Бактерицидні макроцикли v, які містять амідні групи

УКРАЇНА (19) UA (11) 91541 (13) C2 (51) МПК (2009) C07K 5/10 (2006.01) C07K 5/08 (2006.01) C07K 5/02 (2006.01) C07K 7/02 (2006.01) A61K 38/07 A61K 38/06 A61K 38/08 A61K 38/03 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) БАКТЕРИЦИДНІ МАКРОЦИКЛИ V, ЯКІ МІСТЯТЬ АМІДНІ ГРУПИ 1 2 R26 H (I) у якій R2 R1 або * NH2 , у якій R1 означає водень або гідроксигрупу, * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R2 означає водень або метил, R3 означає групу формули C2 NH2 (13) * R3 (11) O R7 H N N H2 N , O , UA O H N , (19) HO R26 означає водень, галоген, аміногрупу або метил, R7 означає групу формули * * NH2 NH2 91541 (21) a200711765 (22) 22.03.2006 (24) 10.08.2010 (86) PCT/EP2006/002617, 22.03.2006 (31) 10 2005 014 245.1 (32) 30.03.2005 (33) DE (46) 10.08.2010, Бюл.№ 15, 2010 р. (72) ЕНДЕРМАНН РАЙНЕР, DE, ЕЛЕРТ КЕРСТІН, DE, РАДДАТЦ ЗІГФРІД, DE, МІХЕЛЬС МАРТІН, DE/US, КАНЧО-ГРАНДЕ ІОЛАНДА, ES/DE, ВАЙГАНД ШТЕФАН, DE, ФІШЕР КАРІН, DE (73) АІКУРІС ГМБХ & КО. КГ, DE (56) WO 03106480 A1, 24.12.2003 WO 2005058943 A1, 30.06.2005 (57) 1. Сполука формули 3 91541 R8 R4 R4 k R5 l R8 H N * H N * k * , ,w 0 A * N H A OH O R19 N * e H R19 N e H , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, А означає зв'язок або феніл, R4 означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5 означає групу формули NH2 * m R16 O 0 * , x , O , R17 * R17 N d H OH NH O O або NH NH x R18 NH O R11 * , w R10 R11 NH , , , R18 або R10 * * R16 N 12 RH y R24 O O NH2 * y NH O R9 R24 * R5 l , NH2 R12 R9 * O * 4 N d H у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R23 означає водень або групу формули *-(СН2)n-ОН або *-(CH2)o-NH2, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, n та о незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, m дорівнює 0 або 1, R8 і R12 незалежно один від одного означають групу формули *-CONHR14 або *-CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули R23 , R4a * R8a R5a , R6a la wa , xa R12a , , R18a * * R11a NH * O NH2 ya R10a NH * N ka R9a N H OH у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, 5a R означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5а і R6а разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8а і R12а незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1a-OH, *-(CH2)Z2a-NHR13a, *-CONHR14a абo *CH2CONHR15a, R16a O або * NH O R19a N ea H , де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1a і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і R15a незалежно один від одного означають групу формули 5 R4c R5c * N kc lc R6c , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, kс дорівнює 0 або 1, та lс дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9a і R11a незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули R4d R5d * N R6d kd ld , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та ld дорівнює 1, 2, 3 або 4, R і R19а незалежно один від одного означають водень або групу формули R4h R5h * N R6h kh lh , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4h означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5h означає водень, метил або аміноетил, R6h означає водень або аміноетил, або R5h і R6h разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, kh дорівнює 0 або 1 та 18a 91541 6 lh дорівнює 1, 2, 3 або 4, де R18a і R19a одночасно не означають водень, kа дорівнює 0 або 1, еа дорівнює 1, 2 або 3, та la, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R9 і R11 незалежно один від одного означають водень, метил, *-C(NH2)=NH або групу формули O R21 R20 NH2 * * H N або f g H2N h , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R20 означає водень або *-(CH2)іNHR22, де R22 означає водень або метил, та і дорівнює 1, 2 або 3, R21 означає водень або метил, f дорівнює 0, 1, 2 або 3, g дорівнює 1, 2 або 3, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, або R8 означає *-(CH2)Z1-OH, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1 дорівнює 1, 2 або 3, та R9 означає групу формули O * H2N NH2 h , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, R10 означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16 і R17 незалежно один від одного означають групу формули 7 91541 R4b 8 R5b R8b R9b * N kb NH * R6b lb , R11b R10b NH2 NH * * або R12b xb yb у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4b означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5b означає водень, метил або аміноетил, R6b означає водень або аміноетил, або R5b і R6b разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8b і R12b незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1b-OH, *-(CH2)Z2b-NHR13b, *-CONHR14b або *CH2CONHR15b, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13b означає водень або метил, та Z1b і Z2b незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, та R14b і R15b незалежно один від одного означають групу формули R4e , wb R4g * , R5g N kg R6g lg , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4g означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5g означає водень, метил або аміноетил, R6g означає водень або аміноетил, kg дорівнює 0 або 1, та lg дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9b і R11b незалежно один від одного означають водень або метил, 10b R означає аміногрупу або гідроксигрупу, kb дорівнює 0 або 1, lb, wb, xb і yb незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R18 і R19 незалежно один від одного означають водень або групу формули R5e R8e R9e * N ke R10e * le NH * R6e , we R11e NH2 NH xe у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4e означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5e означає водень, метил або аміноетил, 6e R означає водень або аміноетил, або R5e і R6e разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8e і R12e незалежно один від одного означають *-(СН2)Z1е-ОН або *-(CH2)Z2e-NHR13e, де , * або R12e ye , * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13e означає водень або метил, та Z1e і Z2e незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9e і R11e незалежно один від одного означають водень або метил, R10e означає аміногрупу або гідроксигрупу, kе дорівнює 0 або 1, та 9 91541 *-CONHR25, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R25 означає групу формули lе, we, хе і уе незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, де R18 і R19 одночасно не означають водень, R24 означає групу формули R4f 10 R5f R8f R9f * N kf lf xf у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, 4f R означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5f означає водень, метил або аміноетил, R6f означає водень або аміноетил, або R5f і R6f разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8f і R12f незалежно один від одного означають *-(СН2)Z1fОН або *-(CH2)Z2fNHR13f, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13f означає водень або метил, та Z1f і Z2f незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9f і R11f незалежно один від одного означають водень або метил, R10f означає аміногрупу або гідроксигрупу, kf дорівнює 0 або 1, та lf, wf, xf yf незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, d та e незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, k дорівнює 0 або 1, l, w, х і у незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, w,x або y незалежно один від одного, якщо w, х або у дорівнює 3, можуть містити гідроксигрупу, R4 R8 H N l R5 O , * у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4 означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5 означає групу формули , wf NH2 NH * k , R11f R10f * NH * R6f * або R12f yf , або одна з її солей, її сольватів або сольватів її солей. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона описується формулою HO R26 O H N H N N H2 N H O R2 R1 R3 O NH2 (Ia) , у якій R26 означає водень, галоген, аміногрупу або метил, R1 означає водень або гідроксигрупу, R2 означає водень або метил, R3 є таким, як визначено в п. 1, або одна з її солей, її сольватів або сольватів її солей. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що R26 означає водень, хлор або метил. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що R3 означає групу формули R9 R24 NH w або * R10 R11 NH x , 11 91541 n та о незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, m дорівнює 0 або 1, R8 означає групу формули 14 15 *-CONHR або *-CH2CONHR , у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули NH2 * m R23 , у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R23 означає водень або групу формули *-(СН2)nОН або *-(CH2)o-NH2, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R4a R5a 12 R8a R9a R10a * N ka la NH * R6a , wa NH * , xa , O NH2 * * ya R11a R12a або у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5a і R6a разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8a і R12a незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1a-OH, *-(CH2)Z2a-NHRl3a, *-CONHR14a або *CH2CONHR15a, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1a і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і Rl5a незалежно один від одного означають групу формули R4c R5c * N R6c kc lc , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, kс дорівнює 0 або 1, та lс дорівнює 1, 2, 3 або 4, 9a 11a R і R незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули N H R16a OH , R4d R5d * N kd ld R6d , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та ld дорівнює 1, 2, 3 або 4, kа дорівнює 0 або 1, та la, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R9 і R11 незалежно один від одного означають водень, метил, *-C(NH2)=NH або групу формули O R21 R20 NH2 * * H N або f g H2N h , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R20 означає водень або *-(CH2)iNHR22, де R22 означає водень або метил, та і дорівнює 1, 2 або 3, R21 означає водень або метил, f дорівнює 0, 1, 2 або 3, g дорівнює 1, 2 або 3, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, або 13 91541 R8 означає *-(CH2)Z1-OH у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1 дорівнює 1, 2 або 3, та R9 означає групу формули O * H2N * вказує положення зв'язування з атомом азоту, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, R10 означає аміногрупу або гідроксигрупу, 24 25 R означає групу формули *-CONHR , у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R25 означає групу формули NH2 h 14 , у якій R4f R5f R8f R9f * N kf R10f * NH * R6f lf , wf R11f NH2 NH xf у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4f означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5f означає водень, метил або аміноетил, R6f означає водень або аміноетил, або R5f і R6f разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8f і R12f незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1fOH або *-(CH2)Z2fNHRl3f, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13f означає водень або метил, та Z1f і Z2f незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9f і R11f незалежно один від одного означають водень або метил, R10f означає аміногрупу або гідроксигрупу, kf дорівнює 0 або 1, та lf, wf, xf і yf незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, k дорівнює 0 або 1, , * або yf R12f , l, w і х незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, w або x незалежно один від одного, якщо w або х дорівнює 3, можуть містити гідроксигрупу, або одна з її солей, її сольватів або сольватів її солей. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що R3 означає групу формули NH2 * y R12 , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R12 означає групу формули *-CONHR14 або *-CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули 15 91541 R4a R5a 16 R8a R9a R10a * N ka la NH * R6a , wa NH * , xa , O NH2 * * ya R11a R12a або у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5a і R6a разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8a і R12a незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1a-OH, *-(CH2)Z2a-NHRl3a, *-CONHR14a або *CH2CONHR15a, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1a і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і Rl5a незалежно один від одного означають групу формули R4c R5c * N R6c kc lc , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, kс дорівнює 0 або 1, та lс дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9a і R11a незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули N H R16a OH , R4d R5d * N kd ld R6d , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та ld дорівнює 1, 2, 3 або 4, kа дорівнює 0 або 1, та la, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, у дорівнює 1, 2, 3 або 4, y може, якщо у дорівнює 3, містити гідроксигрупу, або одна з її солей, її сольватів або сольватів її солей. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що R3 означає групу формули O * O R16 * N R17 H N або d H A OH , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, А означає зв'язок або феніл, R16 і R17 незалежно один від одного означають групу формули 17 91541 R4b 18 R5b R8b R9b * N kb NH * R6b lb , R11b R10b NH2 NH * * або R12b xb yb у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4b означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5b означає водень, метил або аміноетил, R6b означає водень або аміноетил, або R5b і R6b разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8b і R12b незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1b-OH або *-(CH2)Z2b-NHR13b, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13b означає водень або метил, та Z1b і Z2b незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9b і R11b незалежно один від одного означають водень або метил, R10b означає аміногрупу або гідроксигрупу, kb дорівнює 0 або 1, R4e , wb , lb, wb, xb і yb незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, d дорівнює 1, 2 або 3, або одна з її солей, її сольватів або сольватів її солей. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що R3 означає групу формули R18 NH O O * N e H R19 , у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R18 і R19 незалежно один від одного означають водень або групу формули R5e R8e R9e * N ke R10e * le NH * R6e , we R11e NH2 NH xe у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4e означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5e означає водень, метил або аміноетил, R6e означає водень або аміноетил, або R5e і R6e разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8e і R12e незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1е-OH або *-(CH2)Z2e-NHR13e, де * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, , * або R12e ye , R13e означає водень або метил, та Z1e і Z2e незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9e і R11e незалежно один від одного означають водень або метил, R10e означає аміногрупу або гідроксигрупу, kе дорівнює 0 або 1, та le, we, хе і уе незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, де R18 і R19 одночасно не означають водень, 19 91541 e дорівнює 1, 2 або 3, або одна з її солей, її сольватів або сольватів її солей. 8. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1 або однієї з її солей, її сольватів або сольватів її солей, який відрізняється тим, що [A] сполуку формули HO R26 O H N boc N H O OH N R7 H O R2 (II) , у якій R , R і R мають значення, зазначені в п. 1, і bос означає трет-бутоксикарбоніл, вводять у двостадійну реакцію спочатку в присутності одного або більшої кількості дегідратуючих реагентів зі сполукою формули H2NR3, (III) у якій R3 має значення, зазначене у п. 1, і потім з кислотою і/або піддають гідрогенолізу, або [B] сполуку формули 2 7 26 R26 BnO N H O H N z O 20 у якій R2, R7 і R26 мають значення, зазначені в п. 1, і Z означає бензилоксикарбоніл, вводять у двостадійну реакцію спочатку у присутності одного або більшої кількості дегідратуючих реагентів зі сполукою формули H2NR3, (III) у якій R3 має значення, зазначені у п. 1, і потім з кислотою або піддають гідрогенолізу. 9. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1 або одного з її сольватів, який відрізняється тим, що сіль сполуки або сольват солі сполуки перетворюють на сполуку за допомогою хроматографії з додаванням основи. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, призначена для лікування і/або профілактики захворювань. 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування і/або профілактики захворювань. 12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування і/або профілактики бактеріальних захворювань. 13. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації принаймні з одним інертним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним наповнювачем. 14. Лікарський засіб за п. 13, призначений для лікування і/або профілактики бактеріальних інфекцій. 15. Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей і тварин шляхом введення бактерицидно ефективної кількості принаймні однієї сполуки за будьяким з пп. 1-7 або лікарського засобу за п. 13 або 14. OH N R7 H (IV) R2 O , Даний винахід стосується бактерицидних макроциклів, які містять амідні групи, і способів їх одержання, їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань, а також їх застосування для приготування лікарських засобів, призначених для лікування і/або профілактики захворювань, переважно -бактеріальних інфекцій. В WO 03/106480 та WO 04/012816 описані макроцикли типу біфеноміцину В, які мають бактерицидну активність і містять амідні та складноефірні замісники відповідно. В US 3452136, дисертації R. U. Meyer, Stuttgart University, Germany 1991, дисертації V. Leitenberger, Stuttgart University, Germany 1991, публікаціях Synthesis (1992), (10), 1025-30, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1992), (1), 123-30, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1991), (10), 744, Synthesis (1991), (5), 409-13, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1991), (5), 275-7, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1462-8, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1453-61 описаний природний продукт біфеноміцин В, як такий, що має бактерицидну активність. Деякі стадії синтезу біфеноміцину В описані в публікації Synlett (2003), 4, 522-526. У публікаціях Chirality (1995), 7(4), 181-92, J. Antibiot. (1991), 44(6), 674-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7323-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7328-33, J. Org. Chem. (1987), 52(24), 5435-7, Anal. Biochem. (1987), 165(1), 108-13, J. Org. Chem. (1985), 50(8), 1341-2, J. Antibiot. (1993), 46(3), C-2, J. Antibiot. (1993), 46(1), 135-40, Synthesis (1992), (12), 1248-54, Appl. Environ. Microbiol. (1992), 58(12), 3879-8, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1992), (13), 951-3 описаний природний продукт, який має споріднену структуру, біфеноміцин А, який у макроциклі додатково заміщений гідроксигрупою. За своїми характеристиками природні продукти не відповідають вимогам, яким повинні відповідати бактерицидні лікарські засоби. Хоча в прода 21 жу є засоби іншої структури, які мають бактерицидну активність, завжди можливе виникнення резистентності. Тому для адекватної та більш ефективної терапії необхідні нові засоби. Тому одним об'єктом даного винаходу є нові й альтернативні сполуки, які мають таку ж або поліпшену бактерицидну активність, призначені для лікування захворювань, які викликаються бактеріями, у людей і тварин. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що деякі похідні цих натуральних продуктів, у яких карбоксигрупа натурального продукту замінена амідною групою, яка є основною групою, мають бактерицидну активність відносно резистентних до біфеноміцину штамів S. aureus (RN4220Bi і Т17). Крім того, ці похідні характеризуються поліпшеними показниками спонтанної резистентності для штамів S. aureus дикого типу й резистентних до біфеноміцину штамів S. aureus. Даний винахід стосується сполук формули 91541 22 у якій R26 означає водень, галоген, аміногрупу або метил, R7 означає групу формули у якій R1 означає водень або гідроксигрупу, * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R2 означає водень або метил, R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, А означає зв'язок або феніл, R4 означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R23 означає водень або групу формули *(СН2)n-ОН або *-(CH2)0-NH2, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, n та о незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, m дорівнює 0 або 1, R8 і R12 незалежно один від одного означають групу формули *-CONHR14 або *-CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули 23 у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5а і R6a разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8a і R12a незалежно один від одного означають *-(CH2)z1a-OH, *-(CH2)z2a-NHR13a, *-CONHR14a або *-CH2CONHR15a, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Ζ1а і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і R15a незалежно один від одного означають групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, кс дорівнює 0 або 1, та 1с дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9а і R11а незалежно один від одного означають водень або метил, R10а означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, 91541 24 R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та Id дорівнює 1, 2, 3 або 4, R18a і R19a незалежно один від одного означають водень або групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4h означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5h означає водень, метил або аміноетил, R6h означає водень або аміноетил, або R5h і R6h разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, kh дорівнює 0 або 1, та lh дорівнює 1, 2, 3 або 4, де R18a і R19a одночасно не означають водень, ка дорівнює 0 або 1, еа дорівнює 1, 2 або 3, і 1a, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R9 і R11 незалежно один від одного означають водень, метил, *-C(NH2)=NH або групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R20 означає водень або *-(CH2)i-NHR22, у якій R22 означає водень або метил, та і дорівнює 1, 2 або 3, R21 означає водень або метил, f дорівнює 0, 1, 2 або 3, g дорівнює 1, 2 або 3, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, 25 або R8 означає *-(CH2)z1-OH, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1 дорівнює 1, 2 або 3, та R9 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, R10 означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16 і R17 незалежно один від одного означають групу формули 91541 26 * вказує положення зв'язування з атомом азо ту, R4g означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, 5g R означає водень, метил або аміноетил, R6g означає водень або аміноетил, kg дорівнює 0 або 1, та lg дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9b і R11b незалежно один від одного означають водень або метил, R10b означає аміногрупу або гідроксигрупу, kb дорівнює 0 або 1, 1b, wb, xb і yb незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R18 і R19 незалежно один від одного означають водень або групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4b означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5b означає водень, метил або аміноетил, R6b означає водень або аміноетил, або R5b і R6b разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8b і R12b незалежно один від одного означають *-(CH2)z1b-OH, *-(CH2)Z2b-NHR13b, *-CONHR14b або *-CH2CONHR15b, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13b означає водень або метил, та Z1b і Z2b незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, та R14b i R15b незалежно один від одного означають групу формули у якій R4e означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5e означає водень, метил або аміноетил, R6e означає водень або аміноетил, або R5e і R6e разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8e i R12e незалежно один від одного означають *-(CH2)z1e-OH або *-(CH2)Z2e-NHR13e, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13e означає водень або метил, та Z1e і Z2e незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9e і R11е незалежно один від одного означають водень або метил, R10e означає аміногрупу або гідроксигрупу, ке дорівнює 0 або 1, та 1e, we, хе і уе незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, де R18 і R19 одночасно не означають водень, R24 означає групу формули *-CONHR25, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R25 означає групу формули 27 у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4f означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5f означає водень, метил або аміноетил, R6f означає водень або аміноетил, або R5f і R6f разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинове кільце, R8f i R12f незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1fOH або *-(CH2)Z2fNHR13f, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13f означає водень або метил, та Z1f і Z2f незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, 9f 11f R і R незалежно один від одного означають водень або метил, R10f означає аміногрупу або гідроксигрупу, kf дорівнює 0 або 1, та 1f, wf, xf і yf незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, d та є незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, k дорівнює 0 або 1, 1, w, x і у незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, x, або у незалежно один від одного, якщо w, х або у дорівнює 3, можуть містити гідроксигрупу, і їх солей, їх сольватів і сольватів їх солей. Сполуки, пропоновані в даному винаході, являють собою сполуки формули (І) і солі, сольвати й сольвати їх солей, а також сполуки, які описуються формулою (І) і нижче в даному винаході зазначені як типовий варіант (варіанти) здійснення, і солі, сольвати й сольвати їх солей, навіть якщо сполуки, які описуються формулою (І) і зазначені нижче в даному винаході, вже не є солями, сольватами і сольватами солей. Сполуки, пропоновані в даному винаході, залежно від своєї структури можуть існувати в стереоізомерних формах (у вигляді енантіомерів, діастереоізомерів). Тому даний винахід стосується енантіомерів або діастереоізомерів і відповідних їх сумішей. Стереоізомерно чисті компоненти можна виділити з таких сумішей енантіомерів і/або діас 91541 28 тереоізомерів відомим чином за відомими методиками, такими як хроматографія на хіральній фазі або кристалізація з використанням хіральних амінів або хіральних кислот. Залежно від структури сполук даний винахід також стосується таутомерів сполук. Солі, кращі для задач даного винаходу, являють собою фізіологічно прийнятні солі сполук, пропонованих у даному винаході. Фізіологічно прийнятні солі сполук (І) включають солі приєднання з неорганічними кислотами, карбоновими кислотами та сульфоновими кислотами, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, трифтороцтової кислоти та бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук (І) також включають солі зі звичайними основами, такими як, наприклад, і переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію й магнію) і солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів, які містять від 1 до 16 атомів вуглецю, таких як, наприклад, і переважно, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, дигідроабіетиламін, аргінін, лізин, етилендіамін і метилпіперилін. Сольвати для задач даного винаходу означають такі форми сполук, які в рідкому або твердому стані утворюють комплекс за рахунок координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, у яких координація відбувається з водою. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Символ # біля атому вуглецю показує, що сполука знаходиться в енантіомерно чистій формі відносно конфігурації даного атома вуглецю й у контексті даного винаходу означає енантіомерний надлишок, який становить більше 90% (> 90% ЕН). У формулах груп, які можуть позначатися за допомогою R3, кінцева точка лінії, у якій в кожному випадку розташований символ *, не означає ні атом вуглецю, ні групу СН2, а утворює частину зв'язку з атомом азоту, з яким зв'язаний R3. У формулах груп, які можуть позначатися за допомогою R7, кінцева точка лінії, у якій в кожному випадку розташований символ *, не означає ні атом вуглецю, ні групу СН2, а утворює частину зв'язку з атомом вуглецю, з яким зв'язаний R7. У контексті даного винаходу перевага надається сполукам формули (І), у якій R26 означає водень, галоген, аміногрупу або метил, R7 означає групу формули 29 91541 30 у якій R1 означає водень або гідроксигрупу, * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, 2 R означає водень або метил, R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, А означає зв'язок або феніл, R4 означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, 23 R означає водень або групу формули *(СН2)n-ОН або *-(CH2)0-NH2, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, n та о незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, m дорівнює 0 або 1, R8 і R12 незалежно один від одного означають групу формули *-CONHR14 або *-CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6а означає водень або аміноетил, 31 або R5а і R6а разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8а і R12a незалежно один від одного означають *-(CH2)z1a-OH, *-(CH2)Z2a-NHR13a, *-CONHR14a або *-CH2CONHR15a, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1a і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і R15a незалежно один від одного означають групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, 4c R означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, кс дорівнює 0 або 1, та 1с дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9а і R11а незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули 91541 у якій R22 означає водень або метил, та і дорівнює 1, 2 або 3, 21 R означає водень або метил, f дорівнює 0, 1, 2 або 3, g дорівнює 1, 2 або 3, та h дорівнює 1, 2. 3 або 4, або R8 означає *-(CH2)z1OH, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1 дорівнює 1, 2 або 3, та R9 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, R10 означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16 і R17 незалежно один від одного означають групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та 1d дорівнює 1, 2, 3 або 4, ка дорівнює 0 або 1, та 1a, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R9 і R11 незалежно один від одного означають водень, метил, *-C(NH2)=NH або групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R20 означає водень або *-(CH2)i-NHR22, 32 у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4b означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5b означає водень, метил або аміноетил. R6b означає водень або аміноетил, або R5b і R6b разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8b і R12b незалежно один від одного означають *-(CH2)z1b-OH, *-(CH2)Z2b-NHR13b, *-CONHR14b або *-CH2CONHR15b у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13b означає водень або метил, та Z1b і Z2b незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, та R14b і R15b незалежно один від одного означають групу формули 33 91541 34 R25 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4g означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5e означає водень, метил або аміноетил, R6g означає водень або аміноетил, kg дорівнює 0 або 1 та 1g дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9b і R11b незалежно один від одного означають водень або метил, R10b означає аміногрупу або гідроксигрупу, kb дорівнює 0 або 1, 1b, wb, xb і yb незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R18 і R19 незалежно один від одного означають водень або групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4e означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5e означає водень, метил або аміноетил, R6e означає водень або аміноетил, або R5e і R6e разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8e і R12e незалежно один від одного означають *-(CH2)z1e-OH або *-(CH2)z2eNHR13e, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13e означає водень або метил, та Z1e і Z2e незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9e і R11e незалежно один від одного означають водень або метил, R10e означає аміногрупу або гідроксигрупу, ке дорівнює 0 або 1, та 1e, we, хе і уе незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, де R18 і R19 одночасно не означають водень, R24 означає групу формули *-CONHR25, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4f означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5f означає водень, метил або аміноетил, R6f означає водень або аміноетил, або R5f і R6f разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, 8f 12f R і R незалежно один від одного означають *-(СН2)z1f-OН або *-(CH2)Z2f-NHR13f, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13f означає водень або метил, та Z1f і Z2f незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9f і R11f незалежно один від одного означають водень або метил, R10f означає аміногрупу або гідроксигрупу, kf дорівнює 0 або 1, та 1f, wf, xf і yf незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, d та є незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, k дорівнює 0 або 1, 1, w, x і у незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, x або у незалежно один від одного, якщо w, х або у дорівнює 3, можуть містити гідроксигрупу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули у якій R26 означає водень, галоген, аміногрупу або метил, 35 91541 36 R1 означає водень або гідроксигрупу, R2 означає водень або метил, R3 є таким, як визначено вище, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R26 означає водень, хлор або метил. У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R26 означає водень. У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азо R означає водень або групу формули *-(СН2)nОН або *-(CH2)0-NH2, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, n та о незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, m дорівнює 0 або 1, R8 означає групу формули *-CONHR14 або *CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули ту, R4 означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5а і R6а разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8а і R12a незалежно один від одного означають *-(CH2)z1a-OH, *-(CH2)z2a-NHR13a, *-CONHR14a або *-CH2CONHR15a, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1a і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R 1За означає водень або метил, та R14a і R15a незалежно один від одного означають групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, kс дорівнює 0 або 1, та 1с дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9a і R11a незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули 37 91541 38 у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та 1d дорівнює 1, 2, 3 або 4, kа дорівнює 0 або 1, та la, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R9 і R11 незалежно один від одного означають водень, метил, *-C(NH2)=NH або групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R20 означає водень або *-(CH2)iNHR22, у якій R22 означає водень або метил, та і дорівнює 1, 2 або 3, R21 означає водень або метил, f дорівнює 0, 1, 2 або 3, g дорівнює 1, 2 або 3, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, або R8 означає *-(CH2)z1-OH у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1 дорівнює 1, 2 або 3, та R9 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, R10 означає аміногрупу або гідроксигрупу, R24 означає групу формули *-CONHR25, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R25 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4f означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5f означає водень, метил або аміноетил, R6f означає водень або аміноетил, або R5f і R6f разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8f і R12f незалежно один від одного означають *-(CH2)z1f-OH або *-(CH2)Z2f-NHR13f. у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13f означає водень або метил, та Zlf і Z2f незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9 і R11f незалежно один від одного означають водень або метил, R10f означає аміногрупу або гідроксигрупу, kf дорівнює 0 або 1, та 1f, wf, xf і yf незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, k дорівнює 0 або 1, 1, w і x незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, w або x незалежно один від одного, якщо w або x дорівнює 3, можуть містити гідроксигрупу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. У контексті даного винаходу особлива перевага надається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4 означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5 означає групу формули у якій 39 * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R23 означає водень або групу формули *(СН2)n-ОН або *-(CH2)0-NH2, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, n та о незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, m дорівнює 0 або 1, k дорівнює 0 або 1, 1 дорівнює 1, 2, 3 або 4, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. У контексті даного винаходу особлива перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4a означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5a i R6a разом з атомом азоту, з яким вони зв язані, утворюють піперазинове кільце, R8a і R12а незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1a-OH, *-(CH2)Z2a-NHR13a, *-CONHR14a або *-CH2CONHR15a, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1a і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і R15a незалежно один від одного означають групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, 91541 40 R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R8 означає групу формули *-CONHR14 або *CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули kс дорівнює 0 або 1, та 1с дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9a і R11a незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та 1d дорівнює 1, 2, 3 або 4, kа дорівнює 0 або 1, та 1a, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, R9 і R11 незалежно один від одного означають водень, метил, *-C(NH2)=NH або групу формули 41 у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R20 означає водень або *-(CH2)i-NHR22, у якій R22 означає водень або метил, та і дорівнює 1, 2 або 3, R21 означає водень або метил, f дорівнює 0, 1, 2 або 3, g дорівнює 1, 2 або 3, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, або R8 означає *-(CH2)z1-OH, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Z1 дорівнює 1, 2 або 3, та R9 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, та h дорівнює 1, 2, 3 або 4, 10 R означає аміногрупу або гідроксигрупу, R24 означає групу формули *-CONHR25, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R25 означає групу формули 91541 42 * вказує положення зв'язування з атомом азо ту, R4f означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, 5f R означає водень, метил або аміноетил, R6f означає водень або аміноетил, або R5f і R6f разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8f і R12f незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1f-OH або *-(CH2)Z2f-NHR13f, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13f означає водень або метил, та Ζ1f і Z2f незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9f і R11f незалежно один від одного означають водень або метил, R10f означає аміногрупу або гідроксигрупу, kf дорівнює 0 або 1, та 1f, wf, xf і yf незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, w і x незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, або х незалежно один від одного, якщо w або х дорівнює 3, можуть містити гідроксигрупу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, у якій R12 означає групу формули *-CONHR14 або *CH2CONHR15, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R14 і R15 незалежно один від одного означають групу формули 43 у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, 4a R означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5a означає водень, метил або аміноетил, R6a означає водень або аміноетил, або R5a і R6a разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8a і R12a незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1a-OH, *-(CH2)Z2a-NHR13a, *-CONHR14a або *-CH2CONHR15a, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, Zla і Z2a незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R13a означає водень або метил, та R14a і R15a незалежно один від одного означають групу формули 91541 44 може, якщо у дорівнює 3, містити гідроксигрупу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R3 означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, А означає зв'язок або феніл, R16 і R17 незалежно один від одного означають групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4c означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5c означає водень, метил або аміноетил, R6c означає водень або аміноетил, kс дорівнює 0 або 1, та 1с дорівнює 1, 2, 3 або 4, R9a і R11a незалежно один від одного означають водень або метил, R10a означає аміногрупу або гідроксигрупу, R16a означає групу формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4d означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5d означає водень, метил або аміноетил, R6d означає водень або аміноетил, kd дорівнює 0 або 1, та 1d дорівнює 1, 2, 3 або 4, kа дорівнює 0 або 1, та 1a, wa, ха і уа незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, у дорівнює 1, 2, 3 або 4, у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4b означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5b означає водень, метил або аміноетил, R6b означає водень або аміноетил, або R5b і R6b разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8b і R12b незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1b-OH або *-(CH2)Z2bNHR13b, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13b означає водень або метил, та Z1b і Z2b незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9b і R11b незалежно один від одного означають водень або метил, R10b означає аміногрупу або гідроксигрупу, kb дорівнює 0 або 1, 1b, wb, xb і yb незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, d дорівнює 1, 2 або 3, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Із зазначених особливо кращими сполуками є такі, у яких R3 означає групу формули 45 переважно - групу формули У контексті даного винаходу перевага також віддається сполукам формули (І) або (Іа), у якій R3 означає групу формули 91541 46 та 1e, we, хе і уе незалежно один від одного дорівнюють 1, 2, 3 або 4, де R18 і R19 одночасно не означають водень, є дорівнює 1, 2 або З, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Даний винахід також стосується способу одержання сполук формули (І) або їх солей, їх сольватів або сольватів їх солей, у якому відповідно до способу [А] сполуки формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R18 і R19 незалежно один від одного означають водень або групу формули у якій R2, R7 і R26 мають зазначені вище значення й bос означає трет-бутоксикарбоніл, вводять у двостадійну реакцію спочатку в присутності одного або більшої кількості дегідратуючих реагентів зі сполуками формули H2NR3 (III), у якій R3 має зазначене вище значення, і потім з кислотою і/або піддають гідрогенолізу, або [В] сполуки формули у якій * вказує положення зв'язування з атомом азоту, R4e означає водень, аміногрупу або гідроксигрупу, R5e означає водень, метил або аміноетил, R6e означає водень або аміноетил, або R5e i R6e разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піперазинові кільце, R8e і R12e незалежно один від одного означають *-(CH2)Z1e-OH або *-(CH2)Z2eNHR13e, у якій * вказує положення зв'язування з атомом вуглецю, R13e означає водень або метил, та Z1e і Z2e незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 або 3, R9e і R11e незалежно один від одного означають водень або метил, R10e означає аміногрупу або гідроксигрупу, kе дорівнює 0 або 1, у якій R2, R7 і R26 мають зазначені вище значення й Ζ означає бензилоксикарбоніл, вводять у двостадійну реакцію спочатку в присутності одного або більшої кількості дегідратуючих реагентів зі сполуками формули H2NR3 (III), у якій R3 має зазначене вище значення, і потім з кислотою або піддають гідрогенолізу. Із солей вільні основи можна одержати наприклад, за допомогою хроматографії на колонці з оберненою фазою в градієнтному режимі з використанням суміші ацетонітрил-вода з додаванням основи, переважно шляхом використання колонки RP18 Phenomenex Luna С 18(2) і діетиламіну як основи. Даний винахід також стосується способу одержання сполук формули (І) або їх сольватів за пу 47 нктом формули винаходу, у якому солі сполук або сольвати солей сполук перетворюють на сполуки за допомогою хроматографії з додаванням основи. Гідроксигрупу фрагмента R1, якщо це є доцільним, захищають трет-бутилдиметилсилільною групою під час реакції зі сполуками формули (III), і цю групу видаляють на другій стадії реакції. Реакційноздатні функціональні групи радикала R3 сполук формули (III) вводять у синтез вже в захищеній формі, переважно - захищеними за допомогою захисних груп, які відщеплюються кислотою (наприклад, bос). Після завершення реакції одержання сполук формули (І) захисні групи можна видалити за допомогою реакції видалення захисних груп. Це виконують за стандартними методиками, які застосовуються при використанні захисних груп. Кращими є реакції видалення захисних груп, проведені в кислому середовищі, або за допомогою гідрогенолізу. Реакцію на першій стадії способів [А] і [В] звичайно проводять в інертних розчинниках, якщо це доцільно, то в присутності основи, бажано - при температурі в діапазоні від 0 до 40°С при атмосферному тиску. Прикладами придатних для цього дегідратуючих реагентів є карбодііміди, такі як, наприклад, N,N'-діетил-, N,Ν'-дипропіл-, N,N'-діізопропіл-, Ν,Ν'дициклогексилкарбодіімід, N-(3диметиламінодіізопропіл)-N'етилкарбодіімідгідрохлорид (ЕДХ), Nциклогексилкарбодіімід-N пропілоксиметилполістирол (ПС-карбодіімід), або карбонільні сполуки, такі як карбонілдіімідазол, або 1,2-оксазолієві сполуки, такі як 2-етил-5-феніл1,2-оксазолій-3-сульфат або 2-трет-бутил-5метилізоксазолійперхлорат, або ациламіни, такі як 2-етоксі-1-етосикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або пропанфосфоновий ангідрид, або ізобутилхлорформіат, або біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфорилхлорид або бензотриазолілокситри(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат, або 0-(бензотриазол1-іл)-N,N,N ,N'тетраметилуронійгексафторфосфат (HBTU), 2-(2оксо-1-(2Н)-піридил)-1,1,3,3тетраметилуронійтетрафторборат (TPTU) або O(7-азабензотриазол-1-iл)-N,N,N ,N'тетраметилуронійгексафторфосфат (HATU), або 1-гідроксибензотриазол (HOBt), або бензотриазол1ілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (ВОР), або їх суміші, або їх суміші з основами. Прикладами основ є карбонати лужних металів, такі як, наприклад, карбонат натрію або калію, або бікарбонат натрію або калію, або органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, 4диметиламінопіридин або діізопропілетиламін. Конденсацію краще проводити з використанням HATU у присутності основи, бажано - діізопропілетиламіну, або з використанням ЕДХ і HOBt у присутності основи, краще - триетиламіну. Прикладами інертних розчинників є галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або трихлор 91541 48 метан, вуглеводень, такий як бензол, або нітрометан, діоксан, диметилформамід або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші розчинників. Диметилформамід є особливо кращим. Реакцію з кислотою на другій стадії способів [А] і [В] переважно проводити при температурі в діапазоні від 0 до 40°С при атмосферному тиску. Придатними для цього кислотами є хлорид водню в діоксані, бромід водню в оцтовій кислоті або трифтороцтова кислота в метиленхлориді. Гідрогеноліз на другій стадії способу [В] звичайно проводять у розчиннику в присутності водню й паладію на активованому вугіллі, бажано - при температурі в діапазоні від 0 до 40°С при атмосферному тиску. Прикладами розчинників є спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол, у суміші з водою та льодяною оцтовою кислотою, краще - суміш етанолу, води та льодяної оцтової кислоти. Сполуки формули (III) відомі або їх можна одержати за методиками, аналогічними відомим. Сполуки формули (II) відомі або їх можна одержати за реакцією сполук формули у якій R2, R7 і R26 мають зазначені вище значення, з ди(трет-бутил)дикарбонатом у присутності основи. Реакцію звичайно проводять у розчиннику, бажано - при температурі в діапазоні від 0 до 40°С при атмосферному тиску. Прикладами основ є гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид натрію або калію, або карбонати лужних металів, такі як, карбонат цезію, натрію або калію, або інші основи, такі як DBU, триетиламін або діізопропілетиламіну, бажано - гідроксид натрію або карбонат натрію. Прикладами розчинників є галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або 1,2-дихлоретан, спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, або вода. Реакцію краще проводити з використанням гідроксиду натрію у воді або карбонату натрію в метанолі. Сполуки формули (V) відомі або їх можна одержати за реакцією сполук формули у якій R2, R7 і R26 мають зазначені вище значення, і 49 R27 означає бензил, метил або етил, з кислотою або шляхом гідрогенолізу, як це описано для другої стадії способу [В], якщо це доцільно, то з наступною реакцією з основою для гідролізу метилового або етилового ефіру. Гідроліз можна, наприклад, проводити, як це описано для реакції сполук формули (VI) з одержанням сполук формули (IV). Сполуки формули (IV) відомі або їх можна одержати шляхом гідролізу бензилового, метилового або етилового ефірів сполук формули (VI). Реакцію звичайно проводять у розчиннику в присутності основи, бажано - при температурі в діапазоні від 0 до 40°С при атмосферному тиску. Прикладами основ є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, натрію або калію, краще - гідроксид літію. Прикладами розчинників є галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або трихлорметан, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран або діоксан, або спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, або диметилформамід. Також можна використовувати суміші розчинників або суміші розчинників з водою. Тетрагідрофуран або суміш метанолу та води є особливо кращими. Сполуки формули (VI) відомі або їх можна одержати за реакцією сполук формули у якій R2, R7, R26 і R27 мають зазначені вище значення, на першій стадії - з кислотами, як це описано для другої стадії способів [А] і [В], і на другій стадії - з основами. На другій стадії реакцію з основами звичайно проводять у розчиннику, переважно - при температурі в діапазоні від 0 до 40°С при атмосферному тиску. Прикладами основ є гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид натрію або калію, або карбонати лужних металів, такі як, карбонат цезію, натрію або калію, або інші основи, такі як DBU, триетиламін або діізопропілетиламін, переважно - триетиламін. Прикладами розчинників є галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, метиленхлорид або 1,2дихлоретан, або тетрагідрофуран, або суміші розчинників, переважно - метиленхлорид або тетрагідрофуран. Сполуки формули (VII) відомі або їх можна одержати за реакцією сполук формули 91541 50 у якій R2, R7, R26 і R27 мають зазначені вище значення, з пентафторфенолом у присутності дегідратуючих реагентів, як це описано для першої стадії способів [А] і [В]. Реакцію переважно проводити з використанням ДМАП і ЕДХ у дихлорметані при температурі в діапазоні від -40 до 40°С при атмосферному тиску. Сполуки формули (VIII) відомі або їх можна одержати за реакцією сполук формули у якій R2, R7, R26 і R27 мають зазначені вище значення, з фторидом, переважно - з тетрабутиламонійфторидом. Реакцію звичайно проводять у розчиннику, переважно - при температурі в діапазоні від -10 до 30°С при атмосферному тиску. Прикладами інертних розчинників є галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, або вуглеводні, такі як бензол або толуол, або прості ефіри, такі як тетрагідрофуран або діоксан, або диметилформамід. Також можна використовувати суміші розчинників. Тетрагідрофуран і диметилформамід є кращими розчинниками. Сполуки формули (IX) відомі або їх можна одержати за реакцією сполук формули у якій R2, R26 і R27 мають зазначені вище значення, зі сполуками формули у якій R7 має зазначене вищезначення, у присутності дегідратуючих реагентів, як це описано для першої стадії способів [А] і [В]. Сполуки формули (X) відомі або їх можна одержати за методиками, аналогічними описаним у розділі, присвяченому прикладам. 51 Сполуки формули (XI) відомі або їх можна одержати за методиками, аналогічними відомим. Сполуки, пропоновані в даному винаході, характеризуються цінними фармакологічними та фармакокінетичними ефектами, які не можна було передбачати. Тому вони придатні для застосування як лікарські засоби для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин. Сполуки, пропоновані в даному винаході, завдяки їх фармакологічним характеристикам можна використовувати окремо або в комбінації з іншими активними інгредієнтами для лікування і/або профілактики інфекційних захворювань, переважно бактеріальних інфекцій. Наприклад, можна лікувати і/або попереджати локальні і/або системні захворювання, викликані зазначеними нижче патогенами або сумішами зазначених нижче патогенів: грампозитивними коками, наприклад, стафілококами (Staph. aureus, Staph. epidermidis) і стрептококами (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); грамнегативними коками (neisseria gonorrhoeae), а також грамнегативними паличками, такими як ентеробактерії, наприклад, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella і Shigella; крім того, klebsiellas (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus {Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, а також роду Acinetobacter. У діапазон бактерицидного впливу також включений рід Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) і строго анаеробні бактерії, такі як Bacteroides fragilis, представники роду Peptococcus, Peptostreptococcus, а також роду Clostrldium; крім того, мікоплазми (М рпеитопіае, М. hominis, M. urealyticum), а також мікобактерії, наприклад, Mycobacterium tuberculosis. Перелік патогенів наведений вище тільки для прикладу, а не для накладення обмежень. Прикладами захворювань, які можна відзначити і які викликані зазначеними патогенами або змішаними інфекціями і які можна попереджати, полегшувати або виліковувати шляхом місцевого нанесення препаратів, пропонованих у даному винаході, є: інфекційні захворювання людей, такі як, наприклад, септичні інфекції, інфекції кісток і суглобів, шкірні інфекції, післяопераційні ранові інфекції, абсцеси, флегмона, ранові інфекції, інфіковані опіки, опікові рани, інфекції порожнини рота, інфекції після стоматологічних операцій, септичний артрит, мастит, тонзиліт, генітальні інфекції та інфекції очей. Бактеріальні інфекції можна лікувати не тільки в людей, але й в інших видів. Прикладами, які можна відзначити, є: У свиней: діарея, викликана колі-інфекцією, ентеротоксемія, сепсис, дизентерія, сальмонельоз, синдром метрита-мастита-агалактії, мастит; У жуйних тварин (велика рогата худоба, вівці, кози): діарея, сепсис, бронхопневмонія, сальмонельоз, пастерельоз, мікоплазмоз, генітальні інфекції; У коней: бронхопневмонії, гнійне запалення 91541 52 суглобів, пологові й післяпологові інфекції, сальмонельоз; У собак і кішок: бронхопневмонія, діарея, дерматит, отит, інфекції сечових шляхів, простатит; У домашнього птаха (кури, індички, перепели, голуби, декоративні птахи та ін.): мікоплазмоз, інфекції Е. соїі, хронічні захворювання дихальних шляхів, сальмонельоз, пастерельоз, пситакоз. Також можна лікувати бактеріальні захворювання продуктивних і декоративних риб, що розводять і вирощують, і в цьому випадку спектр бактерицидного впливу поряд із зазначеними вище патогенами поширюється на інші патогени, такі як, наприклад, Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, коринебактерії, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia. Даний винахід також стосується застосування сполук, пропонованих у даному винаході, для лікування і/або профілактики захворювань, переважно - бактеріальних захворювань, більш краще - бактеріальних інфекцій. Даний винахід також стосується застосування сполук, пропонованих у даному винаході, для лікування і/або профілактики захворювань, переважно -зазначених вище захворювань. Даний винахід також стосується застосування сполук, пропонованих у даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування і/або профілактики захворювань, переважно - зазначених вище захворювань. Даний винахід також стосується способу лікування і/або профілактики захворювань, переважно - зазначених вище захворювань, шляхом застосування бактерицидно ефективної кількості сполук, пропонованих у даному винаході. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть мати системну або місцеву дію. Для надання такої дії їх можна вводити придатним чином, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, трансбукально, ректально, підшкірно, черезшкірно, кон'юнктивально або у вуха, або у вигляді імплантату або стенту. У випадку використання цих шляхів введення сполуки, пропоновані в даному винаході, можна вводити в придатних препаративних формах. Для перорального введення придатними є препаративні форми, які діють відповідно до попереднього рівня техніки й вивільняють сполуки, пропоновані в даному винаході, швидко і/або модифікованим чином і які містять сполуки, пропоновані в даному винаході, у кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або з покриттям, наприклад, які містять покриття, що стійкі до впливу шлункового соку або розчиняються с затримкою або нерозчинні й регулюють вивільнення сполуки, пропонованої в даному винаході), таблетки або плівки/пластинки, які швидко розпадаються в порожнині рота, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, капсули з м'якого або твердого желатину), таблетки з покриттям із цукри, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне введення можна проводити з виключенням стадії всмоктування (наприклад, 53 внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, внутрішньохребцево або внутрішньопопереково) або із включенням всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, черезшкірно або внутрішньочеревно). Препаративними формами, які придатні для парентерального введення, зокрема, є препарати для ін'єкції й уливання у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших шляхів введення придатними є, наприклад, препаративні форми для інгаляції (зокрема, які використовуються в порошкових інгаляторах і розпилювачах), краплі в ніс, розчини, розчини; що розпилюються, таблетки, плівки/пластинки або капсули для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, супозиторії, препарати для вух і очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані мікстури), ліофільні суспензії, мазі, креми, черезшкірні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластири), дисперсії, пасти, спінені засоби, присипки, імплантати або стенти. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна перетворити на зазначені препаративні форми. Це виконують за відомими методиками шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами. Ці інертні наповнювачі, зокрема, включають, носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергуючі засоби або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), сполучні (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та натуральні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, оксиди заліза) і засоби, що змінюють смак і/або запах. Даний винахід також стосується лікарських засобів, які включають принаймні одну сполуку, пропоновану в даному винаході, звичайно з одним або більшою кількістю інертних, нетоксичних, фармацевтично прийнятних наповнювачів, і їх застосування для зазначених вище цілей. При парентеральному введенні для забезпечення ефективних результатів звичайно вважають кращим введення кількостей, які складають приблизно від 5 до 250 мг/(кг маси тіла за 24 год). При пероральному введенні кількість становить приблизно від 5 до 100 мг/(кг маси тіла за 24 год). Проте може виявитися необхідним, якщо це доцільно, відхилення від зазначених кількостей, зокрема, залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної реакції на активний інгредієнт, природи препарату й часу введення або проміжку часу між введеннями. Так, у деяких випадках може бути достатнім введення кількості, меншої, ніж зазначена вище мінімальна кількість, а в інших випадках необхідно перевищити зазначене верхнє граничне значення. При введенні більш значних кількостей може виявитися доцільним розподілення на декілька разових доз, які вводяться протягом доби. Якщо не зазначено інше, то в наведених нижче дослідженнях і прикладах виражені у відсотках 91541 54 значення є масовими. Співвідношення кількостей розчинників, розведення та концентрації рідин/рідких розчинів у всіх випадках є об'ємними. А. Приклади абревіатури, що використовуються: абс. абсолютний aq. водний Вn бензил boc трет-бутоксикарбоніл CDCI3 хлороформ ЦГ циклогексан d дублет (в 1H-ЯМР) dd дублет дублетів (в 1H-ЯМР) ДЦК дициклогексилкарбодіімід ДІК діізопропілкарбодіімід ДІЕА діізопропілетиламін (основа Х'юніга) ДМСО диметилсульфоксид ДМАП 4-N,N-диметиламінопіридин ДМФ диметилформамід ЕА етилацетат (етиловий ефір оцтової кислоти) ЕДХ N'-(3-диметиламінопропіл)-NетилкарбодіімідхНСl ІЕР іонізація електророзпиленням (у МС) Fmoc 9-флуоренілметоксикарбоніл НАTU O-(7-азабензотриазол-і-іл)-N,N,N',N'- тетраметилуронійгексафторфосфат HBTU O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронійгексафторфосфат HOBt 1-гідрокси-1Н-бензотриазолхН2O год година(и) ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія РХоб'єднана рідинна хроматографія - масМС спектроскопія m мультиплет (в 1Н-ЯМР) хв хвилина МС мас-спектроскопія ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу МТБ метил-трет-бутиловий ефір Pd/C паладій/вугілля ПФФ пентафторфенол q квартет (в 1H-ЯМР) Rf індекс утримування (у ТШХ) ОФ обернена фаза (у ВЕРХ) КТ кімнатна температура Rt час утримування (у ВЕРХ) s синглет (в 1H-ЯМР) t триплет (в 1H-ЯМР) ТБС трет-бутилдиметилсиліл ТФК трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран ТШХ тонкошарова хроматографія ТМСЕ 2-(триметилсиліл)етил TPTU 2-(2-оксо-1 (2Н)-піридил)-1,1,3,3тетраметилуронійтетрафторборат Ζ бензилоксикарбоніл. Методики РХ-МС і ВЕРХ: Методика 1 (РХ-МС): Прилад: Micromass Quattro LCZ з ВЕРХ Agilent series 1100; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-ΟΦ Mercury 20 ммх4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90% А 2,5 хв 30% А 3,0 хв 5% А 4,5 хв 5% А; 55 швидкість потоку: 0,0 хв 1 мл/хв, 2,5 хв/3,0 хв/4,5 хв 2 мл/хв; піч: 50°С; УФ-детектування: 208-400 нм. Методика 2 (РХ-МС): Тип приладу для МС: Micromass ZQ; тип приладу для ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-ΟΦ Mercury 20x4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90% А 2,5 хв 30% А 3,0 хв 5% А 4,5 хв 5% А; швидкість потоку: 0,0 хв 1 мл/хв, 2,5 хв/3,0 хв/4,5 хв 2 мл/хв; піч: 50°С; УФдетектування: 210 нм. Методика 3 (РХ-МС): Тип приладу для МС: Micromass ZQ; тип приладу для ВЕРХ: HP 1100 series; UV DAD; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-ΟΦ Mercury 20 ммх4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90% А 2,5 хв 30% А 3,0 хв 5% А 4,5 хв 5% А; швидкість потоку: 0,0 хв 1 мл/хв, 2,5 хв/3,0 хв/4,5 хв 2 мл/хв; піч: 50°С; УФдетектування: 210 нм. Методика 4 (РХ-МС): Прилад: Micromass Platform LCZ з ВЕРХ Agilent series 1100; колонка: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 ммх2,0 мм, 3 мкм; елюент А: 1 л води + 1 мл 50% мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 1 мл 50% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 100% А 0,2 хв 100% А 2,9 хв 30% А 3,1 хв 10% А 4,5 хв 10% А; піч: 55°С; швидкість потоку: 0,8 мл/хв; УФдетектування: 208-400 нм. Методика 5 (РХ-МС): Тип приладу для МС: Micromass ZQ; тип приладу для ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Merck Chromolith SpeedROD ОФ-18е 50x4,6мм; елюент А: вода + 500 мкл 50% мурашиної кислоти/л; елюент В: ацетонітрил + 500 мкл 50% мурашиної кислоти/л; градієнт: 0,0 хв 10% В 3,0 хв 95% В 4,0 хв 95% В; піч: 35°С; швидкість потоку: 0,0 хв 1,0 мл/хв 3,0 хв 3,0 мл/хв 4,0 хв 3,0 мл/хв; УФдетектування: 210 нм. Методика 6 (РХ-МС): Тип приладу для МС: Micromass ZQ; тип приладу для ВЕРХ: HP 1100 series; UV DAD; колонка: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 ммх2 мм, 3,0 мкм; елюент А: вода + 500 мкл 50% мурашиної кислоти/л, елюент В: ацетонітрил + 500 мкл 50% мурашиної кислоти/л; градієнт: 0,0 хв 0% В 2,9 хв 70% В 3,1 хв 90% В -> 4,5 хв 90% В; піч: 50°С, швидкість потоку: 0,8 мл/хв, УФдетектування: 210 нм. Методика 7 (РХ-МС): Тип приладу для МС: Micromass ZQ; тип приладу для ВЕРХ: Waters Alliance 2790; колонка: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 ммх2 мм, 3,0 мкм; елюент А: вода + 500 мкл 50% мурашиної кислоти; елюент В: ацетонітрил + 500 мкл 50% мурашиної кислоти/л; градієнт: 0,0 хв 5% В 2,0 хв 40% В 4,5 хв 90% В 5,5 хв 90% В; піч: 45°С; швидкість потоку: 0,0 хв 0,75 мл/хв 4,5 хв 0,75 мл/хв 5,5 хв 5,5 хв 1,25 мл/хв; УФдетектування: 210 нм. Методика 8 (РХ-МС): Прилад: Micromass Platform LCZ з ВЕРХ Agilent series 1100; колонка: Thermo HyPURITY Aquastar, 3 мкм 50 ммх2,1 мм; 91541 56 елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 100% А 0,2 хв 100 % А 2,9 хв 30% А 3,1 хв 10% А 5,5 хв 10% А; піч: 50°С; швидкість потоку: 0,8 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм. Методика 9 (РХ-МС): Тип приладу для МС: Micromass ZQ; тип приладу для ВЕРХ: Waters Alliance 2790; колонка: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 мм, 3,0 мкм; елюент В: ацетонітрил + 0,05% мурашиної кислоти, елюент А: вода + 0,05% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 70% В 4,5 хв 90% В 5,5 хв 90% В; піч: 45°С; швидкість потоку: 0,0 хв 0,75 мл/хв 4,5 хв 0,75 мл/хв 5,5 хв 1,25 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм. Методика 10 (РХ-МС): Прилад: Micromass Platform LCZ з ВЕРХ agilent series 1100; колонка: Thermo Hypersil GOLD-3мкм 20x4 мм; елюент А: 1 л води + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50% мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 100% А 0,2 хв 100% А 2,9 хв 30% А 3,1 хв 10% А 5,5 хв 10% А; піч: 50°С; швидкість потоку: 0,8 мл/хв; УФдетектування: 210 нм. Методика 11 (ВЕРХ): Прилад: HP 1100 з детектором на діодній матриці (ДДМ); колонка: Kromasil ОФ-18, 60 ммх2 мм, 3,5 мкм; елюент А: 5 мл НСІО4/Л води, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0 хв 2% В, 0,5 хв 2% В, 4,5 хв 90% В, 6,5 хв 90% В; швидкість потоку: 0,75 мл/хв; піч: 30°С; УФдетектування: 210 нм. Методика 12 (ВЕРХ): Прилад: HP 1100 з детектором ДДМ; колонка: Kromasil ОФ-18, 60 ммх2 мм, 3,5 мкм; елюент А: 5 мл НС1О4/л води, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0 хв 2% В, 0,5 хв 2% В, 4,5 хв 90% В, 15 хв 90% В; швидкість потоку: 0,75 мл/хв; піч: 30°С; УФ-детектування: 210 нм. Вихідні речовини Приклад 1А 5-бром-2-метилбензальдегід 77,7 г (583 ммоль) Трихлориду алюмінію суспендують в 200 мл дихлорметану та охолоджують до 0°С. Протягом 30 хв по краплях додають 40,0 г (333 ммоль) 2-метилбензальдегіду. Потім протягом 6 г при 0°С додають 53,2 г (333 ммоль) брому, суміші дають нагрітися до КТ і потім перемішують протягом 12 год. Розчин реакційної суміші додають до 500 мл суміші води з льодом. Водну фазу декілька разів екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази послідовно промивають 2 н. хлористоводневою кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію й насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі й потім шляхом кристалізації із циклогексану. Продукт, що осів, збирають фільтруванням. Вихід: 3,2 г (5% від теоретичного) 57 РХ-МС (методика 7): Rt = 3,26 MC(IEP):m/z=199(M+H)+ Приклад 2А Метил-(2Z)-3-(3-бромфеніл)-2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]акрилат 91541 хв 7,48 мл (59,5 ммоль) N,N,N,N-Тетраметил гуанідину додають до охолодженого до -70°С розчину 10 г (54,1 ммоль) 3-бромбензальдегіду й 17,7 г (59,5 ммоль) метил-[(третбутоксикарбо Приклад 4А Метил-3-бром-N-(трет-бутоксикарбоніл)-Lфенілаланінат 10 г (28,1 ммоль) Метил-(2Z)-3-(3-бромфеніл)2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]акрилату (приклад 2А) розчиняють у суміші 150 мл етанолу й 100 мл діоксану. В атмосфері аргону додають 100 мг (0,14 ммоль) каталізатора гідрування [(+)-1,2бic((2S,5S)-2,5 58 ніл)аміно](диметоксифосфорил)ацетату в 200 мл безводного тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 4 год при -70°С реакційну суміш перемішують протягом 15 год при КТ. До суміші додають 500 мл води та 500 мл етилацетату. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Неочищений продукт очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (рухома фаза: циклогексан: етилацетат 4:1). Вихід: кількісний. РХ-МС (методика 3): Rt = 2,61 хв. МС (ІЕР): m/z = 356 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,40 (s, 9H), 3,73 (s, 3Н), 7,15 (br.s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,82 (br.s, 1H). Сполуку прикладу 3А одержують із відповідних вихідних речовин за аналогією із зазначеною вище методикою: діетилфосфолано)бензол(циклооктадієн)родій(І)трифторметансул ьфонату] і аргон пропускають через розчин протягом 30 хв. Потім проводять гідрування протягом 5 днів при тиску водню, що дорівнює 3 бар. Суміш фільтрують через силікагель і потім ретельно промивають етанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі й неочищений продукт сушать у високому вакуумі. Вихід: 9,2 г (89% від теоретичного) РХ-МС (методика 3): Rt = 2,63 хв. MC (IEP): m/z = 358 (M+H)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,74 (mc, 1H), 3,03 (mc, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,70 (mc, 1H), 7,20-7,5 (m, 5H). Сполуку прикладу 5А одержують із відповідних вихідних речовин за аналогією із зазначеною вище методикою: 59 91541 60 Приклад 6А Метил-3-бром-N-(трет-бутоксикарбоніл)-Nметил-L-фенілаланінат 49,8 г (350,86 ммоль) йодметану й 2,28 г (57,01 ммоль) гідриду натрію додають до розчину 16,5 г (43,86 ммоль) метил-3-бром-N-(третбутоксикарбоніл)-L-фенілаланінату (приклад 4А) в 220 мл безводного тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при КТ. До суміші додають 1000 мл води й 1000 мл етилацетату. Органічну фазу послідовно промивають водою й насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Неочищений продукт очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (рухома фаза: циклогексан:етилацетат 3:1). Вихід: кількісний. ВЕРХ (методика 11): Rt = 5,1 хв. МС (DCI(NH3)): m/z = 390 (М+Н)+. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 1,48 (d, 9Η), 2,23 (d, ЗН), 3,09 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,70 (ddd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H). Приклад 7А Метил-(2S)-3-(4'-(бензилокси)-3'-{(2S)-2{[(бензилокси)карбоніл]аміно}-3-оксо-3-[2(триметилсиліл)етокси]пропіл}біфеніл-3-іл)-2[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]пропаноат Розчин 6,0 г (16,8 ммоль) метил-3-бром-N(трет-бутоксикарбоніл)-N-метил-L-фенілаланінату (приклад 4А) і 11,7 г (18,4 ммоль) 2(триметилсиліл)етил-2-(бензилокси)-N[(бензилокси)карбоніл]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)-L-фенілаланінату (приклад 84А з WO 03/106480) в 80 мл 1-метил-2-піролідону й 4 мл води роблять інертним і насичують аргоном. Потім додають 1,37 г (1,67 ммоль) біс(дифенілфосфіно)фероценпаладій(ІІ)хлориду (PdCl2(dppf)) і 11 г (34 ммоль) карбонату цезію. Через реакційну суміш обережно пропускають аргон і перемішують протягом 10 г при 50°С. Суміш охолоджують, розчиняють у дихлорметані та промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію й розчин концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (циклогексан:етилацетат 15:1 7:1). Вихід: 6,82 г (52% від теоретичного.). РХ-МС (методика 1): Rt = 3,41 хв МС (ІЕР): m/z = 783 (М+Н)+. Сполуки прикладів 8А і 9А, наведені в представленій нижче таблиці, одержують із відповідних вихідних речовин за аналогією із зазначеною вище методикою: