Бензоксазини, бензотіазини і споріднені сполуки, що мають інгібуючу nos активність

Реферат: R R R 2 4 Q Y Y N 5 R 3 R 1 2 1 (I) 6 Описані бензоксазини і бензотіазини формули (І), в якій Q являє собою О-(CHR )1-3 або S6 (CHR )1-3; 1 6 R і кожен R являють собою Н, необов'язково заміщений [С1-6алкіл, С1-4алкарил, С11A 1B 1С 1D 4алкгетероцикліл, С2-9гетероцикліл, С3-8циклоалкіл, С1-4алкциклоалкіл] або -(CR R )nNR R , 1A 1B 1C 1D де R , R , R , R являють собою незалежно водень, необов'язково заміщений [С1-6алкіл, С11A 1B і R 4алкарил, С1-4алкгетероцикліл, C2-9гетероцикліл, С3-8циклоалкіл тощо] або де R 1C 1D об'єднуються з утворенням =O, або де R і R об'єднуються з утворенням необов'язково 2 3 заміщеного С2-9гетероциклілу і n дорівнює цілому числу 1-6; кожний з R і R являє собою Н, галоген, необов'язково заміщений [С1-6алкіл, С6-10арил, С1-6алкарил, С2-9гетероцикліл, С12A 2A 6алкокси, С1-6тіоалкокси, (CH2)r2NHC(NH)R , (CH2)r2NHC(S)NHR , С1-4алкгетероцикліл] або 2A гідрокси, де r2 дорівнює цілому числу від 0 до 2, R являє собою необов'язково заміщений [С1С6-10арил, С1-4алкарил, С2-9гетероцикліл, С1-4алкгетероцикліл, С1-6тіоалкокси, С16алкіл, 4 5 тіоалкарил, арилоїл, С1-4тіоалкгетероцикліл або аміно]; кожний з R і R являє собою Н, 4 2A 2A 1 2 1 2 галоген, (CH2)r2NHC(NH)R або (CH2)r2NHC(S)NHR ; Y і Y разом позначають =О, або Y і Y являють собою незалежно Н, необов'язково заміщений [С1-6алкіл, С6-10арил, С1-6алкарил, С22 9гетероцикліл, С1-6алкокси, С1-6тіоалкокси, С1-4алкгетероцикліл] або гідрокси; де тільки один з R , 3 4 5 2A 2A R , R і R являє собою (CH2)r2NHC(NH)R або (CH2)r2NHC(S)NHR ; або їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Вказані бензоксазини і бензотіазини формули (І) інгібують (оксид азоту)-синтазу (NOS), особливо селективно інгібують нейронну (оксид азоту)-синтазу (nNOS), переважно відносно інших ізоформ NOS. Інгібітори NOS формули (І), окремо або в комбінації з іншими фармацевтично активними агентами, можна застосовувати для лікування або попередження різних патологічних станів. UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Перехресне посилання на споріднені заявки За даною заявкою запитується пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США № 61/133887, зареєстрованої 3 липня 2008 року, що у такий спосіб включена в даний опис як посилання. Рівень техніки винаходу Даний винахід стосується галузі похідних бензоксазинів, бензотіазинів і споріднених сполук і їх лікарського застосування. Оксид азоту (NO) грає різні ролі як у нормальних, так і патологічних процесах, що включають регуляцію кров'яного тиску, участь у нейротрансмісії й у системах захисту макрофагів (Snyder, S.H. and Bredt, D.S., Scientific American, May; 266(5) 1992:68). NO синтезується трьома ізоформами (оксид азоту)-синтази, конститутивною формою в ендотеліальних клітинах (eNOS), конститутивною формою в нейронних клітинах (nNOS) і індукованою формою, знайденою в клітинах макрофагів (iNOS). Ці ферменти є гомодимерними білками, що каталізують окиснення п'яти електронів L-аргініну, утворюючи NO і цитрулін. Роль NO, що продукується кожною з ізоформ NOS, є дійсно унікальною. Надмірна стимуляція або надмірне продукування індивідуальних ізоформ NOS, особливо nNOS і iNOS, відіграє роль у декількох порушеннях, що включають септичний шок, артрит (Boughton-Smith et al., IDrugs 1:321-334, 1998 and Cochrane et al., Med Res. Rev. 16: 547-563, 1996), діабет, ушкодження при ішемії-реперфузії, біль (Larson et al., Pain 86:103-111, 2000) і різні нейродегенеративні захворювання (Kerwin et al., J. Med. Chem. 38:4343, 1995), тоді як інгібування еNOS призводить до небажаних ефектів, таких як підвищена активація лейкоцитів і тромбоцитів, гіпертензія і підвищений атерогенез (Valance et al., Nature Rev. Drug Disc. 1:939, 2002). Інгібітори NOS мають потенціал для застосування як терапевтичні засоби при багатьох порушеннях. Однак, збереження фізіологічно важливої функції (оксид азоту)-синтази припускає бажаність розвитку ізоформа-селективних інгібіторів, що переважно інгібують nNOS або nNOS і iNOS у порівнянні з eNOS. Зокрема, селективні інгібітори NOS, особливо інгібітори nNOS або iNOS є кандидатами для застосування при лікуванні хронічних больових станів, таких як невропатичний біль, хронічний головний біль напруження або трансформована мігрень, при яких хворобливий стан є результатом стійкості периферичної і/або центральної сенсибілізації. Суть винаходу Винахід стосується сполуки, що має формулу де 6 6 Q являє собою -O-(CHR )1-3 або -S-(CHR )1-3-; 1 6 R і кожен R являють собою незалежно H, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-4алкарил, необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл, необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл, 1A 1B 1C 1D необов'язково заміщений C1-4алкциклоалкіл або -(CR R )nNR R ; 1A 1B R і R являє собою незалежно, H, гідрокси, галоген (наприклад, фтор), необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6алкoкси, необов'язково заміщений C1необов'язково заміщений C1-4алкарил, необов'язково заміщений C14алкциклоалкіл, алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C1-4алкгетероарил, необов'язково заміщений C34 1A 1B і R об'єднуються з 8циклоалкіл або необов'язково заміщений C 2-9гетероцикліл або R утворенням =О; 1C 1D R і R являють собою незалежно H, гідрокси, необов'язково заміщений C 1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6алкокси, необов'язково заміщений C1-4алкциклоалкіл, необов'язково заміщений C1-4алкарил, необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C1-4алкгетероарил, необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл, 1C 1D необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл або N-захисну групу або R і R об'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного C2-9гетероциклілу або N-захисної групи; 1 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 n дорівнює цілому числу між 1-6; 2 3 кожний з R і R являє собою незалежно H, галоген, необов'язково заміщений C 1-6алкіл, необов'язково заміщений C6-10арил, необов'язково заміщений C1-6алкарил, необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл, гідрокси, необов'язково заміщений C1-6алкокси, необов'язково 2A 2A заміщений C1-6тіоалкокси, (CH2)r2NHC(NH)R або (CH2)r2NHC(S)NHR або необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл, 2А де r2 дорівнює цілому числу від 0 до 2, R являє собою необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C6-10арил, необов'язково заміщений C1-4алкарил, необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл, необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C1-6тіоалкoкси, необов'язково заміщений C1-4тіоалкарил, необов'язково заміщений арилоїл, необов'язково заміщений C1-4тіоалкгетероцикліл або необов'язково заміщений аміно; 4 5 2A кожний з R і R являє собою незалежно H, галоген, (CH2)r2NHC(NH)R або 2A (CH2)r2NHC(S)NHR ; 1 2 1 2 1 2 де кожний з Y і Y являє собою H або Y і Y разом позначають =О, або Y і Y являють собою незалежно H, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C6-10арил, необов'язково заміщений C1-6алкарил, необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл, гідрокси, необов'язково заміщений C1-6алкокси, необов'язково заміщений C1-6тіоалкокси або необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл; 2 3 4 5 2A 2A де тільки один з R , R , R і R являє собою (CH2)r2NHC(NH)R або (CH2)r2NHC(S)NHR ; або її фармацевтично прийнятної солі або проліків. 1 6 У деяких варіантах здійснення один з R і R не є Н. 6 У деяких варіантах здійснення R являє собою Н. 1C 1D У деяких варіантах здійснення R і R являють собою незалежно Н, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6алкокси, необов'язково заміщений C1необов'язково заміщений C1-4алкарил, необов'язково заміщений C14алкциклоалкіл, 4алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C 1-4алкгетероарил, необов'язково заміщений C 31C 1D і R 8циклоалкіл, необов'язково заміщений C 2-9гетероцикліл або N-захисну групу або R об'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного C2-9гетероциклілу або N-захисної групи. 1 2 1 2 У деяких варіантах здійснення кожний з Y і Y являє собою H або Y і Y разом позначають 1 2 =О, або Y і Y являють собою незалежно H, необов'язково заміщений C 1-6алкіл, необов'язково заміщений C6-10арил, необов'язково заміщений C1-6алкарил, необов'язково заміщений C29гетероцикліл, необов'язково заміщений C 1-6алкокси, необов'язково заміщений C1-6тіоалкокси або необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл. 2 3 4 5 У деяких варіантах здійснення R , R , R або R може мати формулу . 2А У наступних варіантах здійснення R має формулу ; де 1 2 4 5 7 8 3 кожний з Х , Х , Х і Х незалежно вибраний з О, S, NR , N або CR ; Х вибраний з N або С; 7 R являє собою Н, необов'язково заміщений C1-6алкіл або N-захисну групу; 8 R являє собою H, галоген, необов'язково заміщений C1-6алкіл, гідрокси, необов'язково заміщений C1-6алкoкси або необов'язково заміщений C1-6тіоалкокси, 1 2 4 5 8 2A де щонайменше один з X , X , X і X не є CR . Зокрема, R може мати формулу ; де 1 2 1 2 кожен Х і Х незалежно вибраний з О, S, NH, N або СН і де щонайменше один з Х і Х не є СН. 1 2 У деяких варіантах здійснення Х являє собою СН і Х являє собою S. В інших варіантах 1 2 здійснення Х являє собою СН і Х являє собою О. У деяких варіантах здійснення сполука має структуру, вибрану з 2 UA 105182 C2 або , де 4 5 один з R і R має наступну структуру: 2 5 10 15 20 25 30 35 , і де Х являє собою О або S. 6 6 1 6 У деяких варіантах здійснення Q являє собою O-(CHR )1-2 або S-(CHR ))1-2 і R і кожен R являють собою незалежно H, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C14алкарил, необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл або необов'язково заміщений C 29гетероцикліл. 1 2 6 В інших варіантах здійснення кожний з Y і Y являє собою H і Q являє собою O-CHR , O6 6 1 2 6 6 (CHR )2 або O-(CHR )3 або Y і Y разом позначають =О і Q являє собою O-CHR , O-(CHR )2 або 6 O-(CHR )3. 1 2 6 В інших варіантах здійснення кожний з Y і Y являє собою H і Q являє собою S-CHR , S6 6 1 2 6 6(CHR )2 або S-(CHR )3 або Y і Y разом позначають =О і Q являє собою S-CHR , S-(CHR )2 або 6 S-(CHR )3. 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл, необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл, 1A 1B 1C 1D необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл або -(CR R )nNR R . В інших варіантах здійснення 1 1 R являє собою аміноC1-6алкіл. У наступних варіантах здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-4алкгетероцикліл, де гетероцикліл являє собою 5- або 6-членний циклічний амін. У визначених варіантах здійснення 5-членний циклічний амін заміщений карбоновою кислотою, 1 складним ефіром (наприклад, С1-6ефіром) або амідом. У деяких варіантах здійснення R являє собою необов'язково заміщений C2-9гетероцикліл. В інших варіантах здійснення гетероцикліл являє собою необов'язково заміщений піролідиніл або необов'язково заміщений піперидиніл, наприклад, 9 або , де R являє собою H, необов'язково заміщений С1-6алкіл або 9 N-захисну групу. У конкретних варіантах здійснення R являє собою H. В інших варіантах 1 1A 1B 1C 1D 1А 1В здійснення R являє собою -(CR R )nNR R . У деяких варіантах здійснення кожний з R і R являють собою H. У наступних варіантах здійснення n дорівнює 2 або 3. В інших варіантах 1С 1D здійснення NR являє собою H і NR являє собою -CH3, - CH2CH3, -(CH2)2OH або -CH2CO2H. В 1 1 інших варіантах здійснення R являє собою -CH2CH2N(CH3)2. В інших варіантах здійснення R являє собою -CH2CH2NHCH3. 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою необов'язково заміщений C 3-8циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення C3-8циклоалкіл заміщений необов'язково заміщеним аміно. 4 5 В інших варіантах здійснення один з R або R являє собою Н або F. Конкретні переважні сполуки формули (I) включають 3 UA 105182 C2 4 UA 105182 C2 5 UA 105182 C2 5 10 15 або їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, дигідрохлоридну сіль. Винахід стосується також фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль або проліки, і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Сполука винаходу переважно селективно інгібує нейронну (оксид азоту)-синтазу (nNOS), особливо в порівнянні з ендотеліальною (оксид азоту)-синтазою (eNOS) або індуцибельною (оксид азоту)-синтазою (iNOS) або обома. Величина IC50 або Ki, що спостерігається, для сполуки, переважно, щонайменше в 2 рази нижча для nNOS, ніж для eNOS і/або iNOS. Більш переважно, величина IC 50 або Ki щонайменше в 5, 20, 50 або 100 разів менше (тобто, більш висока у nNOS). В одному варіанті здійснення величина IC50 або Ki у 2-100 разів менше. В іншому варіанті здійснення величина IC 50 або Ki у еNOS більше, ніж 10 мкМ. Більш переважно IC 50 eNOS більше, ніж 20 мкМ, найбільш переважно IC50 або Ki еNOS більше ніж 30 мкМ, коли може бути необхідний граничний рівень еNOS, щоб запобігти будь-якого безпосередньо опосередковуваного еNOS скорочення васкулярної тканини людини. В іншому варіанті здійснення винаходу IC50 або Ki у iNOS і nNOS менше, ніж у eNOS від 2 до більше ніж у 100 разів. Більш переважно, IC50 або Ki у nNOS або iNOS щонайменше в 20, 50 або 6 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 100 разів менше. В іншому варіанті здійснення сполуки винаходи є селективними інгібіторами nNOS. Винахід далі стосується способу лікування або попередження стану у ссавця, такого як людина, викликаного дією (оксид азоту)-синтази (NOS), наприклад, nNOS, що включає введення ефективної кількості сполуки винаходу ссавцю. Приклади таких станів включають головний біль (наприклад, головний біль типу мігрені (з аурою або без неї), хронічний головний біль типу напруження (СТТН), мігрень з алодинією, головний біль внаслідок надмірного вживання лікарських засобів, кластерний головний біль, хронічний головний біль або трансформовану мігрень); невропатичний біль (пов'язану зі СНІД хворобливу невропатію, центральний біль після інсульту (СРSP), діабетичну невропатію, невропатичний біль, індукований хіміотерапією (наприклад, паклітакселом, цис-платином, доксорубіцином тощо), постгерпетичну невралгію або тригемінальну невралгію), хронічний запальний біль, (наприклад, біль, що є результатом остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозувального спондилоартриту, псоріатчного артриту, недиференційованої спондилоартропатії або запального артриту); вісцеральний біль; нейрозапалення; індуковану лікарською терапією гіпералгезію і/або алодинію (наприклад, індуковану опіоїдом гіпералгезію/алодинію або індуковану триптаном (5-НТ1D/1B-агоніст) гіпералгезію або алодинію); гострий біль (необов'язково в комбінації з опіоїдним лікуванням); хронічний біль; біль при раку кісток; хімічні залежності або адикції (наприклад, звикання до надмірного вживання лікарського засобу; звикання до вживання кокаїну; звикання до нікотину; індукована метамфетаміном нейротоксичність; етанольна толерантність, або залежність або абстиненція індукована морфіном/опіоїдом толерантність, залежність, гіпералгезія або абстиненція); порушення ЦНС (наприклад, епілепсія, тривога, депресія (як така або в комбінації), синдром дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), психоз або деменція), нейродегенеративні захворювання або ушкодження нерва (наприклад, гостре ушкодження спинного мозку, пов'язана зі СНІД деменція, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз (ALS), хвороба Хантінгтона, розсіяний склероз, нейротоксичність або травма голови); пов'язані із серцево-судинним захворюванням стани (наприклад, інсульт, пов'язане з обхідним судинним шунтом коронарної артерії (САВ) неврологічне порушення, гіпотермічна затримка роботи серця (НСА), біль після інсульту, кардіогенний колапс (при інфаркті міокарда), ушкодження при реперфузії або васкулярна деменція) або шлунковокишкові порушення (наприклад, пов'язана з ілеостомією діарея або демпінг-синдром). В інших варіантах здійснення сполуку винаходу можна застосовувати для лікування хронічного болю з центральною сенсибілізацією. В інших варіантах здійснення біль з компонентами центральної сенсибілізації є невропатичним болем. В інших варіантах здійснення невропатичний біль вибраний з постгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, центрального (таламічного) болю, болю після інсульту, ВІЛ-пов'язаного болю, фантомного болю кінцівок, невропатичного болю, що є результатом післяопераційного ушкодження або ушкодження нерва, невропатій, індукованих хіміотерапіями. В інших варіантах здійснення сполуку винаходу можна застосовувати для лікування хронічного запального болю. В інших варіантах здійснення хронічний запальний біль належить до анкілозувального спондилоартриту, запального артриту (синдром Рейтера), псоріатичного артриту, недиференційованої спондилоартропатії, ревматоїдного артриту й остеоартриту. В інших варіантах здійснення сполуку винаходу можна застосовувати для лікування головних болів з механізмами центральної сенсибілізації, що лежать в її основі. В інших варіантах здійснення головний біль вибраний з мігрені, хронічного головного болю типу напруження (СТТН), кластерного головного болю, трансформованої мігрені і головного болю внаслідок надмірного вживання лікарських засобів. Ще інші варіанти здійснення включають застосування сполуки винаходу для лікування інтерстиційного циститу або опіатної абстиненції або профілактики мігрені. Сполуку винаходу можна також застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами для попередження або лікування одного з вищевказаних станів. Приклади засобів, застосовних у комбінації зі сполукою винаходу, включають опіоїди, антидепресанти, антиепілептики, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID), антіаритмічні засоби, антагоністи GABA-B, агоністи альфа-2-адренергічного рецептора, 5НТ1B/1Dагоністи серотоніну, антагоністи N-метил-D-аспартату, антагоністи холецистокініну В, антагоністи речовини Р (NK1), протизапальні сполуки, антагоністи DHP-чутливих кальцієвих каналів L-типу, антагоністи омега-конотоксин-чутливих кальцієвих каналів N-типу, антагоністи кальцієвих каналів Р/Q-типу, антагоністи аденозинкінази, агоністи рецептора А1 аденозину, антагоністи рецептора А2а аденозину, агоністи рецептори А3 аденозину, інгібітори аденозиндеамінази, інгібітори перенесення аденозиннуклеозиду, агоністи рецептора ванілоїду 7 UA 105182 C2 5 VR1, агоністи канабіноїдів СВ1/СВ2, антагоністи рецептора АМРА, антагоністи рецептора каїнату, блокатори натрієвих каналів (наприклад, блокатор Nav1.8 невропатичного болю), нікотинові агоністи рецептора ацетилхоліну, відкривачі калієвого каналу КАТФ, калієвого каналу 2+ Kv1.4, Са -активовані калієві канали, калієвого каналу SK, калієвого каналу BK, калієвого каналу IK або калієвого каналу KCNQ2/3, мускаринові М3-антагоністи, мускаринові М1-агоністи, мускаринові часткові М2/М3-агоністи/антагоністи й антиоксиданти. Конкретні приклади терапевтичних агентів, що є застосовними в комбінації зі сполукою винаходу, перераховані в таблиці 1. Інші класи включають СВ1/СВ2-агоністи, наприклад, дексанабінол (HU-211), інгібітори гідролаз амідів жирних кислот, пуринергічні блокатори Р2Х і антагоністи NGF. 10 Таблиця 1 Терапевтичні засоби, застосовні в комбінації зі сполуками винаходу Клас Приклади Алфентаніл, буторфанол, бупренорфін, кодеїн, декстроморамід, декстропропоксифен, дезоцин, дигідрокодеїн, дифеноксилат, еторфін, фентаніл, гідрокодон, гідроморфон, кетобемідон, леворфанол, левометадон, метадон, мептазинол, морфін, морфін-6глюкуронід, налбуфін, налоксон, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, піритрамід, реміфентаніл, сульфентаніл, тилідин або трамадол Антидепресант (селективний інгібітор Алапроклат, циталопрам, хломіпрамін, есциталопрам, повторного поглинання серотоніну) фемоксетин, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін або зимелідин Антидепресант (інгібітор повторного Адиназолам, амілтриптиліноксид, амінептин, амоксапін, поглинання норепінефрину) атомоксетин, бупропіон, бутриптилін, дезипрамін, доксепін, дезипрамін, мапротилін, нортриптилін (дезметиламітриптилін), демексиптилін, дотієпін, флуацизин, іміпрамін, оксид іміпраміну, іприндол, лофепрамін, мапротилін, мелітрацен, метапрамін, норклоліпрамін, ноксиптилін, опіпрамол, перлапін, пізотилін, пропізепін, хінупрамін, ребоксетин або тіанептин, томоксетин, триміпрамін або вілоксазин Антидепресант (подвійний інгібітор Дулоксетин, мілнаципран, міртазапін, нефазодон, повторного поглинання серотоніну/ венлафаксин або дезвенлафаксин норепінефрину) Антидепресант (інгібітор Аміфламін, іпроніазид, ізокарбоксазид, М-3-РРС моноаміноксидази) (драксиз), моклобемід, паргілін, фенелзин, транілципромін або ваноксерин Антидепресант (інгібітор оборотної Базинаприн, бефлоксатон, брофаромін, цимоксатон або моноаміноксидази типу А) клоргілін Антидепресант (трициклічний) Амітриптилін, амоксапін, буриптилін, кломіпрамін, дезипрамін, дибензепін, дотієпін, доксепін, іміпрамін, іприндол, лофепрамін, мелітрацен, опіпрамол, нортриптилін, протриптилін або триміпрамін Опіоїд 8 UA 105182 C2 Клас Антидепресант (інший) Протиепілептичний засіб Нестероїдний протизапальний лікарський засіб (NSAID) Агоніст 5НТ1B/1D Протизапальні сполуки Приклади Адиназолам, алапроклат, амінептин, комбінація амітриптилін/хлордіазепоксид, атипамезол, азаміансерин, базинаприн, бефуралін, біфемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромін, кароксазон, церикламін, ціанопрамін, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамін, дазепініл, деанол, демексиптилін, дибензепін, дотієпін, дроксидопу, енефексин, естазолам, етоперидон, фемоксетин, фенгабін, фезоламін, флуотрацен, ідазоксан, індалпін, інделоксазин, іприндол, левопротилін, літій, літоксетин; лофепрамін, медифоксамін, метапрамін, метраліндол, міансерин, мілнаципран, мінаприн, міртазапін, монтірелін, небрацетам, нефопам, ніаламід, номіфензин, норфлуоксетин, оротірелін, оксафлозан, піназепам, пірліндон, пізотилін, ритансерин, роліпрам, серклоремін, сетиптилін, сибутрамін, сулбутіамін, сулпірид, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, тіанептин, тифлукарбін, тразодон, тофенацин, тофізопам, толоксатон, томоксетин, вераліприд, вілоксазин, віквалін, зимелідин або зометапін Карбамазепін, флупіртин, габапентин, ламотригін, окскарбазепін, фенітоїн, прегабалін, ретигабін, топірамат або валпроат Ацеметацин, аспірин, целекоксиб, деракоксиб, диклофенак, дифлунізал, етензамід, етофенамат, еторикоксиб, фенопрофен, флуфенамінова кислота, флурбіпрофен, лоназолак, лорноксикам, ібупрофен, індометацин, ізоксикам, кебузон, кетопрофен, кеторолак, напроксен, набуметон, ніфлумова кислота, суліндак, толметин, піроксикам, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, мелоксикам, метамізол, мофебутазон, оксифенбутазон, парекоксиб, фенідин, фенілбутазон, піроксикам, пропацетамол, пропіфеназон, рофекоксиб, саліциламід, супрофен, напрофенова кислота, теноксикам, валдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2метилоксазол-5-іл)-2-фторбензолсульфонамід, N-[2(циклогексилокси)-4-нітрофеніл]метансульфонамід, 2(3,4-дифторфеніл)-4-(3-гідрокси-3-метилбутокси)-5-[4(метилсульфоніл)феніл]-3(2H)-піридазинон або 2-(3,5дифторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2циклопентен-1-он) Елетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, алмотриптан, донітриптан або золмітриптан Аспірин, целекоксиб, кортизон, деракоксиб, дифлунізал, еторикоксиб, фенопрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, преднізолон, суліндак, толметин, піроксикам, мефенамова кислота, мелоксикам, фенілбутазон, рофекоксиб, супрофен, валдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2метилоксазол-5-іл)-2-фторбензолсульфонамід, N-[2(циклогексилокси)-4-нітрофеніл]метансульфонамід, 2(3,4-дифторфеніл)-4-(3-гідрокси-3-метилбутокси)-5-[4(метилсульфоніл)феніл]-3(2H)-піридазинон або 2-(3,5дифторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2циклопентен-1-он 9 UA 105182 C2 Клас Антагоніст N-метил-D-аспартату й інші антагоністи рецептора глутамату (наприклад, AMPA/каїніт (Glu5), MGLu і iGlu) (Medicinal Research Reviews, 2007; 27(2): 239-278 and Basic & Clinical. Pharmacol. Toxicol. 2005, 97: 202-213) 5 10 Приклади Амантадин; аптиганел; безонпродил; будипін; конантокін G; делуцемін; дексанабінол; декстрометорфан; декстропропоксифен; фелбамат; фторфелбамат; гациклідин; гліцин; іпеноксазон; каїтоцефалін; кетамін; кетобемідон; ланіцемін; лізостинель; мідафотель; мемантин; D-метадон; D-морфін; мілнаципран; нерамексан; орфенадрин; ремацемід; сульфазоцин; FPL12495 (метаболіт рацеміду); топірамат, ((R)-(-аміно-5хлор-1-(фосфонометил)-1H-бензімідазол-2-пропанова кислота; 1-аміноциклопентанкарбонова кислота; [5(амінометил)-2-[[[(5S)-9-хлор-2,3,6,7-тетрагідро-2,3-діоксо1H, 5H-піридо[1,2,3-de]-хіноксалін-5іл]ацетил]аміно]феноксі]оцтова кислота; α-аміно-2-(2фосфоноетил)циклогексанпропанова кислота; α-аміно-4(фосфонометил)бензолоцтова кислота; (3E)-2-аміно-4(фосфонометил)-3-гептенова кислота; 3-[(1E)-2-карбокси2-фенілетеніл]-4,6-дихлор-1H-індол-2-карбонова кислота; сіль 5-оксиду 8-хлор-2,3-дигідропіридазино[4,5-b]хінолін1,4-діону з 2- гідрокси-N, N, N-триметилетанамінієм; N’-[2хлор-5-(метилтіо)феніл]-N-метил-N-[3(метилтіо)феніл]гуанідин; N’-[2-хлор-5-(метилтіо)феніл]-Nметил-N-[3-[(R)-метилсульфініл]феніл]гуанідин; 6-хлор2,3,4,9-тетрагідро-9-метил-2,3-діоксо-1H-індено[1,2b]піразин-9-оцтова кислота; 7-хлортіокінуренова кислота; (3S, 4a, 6S, 8a)-декагідро-6-(фосфонометил)-3ізохінолінкарбонова кислота; (-)-6,7-дихлор-1,4-дигідро-5[3-(метоксиметил)-5-(3-піридиніл)-4H-1,2,4-триазол-4-іл]2,3-хіноксаліндіон; 4,6-дихлор-3-[(E)-(2-оксо-1-феніл-3піролідиніліден)метил]-1H-індол-2-карбонова кислота; (2R, 4S)-rel-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагідро-4[[(феніламіно)карбоніл]аміно]-2-хінолінкарбонова кислота; (3R, 4S)-rel-3,4-дигідро-3-[4-гідрокси-4-(фенілметил)-1піперидиніл]-2H-1-бензопіран-4,7-діол; 2-[(2,3-дигідро-1Hінден-2-іл)аміно]ацетамід; 1,4-дигідро-6-метил-5[(метиламіно)метил]-7-нітро-2,3-хіноксаліндіон; [2-(8,9діоксо-2,6-діазабіцикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2іл)етил]фосфонова кислота; (2R, 6S)-1,2,3,4,5,6гексагідро-3-[(2S)-2-метоксипропіл]-6,11,11- триметил-2,6метано-3-бензазоцин-9-ол; 2-гідрокси-5[[(пентафторфеніл)метил]аміно]-бензойна кислота; 1-[2(4-гідроксифеноксі)етил]-4-[(4-метилфеніл)метил]-4піперидинол; 1-[4-(1H-імідазол-4-іл)-3-бутиніл]-4(фенілметил)піперидин; 2-метил-6-(фенілетиніл)піридин; 3-(фосфонометил)-L-фенілаланін; ефенпродил, CP101606, Ro256981 або 3,6,7-тетрагідро-2,3-діоксо-Nфеніл-1H, 5H-піридо[1,2,3-de]хіноксалін-5-ацетамід Інші сполуки, застосовні для лікування болю, описані в WO/2003/034900 і в публікації патенту США No. 20030082225, кожна з яких у такий спосіб включена як посилання. Антагоністи NMDA у комбінації з інгібіторами nNOS можуть бути зокрема застосовними при лікуванні таких станів, як запальний і невропатичний біль, травматичне ушкодження головного мозку і хвороба Паркінсона (див. Drug Discovery Today 7(7):403-406, 2002). Сполуки винаходу можна також застосовувати в комбінації з інгібіторами FAAH, такими як інгібітори, описані в публікаціях J. Med. Chem. 49:4650-4656, 2006; Neuropharmacology 50:814823, 2006; Current Opinion in Chemical Biology 7:469-475, 2003 і Pain 109:319-327, 2004, кожна з яких включена як посилання. У будь-якій зі сполук даного винаходу можуть бути присутніми асиметричні або хіральні центри. Даний винахід включає різні стереоізомери і їх суміші. Індивідуальні стереоізомери 10 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполук даного винаходу одержують синтетичним чином з комерційно доступних вихідних речовин, що містять асиметричні або хіральні центри або одержанням сумішей енантіомерних сполук з наступним розділенням, добре відомим середньому фахівцю в даній галузі. Прикладами цих способів розділення є (1) приєднання рацемічної суміші енантіомерів, позначених (+/-), до хіральної допоміжної речовини, розділення утворених діастереомерів перекристалізацією або хроматографією і відділення оптично чистого продукту від допоміжної речовини або (2) безпосереднє розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках. Або ж хіральні сполуки можна одержати асиметричним синтезом, що сприяє утворенню одного енантіомеру відносно іншого. Або ж можна застосовувати хіральний об'єднаний синтез (який починається з енантіомерно чистого блоку конструкції молекули), в якому хіральна група або центр зберігається в проміжному продукті або кінцевому продукті. Енантіомери позначають у контексті символами "R" або "S", залежно від конфігурації замісників навколо хірального атома. Або ж енантіомери позначають як (+) або (-) залежно від того, чи обертає енантіомер площину поляризованого світла за годинниковою стрілкою або проти годинникової стрілки, відповідно. В інших випадках діастереомерні ізомери, такі як цис- і транс-ізомери, можна розділити колонковою хроматографією, хіральною хроматографією або перекристалізацією. У деяких випадках одержання похідних може поліпшити розділення цих сумішей. У сполуках даного винаходу можуть бути присутніми також геометричні ізомери. Даний винахід включає різні геометричні ізомери і їх суміші, що є результатом приєднання замісників навколо вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку, і такі ізомери позначають як Z- або Еконфігурацію. Зрозуміло також, що для структур, в яких можливі таутомерні форми, опис однієї таутомерної форми еквівалентний опису обох, якщо не вказано інакше. Наприклад, амідинові Q T Q T Т Q структури формули -C(=NR )NHR і - C(NHR )=NR , де R і R є різними, є еквівалентними таутомерними структурами, і опис однієї за своєю природою включає іншу. Зрозуміло, що замісники і картини заміщення на сполуках винаходу можуть бути вибрані середнім фахівцем у даній галузі, щоб забезпечити одержання сполук, що є хімічно стабільними і які можна легко синтезувати способами, відомими в даній галузі, а також способами, описаними нижче, з легко доступних вихідних речовин. Зрозуміло, що, якщо замісник сам заміщений більше, ніж однією групою, ці декілька груп можуть бути у того самого атома вуглецю або у різних атомів вуглецю, за умови, що результатом є стабільна структура. Інші відмітні ознаки і переваги будуть очевидні з нижченаведеного опису і формули винаходу. Визначення Термін "ацил" або "алканоїл", застосовуваний у контексті взаємозамінним чином, означає алкільну групу, обумовлену в контексті, або водень, приєднаний до "батьківської" молекулярної групи через карбонільну групу, обумовлену в контексті, і прикладами її є форміл, ацетил, пропіоніл, бутаноїл тощо. Зразкові незаміщені ацильні групи включають від 2 до 7 атомів вуглецю. Термін "Сx-yалкарил", застосовуваний у контексті, означає хімічний замісник формули -RR", де R являє собою алкіленову групу з кількістю атомів вуглецю від х до y і R" являє собою арильну групу, обумовлену в контексті. Аналогічно цьому, термін "C x-yалкгетероарил" означає хімічний замісник формули -RR", де R являє собою алкіленову групу з кількістю атомів вуглецю від х до y і R" являє собою гетероарильну групу, обумовлену в контексті. Інші групи, яким передує префікс "алк-”, визначаються в такий же спосіб. Зразкові незаміщені алкарильні групи містять від 7 до 16 атомів вуглецю. Термін "алкілциклоалкіл" являє собою циклоалкільну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через алкіленову групу. Термін "алкеніл", застосовуваний у контексті, являє собою одновалентні групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять, якщо не вказано інакше, від 2 до 6 атомів вуглецю і містять один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, і прикладами такого терміна є етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл тощо. Термін "алкгетероцикліл" являє собою гетероциклічну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через алкіленову групу. Зразкові незаміщені алкгетероциклільні групи містять від 2 до 14 атомів вуглецю. Термін "алкокси" являє собою хімічний замісник формули -OR, де R являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю, якщо не вказано інакше. Термін "алкоксіалкіл" являє собою алкільну групу, що заміщена алкоксигрупою. Зразкові незаміщені алкоксіалкільні групи включає від 2 до 12 атомів вуглецю. 11 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Терміни "алкіл" і префікс "алк-”, застосовувані в контексті, включає насичені групи як з нерозгалуженим, так і розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, якщо не вказано інакше. Прикладами алкільних груп є метил, етил, н- і ізопропіл, н-, втор-, ізо- і третбутил, неопентил тощо і вони можуть бути необов'язково заміщені одним, двома, трьома або, у випадку алкільних груп із двома або більше атомами вуглецю, чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (1) алкокси з атомами вуглецю від одного до шести; (2) алкілсульфінілу з атомами вуглецю від одного до шести; (3) алкілсульфонілу з атомами вуглецю від одного до шести; (4) аміно; (5) арилу; (6) арилалкокси; (7) арилоїлу; (8) азидо; (9) карбоксальдегіду; (10) циклоалкілу з атомами вуглецю від трьох до восьми; (11) галогену; (12) гетероциклілу; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оїлу; (15) гідрокси; (16) N-захищеного аміну; (17) нітро; (18) оксо; (19) спіроциклілу з атомами вуглецю від трьох до восьми; (20) A A тіоалкокси з атомами вуглецю від одного до шести; (21) тіолу; (22) -С2R , де R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу, (с) алкарилу і (d) водню, де алкіленова група B C B C містить від одного до шести атомів вуглецю; (23) -С(О)NR R , де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова D D група має від одного до шести атомів вуглецю; (24) -SO2R , де R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести E F E F атомів вуглецю; (25) -SO2NR R , де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного G H G H до шести атомів вуглецю; і (26) -NR R , де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що складається з (а) водню, (b) N-захисної групи; (с) алкілу з кількістю атомів вуглецю від одного до шести; (d) алкенілу з кількістю атомів вуглецю від двох до шести; (е) алкінілу з кількістю атомів вуглецю від двох до шести; (f) арилу; (g) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкілу з кількістю атомів вуглецю від трьох до восьми; і (і) алкциклоалкілу, де циклоалкільна група має від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю, де в одному варіанті здійснення дві групи не зв'язуються з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу. Термін "алкілен", застосовуваний у контексті, являє собою насичену двовалентну вуглеводневу групу, утворену з насиченого вуглеводню з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом видаленням двох атомів водню, і прикладами її є метилен, етилен, ізопропілен тощо. Термін "алкілсульфініл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через групу -S(O)-. Зразкові незаміщені алкілсульфінільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкілсульфоніл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через групу -SO2-. Зразкові незаміщені алкілсульфонільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкілсульфінілалкіл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, що вказується в контексті, заміщену алкілсульфінільною групою. Зразкові незаміщені алкілсульфінілалкільні групи містять від 2 до 12 атомів вуглецю. Термін "алкілсульфонілалкіл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, що вказується в контексті, заміщену алкілсульфонільною групою. Зразкові незаміщені алкілсульфонілалкільні групи містять від 2 до 12 атомів вуглецю. Термін "алкініл", застосовуваний у контексті, являє собою одновалентні групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від двох до шести атомів вуглецю і містять вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, прикладами його є етиніл, 1-пропініл тощо. Термін "амідин", застосовуваний у контексті, являє собою групу -С(=NH)NH2. N1 N1 Термін "аміно", застосовуваний у контексті, являє собою -NH2, -NHR або -N(R )2, де кожен N1 N2 N2 N2 N2 R незалежно являє собою H, OH, NO2, NH2, NR 2, SO2OR , SO2R , SOR , необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6алкокси, необов'язково заміщений C1необов'язково заміщений C1-4алкарил, необов'язково заміщений C14алкциклоалкіл, алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C1-4алкгетероарил, необов'язково заміщений C34 N1 8циклоалкіл, необов'язково заміщений C 2-9гетероцикліл або N-захисну групу або два R з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного C2-9гетероциклілу або N-захисної групи, і N2 де кожен R незалежно являє собою H, необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену арильну групу. У переважному варіанті здійснення аміно являє собою N1 N1 N2 N2 N2 NH2 або -NHR , де кожен R незалежно являє собою OH, NO2, NH2, NR 2, SO2OR , SO2R , N2 SOR , необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену арильну групу і N2 кожен R може бути Н, необов'язково заміщеною алкільною групою або необов'язково заміщеною арильною групою. 12 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "аміноалкіл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, обумовлену в контексті, заміщену аміногрупою. Термін "арил", застосовуваний у контексті, являє собою моно- або біциклічну карбоциклічну систему кілець, що має одне або два ароматичні кільця, і прикладами такого терміна є феніл, нафтил, 1,2-дигідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, флуореніл, інданіл, інденіл тощо й арил може бути необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (1) алканоїлу, що містить від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкокси, що має від одного до шести атомів вуглецю; (4) алкоксіалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (5) алкілсульфінілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (6) алкілсульфінілалкілу, у якого алкільна і алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (7) алкілсульфонілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (8) алкілсульфонілалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (9) арилу; (10) аміно; (11) аміноалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (12) гетероарилу; (13) алкарилу, у якого алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (14) арилоїлу; (15) азидо; (16) азидоалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (17) карбоксальдегіду; (18) (карбоксальдегід)алкілу, у якого алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (19) циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) алкциклоалкілу, у якого циклоалкільна група має від трьох до восьми атомів вуглецю, і алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю; (21) галогену; (22) галогеналкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (23) гетероциклілу; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїлу; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (30) N-захисної групи; (31) N-захищеного аміноалкілу, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси, що має від одного до шести атомів вуглецю; (34) тіоалкоксіалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного A до шести атомів вуглецю; (35) -(СН2)qCO2R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і A R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу, (с) алкарилу і (d) водню, де B C алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (36) -(СН2)qCONR R , де q дорівнює B C цілому числу від нуля до чотирьох і де R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів D D вуглецю; (37) -(СН2)qSO2R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і де R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) алкарилу, де алкіленова група має від одного E F до шести атомів вуглецю; (38) -(СН2)qSO2NR R , де q дорівнює цілому числу від нуля до Е F чотирьох і де кожний з R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (39) G H G H (СН2)qNR R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що складається з (а) водню; (b) N-захисної групи; (с) алкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкенілу, що має від двох до шести атомів вуглецю; (е) алкінілу, що має від двох до шести атомів вуглецю; (f) арилу, (g) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю; і (і) алкциклоалкілу, у якого циклоалкільна група має від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю; де в одному варіанті здійснення дві групи не зв'язані з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіолу; (41) перфторалкілу; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси і (46) арилалкокси. Термін "арилалкокси", застосовуваний у контексті, являє собою алкарильну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через атом кисню. Зразкові незаміщені арилалкоксигрупи містять 7-16 атомів вуглецю. Термін "арилокси" являє собою хімічний замісник формули -О", де R" являє собою арильну групу, що має 6-18 атомів вуглецю, якщо не вказується інакше. Термін "арилоїл", застосовуваний у контексті, являє собою арильну групу, що приєднана до "батьківської" молекулярної групи через карбонільну групу. Зразкові незаміщені арилоїльні групи містять 7-11 атомів вуглецю. Термін "азидо" являє собою групу N3. Термін "азидоалкіл" являє собою азидогрупу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через алкільну групу. Термін "карбоніл", застосовуваний у контексті, являє собою групу С(О), яку можна також представити як С=О. Термін "карбоксальдегід" являє собою групу СНО. 13 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "карбоксальдегідалкіл" являє собою карбоксальдегідну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через алкіленову групу. Термін "хронічний головний біль напруження" (СТТН), застосовуваний у контексті, означає головний біль напруження, що задовольняє діагностичний критерій, обумовлений the nd International Headache Society Classification, 2 Edition (ICHD-2), наприклад, головний біль, що продовжується щонайменше 15 днів на місяць в середньому протягом періоду >3місяців (щонайменше 180 днів на рік). Термін "хронічна мігрень", що називають також "трансформованою мігренню", застосовуваний у контексті, належить до визначення, даного в ICHD-2, і є "головним болем типу мігрені, що продовжується 15 або більше днів на місяць протягом більше ніж 3 місяців під час відсутності надмірного використання лікарських засобів". Клінічні методичні рекомендації для діагнозу хронічної мігрені можна знайти, наприклад, у the ICHD-2 і в Oleson et al., Серhаlаlgіа, 26(6): 742-746, 2006. Термін "циклоалкіл", застосовуваний у контексті, являє собою одновалентну насичену або ненасичену неароматичну циклічну вуглеводневу групу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю, якщо не вказано інакше, і прикладами його є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло[2.2.1]гептил тощо. Циклоалкільні групи даного винаходу можуть бути необов'язково заміщені (1) алканоїлом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкокси, що має від одного до шести атомів вуглецю; (4) алкоксіалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (5) алкілсульфінілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (6) алкілсульфінілалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (7) алкілсульфонілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (8) алкілсульфонілалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (9) арилом; (10) аміно; (11) аміноалкілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (12) гетероарилом; (13) аралкілом, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (14) арилоїлом; (15) азидо; (16) азидоалкілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (17) карбоксальдегідом; (18) (карбоксальдегід)алкілом, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (19) циклоалкілом, що має від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) алкциклоалкілом, у якого циклоалкільна група має від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю; (21) галогеном; (22) галогеналкілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (23) гетероциклілом; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїлом; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалкілом, що має від одного до шести атомів вуглецю; (30) N-захисною групою; (31) N-захищеним аміноалкілом, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси, що має від одного до шести атомів вуглецю; (34) тіоалкоксіалкілом, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають A від одного до шести атомів вуглецю; (35) -(СН2)qCO2R , де q дорівнює цілому числу від нуля до A чотирьох і R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу, (с) алкарилу і (d) водню, B C де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (36) -(СН2)qCONR R , де q B C дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і де R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного D до шести атомів вуглецю; (37) -(СН2)qSO2R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і D де R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) алкарилу, де алкіленова E F група має від одного до шести атомів вуглецю; (38) -(СН2)qSO2NR R , де q дорівнює цілому Е F числу від нуля до чотирьох і де кожний з R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів G H G вуглецю; (39) -(СН2)qNR R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і де кожний з R і H R незалежно вибраний із групи, що складається з (а) водню; (b) N-захисної групи; (с) алкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкенілу, що має від двох до шести атомів вуглецю; (е) алкінілу, що має від двох до шести атомів вуглецю; (f) арилу, (g) алкарилу, у якого алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю; і (і) алкциклоалкілу, у якого циклоалкільна група має від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю; з умовою, що дві групи не зв'язані з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіолом; (41) перфторалкілом; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси і (46) арилалкокси. Терміни "циклоалкілокси" і "циклоалкокси" застосовувані в контексті взаємозалежним чином, являють собою циклоалкільну групу, обумовлену в контексті, приєднану до "батьківської" 14 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 молекулярної групи через атом кисню. Зразкові незаміщені циклоалкілоксигрупи містять від 3 до 8 атомів вуглецю. Термін "ефективна кількість" сполуки, застосовувана в контексті, є кількістю, достатньою для досягнення сприятливих або бажаних результатів, таких як клінічні результати, і як такий термін "ефективна кількість" залежить від контексту, в якому його застосовують. Наприклад, у контексті введення агента, що є інгібітором NOS, ефективною кількістю агента є, наприклад, кількість, достатня для досягнення зменшення активності NOS у порівнянні з реакцією, одержаною без введення агента. Термін "галоген", застосовуваний у контексті, являє собою бром, хлор, йод або фтор. Термін "гетероарил", застосовуваний у контексті, являє собою підгрупу гетероциклів, обумовлених у контексті, що є ароматичними, тобто вони містять 4n+2 pi-електронів у моно- або поліциклічній системі. Терміни "гетероцикл" і "гетероцикліл", застосовувані в контексті взаємозамінним чином, являють собою 5-, 6- або 7-членне кільце, якщо не вказано інакше, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки. 5-членне кільце має від нуля до двох подвійних зв'язків і 6- і 7-членні кільця мають від нуля до трьох подвійних зв'язків. Термін "гетероцикліл" являє собою також гетероциклічну сполуку, що має місточкову поліциклічну структуру, в якій один або декілька атомів вуглецю і/або гетероатомів з'єднують місточком два несусідні члени моноциклічного кільця, наприклад, хінуклідинільну групу. Термін "гетероцикл" включає біциклічні, трициклічні і тетрациклічні групи, в яких кожне з вищевказаних гетероциклічних кілець конденсоване з одним, двома або трьома кільцями, наприклад, арильним кільцем, циклогексановим кільцем, циклогексеновим кільцем, циклопентановим кільцем, циклопентеновим кільцем і іншим моноциклічним гетероциклічним кільцем, такі як індоліл, хіноліл, ізохіноліл, тетрагідрохіноліл, бензофурил, бензотієніл тощо. Приклади конденсованих гетероциклів включають тропани і 1,2,3,5,8,8а-гексагідроіндолізин. Гетероцикли включають піроліл, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піперидиніл, гомопіперидиніл, піразиніл, піперазиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоіндазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, урицил, тіадіазоліл, піримідил, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, дигідротієніл, дигідроіндоліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, піраніл, дигідропіраніл, дитіазоліл, бензофураніл, бензотієніл тощо. Гетероциклічні групи включають також групи формули , де F" вибраний із групи, що складається з -СН2-, -СН2О- і -О- і G" вибраний із групи, що складається з -С(О)- і -(С(R")(R"))ν-, де кожний з R" і R" незалежно вибраний із групи, що складається з водню або алкілу, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, і ν дорівнює числу від одного до трьох, такі як 1,3-бензодіоксоліл, 1,4-бензодіоксаніл тощо. Будь-яка з вказаних у контексті гетероциклічних груп може бути необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (1) алканоїлу, що містить від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкокси, що має від одного до шести атомів вуглецю; (4) алкоксіалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (5) алкілсульфінілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (6) алкілсульфінілалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (7) алкілсульфонілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (8) алкілсульфонілалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного до шести атомів вуглецю; (9) арилу; (10) аміно; (11) аміноалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (12) гетероарилу; (13) алкарилу, у якого алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (14) арилоїлу; (15) азидо; (16) азидоалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (17) карбоксальдегіду; (18) (карбоксальдегід)алкілу, у якого алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (19) циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) алкциклоалкілу, у якого циклоалкільна група маєвід трьох до восьми атомів вуглецю, і алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю; (21) галогену; (22) галогеналкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (23) гетероциклілу; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїлу; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалкілу, що має від одного до шести атомів 15 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю; (30) N-захисної групи; (31) N-захищеного аміноалкілу, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси, що має від одного до шести атомів вуглецю; (34) тіоалкоксіалкілу, у якого алкільна й алкіленова групи незалежно мають від одного A до шести атомів вуглецю; (35) -(СН2)qCO2R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і A R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу, (с) алкарилу і (d) водню, де B C алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (36) -(СН2)qCONR R , де q дорівнює B C цілому числу від нуля до чотирьох і де R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів D D вуглецю; (37) -(СН2)qSO2R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і де R вибраний із групи, що складається з (а) алкілу, (b) арилу і (с) алкарилу, де алкіленова група має від одного E F до шести атомів вуглецю; (38) -(СН2)qSO2NR R , де q дорівнює цілому числу від нуля до Е F чотирьох і де кожний з R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (а) водню, (b) алкілу, (с) арилу і (d) алкарилу, де алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (39) G H G H (СН2)qNR R , де q дорівнює цілому числу від нуля до чотирьох і де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що складається з (а) водню; (b) N-захисної групи; (с) алкілу, що має від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкенілу, що має від двох до шести атомів вуглецю; (е) алкінілу, що має від двох до шести атомів вуглецю; (f) арилу, (g) алкарилу, у якого алкіленова група має від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкілу, що має від трьох до восьми атомів вуглецю; і (і) алкциклоалкілу, у якого циклоалкільна група має від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група має від одного до десяти атомів вуглецю; де в одному варіанті здійснення дві групи не зв'язані з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіолу; (41) перфторалкілу; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси і (46) арилалкокси. Термін «(гетероцикл)окси", застосовуваний у контексті, являє собою гетероциклічну групу, обумовлену в контексті, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через атом кисню. Термін «(гетероцикл)оїл", застосовуваний у контексті, являє собою обумовлену в контексті гетероциклічну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через карбонільну групу. Термін "гідрокси", застосовуваний у контексті, являє собою групу -ОН. Термін "гідроксіалкіл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, обумовлену в контексті, заміщену одними-трьома гідроксигрупами, з умовою, що не більше ніж одна гідроксигрупа може бути приєднана до одного атома вуглецю алкільної групи, і прикладами його є гідроксиметил, дигідроксипропіл тощо. Термін "N-захищена аміно", застосовуваний у контексті, належить до аміногрупи, обумовленої в контексті, до якої приєднана N-захисна група, обумовлена в контексті. Термін "N-захисна група", застосовуваний у контексті, являє собою групи, призначені для захисту аміногрупи від небажаних реакцій під час синтетичних процедур. Зазвичай застосовувані N-захисні групи, описані в публікації Greene, Protective Groups in Organic rd Synthesis, 3 Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), включений у текст як посилання. Nзахисні групи включають ацильні, ароїльні або карбамільні групи, такі як форміл, ацетил, пропіоніл, пивалоїл, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталіл, о-нітрофеноксіацетил, α-хлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4бромбензоїл, 4-нітробензоїл і хіральні допоміжні засоби, такі як захищені або незахищені D, Lамінокислоти, такі як аланін, лейцин, фенілаланін тощо; сульфонільні групи, такі як бензолсульфоніл, п-толуолсульфоніл і тому подібне; групи, що утворюють карбамати, такі як бензилоксикарбоніл, п-хлорбензилоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл, пнітробензилоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл, п-бромбензилоксикарбоніл, 3,4диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4диметоксибензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5диметоксибензилоксикарбоніл, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(п-біфеніліл)-1метилетоксикарбоніл, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4нітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9-метоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл тощо, арилалкільні групи, такі як бензил, трифенілметил, бензилоксиметил тощо, і силільні групи, такі як триметилсиліл, тощо. Переважними N-захисними групами є форміл, ацетил, бензоїл, пивалоїл, третбутилацетил, аланіл, фенілсульфоніл, бензил, трет-бутилоксикарбоніл (Вос) і бензилоксикарбоніл (Cbz). Термін "нітро", застосовуваний у контексті, являє собою групу -NO2. Термін "оксо", застосовуваний у контексті, являє собою =О. 16 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "перфторалкіл", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, обумовлену в контексті, в якій кожен радикал водню, зв'язаний з алкільною групою, замінений радикалом фтору. Прикладами перфторалкільних груп є трифторметил, пентафторетил тощо. Термін "перфторалкокси", застосовуваний у контексті, являє собою алкоксигрупу, обумовлену в контексті, де кожен радикал водню, зв'язаний з алкоксигрупою, замінений фторидним радикалом. Термін "фармацевтична композиція", застосовуваний у контексті, являє собою композицію, що містить описану в контексті сполуку (наприклад, будь-яку зі сполук (1)-(33) і сполук формули (I)) у поєднанні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, і виготовляється або зазвичай продається з дозволу урядового агентства регламентування, як частина лікувальної схеми для лікування захворювання у ссавця. Фармацевтичні композиції можна виготовляти, наприклад, для перорального введення у вигляді дозованої лікарської форми (наприклад, таблетки, капсули, дрібної капсули, гелевого ковпачка або сиропу); для місцевого введення (наприклад, у вигляді крему, гелю, лосьйону або мазі); для внутрішньовенного введення (наприклад, у вигляді стерильного розчину без емболій у вигляді частинок і одержаного в системі розчинників, що підходить для внутрішньовенного застосування) або у вигляді будь-якого іншого описаного у контексті препарату. "Фармацевтично прийнятний ексципієнт", застосовуваний у контексті, належить до будьякого інгредієнта, іншого, ніж описувані в контексті сполуки (наприклад, наповнювача, здатного суспендувати або розчинити активну сполуку), і такого, що має властивості, які дозволяють йому не виявляти токсичність і не викликати запалення у пацієнта. Ексципієнти можуть включати, наприклад, антиадгезивні агенти, антиоксиданти, зв'язувальні речовини, покриття, допоміжні засоби для пресування, дезінтегрувальні агенти, барвники (забарвлюючі речовини), пом'ягшувачі, емульгатори, наповнювачі (розріджувачі), плівкоутворювальні засоби або покриття, коригенти, віддушки, речовини, що додають ковзання (засоби, що підсилюють текучість), мастильні речовини, консерванти, типографські фарби, сорбенти, суспендувальні або диспергувальні агенти, підсолоджувальні речовини або воду гідратації. Приклади ексципієнтів включає, але не обмежуються перерахованим, бутильований гідрокситолуол (ВНТ), карбонат кальцію, фосфат кальцію (гідрофосфат кальцію), стеарат кальцію, кроскармелоза, полівінілпіролідон, лимонну кислоту, кросповідон, цистеїн, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, лактозу, стеарат магнію, мальтит, маніт, метіонін, метилцелюлозу, метилпарабен, мікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, повідон, попередньо клейстеризований крохмаль, пропілпарабен, ретинілпальмітат, шелак, діоксид кремнію, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, цитрат натрію, натрієву сіль гліколяту крохмалю, сорбіт, крохмаль (кукурудзяний), стеаринову кислоту, сахарозу, тальк, діоксид титану, вітамін А, вітамін Е, вітамін С і ксиліт. Застосовуваний у контексті термін "фармацевтично прийнятні проліки" являє собою проліки сполук даного винаходу, що знаходяться в межах сфери надійної лікарської оцінки, що підходить для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції тощо, мають прийнятне відношення користь/ризик і є ефективними для призначеного для них застосування, а також цвітеріонні форми, коли вони можливі, сполук винаходу. Термін "фармацевтично прийнятна сіль", застосовуваний у контексті, являє собою солі, що знаходяться в межах сфери надійної лікарської оцінки є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції тощо, мають прийнятне відношення користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі описані в Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 і в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Солі можна одержати in situ під час останнього виділення й очищення сполук винаходу або окремо реакцією вільної основної групи з придатною органічною кислотою. Репрезентативні кислотно-адитивні солі включає ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорасульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептонат, гексаноат, гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, пивалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, толуолсульфонат, ундеканоат, валерат тощо. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, тощо, а також солі нетоксичних катіонів 17 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амонію, четвертинного амонію й амінів, що включають, але не обмежуються перерахованим, солі амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну тощо. Терміни "фармацевтично прийнятний сольват" або "сольват", застосовувані в контексті, означають сполуку винаходу, у якої молекули придатного розчинника включені в кристалічні ґрати. Придатний розчинник є фізіологічно стерпним при дозі, що вводиться. Наприклад, сольвати можна одержати кристалізацією, перекристалізацією або осадженням з розчину, що включає органічні розчинники, воду або їх суміш. Прикладами придатних розчинників є етанол, вода (наприклад, для одержання моно-, ди- і тригідратів), N-метилпіролідинон (NMP), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилформамід (ДМФА), N, N'-диметилацетамід (DMAC), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (DMEU), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2-(1Н)піримідинон (DMPU), ацетонітрил (ACN), пропіленгліколь, етилацетат, бензиловий спирт, 2-піролідон, бензилбензоат тощо. Коли розчинником є вода, сольват називають "гідратом". Застосовуваний у контексті термін "Ph" означає феніл. Застосовуваний у контексті термін "запобігає" належить до профілактичного лікування або лікування, що запобігає появі одного або декількох симптомів або станів захворювання, або порушення описаних у контексті станів (наприклад, гострого болю, хронічного болю, запального болю, невропатичного болю, сильного болю, болю при раковому захворюванні, мігрені (з аурою або алодинією або без них) або хронічного головного болю типу напруження. Превентивне лікування можна починати, наприклад, до ("профілактика перед піддаванням ризику") або після ("профілактика після піддавання ризику") події, що передує початку захворювання, порушення або станів (наприклад, впливом на фактор, що викликає мігрень, на іншу причину болю або на патоген). Превентивне лікування, що включає введення сполуки винаходу або її фармацевтичної композиції, може бути екстреним, короткочасним або постійним. Дози, що вводяться, можуть варіювати протягом курсу превентивного лікування. Див. також Kaniecki et al., "Treatment of Primary Headache: Preventive Treatment of Migraine." In: Standards of Care for Headache Diagnosis and Treatment. Chicago (IL): National Headache Foundation; 2004. p. 40-52. Термін "проліки", застосовуваний у контексті, являє собою сполуки, що швидко перетворюються in vivo на "батьківську" сполуку вказаної вище формули (наприклад, сполуки формули (I) і сполуки (1)-(33)), наприклад, гідролізом у крові. Проліками сполук винаходу можуть бути загальноприйняті складні ефіри. Деякими звичайними складними ефірами, що застосовували як проліки, є фенілові складні ефіри, аліфатичні (С 7-С8 або С8-С24)-складні ефіри, складні ефіри холестерину, ацилоксиметилові складні ефіри, карбамати й ефіри амінокислот. Наприклад, сполуку винаходу, що містить ОН-групу, можна ацилювати у цьому положенні у формі її проліків. Повне обговорення їх представлене в публікаціях T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 °F the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996, кожна з яких включена в контекст як посилання. Проліки сполук даного винаходу переважно є фармацевтично прийнятними. Кожен з виразів "селективно інгібує nNOS" або "селективний інгібітор nNOS" належить до речовини, що інгібує або зв'язує ізоформу nNOS більш ефективно, ніж eNOS і/або iNOS, при вимірюванні аналізом in vitro, як наприклад, аналізами, описаними в контексті. Селективне інгібування можна виразити в термінах величини IC50, величини Ki інверсії або величини процентного інгібування, що нижче або, навпаки, вище % інгібування, коли речовину випробовують в аналізі nNOS, ніж при випробуванні в аналізі eNOS і/або iNOS. Величина IC 50 або Ki переважно в 2 рази менше. Більш переважно, величина IC50 або Ki у 5, 10, 50 або навіть більше ніж у 100 разів менше. Термін "спіроцикл", застосовуваний у контексті, являє собою алкіленовий дирадикал, обидва кінці якого зв'язані з тим самим атомом вуглецю "батьківської" групи з утворенням спіроциклічної групи, а також гетероалкіленовий дирадикал, обидва кінці якого зв'язані з тим самим атомом. Термін "сульфоніл", застосовуваний у контексті, являє собою групу -S(O)2-. Термін "тіоалкарил", застосовуваний у контексті, являє собою тіоалкоксигрупу, заміщену арильною групою. Термін "тіоалкгетероцикліл", застосовуваний у контексті, являє собою тіоалкоксигрупу, заміщену гетероциклільною групою. Термін "тіоалкокси", застосовуваний у контексті, являє собою алкільну групу, приєднану до "батьківської" молекулярної групи через атом сірки. Зразкові незаміщені тіоалкоксигрупи містять 1-6 атомів вуглецю. 18 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Термін "тіол" являє собою групу -SH. Застосовуваний у контексті, а також термін "лікування", що розуміється добре в даній галузі, є підходом для одержання сприятливих або бажаних результатів, таких як клінічні результати. Сприятливі або бажані результати можуть включати, але не обмежуються вказаним, послаблення або зменшення інтенсивності одного або декількох симптомів або станів; зниження ступеня захворювання, порушення або стану; стабілізованого (тобто не погіршується) ступеня захворювання, порушення або стану; запобігання розвитку захворювання, порушення або стану; затримку або уповільнення розвитку захворювання, порушення або стану; зниження тяжкості або тимчасове полегшення захворювання, порушення або стану; і ремісію (або часткову, або загальну), незалежно від того, що піддається або не піддається виявленню. "Лікування" може означати також пролонгування тривалості життя в порівнянні з передбачуваною тривалістю життя, якщо лікування не проводять. "Тимчасове полегшення або послаблення" захворювання, порушення або стану означає, що ступінь і/або небажані клінічні прояви захворювання, порушення або стану зменшуються і/або час прогресування сповільнюється або подовжується в порівнянні з ступенем або часом під час відсутності лікування. Інші характерні риси і переваги винаходу будуть очевидні з нижченаведеного докладного опису, креслень і формули винаходу. Короткий опис креслень На фіг.1 показаний протокол випробування відносно термічної гіпералгезії на моделі невропатичного болю Chung. Спінальний нерв L5/L6 хірургічним чином лігували і тварині надавали можливість для одужування протягом періоду 7-10 днів. Протягом цього періоду у тварин розвивався невропатичний біль. Зменшення латентності відсмикування лапи після інфрачервоного теплового стимулу (пост-SNL) вимірювали після періоду індукції для порівняння з базовими лініями перед хірургічною операцією (BL). Після введення лікарських засобів термічну гіпералгезію вимірювали в різних часових точках. На фіг. 2 показаний протокол випробування відносно механічної алодинії на моделі невропатичного болю Chung. Спінальний нерв L5/L6 хірургічним чином лігували і тварині надавали можливість для одужування протягом періоду 7-10 днів. Протягом цього періоду у тварин розвивався невропатичний біль. Зменшення тактильних граничних величин (post-SNL) вимірювали після періоду індукції для порівняння з базовими лініями перед хірургічною операцією (BL). Після введення лікарських засобів тактильну алодинію вимірювали в різних часових точках із застосуванням каліброваних філаментів von-Frey. На фіг. 3 показана реверсія термічної гіпералгезії у щурів після внутрішньочеревинного введення (i.p.) сполуки (8) (30 мг/кг) моделі невропатичного болю з лігуванням L5/L6 спінального нерва (модель Chung). На фіг. 4 показані дії сполуки (8) після i.p. введення (доза 30 мг/кг) на реверсію тактильної алодинії у щурів після лігування L5/L6 спінального нерва (модель Chung). На фіг. 5 показана дія проти алодинії сполуки (8) після введення (3 мг/кг, перорально (р.о.)) у дуральну запальну модель мігрені. На фіг. 6 показана реверсія механічної алодинії після введення (60, 100 або 200 мг/кг, перорально) сполуки (8) у карагенанову модель запального болю. На фіг. 7 показана реверсія термічної гіпералгезії після введення (60, 100 або 200 мг/кг, перорально) сполуки (8) у карагенанову модель запального болю. Докладний опис У винаході описуються нові бензоксазини, бензотіазини і споріднені сполуки, що мають інгібуючу активність відносно (оксид азоту)-синтази (NOS), що містять їх фармацевтичні і діагностичні композиції і їх лікарське застосування. Зразкові сполуки винаходу показані в таблиці 2. 50 19 UA 105182 C2 20 UA 105182 C2 5 10 Зразкові способи синтезу сполук винаходи описуються в контексті. Способи одержання сполук винаходу Сполуки винаходу можна одержувати способами, аналогічними способам, розробленим у даній галузі, наприклад, послідовностями реакцій, показаними на схемах 1-5. Система нумерації, застосовувана для загальних схем, не обов'язково відповідає системі нумерації, застосовуваній в іншому місці в описі або у формулі винаходу. Сполуку формули С можна одержати в стандартних умовах алкілування обробкою сполуки формули А сполукою формули В або її придатним чином захищеним похідним, і "LG" являє собою відхідну групу, таку як хлор, бром, йод або сульфонат (наприклад, мезилат, тозилат або трифлат). Умови проведення алкілування сполуки формули А сполукою формули В можуть включати нагрівання сполуки формули А і сполуки В з розчинником або без нього, переважно з 21 UA 105182 C2 придатним розчинником, таким як ДМФА, необов'язково в присутності придатного основи, такої як карбонат калію або натрію або гідрид натрію (див. схему 1). 5 10 15 20 25 30 Сполуки формули D можна одержати відновленням нітрогрупи сполуки формули С або її придатним чином захищеного похідного у стандартних умовах, як показано на схемі 1. В одному прикладі стандартні умови відновлення включають застосування нікелю Ренея в полярному розчиннику, такому як метанол, при температурах флегми. Або ж сполуку формули D можна одержати гідруванням сполуки формули С з застосуванням придатного каталізатора (наприклад, паладію-на-вугіллі) в етанолі або іншому розчиннику або комбінаціях розчинників. Як показано на схемі 1, сполуку формули F можна одержати реакцією сполуки формули Е зі сполукою формули D відповідно до попередньої методики (публікація патенту США № 20060258721 А1, включена в контекст як посилання). 1 1 1 Альтернативно, одержання сполуки формули К, в якій R являє собою (СН2)n , де Х являє собою 1A 1B 1C 1D 1 1 з R , R , R , R , Y , що являє собою СН2, О, S або NR , n1, p1 і q1, мають значення, вказані в контексті як приклади, включає реакцію сполуки формули Н, де LG являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод або сульфонат (наприклад, мезилат, тозилат або трифлат) зі сполуками формули I у стандартних умовах алкілування, як показано на схемі 2. Коли LG являє собою альдегідну або кетонову групу, можна застосовувати стандартні умови відновного амінування (див., наприклад, Abdel-Majid et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862, 1996) із застосуванням придатного відновлювального агента, такого як NaBH 4, NaBН(OAc)3, NaCNBH4 тощо, у спиртовому розчиннику, такому як етанол, з одержанням сполуки формули J. Відновне амінування можна проводити в одній реакції або імін, що є результатом змішування сполуки формули Н зі сполукою формули I, можна одержати попередньо in situ з наступним відновленням іміну придатним відновлювальним агентом. Сполуку J перетворюють на сполуку K відновленням нітро з наступним амідуванням способом, аналогічним описуваному на схемі 1. 22 UA 105182 C2 5 Сполуки загальної формули L можна одержати зі сполуки формули D відновленням аміду літійалюмінійгідридом в апротонних розчинниках (схема 3). В альтернативному випадку сполуку формули L можна відновити з застосуванням придатного відновлювального агента, такого як ВН3. Ці сполуки потім перетворюють на сполуку формули М поєднанням з реагентом Е, як описано на схемі 1. 10 15 20 25 30 Сполуки загальної формули Р можна одержати зі сполуки N і сполуки загальної формули О в стандартних умовах відновного амідування (схема 4; Abdel-Majid et al. J. Org. Chem. 61:38493862, 1996). Сполуки загальної формули R можна одержати галогенуванням ароматичного кільця сполук загальної формули Р відповідно до розроблених методик (див., наприклад, de la Mare, "Electrophilic Halogenation, " Cambridge University Press, Cambridge (1976)). Переважні умови включають реакцію сполук загальної формули Р з N-бромсукцинімідом у нейтральних умовах. Сполуку формули S можна одержати каталізованим металом амінуванням сполуки формули R, деХ являє собою хлор, бром або йод (Wolfe et al. J. Org. Chem. 65:1158-1174, 2000) у присутності придатного амонієвого еквівалента, наприклад, іміну бензофенону, Li(SiMe 3)2, Ph3SiNH2, Na(SiMe3)2 або аміду літію (Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001). Переважним галогеном є бром у присутності каталізатора паладію(0) або паладію(II). Приклади придатних металевих каталізаторів включають, наприклад, паладієвий каталізатор, координований із придатними лігандами. Придатні ліганди для паладію можна значно варіювати і вони можуть включати 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (ксантфос), 2,2’біс(дифенілфосфіно)-1,1’-бінафтил (BINAP), біс-(2-дифенілфосфінофеніловий) простий ефір (DPEphos), 1,1’-біс(дифенілфосфіно)ферроцен (dppf), 1,2-бісдифенілфосфінобутан (dppb), 1,3біс(дифенілфосфіно)пропан (dppp), (o-біфеніл)-P(трет-Bu)2, (o-біфеніл)-P(Cy)2, P(трет-Bu)3, P(Cy)3 і інші ліганди (див, наприклад, Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001). Лігандом переважно є P(трет-Bu)3. Каталізоване Pd амінування проводять у придатному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, толуол, ксилол, DME, тощо, температури реакції знаходяться між кімнатною температурою і температурою флегми. Перетворення сполуки S на Т проводять в умовах схеми 1. 23 UA 105182 C2 5 10 15 Сполуку формули V, в якій hal=F, Cl, Br або I, можна одержати зі сполуки U і сполуки О (схема 5) у стандартних умовах відновного амінування, як раніше описано на схемі 4. Коли hal=F або Cl, сполуку формули Z можна одержати зі сполуки формули V реакцією з W в основних умовах. Придатну основу, таку як К2СО3, застосовують у придатному розчиннику, подібному ДМФА. У деяких випадках для такого перетворення може бути необхідне нагрівання. В альтернативному випадку, коли hal=Cl, Br або I, сполуку Z можна одержати зі сполук V і W реакцією, каталізованою перехідним металом. Переважні умови включають застосування паладієвого каталізатора, такого як Pd(OАc)2 або Pd2(dba)3 з фосфіновим лігандом, таким як t Josiphos або CyPF Bu (Hartwig, Ас. Chem. Res., 2008, 41, 1534). Гідроксильну групу сполуки Z можна перетворити на LG, такий як хлор, бром, йод або сульфонат (наприклад, мезилат, тозилат або трифлат), з одержанням сполуки загальної формули Y із застосуванням стандартних умов. Переважною відхідною групою є йод і її можна ввести з застосуванням трифенілфосфіну і йоду в придатному розчиннику, такому як ТГФ. Сполуку Y можна циклізувати на сполуку Z нагріванням з основою, такою як К2СО3, у придатному розчиннику, такому як ДМФА. Сполуки формули Z можна перетворити на сполуки винаходу А1 відновленням нітрогрупи з наступним поєднанням амідину, як описано раніше на схемі 1. 20 24 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких випадках хімічні перетворення, вказані вище, можуть бути модифіковані, наприклад, застосуванням захищених груп, щоб запобігти побічних реакцій внаслідок реакційноздатних груп, наприклад, приєднаних як замісників. Цього можна досягти за допомогою загальноприйнятих захисних груп, описуваних у Protective Groups in Organic Chemistry, McОmie, Ed., Plenum Press, 1973 and in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic rd Synthesis, John Wiley & Sons, 3 Edition, 1999. Сполуки винаходу і проміжні продукти при одержанні сполук винаходу можна виділяти з їх реакційних сумішей і очищувати (якщо необхідно) із застосуванням загальноприйнятих методик, що включають екстракцію, хроматографію, дистиляцію і перекристалізацію. Одержання необхідної солі сполуки досягають із застосуванням стандартних способів. Наприклад, нейтральну сполуку обробляють кислотою в придатному розчиннику й утвореній солі виділяють фільтруванням, екстракцією або будь-яким іншим придатним способом. Одержання сольватів сполук винаходу може варіювати залежно від сполуки і сольвату. Сольвати зазвичай одержують розчиненням сполуки в придатному розчиннику і виділенням сольвату охолодженням або додаванням антирозчинника. Сольват зазвичай сушать або піддають азеотропній перегонці в умовах навколишнього середовища. Одержання оптичного ізомеру сполуки винаходу можна проводити реакцією придатних оптично активних вихідних речовин в умовах реакції, що не викликають рацемізацію. В альтернативному випадку, індивідуальні енантіомери можна виділити розділення рацемічної суміші з застосуванням стандартних методик, таких як фракційна кристалізація або хіральна ВЕРХ. Сполуку винаходу, мічену радіоактивним ізотопом, можна одержати з застосуванням стандартних способів, відомих у даній галузі. Наприклад, тритій можна включити в сполуку винаходу з застосуванням стандартних методик, таких як гідрування придатного попередника в сполуку винаходу з застосуванням газоподібного тритію і каталізатора. В альтернативному випадку, сполуку винаходу, що містить радіоактивний йод, можна одержати з відповідного похідного триалкілолова (переважно, триметилолова) із застосуванням стандартних умов 125 йодування, таких як йодид [ I] натрію в присутності хлораміну-Т у придатному розчиннику, такому як диметилформамід. Сполуку триалкілолова можна одержати з відповідної сполуки нерадіоактивного галогену, переважно йоду, із застосуванням стандартних умов каналізованого паладієм станілування, такого як, наприклад, гексаметилдіолово, у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) в інертному розчиннику, такому як діоксан, і при підвищених температурах, переважно 50-100ºС. Фармацевтичні застосування У даному винаході описані всі застосування сполук винаходу, включаючи застосування в терапевтичних способах, незалежно від того, чи застосовують їх окремо або в комбінації з іншою терапевтичною речовиною, їх застосування в композиціях для інгібування активності NOS, наприклад, nNOS, їх застосування в діагностичних аналізах і їх застосування як засобів для дослідження. Сполуки винаходу мають корисну інгібуючу NOS активність і тому є застосовними для лікування або зниження ризику появи захворювань або станів, інтенсивність симптомів яких зменшують зниженням активності NOS. Такі захворювання або стани включають захворювання і стани, при яких синтез або надсинтез оксиду азоту грає сприяючу їм роль. Дані доводять роль оксиду азоту (NO) як медіатора нейропередачі, синаптичної пластичності і патологічного болю в центральній і периферичній нервових системах (Snyder, Science 1992, 257:494-496; Meller et al., Pain 52: 127-136, 1993; Praset et al., A. Prog. Neurobiol. 64: 51-68, 2001; and Choi et al., J. Neurol. Sci. 138(l-2):14-20, 1996). Численні дослідження на тваринних моделях і генетичних дефіцитах припускають головну роль NO і nNOS у патобіології сенсибілізованих болів, таких як невропатичний біль (Choi et al., J. Neurol. Sci. 138(1-2): 14-20, 1996), і асоційованих поведінкових реакціях, таких як термічна гіпералгезія (Meller et al., Neurosci. 50:7-10, 1992; Yamamoto et al., Anesthesiology 82:1266-1273, 1995) і механічна алодинія (Hao et al. Pain, 66:313-319, 1996; Pan et al., Anesthesiology 89(6): 1518-23, 1998). Наприклад, ушкодження спинномозкового нерва у мишей призводить до розвитку механічної підвищеної чутливості в мишей дикого типу, але не в мишей з дефіцитом nNOS (Guan et al., Mol Pain, 3:29, 2007). Аналогічно цьому, системне або підоболонкове введення інгібіторів NOS, таких як L-NAME або 7-NI, може знизити індуковану ушкодженням нерва механічну підвищену чутливість. Ця механічна підвищена чутливість супроводжується підвищенням експресії білка nNOS, але не eNOS або iNOS, у іпсилатеральних спинномозкових вузлах L5 через 7 днів після ушкодження нерва (Guan et al., Mol. Pain, 3:29, 2007). Дослідження експресії генів показали, що NIDD, білок, який регулює активність ферменту nNOS, позитивно регулюється в спинному мозку 25 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і спинномозкових вузлах (DRG) щурячої моделі невропатичного або запального болю (Chen et al. J. Mol. Histol. 39(2): 125-33, 2008). На моделі Chung невропатичного болю (лігування неушкодженого нерва або SNL) інгібітори NOS, такі як L-NAME, можуть зменшувати подібні до невропатичного болю поведінкові реакції, такі як механічна і холодна алодинія, тривалий біль (Yoon et al., NeuroReport 9: 367-372, 1998) і термічна гіпералгезія (див., наприклад, патент США № 7375219 і публікацію РСТ WO 2009/062318, кожний з яких у такий спосіб включений як посилання). Інгібітори NOS виявляли ефективність при інших больових станах, сенсибілізованих компонентами центральної сенсибілізації, таких як індукована вінкристином (хіміотерапія) хвороблива невропатія (Kamei et al. Pain. 117(1-2): 112-20, 2005), індукована повним ад'ювантом Фрейнда (CFA) хронічний запальний біль (Chun et al., Pain 119: 113-123, 2005), індукована карагенаном механічна і термічна гіпералгезія (Handy et al., Neuropharmacology 37:37-43, 1998; Osborne et al., Br. J. Pharmacol. 126(8): 1840-1846, 1999), вісцеральна гіпералгезія після інстиляції зимозану всередину товстої кишки (Coutinho et al. Eur. J. Pharmacol. 429: 319-325, 2001) і постгерпетична алодинія (Sasaki et al. Neuroscience, 150(2): 459-466, 2007). Відповідно до цього, у даному винаході описаний спосіб лікування, попередження або зниження ризику появи захворювання або стану, викликаного активністю NOS, що включає введення ефективної кількості сполуки винаходу в клітину або тварині, що потребує цього. Такі захворювання або стани включають, наприклад, головний біль типу мігрені (з аурою або без неї), хронічний головний біль типу напруження (СТТН), мігрень з алодинією, головний біль внаслідок надмірного вживання лікарських засобів, кластерний головний біль; невропатичний біль, такий як пов'язану зі СНІД хворобливу невропатію, центральний біль після інсульту (СРSP), хронічний головний біль, діабетичну невропатію, невропатичний біль, індукованийхіміотерапією (наприклад, паклітакселом, цис-платином, доксорубіцином тощо), постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію); хронічний запальний біль, що є результатом остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозувального спондилоартриту, псоріатчного артриту, недиференційованої спондилоартропатії, запального артриту, вісцеральну біль, нейрозапалення, індуковану лікарською терапією гіпералгезію і/або алодинію, наприклад, індуковану опіоїдом гіпералгезію або триптан(5-НТ1D/1B-агоніст)-індуковану гіпералгезію/алодинію, гострий біль, хронічний біль, діабетичний біль, біль при раку кісток; хімічні залежності або адикції, наприклад, звикання до надмірного вживання лікарського засобу, звикання до вживання кокаїну, звикання до нікотину, індуковану метамфетаміном нейротоксичність, етанольну толерантність, залежність або абстиненція або індуковану морфіном/опіоїдом толерантність, залежність, гіпералгезія або абстиненція, порушення ЦНС, що включають, але не обмежувані перерахованим, наприклад, епілепсію, тривогу, депресію (як таку або в комбінації), синдром дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), психоз або деменцію, нейродегенеративні захворювання або ушкодження нерва, наприклад, гостре ушкодження спинного мозку, пов'язана зі СНІД деменція, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз (ALS), хвороба Хантінгтона, розсіяний склероз, нейротоксичність або травма голови, пов'язані із серцево-судинним захворюванням стани, наприклад, інсульт, пов'язане із САВ неврологічне порушення, НСА-кардіогенний шок, ушкодження при реперфузії або васкулярна деменція, або шлунково-кишкові порушення, наприклад, пов'язана з ілеостомією діарея або демпінг-синдром. Нижченаведений опис є коротким викладом і основою для зв'язку між інгібуванням NOS (особливо nNOS або nNOS і iNOS) і деякими з цих станів. Мігрень з аурою або без аури Перше спостереження, зроблене Asciano Sobrero у 1847 році, про те, що невеликі кількості нітрогліцерину, агента, що вивільняє NO, викликають важкий головний біль, призвело до гіпотези мігрені на основі оксиду азоту (Olesen et al., Cephalagia 15:94-100, 1995). Відомо, що серотонергічні 5НТ1D/1B агоністи, такі як суматриптан, що застосовують клінічно при лікуванні мігрені, запобігають зниженню кортикального поширення в лісенцефалічному і гіренцефалігічному мозку під час приступу мігрені, процесу, що призводить до широко розповсюдженого вивільнення NO. Дійсно, було виявлено, що суматриптан модифікує штучно підвищені рівні кортикального NO після інфузії гліцерилтринітрату щурам (Read et al., Brain Res. 847:1-8, 1999; ibid, 870(1-2):44-53, 2000). У рандомізованому подвійному сліпому клінічному випробуванні на мігрень у людей спостерігали ступінь реакції 67 % після одного G внутрішньовенного введення гідрохлориду L-N -метиларгініну (L-NMMA, інгібітору NOS). Дію не відносили до простого, опосередковуваного еNOS звуження судин, оскільки не спостерігали ніякого впливу на швидкість у середній церебральній артерії, обумовлену транскраніальним доплерівським вимірювачем (Lassen et al., Lancet 349:401-402, 1997). У нещодавньому 26 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 адаптивному клінічному випробуванні, розробленому для лікування гострої мігрені, введення селективного інгібітору iNOS GW274150 при дозах, що складають від 5 до 180 мг, не відрізнялося від плацебо в термінах частини суб'єктів, у яких не було болю через дві години після лікування. Та ж сама сполука, оцінювана в клінічному випробуванні профілактики мігрені (120 мг щодня протягом 12 тижнів) була також неефективна при зниженні частоти приступів мігрені (Hoye et al. Cephalalgia, 2009, 29, 132). Однак у відкритому пошуковому дослідженні з застосуванням гідроксикобаламіну-поглинача NO зниження частоти приступів мігрені на 50 % спостерігали у 53 % пацієнтів і спостерігали також зниження загальної тривалості приступів мігрені (van der Kuy et al., Cephalgia 22(7):513-519, 2002). Результати цих клінічних випробувань припускають, що iNOS або eNOS не відіграє значну роль в індукуванні головного болю типу мігрені, а скоріше вказують на nNOS як ключової ізоформи при головному болі типу мігрені. Сполуки винаходу (наприклад, сполуку формули (I), таку як сполуки (1)-(33)), можна також застосовувати для профілактики мігрені. Мігрень з алодинією Клінічні дослідження показали, що у до 75 % пацієнтів розвивається шкірна алодинія (надмірна шкірна чутливість) під час приступів мігрені і що цей розвиток під час мігрені є шкідливим для протимігреневої дії триптанових 5НТ 1B/1D-агоністів (Burstein et al., Ann. Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000). Хоча раннє введення триптанів, таких як суматриптан, може припиняти мігреневий біль, пізніше втручання суматритану не здатне припиняти мігреневий біль або повертати в колишній стан надмірну шкірну чутливість у пацієнтів, що страждають мігренню, вже пов'язаних з алодинією (Burstein et al., Ann. Neurol. DOI: 10.1002/ana. 10785, 2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol., 55:27-36, 2004). Розвиток периферичної і центральної чутливості корелює з клінічними проявами мігрені. У пацієнтів, що страждають мігренню, пульсуючий біль продовжується через 5-20 хвилин після початку головного болю, тоді як шкірна алодинія починається через 20-120 хвилин (Вurstеіn et al., Brain, 123:1703-1709, 2000). У щурів експериментально індукована периферична чутливість менінгеальних больових рецепторів продовжується в межах 5-20 хвилин після нанесення запального супу (I.S.) на тверду мозкову оболонку (Levy and Strassman, J. Physiol., 538:483-493, 2002), тоді як центральна чутливість тригеміноваскулярних нейронів розвивається через 20-120 хвилин (Burstein et al., J. Neurophysiol. 79:964-982, 1998) після введення I.S. Паралельні впливи при ранньому або пізньому введенні антимігреневих триптанів, подібних до суматриптану, на розвиток центральної чутливості демонстрували на щурах (Burstein and Jakubowski, див. вище). Так, раннє, але не пізнє введення суматриптану, запобігає тривалому підвищенню I.S.індукованої спонтанної активності, що спостерігається в центральних тригеміноваскулярних нейронах (клінічна кореляція інтенсивності мігреневого болю). Крім того, пізніше введення суматриптану щурам не запобігає I.S.-індукованої нейронної чутливості до механічної стимуляції у шкіри, розташованої навколо очної ямки, а також не знижує поріг теплової чутливості (клінічна кореляція пацієнтів з механічною і термічною алодинією в ділянці навколо очної ямки). На противагу цьому, раннє введення суматриптану запобігає викликаному I.S. індукуванню як термічної, так і механічної гіперчутливості. Після розвитку центральної чутливості пізніший вплив суматриптину реверсує збільшення дуральних рецептивних ділянок і підвищує чутливість до дурального здавлювання (клінічна кореляція пульсуючого болю, посиленого згинанням), у той час як ранній вплив запобігає йому. У попередніх випробуваннях на мігреневих сполуках, таких як суматриптин (Kaube et al., Br. J. Pharmacol. 109:788-792, 1993), золмітриптан (Goadsby et al., Pain 67:355-359, 1996), наратриптан (Goadsby et al., Br. J. Pharmacol., 328:37-40, 1997), ризатриптан (Cumberbatch et al., Eur. J. Pharmacol., 362:43-46, 1998) або L-471-604 (Cumberbatch et al., Br. J. Pharmacol. 126: 1478-1486, 1999), досліджували їх впливи на несенсибілізовані центральні тригеміноваскулярні нейрони (у нормальних умовах) і тому ці дослідження не відбивали дії таких сполук при патофізіологічних умовах мігрені. Хоча триптани є ефективними для припинення пульсуючого болю при мігрені, незалежно від того, чи вводили їх рано або пізно, периферична дія суматриптану не здатна припинити мігреневий біль з алодинією після пізнього введення за допомогою дій центральної сенсибілізації тригеміноваскулярних нейронів. Обмеження триптанів припускають, що поліпшення в лікуванні мігреневого болю можна досягти застосуванням лікарських засобів, що можуть переривати початок центральної сенсибілізації, таких як сполуки даного винаходу. Було виявлено, що системно введений нітрогліцерин підвищує рівні nNOS і с-Fоsімунореакційних нейронів (нейронна активація маркерів) у тригемінальних хвостатих ядрах у щурів після 4 годин, дозволяючи припустити, що NO ймовірно опосередковує центральну сенсибілізацію тригемінальних нейронів (Pardutz et al., Neuroreport 11(14):3071-3075, 2000). Крім 27 UA 105182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 того, L-NAME може послаблювати експресію Fos у тригемінальних хвостатих ядрах після пролонгованої (2 години) електричної стимуляції сагітального синуса (Hoskin et al. Neurosci. Lett. 266(3):173-6, 1999). У поєднанні зі здатністю інгібіторів NOS переривати гострий приступ мігрені (Lassen et al., Cephalalgia 18(1):27-32, 1998), сполуки винаходу, окремо або в комбінації з іншими антиноціцептивними агентами, являють собою чудові кандидатури терапевтичних засобів для переривання мігрені у пацієнтів після розвитку алодинії. Хронічний головний біль (СТТН) NO сприяє сенсорній передачі в периферичній (Aley et al., J. Neurosci. 1:7008-7014, 1998) і центральній нервовій системі (Meller and Gebhart, Pain 52: 127-136, 1993). Суттєвий експериментальний доказ показує, що центральна сенсибілізація, викликана пролонгованим ноцицептивним введенням з периферії, підвищує збудливість нейронів у ЦНС, і викликається підвищенням активації NOS і синтезу NO або асоційована з ними (Bendtsen, Cephalagia 20:486508, 2000; Woolf and Salter, Science 288:1765-1769, 2000). Виявлено, що експериментальна інфузія донора NO, гліцерилтринітрату, викликає головний біль у пацієнтів. У дослідженні подвійним сліпим методом пацієнти з хронічним головним болем типу напруження, що одержують L-NMMA (інгібітор NOS), мали значне зниження в інтенсивності головного болю (Ashina and Bendtsen, J. Headache Pain 2:21-24, 2001; Ashina et al., Lancet 243(9149):287-9, 1999). Таким чином, інгібітори NOS даного винаходу можуть бути застосовними для лікування хронічного головного болю типу напруження. Гостре ушкодження спинного мозку і хронічний або невропатичний біль У людей NO викликає біль при внутрішньошкірній ін'єкції (Holthusen and Arndt, Neurosci. Lett. 165:71-74, 1994), тим самим показуючи особисту участь NO у болю. Крім того, інгібітори NOS впливають або не впливають на нонацептивне перенесення при нормальних станах (Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993). NO бере участь у перенесенні і модуляції нонацептивної інформації на рівні периферії, спинного мозку і на надвісному рівні (Duarte et al., Eur. J. Pharmacol. 217:225-227, 1992; Haley et al., Neuroscience 31:251-258, 1992). Ушкодження або дисфункції в ЦНС можуть призвести до розвитку симптомів хронічного болю, відомого як центральний біль, і включають спонтанний біль, гіпералгезію і механічну і холодну алодинію (Pagni, Textbook of Pain, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1989, pp. 634-655; Tasker In: The Management of Pain, pp. 264-283, J.J. Bonica (Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Casey, Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes, pp. 1-11 K.L. Casey (Ed.), Raven Press, New York, 1991). Було показано, що системне введення (внутрішньочеревинне) інгібіторів NOS 7-NI і L-NAME послаблює хронічні, подібні алодинії симптоми у щурів з ушкодженням спинного мозку (Hao and Xu, Pain 66:313-319, 1996). Дії 7-NI не були пов'язані зі значною седативною дією і були реверсовані L-аргініном (попередник NO). Вважається, що збереження термічної гіпералгезії опосередковується оксидом азоту в поперековому спинному мозку L-NAME і може бути блоковане підоболонковим введенням інгібітору (оксид азоту)синтази, подібного L-NANE або розчинному інгібітору гуанілатциклази метиленового синього (Neuroscience 50(1):7-10, 1992). Невропатичний біль може бути обумовлений первинним інсультом периферичної (наприклад, трійникова невралгія) або центральної нервової системи (наприклад, таламічний біль). Імовірно, однак, що патфізіологія, яка призводить до стану невропатичного болю, що починається від поширень периферичного ушкодження протягом часу до інших ділянок, щоб вразити сильніше інші нейрони в спинномозкових вузлах або змінити інгібування передачі спинномозкового болю, що відбувається, центрами головного мозку, такими як періакведуктальна сіра речовина в мозку, locus corealis (Zimmermann, Eur. J. Pharmacol. 429:2327, 2001) або змінити низхідні полегшуючі шляхи в ростровентромедіальній мозковій речовині (RVM) (Bee and Dickenson, Pain, 140(1): 209-23, 2008). Таким чином, інгібітори NOS даного винаходу можуть бути застосовні для лікування хронічного або невропатичного болю. Діабетична невропатія Ендогенний поліаміновий метаболіт агматин є метаболітом аргініну, що є як інгібітором NOS, так і антагоністом каналу N-метил-D-аспартату (NMDA). Агматин є ефективним як у моделі невропатичного болю, створеній лігатуванням спинномозкового нерва, так і стрептозотоцинової моделі діабетичної невропатії (Karadag et al., Neurosci. Lett. 339(1):88-90, 2003). Таким чином, сполуки, що мають інгібуючу NOS активність, такі як, наприклад, сполука формули I, комбінація інгібітору NOS і антагоніста NMDA повинні бути ефективними при лікуванні діабетичної невропатії й інших станів невропатичного болю. Запальні захворювання і нейрозапалення 28