (PDE9A) є одним із сучасних підходів до пошуку нових шляхів лікування порушень пізнавальної здатності, викликаних порушеннями ЦНС (центральна нервова система), такими як хвороба Альцгеймера, або викликаних будь-яким іншим нейродегенеративним процесом в головному мозку. В даному винаході запропоновані нові сполуки, які відповідають цьому підходу. Фосфодіестераза 9A є одним представником великого сімейства фосфодіестераз. Ці типи ферментів модулюють зміст циклічних нуклеотидів - циклічного 5'-3'-аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного 5'-3'-гуанозинмонофосфату (цГМФ). Ці циклічні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ) є важливими другими месенджерами і тому відіграють головну роль в каскадах передачі сигналів клітин. Кожний із них активує, зокрема, але не виключно, протеїнкінази. Протеїнкіназа, активована за допомогою цАМФ, називається протеїнкіназою A (PKA), і протеїнкіназа, активована за допомогою цГМФ, називається протеїнкіназою G (PKG). В свою чергу, активовані PKA і PKG здатні фосфорилювати цілий ряд ефекторних клітинних білків (наприклад, іонні канали, зв’язані з білком G рецептори, структурні білки, фактори транскрипції). Таким шляхом другі месенджери цАМФ і цГМФ можуть регулювати велику кількість фізіологічних процесів в багатьох органах. Проте циклічні нуклеотиди також можуть безпосередньо впливати на ефекторні молекули. Так, наприклад, відомо, що цГМФ може безпосередньо впливати на іонні канали і тим самим може впливати на концентрацію іона в клітині (див. огляд: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64). Фосфодіестерази (PDE) є засобом регулювання активності цАМФ і цГМФ і таким чином регулюють відповідні фізіологічні процеси. PDE гідролізують циклічні монофосфати з утворенням неактивних монофосфатів АМФ і ГМФ. На даний час на основі гомології послідовностей відповідних генів ідентифіковані 11 сімейств PDE. Окремі гени PDE в сімействі позначають буквами (наприклад, PDE1A і PDE1B). Якщо в гені також виникають різні варіанти сплайсингу, то їх вказують додатковими цифрами після букв (наприклад, PDE1A1). PDE9A людини клонували і секвенували в 1998 р. Збіг амінокислотних послідовностей з послідовностями в інших PDE не перевищує 34 % (PDE8A) і ніколи не менше 28 % (PDE5A). При константі Міхаеліса-Ментена (Km), що дорівнює 170 нМ, PDE9A володіє високою спорідненістю до цГМФ. Крім того, PDE9A селективна по відношенню до цГМФ (Km для цАМФ = 230 мкМ). PDE9A не містить домен зв’язування з цГМФ і це показує, що цГМФ не регулює активність цього фермента. За допомогою вестерн-блотингу показано, що у людей PDE9A експресується, зокрема, в яєчках, головному мозку, тонкому кишечнику, скелетних м’язах, серці, легенях, вилочковій залозі і селезінці. Найбільше експресування виявлено в головному мозку, тонкому кишечнику, нирках, передміхуровій залозі, товстій кишці і селезінці (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27). Ген PDE9A людини розташований в хромосомі 21q22,3 і містить 21 екзон. Виявлено 4 альтернативних варіанта сплайсингу PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392). Класичні інгібітори PDE не інгібують PDE9A людини. Так, IBMX, дипіридамол, SKF94120, роліпрам і вінпоцетин не інгібують 1 UA 106368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізольований фермент при концентраціях, що дорівнюють до 100 мкМ. Значення IC 50 для запринасту знайдено таким, що дорівнює 35 мкМ (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564). PDE9A мишей клонували і секвеннували в 1998 г. Soderling et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Вона, як і PDE9A людини, має високу спорідненість до цГМФ при Km, що дорівнює 70 нМ. Особливо високе експресування виявлено в нирках, головному мозку, легенях і печінці мишей. IBMX не інгібує PDE9A мишей при концентраціях, що дорівнюють менше 200 мкМ; IC50 для запринаста дорівнює 29 мкМ (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 1555315558). Встановлено, що PDE9A сильно експресується в деяких ділянках головного мозку щурів. До них відносяться нюхові цибулини, гіпокамп, кора, базальне ядро і базальні відділи переднього мозку (Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076). Зокрема, гіпокамп, кора і базальні відділи переднього мозку відіграють важливу роль в процесах навчання і запам’ятовування. Як уже вказано вище, PDE9A відрізняється особливо високою спорідненістю до цГМФ. Тому PDE9A активна навіть при низких фізіологічних концентраціях, на відміну від PDE2A (Km=10 мкМ; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), PDE5A (Km=4 мкМ; Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626), PDE6A (Km=17 мкМ; Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) і PDE11A (Km=0,52 мкМ; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707). На відміну від PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 52855292), каталітична активність PDE9A не збільшується під впливом цГМФ, оскільки вона не містить домен GAF (домен зв’язування з цГМФ, за допомогою якого алостерично підвищується активність PDE) (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). Тому інгібітори PDE9A можуть призвести до підвищення базової концентрації цГМФ. З цього загального опису випливає, що PDE9A бере участь в специфічних фізіологічних процесах характерним і особливим чином, що чітко відрізняє роль PDE9A від ролі будь-яких інших представників сімейства PDE. В WO04099210 розкриті 6-арилметилзаміщені піразолопіримідинони, які є інгібіторами PDE9. Сполуки не містять неароматичний гетероциклічний фрагмент в положенні 1 піразолопіримідину. В WO04096811 розкриті гетероциклічні бициклічні системи, як інгібітори PDE9, призначені для лікування діабету, включаючи діабет типу 1 і типу 2, гіперглікемії, дисліпідемії, порушеної переносимості глюкози, метаболічного синдрому і/або серцево-судинного захворювання. Інші дані попереднього рівня техніки відносяться до хімічно подібним похідних нуклеозидів. Як приклади можна відзначити WO02057425, в якій розкриті похідні нуклеозидів, які є інгібіторами РНК-залежної вірусної РНК полімерази, або WO01060315, в якій розкриті похідні нуклеозидів, призначені для лікування інфікування гепатитом C, або EP679657, в якій розкриті сполуки, які служать аналогами рибонуклеозидів, або US2002058635, в якій розкриті пуринові Lнуклеозиди, в яких і пуринові кільця, і цукор модифіковані, забезпечені функціональними групами, або піддані обом операціям. Так, наприклад, цукор повинен містити щонайменше одну групу OH, що утворила складний ефір. В WO06084281 розкриті інгібітори активуючого ферменту E1, які містять сульфонамідний фрагмент. В WO05051944 розкриті нуклеозиди, що містять оксетан, призначені для лікування порушень, пов’язаних з аналогами нуклеозидів, таких як порушення, що включають проліферацію клітин і інфікування. В WO9840384 розкриті піразолопіримідинони, які є інгібіторами PDE1, 2 і 5, і можуть використовуватися для лікування серцево-судинних і цереброваскулярних порушень і порушень сечостатевої системи. В CH396 924, CH396 925, CH396 926, CH396 927, DE1147234, DE1149013 описані піразолопіримідинони, які розширюють коронарні судини і які можна використовувати для лікування порушень кровотоку в міокарді. В US3732225 описані піразолопіримідинони, які мають протизапальну здатність і здатність знижувати зміст глюкози в крові. В DE2408906 описані стирилпіразолопіримідинони, які можна використовувати як протимікробні і протизапальні засоби для лікування, наприклад, набряків. ЗАВДАННЯ ВИНАХОДУ Зміни схеми заміщення піразолопіримідинонів призводять до викликаючих інтерес змін біологічної активності і відповідно до змін спорідненості до різних ферментів-мішеней. Тому завданням даного винаходу є одержання сполук, описаних в даному винаході, зокрема, в формулі винаходу, які ефективно модулюють PDE9A, з целью разработки лікарського засобу, зокрема, в зв’язку з захворюваннями, лікування яких можливе шляхом 2 UA 106368 C2 5 10 15 20 модулювання PDE9A. Іншим завданням даного винаходу є одержання сполук, які застосовні для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування порушень ЦНС. Ще одним завданням даного винаходу є одержання сполук, які мають сприятливий профіль безпеки для лікування. Іншим завданням даного винаходу є одержання сполук, які мають сприятливий більш селективний профіль інгібування PDE9A в порівнянні з профелем інгібування інших представників сімейства PDE і інших фармакологічних мішеней і внаслідок цього можуть забезпечити терапевтичні переваги. Ще одним завданням даного винаходу є одержання такого лікарського засобу, який застосовний не тільки для лікування, але і для попередження або модифікації відповідного захворювання або патологічного стану. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку, описану в даному винаході, зокрема, в формулі винаходу, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також відноситься до способу лікування будь-якого з патологічних станів, описаних в даному винаході, у ссавця, який потребує такого лікування, краще у людини, що включає введення ссавцю сполуки, описаної в даному винаході, зокрема, в формулі винаходу, в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до сполуки, описаної в даному винаході, зокрема, в формулі винаходу, призначеної для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ Сполуки, запропоновані в даному винаході, характеризуються загальною формулою (I): O H R R 25 30 35 40 45 50 3 N N 2 N R 1 N Hc (I), для якої нижче наведені визначення: i Замісник Hc визначений за допомогою наведених нижче визначень Hc , де індекс i вказує 1 порядок надання переваги з збільшенням надання переваги від Hc до більш кращих визначень 2 (тобто Hc ), тощо: 1 Hc : Hc означає тетрагідропіраніл-, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибраних із групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою. 2 Hc : Hc означає 4-тетрагідропіраніл-, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою. 3 Hc : Hc означає незаміщений 4-тетрагідропіраніл. Повинно бути очевидно, что, якщо Hc означає тетрагідропіраніл, заміщений або незаміщений, то він зв’язаний з ядром (фактично з атомом азоту № 1, див. визначення "ядро" (=N1)) за допомогою одного із кільцевих атомів вуглецю вказаного тетрагідропіранілу. 1 1.j 1.j Замісник R визначений за допомогою наведених нижче визначень R , відповідно R , де 1.1 індекс j вказує порядок надання переваги із збільшенням надання переваги від R до більш 1.2 кращих визначень, таких як R , тощо: 1.1 R : 1 R означає групу V W * 3 UA 106368 C2 5 10 15 в якій W означає феніл або гетероарил; V означає феніл або гетероарил; V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I); де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-. 1.2 R : 1 R означає групу V W * 20 25 30 35 в якій W означає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V означає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I) де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-. 1.3 R : 1 R означає групу V W * 40 45 50 55 в якій W означає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає піридил, піримідил і піридазиніл, V означає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I) де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-. 1.4 R : 1 R означає групу V W * в якій 4 UA 106368 C2 5 10 15 20 W означає феніл або піридиніл, V означає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I) де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-, де більш краще, якщо W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, H 3C-, F3C-, CH3O-, Nморфолініл і NC-, більш краще вибраних із групи, що включає фтор, H 3C-, F3C-, CH3O- і NC-; 1.5 R : 1 R означає групу V W * 25 30 35 в якій W означає феніл або піридил, V означає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I); де W необов’язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, H3C-, F3C-, CH3O- і NC-, краще вибраних із групи, що включає фтор, хлор і F3C-; и де V необов’язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, H3C-, трет-бутил-, F3C-, CH3O-, циклобутилокси-, N-морфолініл, бензилO- і NC-. 1.6 R : 1 R означає групу V W * 40 45 50 55 в якій W означає феніл, де W необов’язково заміщений фтором, хлором або за допомогою F 3C-; V означає гетероарил, вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, де V необов’язково містить від 1 до 4 замісників, краще 1 або 2 замісники, більш краще 1 замісник, які незалежно один від одного вибрані з групи, що включає фтор, хлор, H 3C-, третбутил-, F3C-, CH3O-, циклобутилокси-, N-морфолініл, бензил-O- і NC-, V приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є положенням 2 3 приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I). 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Для кожного визначення R (тобто R , R , R , R , R , R ): якщо V може означати оксадіазоліл, то кращим ізомером є 1,2,4-оксадіазол-3-іл; якщо V може означати триазоліл, то кращим ізомером є 1,2,4-триазол-1-іл; якщо V може означати піразоліл, то краще він означає піразол-1-іл або піразол-4-іл; якщо V може означати фураніл, то краще він означає фуран-2-іл; якщо V може означати піридил, то краще він може означати 2-, 3- або 4-піридил, більш краще піридин-2-іл; якщо V може означати піримідиніл, то краще він може означати 5-піримідиніл; якщо V може означати піридазиніл, то краще він може означати 3- або 4-піридазиніл. 2 R: 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H. 5 UA 106368 C2 3 5 10 15 R: 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H. Можливі ізоформи, таутомери, стереоізомери, сольвати, гідрати і/або солі приєднання будьякої сполуки, запропонованої в даному винаході, особливо її фізіологічні прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінації також є об’єктом даного винаходу. i 1.j 2 3 Окремі варіанти здійснення сполуки формули (I) визначені групою Hc , R і R і R , так як це описано вище. Таким чином, з урахуванням наведених вище визначень кращі варіанти здійснення окремої сполуки, запропонованої в даному винаході, повністю характеризуються i 1.j 2 3 формулюванням (Hc , R ), якщо R і R є такими, як визначено вище, і якщо для кожного символу i і j задано окреме значення. Індекс змінюються незалежно один від одного. Наведена нижче матриця (таблиця 1) описує такі типові і в порядку збільшення надання переваги від першого рядка до останього рядка варіанти здійснення даного винаходу E-1 - E-24, які вважають кращими. Це означає, що варіант здійснення E-24, представлений матричним елементом в останньому рядку таблиці 1, є найкращим варіантом здійснення: Таблиця 1: Кращі родові варіанти здійснення даного винаходу E-1 і E-24: Сполуки, запропоновані в даному винаході, характеризуються загальною формулою (I): O H R R 20 3 N N 2 N N R 1 Hc (I), в якій E-1 E-2 E-3 E-4 E-5 E-6 E-7 E-8 E-9 E-10 E-11 E-12 E-13 E-14 E-15 E-16 E-17 E-18 E-19 E-20 E-21 E-22 E-23 E-24 25 Hc 1 Hc 1 Hc 1 Hc 1 Hc 1 Hc 1 Hc 1 Hc 1 Hc 2 Hc 2 Hc 2 Hc 2 Hc 2 Hc 2 Hc 2 Hc 2 Hc 3 Hc 3 Hc 3 Hc 3 Hc 3 Hc 3 Hc 3 Hc 3 Hc 1 R 1.1 R 1.2 R 1.3 R 1.4 R 1.5 R 1.6 R 1.5 R 1.6 R 1.1 R 1.2 R 1.3 R 1.4 R 1.5 R 1.6 R 1.5 R 1.6 R 1.1 R 1.2 R 1.3 R 1.4 R 1.5 R 1.6 R 1.5 R 1.6 R 2 R визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці означає H означає H визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці означає H означає H визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці визначений в підрядковій примітці означає H означає H 3 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) 1) R 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці означає H означає H 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці означає H означає H 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці 2) визначений в підрядковій примітці означає H означає H Підрядкові примітки: 1) 2 визначення означає: R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C32 алкіл-, краще, якщо R означає H. 6 UA 106368 C2 2) 5 3 визначення означає: R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C33 алкіл-, краще, якщо R означає H. 2 3 В усіх варіантах здійснення, наведених в таблиці 1, краще, якщо кожний із R і R означає H. Якщо це є підходящим, то об’єктом даного винаходу також є ізоформи, таутомери, стереоізомери, сольвати, гідрати і солі будь-якої сполуки, особливо її фізіологічно прийнятні солі з підходящими неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінації. Одним таким варіантом здійснення даного винаходу є сполука загальної формули (I) O H R R 3 N N 2 N R 1 N Hc (I), 10 15 в якій Hc означає тетрагідропіраніл-, краще 4-тетрагідропіраніл, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, два замісники, незалежно вибрані із групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою; 1 R означає групу V W * , в якій 20 25 30 35 40 45 W вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил; V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил; V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 3 -* означає положення приєднання, в якому W приєднаний до групи CR R в формулі (I); де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; и її солі, краще її фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає тетрагідропіраніл-, краще 4-тетрагідропіраніл, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою; 1 R означає групу V W * , в якій 50 W вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); 7 UA 106368 C2 5 10 15 20 де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає тетрагідропіраніл-, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою; 1 R означає групу V W * , в якій 25 30 35 40 45 50 W вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає піридил, піримідил і піридазиніл, V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає тетрагідропіраніл-, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою; 1 R означає групу V W * , в якій 55 W вибраний з групи, що включає феніл або піридиніл, V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, 8 UA 106368 C2 5 10 15 20 F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-, де краще, якщо W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, H 3C-, F3C-, CH3O-, Nморфолініл і NC-, краще вибраних із групи, що включає фтор, H 3C-, F3C-, CH3O- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає тетрагідропіраніл-, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою; 1 R означає групу V W * , в якій 25 30 35 40 45 W вибраний з групи, що включає феніл або піридил, V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); де W необов’язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, H3C-, F3C-, CH3O- і NC-, краще вибраних із групи, що включає фтор, хлор і F3C-; і де V необов’язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, H3C-, трет-бутил-, F3C-, CH3O-, циклобутилокси-, N-морфолініл, бензилO- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає тетрагідропіраніл-, в якому один або більша кількість кільцевих атомів вуглецю необов’язково можуть містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою; 1 R означає групу V W * , в якій 50 55 W означає феніл, де W необов’язково заміщений фтором, хлором або за допомогою F 3C-; V означає гетероарил, вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, де V необов’язково містить від 1 до 4 замісників, краще 1 або 2 замісники, більш краще 1 замісник, які незалежно один від одного вибрані з групи, що включає фтор, хлор, H 3C-, третбутил-, F3C-, CH3O-, циклобутилокси-, N-морфолініл, бензил-O- і NC-, V приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є положенням 2 3 приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 9 UA 106368 C2 3 5 10 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає 4-тетрагідропіраніл-, в якому кожний кільцевий атом вуглецю необов’язково може містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою, краще, якщо Hc означає незаміщений 4-тетрагідропіраніл-; 1 R означає групу V W * , в якій 15 20 25 30 35 40 45 50 55 W вибраний з групи, що включає феніл або піридиніл, V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); де W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), H-O-C1-C6алкіл-, C1-C6-алкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-O-C1-C6-алкіл-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3алкіл-O-C1-C6-алкіл-, феніл-O-C1-C6-алкіл-, бензил-O-C1-C6-алкіл-, H-O-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C7циклоалкіл-O-, C3-C7-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-O-, феніл-O-, бензил-O-, N-морфолініл і NC-, краще замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром, C 1-C6-алкіл-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-C7-гетероциклоалкіл- (краще C3-C5-гетероциклоалкіл-), C1-C6-алкіл-O-, C3-C6циклоалкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-CH2-O-, арил-CH2-O- і NC-, де більш краще, якщо W і V незалежно один від одного необов’язково можуть містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, H 3C-, F3C-, CH3O-, Nморфолініл і NC-, більш краще вибраних із групи, що включає фтор, H 3C-, F3C-, CH3O- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає 4-тетрагідропіраніл-, в якому кожний кільцевий атом вуглецю необов’язково може містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою, краще, якщо Hc означає незаміщений 4-тетрагідропіраніл-; 1 R означає групу V W * , в якій W вибраний з групи, що включає феніл або піридил, V вибраний з групи, що включає феніл або гетероарил, гетероарил вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, V краще приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є 2 3 положенням приєднання W до групи CR R в формулі (I); де W необов’язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, бром, H3C-, F3C-, CH3O- і NC-, краще вибраних із групи, що включає фтор, хлор і F3C-; і де V необов’язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, що включає фтор, хлор, H3C-, трет-бутил-, F3C-, CH3O-, циклобутилокси-, N-морфолініл, бензилO- і NC-; 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R 10 UA 106368 C2 5 10 означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки загальної формули (I), в якій Hc означає 4-тетрагідропіраніл-, в якому кожний кільцевий атом вуглецю необов’язково може містити один, або якщо це є підходящим, один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, і не більше одного кільцевого атома вуглецю може бути заміщено оксогрупою, краще, якщо Hc означає незаміщений 4-тетрагідропіраніл-; 1 R означає групу V W * , в якій 15 20 25 30 35 W означає феніл, де W необов’язково заміщений фтором, хлором або за допомогою F 3C-; V означає гетероарил, вибраний з групи, що включає оксадіазоліл, триазоліл, піразоліл, піроліл, фураніл, піридил, піримідил і піридазиніл, де V необов’язково містить від 1 до 4 замісників, краще 1 або 2 замісники, більш краще 1 замісник, які незалежно один від одного вибрані з групи, що включає фтор, хлор, H3C-, третбутил-, F3C-, CH3O-, циклобутилокси-, N-морфолініл, бензил-O- і NC-, V приєднаний в положенні 2 фрагмента W, де положення 1 фрагмента W є положенням 2 3 приєднання W до групи CR R в формулі (I); 2 2 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; 3 3 R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C3-алкіл-, краще, якщо R означає H; і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо кращі сполуки Кожна сполука, наведена в представленій нижче таблиці (таблиця 2), є особливо і окремо кращою згідно з даним винаходом. Перераховані сполуки докладно описані в розділі "Типові варіанти здійснення". В наведеному нижче переліку вказані кращі сполуки, запропоновані в даному винаході, у вигляді "нейтральних" сполук, тобто не в формі солей тощо. Номери прикладів співпадають з номерами в розділі "Типові варіанти здійснення". Більш повна інформація наведена в розділі "Типові варіанти здійснення". Таблиця 2: Особливо кращі варіанти здійснення. Порядкові номери сполук співпадають з номерами, використовуваними в експериментальному розділі. В першій колонці наведений номер прикладу/порядковий номер відповідно, у другій колонці – структура. O 219 HN N N N N O O 220 O HN N N N N O 11 UA 106368 C2 O 221 HN N N N N N O O 222 HN N N N N O O 223 O HN N N N N N O O 224 HN N N N N O O 225 HN N N N N O O 226 O HN N O N N N O O 227 HN N N O N N N O 12 UA 106368 C2 O 228 HN N N N N F O O 229 HN N O N N O O 230 HN N N N N N O 230-1 N O N N O N H N N N O O 230-2 HN N N N N N O O 230-3 HN F N N N N O 13 UA 106368 C2 O 230-5 HN N N N HN N O O 231 HN N N N N N O O 232 HN N N N O N N O O 234 HN N N N HN N N O O 239 HN N N N N N O F O 240 HN N N N N O 14 UA 106368 C2 O 241 HN N F N N N O O 242 F F HN N F N N N O O 243 HN N F N N F N F O O 244 F F F HN N N N N O O 245 HN N N N O O O 246 HN N N N O O 15 UA 106368 C2 O 247 HN N N N N N O O 248 HN N N N N N N O 249 O N N N O N H N N N 250 N N O N H N N N F F F 16 O UA 106368 C2 251 O N N N O N H F F N N F O 252 HN N N N N N O O 253 HN N N N N O O 254 HN N N N N N O 255 O F F F HN N O N N N N O 17 UA 106368 C2 256 O HN N N N Cl O O N N N N 257 HN N N N F F O F O 258 HN N N Cl N N O N O 259 HN N N N N O O 260 HN N N O N N O O 261 HN N O N N N O 18 UA 106368 C2 O 262 HN N Cl N N N O O 263 HN N N N N O 5 10 15 20 25 Даний винахід також відноситься до сполук, наведених в таблиці 2, в формі ізоформ, таутомерів, сольватів, гідратів або солей будь-якої із перерахованих сполук, особливо до їх фізіологічно прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінацій. Наведена вище таблиця (таблиця 2) також додатково ілюструє загальну формулу (I) і тлумачення родових варіантів здійснення E-1 - E-24, наведених в таблиці 1, і E-25 - E-48, наведених в таблиці 3: наприклад, сполука 261, 6-[2-(5-метоксипіридин-2-іл)-бензил]-1(тетрагідропіран-4-іл)-1,5-дигідропіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, відповідає загальній формулі (I), 1 в якій Hc означає тетрагідропіран-4-іл, V і W, які утворюють R (тобто V-W-*), визначені як: W = 2 3 феніл, де вказаний феніл приєднаний в його положенні 1 до групи CR R , що міститься в формулі (I); V = 5-метоксипіридин-2-іл, де V приєднаний в положенні 2 фрагмента W (тобто W 2 3 має 1,2-заміщену структуру/орто-заміщення); і R і R означають H. Інші варіанти здійснення даного винаходу Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки загальної формули (I), де сполуки вибрані з групи сполук, наведених в таблиці 2, з порядковими номерами прикладів: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234; і, якщо це є підходящим, ізоформа, таутомер, стереоізомер, сольват, гідрат або солі будь-якої з цих сполук, зокрема, їх фізіологічноприйнятні солі з підходящими неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінації. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки загальної формули (I), де сполуки вибрані з групи сполук, наведених в таблиці 2, з порядковими номерами прикладів: 230-5; 239; 240; 241; 242; 243; 244; 245; 246; 247; 248; 249; 250; 251; 252; 253; 254; 255; 256; 257; 258; 259; 260; 261; 262; 263; і, якщо це є підходящим, ізоформа, таутомер, стереоізомер, сольват, гідрат або солі будь-якої з цих сполук, зокрема, їх фізіологічно прийнятні солі з підходящими неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінації. Інший набір варіантів здійснення даного винаходу визначений в таблиці 3. Таблиця 3: Сполука, яка характеризується загальною формулою (I): O H R R 30 3 N N 2 N R 1 N Hc (I), в якій 19 UA 106368 C2 Hc R Hc 1 R 1.1 Hc 1 R 1.2 E-27 Hc 1 R 1.3 E-28 Hc 1 R 1.4 E-29 Hc 1 R 1.5 E-30 Hc 1 R 1.6 E-31 E-32 E-33 Hc 1 Hc 1 R 1.6 R Hc 2 R 1.1 E-34 Hc 2 R 1.2 E-35 Hc 2 R 1.3 E-36 Hc 2 R 1.4 E-37 Hc 2 R 1.5 E-38 Hc 2 R 1.6 E-39 E-40 E-41 Hc 2 Hc 2 R 1.6 R Hc 3 R 1.1 E-42 Hc 3 R 1.2 E-43 Hc 3 R 1.3 E-44 Hc 3 R 1.4 E-45 Hc 3 R 1.5 E-46 Hc 3 R 1.6 E-47 E-48 Hc 3 Hc 3 R 1.6 R E-25 E-26 1.5 1.5 1.5 1 2 R визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці означає H означає H визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці означає H означає H визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці визначений в підрядковій 3) примітці означає H означає H 3 R визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці означає H означає H визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці означає H означає H визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці визначений в підрядковій 4) примітці означає H означає H за умови, що сполука не є сполукою, вибраною із групи сполук, наведених в таблиці 2, з порядковими номерами прикладів: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234 або, якщо це є підходящим, ізоформа, таутомер, стереоізомер, сольват, гідрат або солі будьякої з цих сполук, зокрема, їх фізіологічно прийнятні солі з підходящими неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінації. Підрядкові примітки: 3) 2 визначення означає: R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C32 алкіл-, краще, якщо R означає H. 4) 3 визначення означає: R вибраний з групи, що включає H-, фтор, F3C-, HF2C-, FH2C- і C1-C33 алкіл-, краще, якщо R означає H. 2 3 В усіх варіантах здійснення, наведених в таблиці 3, краще, якщо кожний із R і R означає H. Якщо це є підходящим, то об’єктом даного винаходу також є ізоформа, таутомер, 20 UA 106368 C2 5 стереоізомер, сольват, гідрат або солі будь-якої з цих сполук, особливо їх фізіологічно прийнятні солі з підходящими неорганічними або органічними кислотами або основами, або їх комбінації. В іншому варіанті здійснення даного винаходу може бути кращим, що, якщо Hc в будь-якому з описаних вище варіантів здійснення може означати групу, визначену наведеною нижче формулою D1 (D1), 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій * означає положення приєднання до піразольної групи в загальній формулі (I), то в положенні ** немає замісника, який містить цілу групу -CH2-, за допомогою якої він зв’язаний, або, ще більш краще, що в положенні ** взагалі не міститься замісник. В іншому варіанті здійснення даного винаходу в будь-якому з описаних вище варіантів здійснення може бути кращим, що якщо Hc означає тетрагідропіраніл, то не міститься група CH3, яка приєдана в альфа-положенні по відношенню до кільцевого атома кисню. В іншому варіанті здійснення даного винаходу в будь-якому із описаних вище варіантів здійснення також може бути кращим, що якщо Hc означає тетрагідропіраніл, то не міститься група C1-C6-алкіл-, яка приєдана в альфа-положенні по відношенню до кільцевого атома кисню. ВИКОРИСТОВУВАНІ ТЕРМІНИ І ВИЗНАЧЕННЯ Термінам, спеціально не визначеним в даному винаході, слід надавати такі значення, які їм надав би спеціалист в даній галузі техніки з урахуванням опису і контексту. Приклади включають конкретні замісники або атоми, позначені своїми 1- або 2-буквенними позначеннями, такими як H для водню, N для азоту, C для вуглецю, O для кисню, S для сірки тощо. Після букви необов’язково йде риска для позначення зв’язку. При використанні в даному описі, якщо не вказано інакше, наведені нижче терміни мають вказані значення і використовуються вказані нижче позначення. В визначених нижче групах, радикалах або фрагментах, перед групою часто вказана кількість атомів вуглецю, наприклад, (C1-C6)алкіл означає алкільну групу або алкільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Звичайно в групах, що складаються з двох або більшої кількості підгруп, остання названа група є положенням приєднання радикала, наприклад, "алкілO-" означає одновалентний радикал формули алкіл-O-, який приєднаний через атом кисню (тобто алкоксигрупа). Якщо позначення замісника починається або закінчується знаком "мінус" або рискою, тобто -, то цей символ вказує положення приєднання, таке як в наведеному вище прикладі алкіл-O-, де "O" зв’язаний з групою, для якої алкіл-O- є замісником. Якщо нижче не вказано інше, то в усіх формулах і групах використовуються звичайні визначення термінів і звичайні валентності атомів, що відповідають стабільним станам Якщо нижче не вказано інше, то в усіх формулах і групах використовуються звичайні визначення термінів і звичайні валентності атомів. В загальному випадку, якщо терміни специально визначені в певному контексті, такі конкретні визначення будуть превалюювати над більш загальними визначеннями, наведеними в цьому абзаці. Звичайно в обсяг даного винаходу входять всі "таутомерні форми і ізомерні форми і суміші", а саме окремі геометричні ізомери або оптичні ізомери, або рацемічні і нерацемічні суміші ізомерів хімічної структури або сполуки, якщо в назві або структурі сполуки не вказана конкретна стереохімічна конфігурація або ізомерна форма. Конкретні визначення є превалюючими. Термін "заміщений" при явному або неявному використанні в даному винаході означає, що у вказаного атома будь-який один або більша кількість атомів водню заміщені елементом із вказаної групи замісників за умови, що не перевищена нормальна валентність вказаного атома. У випадку замісника, приєднаного за допомогою подвійного зв’язку, наприклад, оксогрупи, такий замісник заміняє два атоми водню у вказаного атома. Заміщення повинно приводити до стабільної сполуки. В цьому контексті "стабильна" краще означає сполуку, яка з фармацевтичної точки зору є достатньо хімічно і фізично стабильною для використання як активного фармацевтичного інгредієнта фармацевтичної композиції. 21 UA 106368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо замісник не визначений, ним повинен бути водень. Термін "необов’язково заміщений" означає, що відповідна група заміщена або не заміщена. Вираз "фармацевтично прийнятна" використовується в даному винаході для зазначення таких сполук, материалів, композицій і/або дозованих форм, які згідно з основними положеннями медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами людей і тварин без виявлення надмірної токсичності, подразнюючої дії, алергічної реакції або інших утруднень або ускладнень при розумному співвідношенні користь/ризик. При використанні в даному винаході "фармацевтично прийнятна сіль (солі)" означає похідні розкритих сполук, в яких вихідна сполука змінена шляхом утворення її солей з кислотою або основою, краще солей приєднання. Приклади фармацевтично прийнятних солей сполуки, запропонованої в даному винаході, що містить основну функціональну групу (наприклад, аміногрупу) включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот тощо. Сполуки, що мають властивості кислоти, можуть утворювати солі з лужними металами або органічними основами. Фармацевтично прийнятні солі, включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають солі, утворені із неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота, азотна кислота тощо; і солі, одержані із органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, янтарна кислота, гліколева кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, памоєва кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, фенілоцтова кислота, глутамінова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, сульфанілова кислота, 2-ацетоксибензойна кислота, фумарова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, щавлева кислота, ізотіонова кислота тощо. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка має властивості основи або кислоти, за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією сполуки, запропонованої в даному винаході, яка має властивості основи, зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти (сполук, що мають властивості кислоти, зі стехіометричною кількістю відповідної основи відповідно) у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші; звичайно є кращими неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. "Проліками" вважають сполуки, які in vivo вивільняють вихідну активну лікарську речовину, запропоновану в даному винаході, коли такі проліки вводять ссавцю. Проліки, запропоновані в даному винаході, одержують шляхом модифікації функціональних груп, що містяться в сполуці, запропонованої в даному винаході, так що при фізіологічних умовах ці модифіковані групи перетворюються в вихідні функціональні групи. Проліки включають сполуки, запропоновані в даному винаході, в яких гідроксигрупа, аміногрупа або сульфгідрильна група зв’язана з іншою групою, так що після введення ссавцю проліків, запропонованих в даному винаході, відбувається перетворення в зазначену вільну гідроксигрупу, аміногрупу або сульфгідрильну групу. Приклади проліків включають, але не обмежуються тільки ними, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні функціональних гідроксигруп і аміногруп в сполуках, запропонованих в даному винаході. "Метаболітами" вважають похідні сполук, запропонованих в даному винаході, які утворюються in vivo. Активними метаболітами є такі метаболіти, які виявляють фармацевтичну дію. Слід розуміти, що метаболіти, зокрема, активні метаболіти сполук, запропонованих в даному винаході, також є об’єктами даного винаходу. Деякі із сполук можуть утворювати "сольвати". Для завдань даного винаходу термін "сольвати" означає такі форми сполук, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. В контексті даного винаходу, цей термін краще використовується для твердих сольватів, таких як аморфні або більш краще кристалічні сольвати. "Ядро": Ядро сполук, запропонованих в даному винаході, описується наведеною нижче основною структурою. Нумерація положень кільцевих атомів виконана жирним шрифтом: 22 UA 106368 C2 O 5 4 3a 3 H N N 2 6 N 7a N 1 * 7 * . Для спеціаліста в даній галузі техніки повинно бути очевидно, що це ядро можна описати його таутомерною "енольною" формою. 5 OH 5 4 3a 3 N 6 * 10 15 20 N 2 N 7a N 1 7 * . В контексті даного винаходу обидва зображення структури ядра слід вважати об’єктом даного винаходу навіть якщо наведено тільки одне з двох зображень. Без накладань якихнебудь обмежень припускається, що для більшості сполук за нормальних умов оточуючого середовища і за умов, які відповідають умовам в фармацевтичній композиції, що містить вказані сполуки, рівновага таутомерних форм зміщена в бік піразолопіримідин-4-онового зображення. Тому всі варіанти здійснення надані в вигляді похідних піразолопіримідин-4-ону або, точніше у вигляді похідних піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону. "Зв’язки": якщо в хімічній формулі кільцевої системи або певної групи замісник безпосередньо зв’язаний з атомом або групою, такий як замісник "RyR" в наведеній нижче формулі, це означає, що цей замісник приєднаний тільки до відповідного атома. Проте, якщо зв’язок від іншого замісника, такого як "RxR" направлений не до визначеного атома кільцевої системи, а направлений до центру кільця або групи, це означає, що такий замісник "RxR" може бути зв’язаний з будь-яким доступним атомом кільцевої системи/групи, якщо не вказано інше. "RyR" "RxR" 25 30 35 40 . Символ зв’язку "-" (= знак "мінус") або символ "- *" (= знак "мінус", потім знак зірочки) означає зв’язок, за допомогою якого замісник зв’язується з відповідною іншою частиною молекули/ядром. У випадку, коли знак "мінус" представляється недостатньо зрозумілим, до символу зв’язку "-" додають зірочку, щоб вказати положення сполуки вказаного зв’язку з відповідною головною частиною молекули/ядром. Звичайно зв’язок з однією з визначених в даному винаході гетероциклоалкільних або гетероарильних груп може утворюватися через атом вуглецю або необов’язково через атом азоту такої гетероциклоалкільної або гетероарильної групи. Термін "арил" при використанні в даній заявці означає фенільну, біфенільну, інданільну, інденільну, 1,2,3,4-тетрагідронафтильну або нафтильну групу, він краще означає фенільну або нафтильну групу, більш краще фенільну групу. це визначення відноситься до використання терміна "арил" в будь-якому контексті в даному описі, якщо відсутнє додаткове визначення. Термін C1-Cn-алкіл означає насичену, розгалужену або нерозгалужену вуглеводневу групу, що містить від 1 до n атомів C, де n означає число, вибране із групи, що включає 2, 3, 4, 5 або 6. Приклади таких груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, ізогексил тощо. Це визначення відноситься до використання терміну "алкіл" в даному описі в будь-якому прийнятному контексті, якщо відсутнє додаткове визначення. 23 UA 106368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У випадках, коли термін "C1-Cn-алкіл" використовується між двома іншими групами/замісниками, як, наприклад, в "C1-Cn-циклоалкіл-C1-Cn-алкіл-O-", це означає, що фрагмент "C1-Cn-алкіл" утворює місток між вказаними двома іншими групами. В цьому прикладі він утворює місток между C1-Cn-циклоалкілом і киснем, як в групі "циклопропілметилокси-". Повинно бути очевидно, що в таких випадках "C 1-Cn-алкіл" являє собою "C1-Cn-алкіленовий" місток, такий як метиленовий (-CH2-), етиленовий (наприклад, CH2 -CH2-) тощо. Ці групи, містком між якими є "C1-Cn-алкіл", можуть бути зв’язані з "C1-Cn-алкілом" в будь-якому його положенні. Краще, щоб права група була розташована на правому кінці алкільної групи, а ліва група - на лівому кінці алкільної групи (наприклад, для HO-C3-алкіл-: 3-гідроксипропан-1-іл). Це відноситься і до інших замісників. Термін "C3-Cn-циклоалкіл" означає насичену моноциклічну групу, що містить від 3 до n кільцевих атомів C. Краще, якщо n дорівнює від 4 до 7 (= 4, 5, 6 або 7). Не міститься кільцевих атомів, що відрізняються від атомів вуглецю. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Це визначення відноситься до "циклоалкілу" в будь-якому прийнятному контексті в даному описі, якщо відсутнє додаткове визначення. Термін "гетероарил" при використанні в даній заявці означає гетероциклічну моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка в самій кільцевій системі на додаток щонайменше до одного атома C містить один або більшу кількість гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що включає N, O і/або S. Моноциклічна кільцева система краще містить від 5 до 6 елементів кільця, біциклічна кільцева система краще містить від 8 до 10 елементів кільця. Кращими є гетероарили, що містять до 3 гетероатомів, більш кращими є ті, що містять до 2 гетероатомів, більш кращими ті, що містять 1 гетероатом. Кращим гетероатомом є N. Прикладами таких фрагментів є бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензо[1,4]-оксазиніл, бензоксазол-2-оніл, бензофураніл, бензоізотіазоліл, 1,3-бензодіоксоліл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксадіазоліл, бензоксазоліл, хроманіл, хроменіл, хромоніл, цинолініл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 3,4-дигідробензо[1,4]оксазиніл, 2,3дигідроіндоліл, 1,3-дигідроізобензофураніл, 2,3-дигідроізоіндоліл, 6,7-дигідропіролізиніл, дигідрохінолін-2-оніл, дигідрохінолін-4-оніл, фураніл, імідазо[1,2-a]піразиніл, імідазо[1,2a]піридил, імідазоліл, імідазопіридил, імідазо[4,5-d]тіазоліл, індазоліл, індолізиніл, індоліл, ізобензофураніл, ізобензотієніл, ізохроманіл, ізохроменіл, ізоіндоліл, ізохінолін-2-оніл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтиридиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, оксазолопіридил, оксазоліл, 2-оксо-2,3-дигідробензімідазоліл, 2-оксо-2,3дигідроіндоліл, 1-оксоінданіл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразоло[1,5a]піридил, піразоло[1,5-a]піримідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіримідиніл, піридил (піридиніл), піридил-N-оксид, піримідиніл, піримідопіримідиніл, піролопіридил, піролопіримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолін-4-оніл, хінолініл, хіноксалініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, тетразоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, тіазоліл, тієно[2,3-d]імідазоліл, тієно[3,2-b]піроліл, тієно[3,2-b]тіофеніл, тієніл, триазиніл, або триазоліл. Кращі гетероарильні групи визначені в відповідному контексті. Визначення піразолу включає ізомери 1H-, 3H- і 4H-піразол. Кращий піразоліл являє собою 1H-піразоліл. Визначення імідазолу включає ізомери 1H-, 2H- і 4H-імідазол. Кращим визначенням імідазолілу є 1H-імідазоліл. Визначення триазолу включає ізомери 1H-, 3H- і 4H-[1,2,4]-триазол, а також 1H-, 2H- і 4H[1,2,3]-триазол. Тому визначення триазолілу включає 1H-[1,2,4]-триазол-1-, -3- і -5-іл, 3H-[1,2,4]триазол-3- і -5-іл, 4H-[1,2,4]-триазол-3-, -4- і -5-іл, 1H-[1,2,3]-триазол-1-, -4- і -5-іл, 2H-[1,2,3]триазол-2-, 4- і -5-іл, а також 4H-[1,2,3]-триазол-4- і -5-іл. Термін тетразол включає ізомери 1H-, 2H- і 5H-тетразол. Тому визначення тетразолілу включає 1H-тетразол-1- і -5-іл, 2H-тетразол-2- і -5-іл і 5H-тетразол-5-іл. Визначення індолу включає ізомери 1H- і 3H-індол. Термін індоліл краще означає 1H-індол1-іл. Термін ізоіндол включає ізомери 1H- і 2H-ізоіндол. Це визначення відноситься до "гетероарилу" в будь-якому прийнятному контексті в даному описі, якщо відсутнє додаткове визначення. Термін "гетероциклоалкіл" в контексті даного винаходу означає насичену 3- – 8-членну, краще 5-, 6- або 7-членну кільцеву систему або 5- – 12-членну біциклічну кільцеву систему, кільцевими атомами якої є атоми вуглецю і 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані із групи, що включає N, O і/або S, S необов’язково в формі SO або SO 2. Кращими є системи, що містять 1, 2 або 3 гетероатоми, більш кращими є ті, що містять 1 гетероатом. 24 UA 106368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Краща кількість кільцевих атомів вуглецю дорівнює від 3 до 7, а також міститься 1, 2, 3 або 4 вказані гетероатоми, вибрані із групи, що включає N, O і/або S. Такі гетероциклоалкільні групи називають C3-C7-гетероциклоалкілами. Кращими є насичені гетероциклоалкільні кільця, що містять 5, 6 або 7 кільцевих атомів, із яких 1 або 2 є гетероатомами і решта є атомами C. Кращі приклади гетероциклоалкілів включають морфолінільну, піперидинільну, піперазинільну, тіоморфолінільну, оксатіанільну, дитіанільну, діоксанільну, піролідинільну, тетрагідрофуранільну, діоксоланільну, оксатіоланільну, імідазолідинільну, тетрагідропіранільну, піролінільну, тетрагідротієнільну, оксазолідинільну, гомопіперазинільну, гомопіперидинільну, гомоморфолінільну, гомотіоморфолінільну, азетидинільну, 1,3-діазациклогексанільну або піразолідинільну групу. Це визначення відноситься до "гетероциклоалкілу" в будь-якому прийнятному контексті в даному описі за відсутності додаткового спеціального визначення. Термін "оксогрупа" означає атом кисню як замісник, який приєднаний подвійним зв’язком, краще якщо він приєднаний до атома C. У випадку використання оксогрупи як замісник оксогрупа заміщає 2 атоми водню у відповідного атома незаміщеної сполуки. Терміни "піридил" і "піридиніл" використовують, як взаємозамінювані (паралельно) для визначення піридинового замісника. Вираз "попередження", "профілактика", "профілактичне лікування" або "попереджувальне лікування" при використанні в даному винаході слід розуміти, як синоними і в тому смислі, що ризик розвитку патологічного стану, вказаного вище в даному винаході, знижується, особливо у пацієнта, для якого існує підвищена небезпека виникнення вказаних патологічних станів або відповідний анамнез. Таким чином, вираз "попередження захворювання" при використанні в даному винаході означає лікування і догляд за пацієнтом, для якого існує небезпека розвитку захворювання, до появи клінічних симптомів захворювання. Метою попередження є боротьба з розвитком захворювання, патологічного стану або порушення, і воно включає введення активних сполук для попередження або затримки появи симптомів або ускладнень, або для попередження або затримки розвитку споріднених захворювань, патологічних станів або порушень. Успіх вказаного попереджувального лікування відображений статистично в зменшенні частоти виникнення вказаного патологічного стану в групі пацієнтів, для яких існує небезпека виникнення цього патологічного стану, у порівнянні з аналогічною групою пацієнтів, які не підлягали попереджувальному лікуванню. Вираз "лікування" або "терапія" краще означає лікарське лікування (наприклад, людини) пацієнтів, у яких вже развився один або більша кількість вказаних патологічних станів в явній, гострій або хронічній формі, включаючи симптоматичне лікування, призначене для полегшення симптомів при конкретному показанні, або етіотропне лікування, призначене для обернення або часткового обернення патологічного стану або для зупинки або уповільнення прогресування захворювання настільки, наскільки це можливо в залежності від патологічного стану і його тяжкості. Таким чином, вираз "лікування захворювання" при використанні в даному винаході означає лікування і догляд за пацієнтом, у якого развилося захворювання, патологічний стан або порушення. Метою лікування є боротьба з захворюванням, патологічним станом або порушенням, або з їх симптомами. Лікування включає введення активних сполук для усунення захворювання, патологічного стану або порушення, або боротьби з ними, а також полегшення симптомів або ускладнень, пов’язаних з захворюванням, патологічним станом або порушенням. Наведені нижче схеми як приклад загалом ілюструє спосіб одержання сполук, запропонованих в даному винаході. Позначені абревіатурами замісники можуть бути такими, як визначено для варіантів здійснення формули (I), якщо в описах схем не наведено інших визначень: 25 UA 106368 C2 Схема 1 5 10 15 Схема 1: На першій стадії 2-етоксиметиленмалононітрил конденсують з монозаміщеними гідразинами шляхом нагрівання в підходящому розчиннику, такому як етанол, в присутності основи (наприклад, триетиламіну) і одержують 5-аміно-1H-піразол-4-карбонітрили. На другій стадії ці сполуки перетворюють в відповідні аміди, наприклад, шляхом обробки етанольного розчинк аміаком (25 % у воді) і пероксидом водню (35 % у воді). На третій стадії нагрівання з ефірами карбонових кислот в лужному середовищі (наприклад, гідрид натрію в етанолі) або карбоновими кислотами з активуючим реагентом (наприклад, поліфосфорною кислотою) дає піразоло[3,4-d]піримідин-4-они як кінцеві продукти [див., наприклад, A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff]. Схеми 2 і 3 ілюструють альтернативні методики одержання кінцевих сполук: в цих наведених як приклад методиках на першій стадії аміди 5-аміно-1H-піразол-4-карбонової кислоти конденсують з підходящим складноефірною похідною і після цього на другій стадії проводять алкілування підходящими електрофільними реагентами. 26 UA 106368 C2 Схема 2 Схема 3 5 27 UA 106368 C2 5 Схеми 4 і 5 ілюструють альтернативні методики одержання кінцевих сполук: в наведених як приклад методиках на першій стадії аміди 5-аміно-1H-піразол-4-карбонової кислоти конденсують зі складноефірними похідними (2-бромфеніл)-оцтової кислоти і після цього на другій стадії проводять заміщення атома брому ароматичним або гетероароматичним залишком, наприклад, за реакцією Судзукі або Ульмана. Альтернативно, як це показано на схемі 5, на першій стадії ароматичний або гетероароматичний залишок вводять в фенілацетонітрильний залишок і на другій стадії його конденсують з амідами 5-аміно-1Hпіразол-4-карбонової кислоти. Схема 4 10 28