Сірковмісна гетероциклічна похідна, що має інгібуючу активність бета-секретази

Реферат: Винахід стосується сполуки, представленої формулою (І): S R3a NR2aR2b N R3c A R1 , (I) де кільце А являє собою необов’язково заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу, 1 R являє собою необов’язково заміщений нижчий алкіл або подібне, UA 104725 C2 (12) UA 104725 C2 2a 2b R та R , кожний незалежно, являють собою водень, необов’язково заміщений нижчий алкіл або подібне, 3a 3c R та R , кожний незалежно, являють собою водень, галоген, гідрокси, необов’язково заміщений нижчий алкіл або подібне, або її фармацевтично прийнятної солі або їх сольвату, як засобу для лікування захворювання, викликаного утворенням, секрецією та/або відкладанням -амілоїдного білка. UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід належить до сполуки, що має інгібуючу активність утворення β-амілоїду, та придатна в якості засобу для лікування захворювання, викликаного утворенням, секрецією та/або відкладанням β-амілоїдного білка. Передумови винаходу У мозку пацієнта, хворого на хворобу Альцгеймера, широко розповсюджений пептид, що складається з приблизно 40 амінокислотних залишків, що називають β-амілоїдний білок, який накопичується для формування нерозчинних бляшок (сенільних бляшок) зовні нервових клітин. Вважається, що ці синильні бляшки вбивають нервові клітини, що викликає хворобу Альцгеймера, тому досліджують терапевтичні засоби для хвороби Альцгеймера, такі як засоби розкладу β-амілоїдного білка та амілоїдної вакцини. Секретаза є ферментом, що розщеплює білок, що називають білок-попередник β-амілоїду (APP) в клітині та утворює β-амілоїдний білок. Фермент, що контролює утворення N кінця βамілоїдного білка зветься β-секретазою (бета-сайт APP-розщеплювального ферменту 1, BACE1). Вважають, що інгібування цього ферменту приводить до зниження утворення β-амілоїдного білка, та що терапевтичний засіб для хвороби Альцгеймера буде створений завдяки такому інгібуванню. Патентна література: 1 описує сполуки, подібні до сполук даного винаходу, та сполуки, що мають інгібуючу активність ферменту NO-синтаза та придатні для деменції. Патентна література 2-5 та непатентна література 1 та 2 описують сполуки, подібні до сполук даного винаходу, та придатні в якості гіпертензивного засобу, морфій-подібного знеболюючого засобу, транквілізаторів, проміжної сполуки лікарського препарату, NPYY5 антагоніста, знеболюючого засобу або подібне, відповідно. Патентна література 6-24 описує інгібітор β-секретази, проте, всі сполуки в цій літературі мають відмінні від даного винаходу структури. Література відомого рівня техніки Патентна література [Патентна література 1] Публікація міжнародної патентної заявки WO 96/014842 [Патентна література 2] Патент США № 3235551 [Патентна література 3] Патент США № 3227713 [Патентна література 4] Публікація заявки на патент Японії JP09-067355 [Патентна література 5] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2005/111031 [Патентна література 6] Публікація міжнародної патентної заявки WO 02/96897 [Патентна література 7] Публікація міжнародної патентної заявки WO 04/043916 [Патентна література 8] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2005/058311 [Патентна література 9] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2005/097767 [Патентна література 10] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2006/041404 [Патентна література 11] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2006/041405 [Патентна література 12] Публікація патенту США № 2007/0004786 [Патентна література 13] Публікація патенту США № 2007/0004730 [Патентна література 14] Публікація патенту США № 2007/27199 [Патентна література 15] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2007/049532 [Патентна література 16] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2007/146225 [Патентна література 17] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2007/114771 [Патентна література 18] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2007/073284 [Патентна література 19] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2007/058583 [Патентна література 20] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2007/058580 [Патентна література 21] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2006/138217 [Патентна література 22] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2006/138192 [Патентна література 23] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2006/065277 [Патентна література 24] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2005/058311 [Патентна література 25] Публікація міжнародної патентної заявки WO 2008/103351 [Непатентна література] [Непатентна література 1] Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 717-723 (1977) [Непатентна література 2] Journal of Organic Chemistry, 33, 8, 3126-3132 (1968) [Непатентна література 3] Journal of Medicinal Chemistry, 50, 24, 5912-5925 (2007) Розкриття даного винаходу Проблеми, що вирішуються за допомогою даного винаходу Даний винахід забезпечує сполуки, що мають знижувальні ефекти на утворення βамілоїдного білка, особливо інгібуючу активність β-секретази, та придатні в якості засобу для 1 UA 104725 C2 5 лікування захворювання, викликаного утворенням, амілоїдного білка. Засоби для вирішення проблем Даний винахід забезпечує: 1) сполуку, представлену наступною формулою (I): [Хімічна формула 1] R3a S секрецією та/або відкладанням β NR 2aR2b N R 3c (I), R1 A 10 15 20 25 де кільце A являє собою факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; 1 R являє собою факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений нижчий алкініл, ціано, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; 2a 2b R та R кожний незалежно являють собою водень, факультативно заміщений нижчий алкіл або факультативно заміщений ацил; 3a 3c R та R кожний незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений нижчий алкініл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений арил нижчий алкіл, факультативно заміщений гетероарил нижчий алкіл, факультативно заміщений арил нижчий алкокси, факультативно заміщений гетероарил нижчий алкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, що факультативно має ціано замісник, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно 3a 3c заміщену гетероциклічну групу, або R та R можуть бути взяті разом для формування кільця; або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 2) сполуку, представлену наступною формулою (II): [Хімічна формула 2] NR2aR 2b R3a S N R 3b (II), Rx A 30 x 35 40 45 де R являє собою факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; 3a 3b R та R кожний незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений нижчий алкініл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений арил нижчий алкіл, факультативно заміщений гетероарил нижчий алкіл, факультативно заміщений арил нижчий алкокси, факультативно заміщений гетероарил нижчий алкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, ціано, факультативно заміщений нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; 2a 2b кільце A, R та R являють собою такі, як визначено у вищевказаній 1); або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 3) сполуку, представлену наступною формулою (III): 2 UA 104725 C2 [Хімічна формула 3] R 3a R 3b S NR 2aR2b R3c N R 3d Ry (III), A 5 10 15 y де R являє собою галоген нижчий алкіл; 3a 3b 3c 3d R , R , R та R кожний незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений нижчий алкініл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений арил нижчий алкіл, факультативно заміщений гетероарил нижчий алкіл, факультативно заміщений арил нижчий алкокси, факультативно заміщений гетероарил нижчий алкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, факультативно заміщений нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; та 2a 2b кільце A, R та R являють собою такі, як визначено у вищевказаній 1) або 2); або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват; 4) сполуку, представлену наступною формулою (IV): [Хімічна формула 4] R Za R Zb S NR2aR 2b R3c N R 3d R1 (IV), A 20 Za 25 30 35 40 Zb де R та R кожний незалежно являють собою факультативно заміщений нижчий алкіл, або взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, для формування карбоциклу; 2a 2b кільце A, R та R являють собою такі, як визначено у вищевказаній 1); 3c 3d і R та R являють собою такі, як визначено у вищевказаній 3); або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 4') сполуку, представлену вищевказаною формулою (IV): Za Zb де R та R кожний незалежно являють собою водень, галоген, факультативно заміщений Za Zb нижчий алкіл, абоR та R взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, для формування карбоциклу; та 2a 2b кільце A, R та R являють собою такі, як визначено у вищевказаній 1); 3c 3d і R та R являють собою такі, як визначено у вищевказаній 3); або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 3a 3c 5) сполуку згідно з вищевказаною 1), де R або R являє собою водень, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 3a 3c 6) сполуку згідно з вищевказаною 1), де R та R обидва являють собою водень, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 1 7) сполуку згідно з будь-якою одною з 1), 4), 5) та 6), де R являє собою алкіл з кількістю атомів вуглецю 1-3, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, X 8) сполуку згідно з вищевказаною 2), де R являє собою факультативно заміщений циклоалкіл, факультативно заміщений феніл або факультативно заміщену азотвмісну ароматичну гетероциклічну групу, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 3a 3b 9) сполуку згідно з вищевказаною 2) або 8), де R та R обидва являють собою водень, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 3 UA 104725 C2 3a 5 G 10 3b 3c 3d 10) сполуку згідно з вищевказаною 3), де R , R , R та R всі являють собою водень, або її фармацевтично прийнятну сіль, або їх сольват, 2a 2b 11) сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 10), де R та R обидва являють собою водень, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 12) сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 11), де кільце A являє собою [Хімічна формула 5] A' (R4)n , де кільце A" являє собою карбоциклічну групу або гетероциклічну групу; G являє собою [Хімічна формула 6] W1 N B W1 W1 B , 5 R Ak , R5 (ii') W2 B N Ak N R5 , (iv') (ii'') W1 B N 5 R (v') 15 20 25 30 35 40 B B Ak , , (x') S O O (xiii') 5 R6 , N 5 R (xiv') B або (xixi') , де R являє собою водень, нижчий алкіл або ацил; 6 R являє собою факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, або факультативно заміщений нижчий алкініл; 1 W являє собою O або S; 2 5 W являє собою O, S або NR ; Ak являє собою факультативно заміщений нижчий алкілен, факультативно заміщений нижчий алкенілен або факультативно заміщений нижчий алкінілен; кільце B являє собою факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; 4 кожний R являє собою незалежно галоген, гідрокси, меркапто, галоген нижчий алкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, факультативно заміщений аміно або нижчий алкілтіо, та n являє собою ціле число від 0 до 2; або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 13) сполуку згідно з вищевказаною 12), де кільце A" являє собою феніл або азотвмісну ароматичну гетероциклічну групу, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 14) сполуку згідно з вищевказаною 12), де кільце A" являє собою азотвмісну ароматичну гетеромоноциклічну групу, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 15) сполуку згідно з вищевказаною 12), де кільце A" являє собою феніл, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 16) сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 12) - 15), де кільце B являє собою азотвмісну ароматичну гетеромоноциклічну групу, або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 17) фармацевтичну композицію, що містить в якості ефективного інгредієнта сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 18) фармацевтичну композицію, що має інгібуючу активність β-секретази, що містить в якості ефективного інгредієнта сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16), або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват, 19) спосіб інгібування активності β-секретази, що включає введення сполуки згідно з будьякою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятної солі; або їх сольвату, 4 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20) застосування сполуки згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятної солі; або їх сольвату у виробництві лікарського препарату для інгібування активності β-секретази, 21) сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват для застосування в способі інгібування активності β-секретази, 22) спосіб лікування захворювання, викликаного утворенням, секрецією або відкладанням βамілоїдного білка, що включає введення сполуки згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) 16), або її фармацевтично прийнятної солі; або їх сольвату, 23) застосування сполуки згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятної солі; або їх сольвату у виробництві лікарського препарату для лікування захворювання, викликаного утворенням, секрецією або відкладанням β-амілоїдного білка, 24) сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16), або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват для застосування в способі для лікування захворювання, викликаного утворенням, секрецією або відкладанням β-амілоїдного білка, 25) спосіб лікування хвороби Альцгеймера, що включає введення сполуки згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятної солі; або їх сольвату, 26) застосування сполуки згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16) або її фармацевтично прийнятної солі; або їх сольвату у виробництві лікарського препарату для лікування хвороби Альцгеймера, 27) сполуку згідно з будь-якою одною з вищевказаних 1) - 16), або її фармацевтично прийнятну сіль; або їх сольват для застосування в способі лікування хвороби Альцгеймера. Ефект даного винаходу Сполуки даного винаходу придатні в якості засобу для лікування захворювання, викликаного утворенням, секрецією або відкладанням β-амілоїдного білка (хвороби Альцгеймера та подібного). Кращій спосіб виконання даного винаходу Як застосовується у даному документі, "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод. Галогенова частина з "галоген нижчий алкіл", "галоген нижчий алкокси" та "галоген нижчий алкоксикарбоніл" така ж, як визначений вище "галоген". "Нижчий алкіл" включає прямий або розгалужений алкіл з кількістю атомів вуглецю 1-15, переважно з кількістю атомів вуглецю 1-10, ще переважно з кількістю атомів вуглецю 1-6, та ще більш переважно з кількістю атомів вуглецю 1-3, та приклади включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, n-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил, n-гептил, ізогептил, n-октил, ізооктил, n-ноніл та n-децил. Частина нижчий алкіл з "нижчий алкокси", "галоген нижчий алкіл", "гідрокси нижчий алкіл", "галоген нижчий алкокси", "гідрокси нижчий алкокси", "нижчий алкоксикарбоніл", "галоген нижчий алкоксикарбоніл", "нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкіл", "нижчий алкіламіно", "нижчий алкокси нижчий алкіл", "гідроксііміно нижчий алкіл", "нижчий алкоксііміно нижчий алкіл, ”, "аміно нижчий алкіл", "нижчий алкокси нижчий алкокси", "нижчий алкокси нижчий алкеніл", "нижчий алкокси нижчий алкенілокси", "нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкеніл", "нижчий алкокси нижчий алкініл", "нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкініл", "нижчий алкілкарбамоїл", "гідрокси нижчий алкілкарбамоїл", "нижчий алкоксііміно", "нижчий алкілтіо", "нижчий алкілсульфоніл", "нижчий алкілсульфонілокси", "нижчий алкілсульфоніламіно", "нижчий алкілсульфоніл нижчий алкіламіно", "нижчий алкілсульфоніліміно", "нижчий алкілсульфініламіно", "нижчий алкілсульфініл нижчий алкіламіно", "нижчий алкілсульфініліміно", "нижчий алкілсульфамоїл", "нижчий алкілсульфініл", "карбоцикліл нижчий алкіл", "карбоцикліл нижчий алкокси", "карбоцикліл нижчий алкоксикарбоніл", "карбоцикліл нижчий алкіламіно", "карбоцикліл нижчий алкілкарбамоїл", "циклоалкіл нижчий алкіл", "циклоалкіл нижчий алкокси", "циклоалкіл нижчий алкіламіно", "циклоалкіл нижчий алкоксикарбоніл", "циклоалкіл нижчий алкілкарбамоїл", "арил нижчий алкіл", "арил нижчий алкокси", "арил нижчий алкіламіно", "арил нижчий алкоксикарбоніл", "арил нижчий алкілкарбамоїл", "гетероцикліл нижчий алкіл", "гетероцикліл нижчий алкокси", "гетероцикліл нижчий алкіламіно", "гетероцикліл нижчий алкоксикарбоніл", "гетероцикліл нижчий алкілкарбамоїл", "гетероарил нижчий алкіл" та "гетероарил нижчий алкокси" така ж як визначена вище "нижчий алкіл". "Факультативно заміщений нижчий алкіл" може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α. Як застосовується у даному документі заміщальна група α являє собою групу, що включає галоген, гідрокси, нижчий алкокси, галоген нижчий алкокси, гідрокси нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкокси, ацил, ацилокси, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, аміно, ациламіно, 5 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нижчий алкіламіно, іміно, гідроксііміно, нижчий алкоксііміно, нижчий алкілтіо, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, гідрокси нижчий алкілкарбамоїл, сульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, нижчий алкілсульфініл, нижчий алкілсульфоніламіно, нижчий алкілсульфоніл нижчий алкіламіно, нижчий алкілсульфоніліміно, нижчий алкілсульфініламіно, нижчий алкілсульфініл нижчий алкіламіно, нижчий алкілсульфініліміно, ціано, нітро, карбоциклічну групу та гетероциклічну групу, де карбоцикл та гетероцикл кожний може бути заміщений галогеном та/або гідрокси. Приклади замісника "факультативно заміщеного нижчого алкокси", "факультативно заміщеного нижчого алкоксикарбонілу" та "факультативно заміщеного нижчого алкілтіо" включають одну або більше груп, вибраних з вищезазначеної заміщальної групи α. Приклади переважного варіанта здійснення "галоген нижчий алкіл" включають трифторметил, фторметил та трихлорметил. "Нижчий алкіліден" включає двовалентну групу вищезазначеного "нижчого алкілу", та приклади включають метиліден, етиліден, пропіліден, ізопропіліден, бутиліден, пентиліден та гексиліден. "Нижчий алкеніл" включає прямий або розгалужений алкеніл з кількістю атомів вуглецю 215, переважно з кількістю атомів вуглецю 2-10, більш переважно з кількістю атомів вуглецю 2-6, ще переважно з кількістю атомів вуглецю 2-4, що має один або більше подвійних зв'язків в довільному положенні. Приклади включають вініл, аліл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, преніл, бутадієніл, пентеніл, ізопентеніл, пентадієніл, гексеніл, ізогексеніл, гексадієніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл, тридеценіл, тетрадеценіл та пентадеценіл. "Нижчий алкініл" включає прямий або розгалужений алкініл з кількістю атомів вуглецю 2-10, переважно з кількістю атомів вуглецю 2-8, ще переважно з кількістю атомів вуглецю 3-6, що має один або більше потрійних зв'язків в довільному положенні. Приклади включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл та дециніл. Вони також можуть додатково мати подвійний зв'язок в довільному положенні. Приклади замісника "факультативно заміщеного нижчого алкенілу" та "факультативно заміщеного нижчого алкінілу" включають один або більше замісників, вибраних з вищезазначеної заміщальної групи α. Частина нижчий алкеніл з "гідрокси нижчий алкеніл", "нижчий алкокси нижчий алкеніл", "нижчий алкокси карбоніл нижчий алкеніл", "карбоцикліл нижчий алкеніл", "нижчий алкенілокси", "нижчий алкокси нижчий алкенілокси", "нижчий алкенілтіо", та "нижчий алкеніламіно" є такою ж, як визначений вище "нижчий алкеніл". Частина нижчий алкініл з "гідрокси нижчий алкініл", "нижчий алкокси нижчий алкініл", "нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкініл", "карбоцикліл нижчий алкініл", "нижчий алкінілокси", "нижчий алкокси нижчий алкінілокси", "нижчий алкінілтіо" та "нижчий алкініламіно" є такою ж, як визначений вище "нижчий алкініл". Приклади замісника "факультативно заміщеного аміно" та "факультативно заміщеного карбамоїлу" включають 1-2 замісника, вибрані з нижчого алкілу, ацилу, гідрокси, нижчого алкокси, нижчого алкоксикарбонілу, карбоциклічну групу та гетероциклічну групу. "Ацил" включає аліфатичний ацил, карбоциклілкарбоніл та гетероциклілкарбоніл з кількістю атомів вуглецю 1-10. Приклади включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, півалоїл, гексаноїл, акрилоїл, пропіоїл, метакрилоїл, кротоноїл, бензоїл, циклогексанкарбоніл, піридинкарбоніл, фуранкарбоніл, тіофенкарбоніл, бензотіазолкарбоніл, піразинкарбоніл, піперидинкарбоніл та тіоморфоліно. Частина ацил з "ацил аміно" та "ацилокси" є така, як описано вище. Приклади замісника "факультативно заміщеного ацилу" включають один або більше замісників, вибраних з заміщальної групи α. До того ж кільцева частина карбоциклілкарбонілу та гетероциклілкарбонілу може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними з нижчого алкілу, заміщальної групи α та нижчого алкілу, заміщеного однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α. "Карбоциклічна група" включає циклоалкіл, циклоалкеніл, арил та неароматичну злиту карбоциклічну групу. "Циклоалкіл" являє собою карбоциклічну групу з кількістю атомів вуглецю 3-10, переважно з кількістю атомів вуглецю 3-8, більш переважно з кількістю атомів вуглецю 4-8, та приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл та циклодецил. Частина циклоалкіл з "циклоалкіл нижчого алкілу", "циклоалкокси", "циклоалкіл нижчого алкокси", "циклоалкілтіо", "циклоалкіламіно", "циклоалкіл нижчого алкіламіно", "циклоалкілсульфамоїлу", "циклоалкілсульфонілу", "циклоалкілкарбамоїлу", "циклоалкіл 6 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нижчого алкіл карбамоїлу", "циклоалкіл нижчого алкоксикарбонілу" та "циклоалкоксикарбонілу" є такою ж, як визначений вище "циклоалкіл". "Циклоалкеніл" включає циклоалкіл, що має один або більше подвійних зв'язків в довільному положенні в кільці, та приклади включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептиніл, циклооктиніл та циклогексадієніл. "Арил" включає феніл, нафтил, антрил та фенантрил, та феніл є особливо переважним. "Неароматична злита карбоциклічна група" включає неароматичну групу, в якій дві або більше циклічних групи, вибрані з вищевказаного "циклоалкілу", вищевказаного "циклоалкенілу" та вищевказаного "арилу", є злитими, та приклади включають інданіл, інденіл, тетрагідронафтил та фтореніл. "Взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, для формування карбоциклу" означає те, що два замісника взяті разом для формування "циклоалкілу" або "циклоалкенілу". Частина карбоцикліл з "карбоциклілокси", "карбоцикліл нижчого алкілу", "карбоцикліл нижчого алкенілу", "карбоцикліл нижчого алкінілу", "карбоцикліл нижчого алкокси", "карбоцикліл нижчого алкоксикарбонілу", "карбоциклілтіо", "карбоцикліл аміно", "карбоцикліл нижчого алкіламіно", "карбоцикліл карбонілу", "карбоцикліл сульфамоїлу", "карбоциклілсульфонілу", "карбоциклілкарбамоїлу", "карбоцикліл нижчого алкілкарбамоїлу" та "карбоциклілоксикарбонілу" є такою ж, як "карбоциклічна група". Частина арил з "арил нижчого алкілу", "арилокси", "арилоксикарбонілу", "арилоксикарбонілокси", "арил нижчого алкоксикарбонілу", "арилтіо", "ариламіно", "арил нижчого алкокси", "арил нижчого алкіламіно", "арилсульфонілу", "арилсульфонілокси", "арилсульфінілу", "арилсульфамоїлу", "арилкарбамоїлу" та "арил нижчого алкілкарбамоїлу" є такою ж, як "арил". "Гетероциклічна група" включає гетероциклічну групу, що має один або більше гетероатомів, факультативно вибраних з O, S та N, в кільці, та приклади включають 5- - 6членний гетероарил, такий як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл та тіадіазоліл; неароматичні гетероциклічні групи, такі як діоксаніл, тііраніл, оксираніл, оксетаніл, оксатіораніл, азетидиніл, тіаніл, тіазолідиніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, морфоліно, тіоморфолініл, тіоморфоліно, дигідропіридил, тетрагідропіридил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідротіазоліл, тетрагідротіазоліл, тетрагідроізотіазоліл, дигідрооксазиніл, гексагідроазепініл, тетрагідродіазепініл та тетрагідропіридазиніл; біциклічні злиті гетероциклічні групи, такі як індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолідиніл, індолініл, ізоіндолініл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, нафтридиніл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, бензопіраніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензізотіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, тієнопіридил, тієнопіроліл, тієнопіразоліл, тієнопіразиніл, фуропіроліл, тієнотієніл, імідазопіридил, імідазопіразоліл, піразолопіридил, піразолопіразиніл, тіазолопіридил, піразолопіримідиніл, піразолотрианідил, піридазолопіридил, триазолопіридил, імідазотіазоліл, піразинопіридадиніл, хіназолініл, хіноліл, ізохіноліл, нафтиридиніл, дигідротіазолопіримідиніл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, дигідробензофурил, дигідробензоксазиніл, дигідробензімідазоліл, тетрагідробензотієніл, тетрагідробензофурил, бензодіоксоліл, бензодіоксоніл, хроманіл, хроменіл, октагідрохроменіл, дигідробензодіоксиніл, дигідробензоксазиніл, дигідробензодіоксепиніл та дигідротієнодіоксиніл; трициклічні злиті гетероциклічні групи такі як карбазоліл, акридиніл, ксантеніл, фенотіадиніл, феноксатіїніл, феноксадиніл, дибензофурил, імідазохіноліл та тетрагідрокарбазоліл. Переважним є 5- - 6-членний гетероарил або неароматична гетероциклічна група. Частина гетероцикліл з "гетероцикліл нижчого алкілу", "гетероциклілокси", "гетероциклілтіо", "гетероциклікарбоніл", "гетероцикліл нижчого алкокси", "гетероцикліламіно", "гетероциклілкарбоніламіно", "гетероциклілсульфамоїлу", "гетероциклілсульфонілу", "гетероциклілкарбамоїлу", "гетероциклілоксикарбонілу", "гетероцикліл нижчого алкіламіно", "гетероцикліл нижчого алкоксикарбонілу" та "гетероцикліл нижчого алкілкарбамоїлу" є такою ж, як "гетероциклічна група". "Азотвмісна ароматична гетероциклічна група" являє собою групу, що включає, щонайменше, один азот в "гетероциклічній групі", та приклади включають 5- або 6-членні гетероарили, такі як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл та тіадіазоліл; біциклічні злиті гетероциклічні групи, такі як індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолідиніл, індолініл, ізоіндолініл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, 7 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нафтирдиніл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, бензопіраніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензізотіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридил, піразолопіридин, триазолопіридил, імідазотіазоліл, піразинопіридадиніл, хіназолініл, хіноліл, ізохіноліл, нафтиридиніл, дигідробензофурил, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл та дигідробензоксазин; трициклічні злиті гетероциклічні групи, такі як карбазоліл, акридиніл, ксантеніл та імідазохіноліл; піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, морфоліно, тіоморфолініл, тіоморфоліно, дигідропіридил, дигідробензімідазоліл, тетрагідропіридил, тетрагідротіазоліл та тетрагідроізотіазоліл. Зв'язок "гетероциклічної групи" та "азот-ароматичної гетероциклічної групи" може розташовуватись на будь-якому кільці. "Азотвмісна ароматична гетеромоноциклічна група" стосується моноциклічної групи в "азотвмісній ароматичній гетероциклічній групі". Приклади включають 5- - 6-членні гетероарили, такі як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл та тіадіазоліл. Зв'язок "азотвмісної ароматичної гетеромоноциклічної групи" може розташовуватись на будь-якому атомі вуглецю. "Гетероарил" включає ароматичну циклічну групу в "гетероциклічній групі". Частина гетероарил з "гетероарил нижчого алкілу" та "гетероарил нижчого алкокси" є такою ж самою. Приклади замісника "факультативно заміщеної карбоциклічної групи" та "факультативно X заміщеної гетероциклічної групи" в кільці A, кільці B та R включають: заміщальну групу α, переважно галоген, гідрокси, ацил, ацилокси, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, аміно, ціано, нижчий алкіламіно та/або нижчий алкілтіо та ін.; нижчий алкіл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, гідроксііміно та нижчий алкоксііміно, при цьому замісники переважно являють собою галоген, гідрокси, нижчий алкокси та/або нижчий алкоксикарбоніл та ін.; аміно нижчий алкіл, заміщений однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α; при цьому замісник являє собою переважно ацил, нижчий алкіл та/або нижчий алкокси та ін.; гідроксііміно нижчий алкіл; нижчий алкоксііміно нижчий алкіл; нижчий алкеніл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α, при цьому замісник являє собою переважно нижчий алкоксикарбоніл, галоген та/або галоген нижчий алкоксикарбоніл та ін.; нижчий алкініл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α, при цьому замісник являє собою переважно нижчий алкоксикарбоніл та ін.; нижчий алкокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α, при цьому замісник являє собою переважно галоген, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл та/або гідрокси нижчий алкілкарбамоїл та ін.; нижчий алкокси нижчий алкокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкенілокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α, при цьому замісник являє собою переважно галоген, гідрокси, аміно та/або нижчий алкіламіно та ін.; нижчий алкокси нижчий алкенілокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкінілокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α, при цьому замісник являє собою переважно галоген та/або гідрокси та ін.; нижчий алкокси нижчий алкінілокси, факультативно заміщений однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкілтіо, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкенілтіо, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкінілтіо, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкіламіно, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкеніламіно, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; 8 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нижчий алкініламіно, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; аміноокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α та нижчого алкілідену; ацил, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкілсульфоніл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкілсульфоніл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; нижчий алкілсульфамоїл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з заміщальної групи α; карбоциклічну групу, наприклад, циклоалкіл, арил та подібне, факультативно заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклічну групу, факультативно заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоцикліл нижчий алкіл, наприклад, циклоалкіл нижчий алкіл, арил нижчий алкіл та подібне, факультативно заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероцикліл нижчий алкіл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоциклілокси, наприклад, циклоалкокси, арилокси та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклілокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоцикліл нижчий алкокси, наприклад, циклоалкіл нижчий алкокси, арил нижчий алкокси та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероцикліл нижчий алкокси, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоцикліл нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, циклоалкіл нижчий алкоксикарбоніл, арил нижчий алкоксикарбоніл та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероцикліл нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоциклілтіо, наприклад, циклоалкілтіо, арилтіо та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклілтіо, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоцикліламіно, наприклад, циклоалкіламіно, ариламіно та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероцикліламіно, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоцикліл нижчий алкіламіно, наприклад, циклоалкіл нижчий алкіламіно, арил нижчий алкіламіно та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероцикліл нижчий алкіламіно, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; нижчий алкілсульфамоїл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α; 9 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 карбоциклілсульфамоїл, наприклад, циклоалкілсульфамоїл, арилсульфамоїл та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклілсульфамоїл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоциклілсульфоніл, наприклад, циклоалкілсульфоніл, арилсульфоніл та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклілсульфоніл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоциклілкарбамоїл, наприклад, циклоалкілкарбамоїл, арилкарбамоїл та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклілкарбамоїл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоцикліл нижчий алкілкарбамоїл, наприклад, циклоалкіл нижчий алкілкарбамоїл, арил нижчий алкілкарбамоїл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероцикліл нижчий алкілкарбамоїл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; карбоциклілоксикарбоніл, наприклад, циклоалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл та подібне, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; гетероциклілоксикарбоніл, факультативно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α, азидо, нижчий алкіл та галоген нижчий алкіл; нижчий алкілендіокси, факультативно заміщений галогеном; оксо та азидо. "Факультативно заміщена карбоциклічна група" та "факультативно заміщена гетероциклічна група" можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними з них. В якості іншого варіанта здійснення кільце A може бути заміщене одним або більше замісниками, вибраними з наступних замісників: 10 UA 104725 C2 [Хімічна формула 7] 5 10 15 1 2 3 де Ak , Ak та Ak кожний незалежно являють собою зв'язок, факультативно заміщений нижчий алкілен, факультативно заміщений нижчий алкенілен або факультативно заміщений нижчий алкінілен; 4 Ak являє собою факультативно заміщений нижчий алкілен, факультативно заміщений нижчий алкенілен або факультативно заміщений нижчий алкінілен, 1 3 W та W кожний незалежно являють собою O або S; 2 5 кожний W незалежно являє собою O, S або NR ; 5 6 R та R кожний незалежно являють собою водень, нижчий алкіл, гідрокси нижчий алкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкіл, карбоцикліл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, гідрокси нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчий алкеніл, нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкеніл, карбоцикліл нижчий алкеніл, нижчий алкініл, гідрокси нижчий алкініл, нижчий алкокси нижчий алкініл, нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкініл, карбоцикліл нижчий алкініл або ацил; 11 UA 104725 C2 7 5 R являє собою водень або нижчий алкіл; кільце B являє собою факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; p дорівнює 1 або 2. 1 3 5 Коли присутні декілька з W , декілька з W та декілька з R , вони можуть бути незалежно різними. 7 Атом кисню в (xii) може бути в цис або транс положенні до замісника R . Серед груп, що показані в (i) - (xixi), переважними є: [Хімічна формула 8] 10 15 20 25 30 35 40 45 де Ak - факультативно заміщений нижчий алкілен, факультативно заміщений нижчий алкенілен або факультативно заміщений нижчий алкінілен та інші символи є такі, як визначено вище. В якості замісника B кільця, одна або більше груп, вибрані з заміщальної групи α, є переважними. X У відмінних від кільця A, кільця B та R приклади замісника "факультативно заміщеної карбоциклічної групи", "факультативно заміщеної гетероциклічної групи", "факультативно заміщеного арилу нижчого алкілу", "факультативно заміщеного арилу нижчого алкокси", "факультативно заміщеного гетероарилу нижчого алкілу", "факультативно заміщеного гетероарилу нижчого алкокси", "факультативно заміщеного циклоалкілу", "факультативно заміщеного фенілу" та "факультативно заміщеної азотвмісної ароматичної гетероциклічної групи" включають нижчий алкіл, факультативно заміщений однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α, та одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає заміщальну групу α. 4 Переважні приклади R включають галоген, нижчий алкіл, галоген нижчий алкіл, нижчий алкокси та галоген нижчий алкокси. "Нижчий алкілен" включає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг з кількістю атомів вуглецю 1-10, переважно з кількістю атомів вуглецю 1-6, більш переважно з кількістю атомів вуглецю 1-3. Приклади включають метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен та метилтриметилен. Частина нижчий алкілен з "нижчий алкілендіокси" є така ж, як "нижчий алкілен". "Нижчий алкенілен" включає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг з кількістю атомів вуглецю 2-10, переважно з кількістю атомів вуглецю 2-6, більш переважно з кількістю атомів вуглецю 2-4, що має подвійний зв'язок в довільному положенні. Приклади включають вінілен, пропенілен, бутенілен, бутадієнілен, метилпропенілен, пентенілен та гексенілен. "Нижчий алкінілен" включає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг з кількістю атомів вуглецю 2-10, більш переважно з кількістю атомів вуглецю 2-6, більш переважно з кількістю атомів вуглецю 2-4, що має потрійний зв'язок в довільному положенні та, додатково, факультативно має подвійний зв'язок. Приклади включають етинілен, пропінілен, бутинілен, пентинілен та гексинілен. Приклади замісника "факультативно заміщеного нижчого алкілену", "факультативно заміщеного нижчого алкенілену" та "факультативно заміщеного нижчого алкінілену" включають заміщальну групу α, переважно галоген, та гідрокси. 3a 3c У формулі (I), "R та R можуть бути взяті разом для формування кільця" включає наступну формулу (I’’): 12 UA 104725 C2 [Хімічна формула 9] S NR2aR2b C N ( I'' ), R1 A 5 10 15 20 25 де кільце C - факультативно заміщена карбоциклічна група або факультативно заміщена гетероциклічна група, та інші символи є такі, як визначені у формулі (I), і приклади переважного варіанта здійснення кільця C включають бензол, піридин, піримідин, циклогексен, тетрагідропіридин та дигідропіран. В даному описі "сольват" включає, наприклад, сольват з органічним розчинником та гідрат. Довільне число молекул води можна скоординувати при утворенні гідрату. Сполука, представлена формулою (I), включає фармацевтично прийнятну сіль. Приклади включають солі з лужними металами, такими як літій, натрій або калій; лужноземельними металами такими як магній або кальцій; амонієм; органічними основами; та амінокислотами; або солі з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана, азотна кислота, бромводнева кислота, фосфорна кислота або йодоводнева кислота; та органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, оксалілова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, мигдальна кислота, глутарова кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, фталева кислота, бензолсульфонова кислота, p-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або етансульфонова кислота. Особливо переважною є соляна кислота, фосфорна кислота, винна кислота або метансульфонова кислота. Ці солі можуть бути утворені звичайними способами. До того ж сполука, представлена формулою (I), не обмежена специфічним ізомером, але включає всі можливі ізомери, такі як кето-енольні ізомери, імін-енамінні ізомери, діастереоізомери, оптичні ізомери та поворотні ізомери; та рацемат. Наприклад, сполука, 2a представлена формулою (I), в якій R являє собою водень, включає наступні таутомери. [Хімічна формула 10] R3a R3c S R3a NHR2b N R3c R1 35 40 NR2b NH R1 A 30 S A Сполуки, представлені формулами (II), (III) та (IV) включають подібні таутомери. Дану сполуку, представлена формулою (I), (II), (III) або (IV) можна отримати, наприклад, згідно способу, що описаний в патентній літературі 15 або непатентній літературі 1, або наступним способом. На всіх наступних етапах, коли присутній замісник, який перешкоджає реакції, наприклад, гідрокси, меркапто, аміно, форміл, карбоніл, карбокси, замісник захищають способом, що описаний раніше в Protective Groups in organic Synthesis, та Theodora W Greene (John Wiley & Sons), та захисну групу можна видалити на бажаній стадії. До того ж на всіх етапах, спосіб виконання етапів можна відповідно змінювати, та кожну проміжну сполуку можна виділити та використати на наступному етапі. A. Отримання сполуки, представленої формулою (I) Сполуку, представлену формулою (I), можна отримати, наприклад, згідно способу синтезу сполуки v або сполуки ab, показаного нижче. A-1) Синтез сполуки v 13 UA 104725 C2 [Хімічна формула 11] , 5 10 15 20 25 30 де кільце A - факультативно заміщена карбоциклічна група або факультативно заміщена гетероциклічна група; 1 R являє собою факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений нижчий алкініл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; 2a R являє собою водень, факультативно заміщений нижчий алкіл або факультативно заміщений ацил; 3c R кожний незалежно являє собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений аралкіл, факультативно заміщений гетероарилалкіл, факультативно заміщений аралкілокси, факультативно заміщений гетероарилалкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, факультативно заміщений нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу. Перший етап Сполуку q можна діастереоселективно отримати додаванням титанового реагенту, такого як хлортитану триізопропоксид, до енолату, який отримують реакцією цільового ефіру, такого як tбутилпропіонат, в присутності основи, такої як літію діізопропіламід, в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них, додаючи сполуку p, яку можна отримати відомим способом, та їх реакцією при -80 ˚C-30 ˚C, переважно -80 ˚C-0 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,1-12 годин. Другий етап Сполуку r можна отримати реакцією сполуки q при 0 ˚C-80 ˚C, переважно 0 ˚C-30 ˚C впродовж 0,5-48 годин, переважно 1-24 годин в присутності кислоти, такої як соляна кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота та трифтороцтова кислота, в розчиннику, такому як діоксан, метанол та дихлорметан, або розчиннику, змішаному з них. Третій етап Сполуку s можна отримати додаванням відновлювального засобу, такого як боргідрид, гідрид натрію та літій алюміній гідриду, до сполуки r та реакцією при -80 ˚C-80 ˚C, переважно 14 UA 104725 C2 5 10 15 20 20 ˚C-30 ˚C, впродовж 0,5-48 годин, переважно 1-12 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран та толуол, або розчиннику, змішаному з них. Четвертий етап Сполуку u можна отримати додаванням окиснювального засобу, такого як 2йодоксибензойна кислота, до сполуки s та реакцією при 0 ˚C-80 ˚C, переважно 10 ˚C-40 ˚C, впродовж 0,5-48 годин, переважно 1-12 годин в розчиннику, такому як диметилсульфоксид та дихлорметан. На третьому етапі та четвертому етапі амінні та/або альдегідні групи сполуки s та сполуки u можна захистити способом, що описаний в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), та зняти захист у придатний час, якщо необхідно. П'ятий етап Сполуку v можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки u, реакцією при -30 ˚C-50 ˚C, переважно -10 ˚C-25 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-3 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них, та потім додаванням концентрованої сірчаної кислоти або концентрованої азотної кислоти, з наступною реакцією при 0 ˚C-100 ˚C, переважно 0 ˚C-60 ˚C впродовж 0,5-24 годин, переважно 1-12 годин. A-2) Синтез сполуки ab [Хімічна формула 12] , p 25 30 35 40 де R представляє захисну групу аміну; 3a R кожний незалежно являє собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений аралкіл, факультативно заміщений гетероарилалкіл, факультативно заміщений аралкілокси, факультативно заміщений гетероарилалкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, факультативно заміщений нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; і інші символи такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку x можна отримати реакцією сполуки w, яку можна отримати захистом аміногрупи сполуки s захисною групою при 0 ˚C-80 ˚C, переважно 10 ˚C-40 ˚C впродовж 0,5-48 годин, переважно 1-12 годин при умовах реакції окислення Сверна, в якій використовують оксалілхлорид-диметилсульфоксид, або додаванням окиснювального засобу спиртової групи, такого як 2-йодоксибензойна кислота, в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку y можна отримати додаванням реагенту Грін'яра, відповідно до цільової речовини, такої як метилмагнійбромід, до сполуки x та реакцією при -80 ˚C-50 ˚C, переважно -20 ˚C-20 ˚C впродовж 0,2-48 годин, переважно 1-24 годин в розчиннику, такому як толуол, ефір та 15 UA 104725 C2 5 10 15 20 тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Під час реакції вихід можна покращити додаванням тетрахлориду титану. Третій етап Сполуку aa можна отримати додаванням окиснювального засобу спиртової групи, такого як оксалілхлорид-диметилсульфоксид або 2-йодоксибензойна кислота, до сполуки y та реакцією при 0 ˚C-80 ˚C, переважно 10 ˚C-40 ˚C впродовж 0,5-48 годин, переважно 1-6 годин в розчиннику, такому як диметилсульфоксид. Четвертий етап Сполуку ab можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки aa, реакцією при -30 ˚C-50 ˚C, переважно -10 ˚C-25 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-3 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них, та, згодом, додаючи концентровану сірчану кислоту або концентровану азотну кислоту, з наступною реакцією при 0 ˚C-100 ˚C, переважно 0 ˚C-60 ˚C впродовж 0,5-12 годин, переважно 1-6 годин. B. Отримання сполуки, представленої формулою (II) Сполуку, представлену формулою (II), можна отримати, наприклад, згідно способу синтезу сполуки f або сполуки o, показаного нижче. B-1) Синтез сполуки f [Хімічна формула 13] X 25 30 35 40 45 де R - факультативно заміщена карбоциклічна група або факультативно заміщена гетероциклічна група; 2a 2b R та R кожний незалежно являють собою водень, факультативно заміщений нижчий алкіл або факультативно заміщений ацил; 3a 3b R та R кожний незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений аралкіл, факультативно заміщений гетероарилалкіл, факультативно заміщений аралкілокси, факультативно заміщений гетероарилалкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, факультативно заміщений нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщену карбоциклічну групу або факультативно заміщену гетероциклічну групу; L являє собою групу, що відходить, таку як галоген або нижча алкілсульфонілокси група; та інші символи є такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку b можна отримати реакцією сполуки a, що є комерційно доступною або може бути отримана відомим способом, з N, O-диметилгідроксиламіна гідрохлориду або його вільною формою при -40 ˚C-60 ˚C, переважно -20 ˚C-30 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,3-6 годин в присутності основи, такої як піридин, триетиламін, діізопропілетиламін та 4диметиламінопіридин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку c можна отримати додаванням реагенту Грін'яра відповідно до цільової речовини, такої як циклогексилмагнію бромід при -80 ˚C-50 ˚C, переважно -20 ˚C-20 ˚C, до сполуки b та 16 UA 104725 C2 5 10 15 20 реакцією впродовж 0,2-48 годин, переважно 1-24 годин в розчиннику, такому як ефір та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. На першому етапі та другому етапі, якщо сполуку c безпосередньо отримують зі сполуки a реакцією другого етапу, перший етап можна пропустити. Третій етап Сполуку d можна отримати реакцією сполуки c, розчиненої в розчиннику, такому як ефір, тетрагідрофуран та діоксан, або розчиннику, змішаному з них, з реагентом Віттінга відповідно з цільовою речовиною, яка отримана додаванням сильної основи, такої як реагент алкілу металу, 3a 3b наприклад, n-бутиллітій до R R CHPPh3L, наприклад, метилтрифенілфосфонію йодид, що є комерційно доступним або може бути синтезований відомим способом, при -40 ˚C-60 ˚C, переважно -20 ˚C-30 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,3-6 годин, в розчиннику, такому як ефір, тетрагідрофуран та діоксан, або розчиннику, змішаному з них. Четвертий етап Сполуку e можна отримати додаванням тіофосгена або йоду, та тіоціанату до сполуки d та реакцією впродовж 1-72 годин, переважно 6-48 годин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран та вода, або розчиннику, змішаному з них. Під час реакції, якщо необхідно, туди поміщають придатну кількість каталізатора фазового переходу, наприклад, тетра-n-бутил амоній хлориду, тетраметил амоній броміду, та може бути проведена реакція. П'ятий етап 2a 2b Сполуку f можна отримати додаванням R R -аміну до сполуки e та реакцією при 0 ˚C120 ˚C, переважно 20 ˚C-80 ˚C впродовж 1-72 годин, переважно 6-48 годин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. B-2) Синтез сполуки o [Хімічна формула 14] 25 , 30 35 40 де Hal являє собою галоген, та інші символи є такі, як визначено вище. Перший етап x Сполуку h можна отримати додаванням етиніл-R та трисбензиліденацетон дипаладію, ацетату паладію, тетракістрифенілфосфін паладію, або Pd(0) каталізатора, який отриманий in situ, та ліганду, такого як три-t-бутилфосфін, та дициклогексилбіфенілфосфін та, додатково, додаванням міді йодиду до сполуки g, що є комерційно доступною або може бути отримана відомим способом, та реакцією при 20 ˚C-120 ˚C, переважно 30 ˚C-80 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,1-12 годин в присутності основи, такої як діізопропілетиламін, триетиламін та триметиламін в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку i можна отримати розчиненням сполуки h в диметилсульфоксиді, та додаванням йодиду з наступною реакцією при 20 ˚C-200 ˚C, переважно 100 ˚C-180 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 1-12 годин. 17 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 Третій етап Сполуку j можна отримати реакцією сполуки i при 20 ˚C-100 ˚C, переважно 50 ˚C-100 ˚C впродовж 0,5-24 годин, переважно 1-12 годин в присутності води та основи, такої як калію гідроксид, натрію гідроксид та літію гідроксид, в розчиннику, такому як метанол, етанол та ізопропіловий спирт згідно способу, що описаний в Chem. Lett., 3, 373-376(1990). Четвертий етап Сполуку k можна отримати додаванням 2-хлорацетонітрилу та концентрованої сірчаної кислоти до сполуки j з наступною реакцією при -20 ˚C-100 ˚C, переважно 0 ˚C-40 ˚C впродовж 0,2-24 годин, переважно 1-12 годин в присутності карбонової кислоти, такої як оцтова кислота, мурашина кислота та трифтороцтова кислота. П'ятий етап Сполуку l можна отримати додаванням оцтової кислоти та тіосечовини до сполуки k з наступною реакцією при -20 ˚C-100 ˚C, переважно 0 ˚C-40 ˚C впродовж 0,2-24 годин, переважно 1-12 годин в розчиннику, такому як метанол, етанол та ізопропіловий спирт. Четвертий етап та п'ятий етап можна виконати згідно способу, що описаний в Synthesis 12, 1709-1712 (2000). Шостий етап Сполуку m можна отримати додаванням відновлювального засобу, такого як боргідрид, гідрид натрію та літій алюміній гідриду, до сполуки l та реакцією при -80 ˚C-100 ˚C, переважно 20 ˚C-40 ˚C впродовж 0,2-24 годин, переважно 1-12 годин в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, толуол та дихлорметан. Сьомий етап Сполуку n можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки m та реакцією при -30 ˚C-50 ˚C, переважно -10 ˚C-20 ˚C впродовж 0,5-24 годин, переважно 0,512 годин в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран та толуол, або розчиннику, змішаному з них. Восьмий етап Сполуку o можна отримати додаванням оксалілхлориду, тіонілхлориду або подібного, та каталітичної кількості N, N-диметилформаміду, або додаванням хлорувального реагенту, такого як 1-хлор-2-триметилпропеніламін до сполуки n та реакцією при 0 ˚C-100 ˚C, переважно 20 ˚C50 ˚C впродовж 0,5-72 годин, переважно 0,5-12 годин в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран та толуол. B-2") Сполуку j також можна синтезувати наступним способом. [Хімічна формула 15] , 40 45 50 c де P являє собою захисну групу карбонової кислоти, та інші символи є такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку cb можна отримати додаванням відповідного реагенту Грін'яра, такого як Rx магній бромід, та реакцією сполуки ca, що є комерційно доступною або може бути отримана відомим способом, при -80 ˚C-30 ˚C, переважно -40 ˚C-10 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,1-12 годин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап c Сполуку j можна отримати піддаванням захисної групи P карбонової кислоти реакції зняття захисту звичайним способом. C. Виготовлення сполуки, представленої формулою (III) Сполуку, представлену формулою (III), можна отримати, наприклад, за наступним способом синтезу сполуки ai або сполуки al. C-1) Синтез сполуки ai 18 UA 104725 C2 [Хімічна формула 16] 5 10 15 20 25 30 35 40 11 де R - факультативно заміщений арил; y R - галоген нижчий алкіл; 3d R являє собою водень, галоген, гідрокси, факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл, факультативно заміщений ацил, факультативно заміщений нижчий алкокси, факультативно заміщений аралкіл, факультативно заміщений гетероарилалкіл, факультативно заміщений аралкілокси, факультативно заміщений гетероарилалкокси, факультативно заміщений нижчий алкілтіо, карбокси, факультативно заміщений нижчий алкоксикарбоніл, факультативно заміщений аміно, факультативно заміщений карбамоїл, факультативно заміщена карбоциклічна група або факультативно заміщена гетероциклічна група; та інші символи такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку ad можна отримати реакцією сполуки ac, що є комерційно доступною або може бути отримана відомим способом, при 50 ˚C-200 ˚C, переважно 80 ˚C-150 ˚C впродовж 1-48 годин, переважно 2-24 годин при умовах дегідратації в присутності реагенту, відповідного цільовій сполуці, такого як 2-аміно-2-фенілетанол, каталітичної кількості сірчаної кислоти, та кислоти, такої як піридиній пара-толуолсульфонової кислоти в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран та толуол, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку ae можна отримати додаванням вініллітієвого реагенту, відповідного цільовій речовині, до сполуки ad та реакцією при -80 ˚C-50 ˚C, переважно -80 ˚C-0 ˚C впродовж 0,2-24 годин, переважно 0,5-12 годин в розчиннику, такому як ефір та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Вініллітієвий реагент можна отримати додаванням алкіллітієвого реагенту, такого як бутиллітій до цільового тетравінілтину. Третій етап Сполуку af можна отримати додаванням боргідридного реагенту до сполуки ae та реакцією при 0 ˚C-60 ˚C, переважно 20 ˚C-50 ˚C впродовж 0,2-12 годин, переважно 0,5-6 годин в розчиннику, такому як діоксан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них, додаванням водного лугу, такого як водний розчин натрію гідроксиду та водний перекис водню, та їхньою реакцією впродовж 0,5-12 годин. Четвертий етап Сполуку ag можна отримати додаванням паладієвого каталізатора, такого як Pd (OH) 2, або Pd-C до сполуки af та реакцією при 0 ˚C-60 ˚C, переважно 20 ˚C-50 ˚C впродовж 1-24 годин, переважно 1-12 годин під плином водню в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. П'ятий етап Сполуку ah можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або виготований відомим способом, до сполуки ag та реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно 0 ˚C-50 ˚C впродовж 1-12 годин, переважно 19 UA 104725 C2 5 10 1-6 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них. Шостий етап Сполуку ai можна отримати додаванням оксалілхлориду, тіонілхлориду або подібного з каталітичною кількістю N, N-диметилформаміду, або додаванням хлорувального реагенту, такого як 1-хлор-2-триметилпропеніламін до сполуки ah та реакцією при 0 ˚C-100 ˚C, переважно 10 ˚C-50 ˚C впродовж 0,5-72 годин, переважно 0,5-6 годин в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран та толуол. C-2) Синтез сполуки al [Хімічна формула 17] 12 15 20 25 30 35 де R – факультативно заміщений арил або факультативно заміщений гетероарил; та інші символи такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку aj можна стереоселективно отримати додаванням сполуки p, яку можна отримати відомим способом, до енолату, отриманого реакцією відповідного фенілалкіл-кетону, наприклад, ацетофенону, в присутності основи, такої як літію діізопропіламід та калію гексаметилдисилазид, та їхньою реакцією при -80 ˚C-30 ˚C, переважно -80 ˚C-0 ˚C впродовж 0,124 годин, переважно 0,1-12 годин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку ak можна отримати додаванням соляної кислоти, бромводневої кислоти, трифтороцтової кислоти або подібного до сполуки aj, отриманої на першому етапі, та їхньою реакцією при 0 ˚C-60 ˚C, переважно 0 ˚C-30 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,5-12 годин. Третій етап Сполуку al можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки ak та реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно -20 ˚C-50 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-6 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них, потім відгоном розчинника, додаванням концентрованої сірчаної кислоти, концентрованої азотної кислоти або подібного, та їхньою реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно 20 ˚C-50 ˚C впродовж 1-12 годин, переважно 1-6 годин. D. Отримання сполуки (IV) Сполуку (IV) можна отримати, наприклад, згідно наступного способу синтезу сполуки ao, сполуки be або сполуки bh. D-1) Синтез сполуки ao 20 UA 104725 C2 [Хімічна формула 18] 5 10 15 20 25 Za Zb де R та R кожний незалежно представляють факультативно заміщений нижчий алкіл або взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані для формування карбоциклу; та інші символи такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку am можна стереоселективно отримати додаванням сполуки p, яку можна отримати відомим способом, до енолату, отриманого реакцією відповідного алкілкетону, наприклад, 3метил-2-бутанону, в присутності основи, такої як літію діізопропіламід та калію гексаметилдисилазид, та їхньою реакцією при -80 ˚C-30 ˚C, переважно -80 ˚C-0 ˚C впродовж 0,124 годин, переважно 0,1-12 годин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку an можна отримати додаванням соляної кислоти, бромводневої кислоти, трифтороцтової кислоти або подібного, до сполуки am, отриманої на першому етапі, та їхньою реакцією при 0 ˚C-60 ˚C, переважно 0 ˚C-30 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,5-12 годин. Третій етап Сполуку ao можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки an, реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно -20 ˚C-50 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-6 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них, потім відгоном розчинника, додаванням концентрованої сірчаної кислоти, концентрованої азотної кислоти або подібного, та їхньою реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно 20 ˚C-50 ˚C впродовж 1-12 годин, переважно 1-6 годин. D-2) Синтез сполуки be 21 UA 104725 C2 [Хімічна формула 19] , 5 10 15 20 25 30 де відповідні символи такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку am можна стереоселективно отримати реакцією з реагентом Грін'яра, таким як алілмагнію бромід, при -80 ˚C-30 ˚C, переважно -80 ˚C-0 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,1-12 годин в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Другий етап Сполуку bb можна отримати додаванням розчину хлориду водню до сполуки ba, отриманої на першому етапі, та реакцією при -20 ˚C-80 ˚C, переважно 0 ˚C-30 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 0,1-12 годин в розчиннику, такому як метанол, етанол та вода, або розчиннику, змішаному з них. Третій етап Сполуку bc можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки bb та реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно -20 ˚C-50 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-6 годин, в розчиннику, такому як дихлорметан, діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них. Четвертий етап Сполуку bd можна отримати додаванням джерела катіонів галогену, такого як йод, бром, та NBS (N-бромсукцинімід) до сполуки bc та реакцією при -20 ˚C-40 ˚C, переважно 0 ˚C-20 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-6 годин в розчиннику, такому як дихлорметан. П'ятий етап Сполуку bd можна отримати додаванням основи, такої як піролідин, піперидин, піперазин та морфолін до сполуки bd, та реакцією при 20 ˚C-100 ˚C, переважно 40 ˚C-80 ˚C впродовж 0,1-24 годин, переважно 1-12 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран та толуол, або розчиннику, змішаному з них. D-3) Синтез сполуки bh 22 UA 104725 C2 [Хімічна формула 20] 5 10 15 20 25 де відповідні символи такі, як визначено вище. Перший етап Сполуку bf можна отримати додаванням етилакрилату та реагенту Грабса до сполуки bb, в якій аміногрупа відповідно захищена захисною групою, та піддаванням реакції олефінметатезису в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан та тетрагідрофуран, або розчиннику, змішаному з них. Температура реакції складає -20 ˚C-60 ˚C, переважно 0 ˚C-30 ˚C, та час реакції складає 0,5-24 годин, переважно 1-12 годин. Другий етап Сполуку bg можна отримати додаванням ізотіоціанату, що має захисну групу, наприклад, бензоїлізотіоціанату, що є комерційно доступним або отриманий відомим способом, до сполуки bf та реакцією при -30 ˚C-70 ˚C, переважно -20 ˚C-50 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-6 годин в розчиннику, такому як дихлорметан, діоксан, тетрагідрофуран, толуол та ацетон, або розчиннику, змішаному з них. Третій етап Сполука bh можна отримати додаванням діізобутилалюмінію гідриду, літій алюміній гідриду або гідриду натрію до сполуки bg, піддаванням реакції відновлення та їхньою реакцією при 80 ˚C-0 ˚C, переважно -80 ˚C - -20 ˚C впродовж 0,1-12 годин, переважно 0,1-3 годин в розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран та толуол, або розчиннику, змішаному з них. Сполуку bh можна піддати придатній реакції для подальшого перетворення спиртової групи. E. Перетворення замісника (1) Синтез сполуки ab-2, отриманої перетворенням замісника, описано нижче. [Хімічна формула 21] , 30 a b де P та P являють собою аміно захисну групу; та інші символи такі, як визначено вище. Сполуку af-1 можна отримати додаванням трис(дибензилденацетон)дипаладію, ацетату паладію, паладію (0), отриманого in situ, або подібного, та ліганду фосфіну, такого як тритретбутилфосфін та дициклогексилбіфенілфосфін, до сполуки ab-1 в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, толуол та ксилен, додаванням реагенту, що має замісник, відповідного 23 UA 104725 C2 5 10 цільовій сполуці, такого як літію гексаметилдисилазид, та бензофенонімін, при -10 ˚C-30 ˚C та їхньою реакцією при 30 ˚C-120 ˚C, переважно 50 ˚C-100 ˚C впродовж 0,5-48 годин, переважно 320 годин. Аміно захисна група може бути замісником, з якого можна зняти захист способом, що описаний в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), та приклади включають нижчий алкоксикарбоніл, нижчий алкенілоксикарбоніл, триалкілсиліл, ацил, метансульфоніл, трифторетансульфоніл, толуолсульфоніл та подібне. F. Перетворення замісника (2) Синтез сполуки ab-4, отриманої перетворенням замісника, описано нижче. [Хімічна формула 22] R3a R3a NH S N O2N A R 20 25 30 35 NH N 1 A H2N ab-3 15 S R1 , ab-4 де відповідні символи такі, як визначено вище. Сполуку ab-4 можна отримати додаванням заліза до сполуки ab-3 в змішаний розчинник з оцтової кислоти та води, з подальшою реакцією при 20 ˚C-120 ˚C, переважно 50 ˚C-80 ˚C впродовж 0,5-48 годин, переважно 6-20 годин. Крім того, сполуку ab-4 можна також отримати додаванням каталізатора каталітичного відновлення, такого як 10 % паладій/вуглець до сполуки ab-3 в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, етилацетат та метанол, та їхньою реакцією при 30 ˚C-120 ˚C, переважно 50 ˚C-80 ˚C впродовж 0,5-48 годин, переважно 6-20 годин в атмосфері водню при нормальному тиску до 5 атм, переважно нормальному тиску до 2 атм, або способом, що описаний в Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill). Сполуки v, ab, al, ao, be та bh можна отримати оптичним розщепленням кожної проміжної сполуки та кінцевого продукту, або наступним способом, наприклад, згідно способу, що описаний в (1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37,3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al., Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002) або (4) T. Vilavan et al., Current Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005). В якості процедури оптичного розщеплення існує спосіб відділення оптичного ізомеру з застосуванням оптично активної колонки; кінетичне оптичне розщеплення з використанням ферментної реакції та подібного; кристалізаційне розщеплення діастереомеру утворенням солі з застосуванням хиральної кислоти або хиральної основи; преважний кристалізаційний спосіб та подібне. Зі сполуки даного винаходу, наступні сполуки є переважними. У формулі (I"): [Хімічна формула 23] R3a S NR2aR2b N R3c R1 G (I') A' (R4)n 40 45 1) сполука, де кільце A" являє собою феніл або азотвмісну ароматичну гетероциклічну групу (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’1), сполука, де кільце A" являє собою феніл, піридил, індоліл, бензоізоксазоліл, бензопіразоліл або бензофурил, бензотієніл, бензодіоксоліл, або дигідробензодіоксоланіл (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’2), сполука, де кільце A" являє собою феніл (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’3), 24 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука, де кільце A" являє собою піридил, (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’4), 1 2) сполука, де R являє собою факультативно заміщений нижчий алкіл (далі називається як 1 сполука, в якій R являє собою R1-1), 1 1 сполука, де R являє собою метил (далі називається як сполука, в якій R являє собою R12), 2a 2b 3) сполука, де R та R кожний незалежно являють собою водень, нижчий алкіл або ацил 2a 2b (далі називається як сполука, в якій R та R являють собою R2-1), 2a 2b 2a сполука, де R та R обидва являють собою водень (далі називається як сполука, в якій R 2a та R q являють собою R2-2), 3a 3c 4) сполука, де R та R кожний незалежно являють собою водень, галоген, гідроксил, 3a 3c нижчий алкіл або аміно (далі називається як сполука, в якій R та R являють собою R3-1), 3a 3c сполука, де R та R являють собою однаковий замісник, вибраний з галогену або нижчого 3a 3c алкілу (далі називається як сполука, в якій R та R являють собою R3-2), 3a 3c 3a сполука, де R та R всі являють собою водень (далі називається як сполука, в якій R та 3c R являють собою R3-3), 4 5) сполука, де n дорівнює 0-2, та кожний R незалежно являє собою галоген, нижчий алкокси, нижчий алкіламіно, нижчий алкілтіо, оксо, або нижчий алкілендіокси (далі називається 4 як сполука, в якій R являє собою R4-1), 4 сполука, де n дорівнює 0-2, та кожний R незалежно являє собою галоген (далі називається 4 як сполука, в якій R являє собою R4-2), 6) сполука, де G являє собою вищевказані (ii), (iv), (v), (x), (xiii) або (xiv) (далі називається як сполука, в якій G являє собою G1), сполука, де G являє собою вищевказані (ii"), (ii’’), (iv"), (v"), (x"), (xiii") або (xiv") (далі називається як сполука, в якій G являє собою G2), сполука, де G являє собою вищевказані (ii"), (ii’’), (iv"), (v"), (x"), (xiii") або (xiv"), та кільце B являє собою факультативно заміщений піридил, факультативно заміщений піразиніл, факультативно заміщений тіазоліл, факультативно заміщений ізоксазоліл, факультативно заміщений бензотіазоліл, факультативно заміщений тіазолопіридил, факультативно заміщений хіноліл, факультативно заміщений ізохіноліл, факультативно заміщений нафтиридиніл, факультативно заміщений хіназолініл або факультативно заміщений піридопіримідиніл, при цьому замісник являє собою 1-3 групи, вибрані з групи, що включає заміщальну групу α та нижчий алкіл, факультативно заміщений однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α (далі називається як сполука, в якій G являє собою G3), сполука, де G являє собою вищевказаний (ii"), та кільце B являє собою факультативно заміщений піридил, факультативно заміщений піразиніл, факультативно заміщений тіазоліл, факультативно заміщений ізоксазоліл, факультативно заміщений бензотіазоліл, факультативно заміщений тіазолопіридил, факультативно заміщений хіноліл, факультативно заміщений ізохіноліл, факультативно заміщений нафтиридиніл, факультативно заміщений хіназолініл або факультативно заміщений піридопіримідиніл, при цьому замісник представляє собою 1-3 групи, вибрані з групи, що включає заміщальну групу α та нижчий алкіл, факультативно заміщений однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α (далі називається як сполука, в якій G являє собою G4), 5 1 сполука, де G являє собою вищевказаний (ii"), R являє собою водень або нижчий алкіл, W являє собою O, кільце B являє собою факультативно заміщений піридил або факультативно заміщений піразиніл, при цьому замісник представляє собою1-3 групи, вибрані з групи, що включає заміщальну групу α та нижчий алкіл, факультативно заміщений однією або більше групами, вибраними з заміщальної групи α (далі називається як сполука, в якій G являє собою G5), 1 2a 2b 3a 3c 4 сполуки, в яких, у формулі (I"), комбінація кільця A", R , R та R , R , R , n та R , та G наступне. (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), 25 UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), 26 (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), 27 (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), UA 104725 C2 5 10 15 20 25 30 (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5). У формулі (II"): [Хімічна формула 24] NR2aR2b R3a S N R3b (II') Rx G 35 40 45 50 A' (R4)n 1) сполука, де кільце A" являє собою феніл або азотвмісну ароматичну гетероциклічну групу (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’1), сполука, де кільце A" являє собою феніл, піридил, індоліл, бензізоксазоліл, бензопіразоліл або бензофурил, бензотієніл, бензодіоксоліл або дигідробензодіоксоланіл (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’2), сполука, де кільце A" являє собою феніл (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’3), сполука, де кільце A" являє собою піридил (далі називається як сполука, в якій кільце A" являє собою A’4), X 2) сполука, де R - факультативно заміщена карбоциклічна група або факультативно X заміщена гетероциклічна група (далі називається як сполука, в якій R являє собою Rx-1), X сполука, де R - факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений піридил, факультативно заміщений піразиніл, факультативно заміщений тіазоліл, факультативно заміщений ізоксазоліл, факультативно заміщений бензотіазоліл, факультативно заміщений тіазолопіридил, факультативно заміщений хіноліл, факультативно заміщений ізохіноліл, факультативно заміщений нафтиридиніл, факультативно заміщений хіназолініл або 28