Похідні бензоазепіноксіоцтової кислоти і їх застосування як агоністів дельта-ppar для підвищення hdl-c і зниження ldl-c і холестерину

1. Сполука формули (І) (21) a200813306 (22) 17.04.2007 (24) 10.10.2011 (86) PCT/US2007/066772, 17.04.2007 (31) 60/793,001 (32) 18.04.2006 (33) US (46) 10.10.2011, Бюл.№ 19, 2011 р. де: X означає ковалентний зв'язок, О або S; R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-8алкілу й заміщеного С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-7циклоалкіл; R3 означає Н; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-8алкілу, С3-7циклоалкілу, С3С3-7циклоалкілоксі-С17циклоалкіл-С1-4алкілу, 4алкілу, С1-6алкоксі-С1-4алкілу, С6-10арилу, гетероа Q R7 , Формула (І) рилу, С1-4алкілу, заміщеного галогеном, С1-4алкілу, заміщеного аміногрупою, С1-4алкілу, заміщеного С6-10арилом, С1-4алкілу, заміщеного ціаногрупою, і С1-4алкілу, заміщеного гідроксильною групою; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокси, заміщеного галогеном; n дорівнює 1; і Q вибирають із групи, яка складається з: C2 N () n (13) R2 R6 96150 R1 R5 (11) HO R4 UA R3 X (19) O 3 96150 4 S N , N S , N S S , N , N H3C S O S , , N , O , H3C H3C O N , S , S N N , , N H3C O N , S ; i H3C і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, у якій R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-5циклоалкіл. 3. Сполука за п. 1, у якій R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і СН3, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, мо 3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1заміщеного галогеном. 5. Сполука за п. 1, у якій R6 означає Н і R7 вибирають із групи, яка складається з галогену, С13алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси, заміщеного галогеном. 6. Сполука за п. 5, у якій R7 вибирають із групи, яка складається з F, CF3 і -O-CF3. 7. Сполука за п. 1, у якій R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і С1-8алкілу. 5 8. Сполука за п. 1, у якій R означає Н, СН3 або СН2СН3. 9. Сполука за п. 1, у якій Q вибирають із групи, яка складається з: 3алкокси, жуть разом утворювати . 4. Сполука за п. 1, у якій R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1 S N S , N S S N , , N S O S , , N O , , H3C H3 C O N S , , S i N H3 C 10. Сполука за п. 1, у якій Q вибирають із групи, яка складається з: . 5 96150 6 S N S N , , N S S N , , N H3C S O O , O , 11. Сполука за п. 1, у якій X означає О. 12. Сполука за п. 1, у якій X означає О; R1, R2, R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і С1-3алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати . N i H3C H3 C R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкокси, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, і С1-3алкокси, заміщеного галогеном; і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 13. Сполука формули (Іа) ;і O R4 R5 O HO R6 N R1 R7 Q R2 , Формула (Іа) де: R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-5циклоалкіл; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-3алкілу, галогену й С1-3алкілу, заміщеного галогеном; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і С1-8алкілу; і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S , N , N S S N , , N H3C S O S , , N O , , H3C H3C O N S , S N N , , N , H3C O S , N i ; H3C і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 14. Сполука формули (Іb) 7 96150 O R4 R5 O HO N R1 8 CF3 Q R2 , Формула (Іb) де: R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і СН3, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, СН3 і -СН2СН3; і Q вибирають із групи, яка складається з: ; S N S , N , N S S N , , N H3C S O S , , N O , , H3C H3C O N , S , S N N , N , H3C O N , S ; i H3C і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. O R4 O HO R5 N R1 R2 де: R1, R2 і R4 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н і СН3, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворюва ти ; 15. Сполука формули (Іс): Q R7 , Формула (Іс) R5 вибирають із групи, яка складається з Н, СН3 і СН2СН3; R7 означає галоген або С1-3алкіл, заміщений галогеном; і Q вибирають із групи, яка складається з: 9 96150 S N S N , S 10 N , S N , N , H3C S O O , O , і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 16. Сполука за п. 15, у якій: (a) R1 або R2 означає Н; (b) R1 і R2 обидва означають Н; (c) R1 або R2 означає СН3; (d) R1 і R2 обидва означають СН3; (e) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, , S H3 C разом утворюють , R4 означає Н і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (s) R7 означає CF3; (t) R7 означає Сl; (u) R1 або R2 означає Н, R7 означає CF3 і R4 означає Н або СН3; (v) R1 і R2 обидва означають Н, R7 означає CF3 і R4 означає Н або СН3; (w) R1 або R2 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає H, СН3 або -СН2СН3; (х) R1 і R2 обидва означають Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (у) R1 або R2 означає СН3, R7 означає CF3 і R5 означає H, СН3 або -СН2СН3; (z) R1 і R2 обидва означають СН3, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (аа) R1 або R2 означає Н, R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (bb) R1 і R2 обидва означають Н, R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (сс) R1 або R2 означає СН3, R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (dd) R1 і R2 обидва означають CH3, R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (ее) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєдна ні, разом утворюють , R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (ff) Q вибирають із групи, яка складається з: S N N N . (r) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють ; (f) R4 означає Н або СН3; (g) R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (h) R1 або R2 означає Н і R4 означає Н або СН3; (і) R1 і R2 обидва означають Н і R4 означає Н або СН3; (j) R1 або R2 означає Н і R5 означає Н, СН3 або СН2СН3; (k) R1 і R2 обидва означають Н і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (l) R1 або R2 означає СН3 і R5 означає Н, СН3 або СН2СН3; (m) R1 і R2 обидва означають СН3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (n) R1 або R2 означає Н, R4 означає Н і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (о) R1 і R2 обидва означають Н, R4 означає Н і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (р) R1 або R2 означає СН3, R4 означає Н і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (q) R1 і R2 обидва означають СН3, R4 означає Н і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; S N i H3C , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i H3 C . 11 96150 12 (gg) R1 або R2 означає Н і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (hh) R1 і R2 обидва означають Н і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (іі) R1 або R2 означає СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (jj) R1 і R2 обидва означають СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i H3 C . 13 96150 14 (kk) R4 означає Н або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (ll) R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 i Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (mm) R1 або R2 означає Н, R4 означає Н або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (nn) R1 і R2 обидва означають Н, R4 означає Н або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i . H3 C (oo) R1 або R2 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 15 96150 16 S N N S , S N , S N , , N H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (pp) R1 і R2 обидва означають Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (qq) R1 або R2 означає СН3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N N S , S N , S N , , N H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (rr) R1 і R2 обидва означають СН3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i . H3 C (ss) R1 або R2 означає Н, R4 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 17 96150 18 S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (tt) R1 і R2 обидва означають H, R4 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (uu) R1 або R2 означає СН3, R4 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C (vv) R1 і R2 обидва означають СН3, R4 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C (ww) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: O N i . H3 C , R4 означає Н, R5 означає 19 96150 20 S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N . N i H3C , H3 C (хх) R7 означає CF3 i Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (уу) R7 означає Сl і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (zz) R1 або R2 означає Н, R7 означає CF3, R4 означає Н або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i . H3 C (aaa) R1 і R2 обидва означають Н, R7 означає CF3, R4 означає Н або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 21 96150 22 S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (bbb) R1 або R2 означає H, R7 означає CF3, R5 означає H, CH3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (ссc) R1 і R2 обидва означають Н, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (ddd) R1 або R2 означає СН3, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i . H3 C (eee) R1 і R2 обидва означають СН3, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 23 96150 24 S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , O , . N i H3C H3 C R1 або R2 означає Н, R4 означає Н, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N N S , S N , S N , , N H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (fff) R1 і R2 обидва означають Н, R4 означає Н, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: S N N S , S N , S N , , N H3C S O O , O , N i H3C . H3 C (ggg) R1 або R2 означає СН3, R4 означає Н, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СНз і Q вибирають із групи, яка складається з: S N S N , S N , S N , N , H3C S O O , , H3C O N i . H3 C (hhh) R1 і R2 обидва означають СН3, R4 означає Н, R7 означає CF3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 25 96150 26 S N , N S S N S , N , , N H3C S O O , O , N i H3C . H3 C і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 17. Сполука, вибрана із групи, яка складається з: O F F O HO F N N S , O O HO N S N F F O , F O HO F F N F N N S , O O HO N N S N F F O , F O HO F F S F N N , O F O HO F S F N N , O HO F O S N F F , 27 96150 28 O F O HO F S F N , O F O HO O N F F , O F O HO O N F F , O F O HO F N F N O , O F O HO F N F N O O O HO , F S N F F , O F O HO S N F F , O F O HO F N F S , O F O HO F N F S , O HO F O N N F F S , 29 96150 30 O F O HO O N F F N , O F O HO O N F F N , O F O HO F N F N N O F O HO , F N F N N , O O HO F S N F F , O F O HO F N F S , O N O HO N S F F F , O O HO N S F F F , O O HO N O F F F O , F F HO O S F N , 31 96150 32 O F F HO O F O N , O HO O F S N F F N , O HO O F S N F F , O HO Cl O N Cl S , O HO F F O N F O S , O HO Cl O N Cl O , O HO F F O N F O O , O HO O Cl N O , O HO O N O CF3 і O HO F O N S F F , і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 33 96150 34 18. Сполука, вибрана із групи, яка складається з: O HO O F S N (+) F F , O HO O F S N (-) F F , O HO O F O N (+) F F і O HO O F O N (-) F F , яка по суті не містить відповідний інший енантіомер. 19. Сполука формули O HO F F O N 20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-19 у суміші з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем. 21. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що підданий впливу модуляції рецепторів PPAR, у ссавця, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування або попередження, терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або сольвату за п. 1. 22. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що підданий впливу модуляції дельта-PPAR, у ссавця, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування або попередження, терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або сольвату за п. 1. 23. Спосіб за п. 21 або 22, у якому зазначена терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 0,1 мг до близько 15000 мг. 24. Спосіб за п. 21 або 22, у якому зазначена терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 50 мг до близько 1000 мг. 25. Спосіб за п. 21 або 22, у якому зазначена терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 100 мг до близько 1000 мг. 26. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, вибираного із групи, яка включає діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозу яєчників, гіпертензію, ішемію, удар, спастичний коліт, запалення, катаракту, серцево-судинні захворювання, метаболічний X S F . синдром, гiпep-LDL-холестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію й гiпo-HDLхолестеринемію), атеросклероз і ожиріння, який включає стадію введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективного кількості сполуки, солі або сольвату за п. 1. 27. Спосіб за п. 26, у якому зазначена терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 0,1 мг до близько 15000 мг. 28. Спосіб за п. 26, у якому зазначена терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 50 мг до близько 1000 мг. 29. Спосіб за п. 26, у якому зазначена терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 100 мг до близько 1000 мг. 30. Набір, що містить в одному або декількох контейнерах таку кількість композиції за п. 1, яка є ефективною для лікування або попередження захворювання або стану, вибираного із групи, яка включає діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозу яєчників, гіпертензію, ішемію, удар, спастичний коліт, запалення, катаракту, серцево-судинні захворювання, метаболічний X синдром, гiпep-LDL-холестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію й гiпo-HDL-холестеринемію), атеросклероз і ожиріння. 31. Сполука формули (І) 35 96150 O R4 R3 X HO R1 R5 R6 N () n R2 R4 R3 X HO R1 , Формула (І) міщеного С6-10арилом, С1-4алкілу, заміщеного гетероарилом, С1-4алкілу, заміщеного ціаногрупою, і С1-4алкілу, заміщеного гідроксильною групою; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокси, заміщеного галогеном; n дорівнює 1; і Q означає С6-10арил; і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 32. Сполука формули (І) R5 R6 N () n R2 , Формула (І) заміщеного аміногрупою, С1-4алкілу, заміщеного С6-10арилом, С1-4алкілу, заміщеного гетероарилом, С1-4алкілу, заміщеного ціаногрупою, і С1-4алкілу, заміщеного гідроксильною групою; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокси, заміщеного галогеном; n дорівнює 1 або 2; і Q вибирають із групи, яка складається з: O , 4алкілу, N O N R7 Q де: X означає ковалентний зв'язок, О або S; R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-8алкілу й заміщеного С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-7циклоалкіл; R3 означає Н; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-8алкілу, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкіл-С1-4алкілу, С3-7циклоалкілоксі-С14алкілу, С1-6алкоксі-С1-4алкілу, С6-10арилу, гетероарилу, С1-4алкілу, заміщеного галогеном, С1N R7 Q де X означає ковалентний зв'язок, О або S; R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-8алкілу й заміщеного С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-7циклоалкіл; R3 означає Н; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-8алкілу, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкіл-С1-4алкілу, С3-7циклоалкілоксі-С14алкілу, С1-6алкоксі-С1-4алкілу, С6-10арилу, гетероарилу, С1-4алкілу, заміщеного галогеном, С14алкілу, заміщеного аміногрупою, С1-4алкілу, заO 36 N N N , , i N N ; і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 33. Сполука формули (І) O R3 X HO R1 R2 R4 R5 N () n де: X означає ковалентний зв'язок, О або S; R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-8алкілу й заміщеного С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-7циклоалкіл; R3 означає Н; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-8алкілу, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкіл-С1-4алкілу, С3-7циклоалкілоксі-С14алкілу, С1-6алкоксі-С1-4алкілу, С6-10арилу, гетеро R6 Q R7 , Формула (І) арилу, С1-4алкілу, заміщеного галогеном, С14алкілу, заміщеного аміногрупою, С1-4алкілу, заміщеного С6-10арилом, С1-4алкілу, заміщеного ціаногрупою, і С1-4алкілу, заміщеного гідроксильною групою; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокси, заміщеного галогеном; n дорівнює 2; і Q вибирають із групи, яка складається з: 37 96150 S N S , N S , N S 38 N , , N H3C S O S , , O N , , H3C H3C O N , S S N , N , N , H3C O N , S ; i H3C і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. 34. Сполука за п. 31, 32 або 33, вибирана із групи, яка складається з: O O HO O CF3 N , O CF3 O HO N N N , O CF3 O HO N N N і O HO O N CF3 Перехресне посилання на родинні заявки Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США 60/793001, поданої 18 квітня 2006 p., яка повністю включена в даний опис винаходу як посилання. Заява про державне фінансування дослідження або розробки Дослідження й розробка описаного нижче винаходу не фінансувалися державою. . Рівень техніки Рецептори, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR), вважаються сенсорами обміну речовин, які регулюють експресію генів, що беруть участь у глюкозному й ліпідному гомеостазі. Зазначені рецептори є членами надсімейства ядерних рецепторів гетеродимерів RXR і факторами транскрипції, які активуються лігандами. Агоністи підтипів PPAR (наприклад, гемфіброзил) і PPAR 39 (наприклад, авандіа) застосовують для лікування відповідно дисліпідемій і діабету. Дані рецептори мають різний ступінь розподілу в тканинах, при цьому PPAR більшою мірою експресується в печінці, PPAR експресується в жировій тканині й PPAR, розповсюджений особливо широко, експресується у дорослих щурів (Braissant et aІ., 1996) і у людини з багатьох різних тканинах, які мають відношення до ліпідного обміну й включають печінку, нирки, жирову тканину черевної порожнини й скелетні м'язи (Auboeuf et al., 1997). У науковій літературі нещодавно були опубліковані дані про сильнодіючі ліганди для PPAR, що дозволяють краще зрозуміти функцію даного рецептора в ліпідному обміні (Barak et al., 2002: Oliver et al., 2001; Tanaka et al., 2003; Wang et аl., 2003). Зазначені сполуки підвищували холестерин ліпопротеїну високої густини (HDL-C) і знижували вміст тригліцеридів, здійснюючи незначний вилив на глюкозу, у мишей db/db (Leibowitz et al., 2000) і макак-резусів (Oliver et al., 2001) (хоча у мавп спостерігалося зниження рівнів інсуліну). HDL-C видаляє холестерин з периферичних клітин відповідно до процесу, що іменується зворотним транспортом холестерину. Перша й обмежуюча швидкість стадія, яка являє собою перенесення клітинного холестерину й фосфоліпідів на аполіпопротеїн А-І, що є компонентом HDL, опосередкована АТР-зв'язувальним кластерним транспортером А1 (АВСА1) (Lawn et al., 1999). Активація PPAR, очевидно, підвищує рівні HDL-C завдяки регуляції транскрипції АВСА1 (Oliver et al., 2001). Тому індукуючи мРНК АВСА1 у макрофагах, агоністи PPAR можуть підвищувати рівні HDL-C у суб'єктів і видаляти надлишок холестерину з макрофагів з високим вмістом ліпідів, що є одним з основних факторів розвитку атеросклеротичного ураження. Подібний підхід повинен стати альтернативою терапії лікарськими засобами на основі статинів, які здійснюють незначний вплив на рівні HDL-C і головним чином знижують рівні LDL-C, або фібратами, які є єдиними комерційно доступними агоністами PPAR і характеризуються низькою ефективністю, викликаючи лише помірне підвищення рівнів HDL-C. Крім того, подібно фібратам, агоністи PPAR також зменшують вміст тригліцеридів, що є додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань. Приклади відомих агоністів дельта-PPAR, які різною мірою придатні для лікування гіперліпідемії, діабету або атеросклерозу, включають L-165041 (Leibowitz et al., 2000) і GW501516 (Oliver et al., 2001). Існує постійна потреба в нових агоністах дельта-PPAR. Крім того, існує потреба в нових агоністах дельта-PPAR, які підвищують рівень HDL-C і знижують рівень LDL-C і/або холестерину. Існує також потреба в нових агоністах дельтаPPAR для лікування діабету, нефропатії, невропатії, ретинопатії, синдрому гюлікістозу яєчників, гіпертензії, ішемії, удару, спастичного коліту, запалення, катаракти, серцево-судинних захворювань, метаболічного X синдрому, гіпер-LDLхолестеринемії, дисліпідемії (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію й гіпо-HDL-холестеринемію), атеро 96150 40 склерозу, ожиріння й інших порушень, пов'язаних з ліпідним обміном і ускладненнями енергетичного гомеостазу. Суть винаходу Даний винахід належить до сполуки формули (І): де: X означає ковалентний зв'язок. О або S; R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-8алкілу й заміщеного С18алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С37Циклоалкіл; R3 означає Н; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-8алкілу, С3С3-7циклоалкіл-С1-4алкілу, С37циклоалкілу, С1-6алкоксі-С1-4алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-4алкілу, С6-10арилу, гетeроарилу, С1-4алкілу, заміщеного галогеном, С1-4алкілу, заміщеного аміногрупою. С14алкілу, заміщеного С6-10арилом, С1-4алкілу, заміщеного ціаногрупою, і С1-4алкілу. заміщеного гідроксильною групою; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокси, заміщеного галогеном; n дорівнює 1; і Q вибирають із групи, яка складається з: і до її енантіомерів, діастереомерів, таутомерів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід далі належить до фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук формули (І), і до застосування таких сполук і композицій для лікування стану, прямо або непрямо опосередкованого дельта-PPAR. Докладний опис винаходу Наведені нижче підкреслені терміни мають наступні значення в даному описі винаходу: 41 "Са-b" (де а й b є цілими числами) означає радикал, який містить від а до b атомів вуглецю включно. Наприклад, С1-3 означає радикал, який містить 1, 2 або 3 атоми вуглецю. "Алкіл" означає насичений або ненасичений, одновалентний вуглеводневий радикал з розгалуженим ланцюгом, прямим ланцюгом або циклічною структурою, одержаний в результаті видалення одного атома водню біля одного атома вуглецю вихідного алкану, алкену або алкіну. Типові алкільні групи включають, не обмежуючись ними, метил; етили, такі як етаніл, етеніл, етиніл; пропіли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл, проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-2-ен-1-іл, проп-1-ін-1іл, проп-2-ін-1-іл і т. д.; бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2іл, циклобутан-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл і т. д.; і тому подібні. Для визначення конкретних рівнів насиченості використовується номенклатура "алканіл", "алкеніл" і/або "алкініл", як зазначено нижче. У переважних варіантах здійснення винаходу алкільними групами є (С1-6)алкіл, причому (С1-3) є особливо переважним. Циклічним алкілом може бути, наприклад, С3-10алкіл; циклоалкілом переважно є С3-7циклоалкіл. "Алканіл" означає насичений одновалентний вуглеводневий радикал з розгалуженим ланцюгом, прямим ланцюгом або циклічною структурою, одержаний в результаті видалення одного атома водню біля одного атома вуглецю вихідного алкану. Типові алканільні групи включають, не обмежуючись ними, метаніл; етаніл; пропаніли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл і т. д.; бутаніли, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2-іл, циклобутан-1-іл і т. д.; і тому подібні. У переважних варіантах здійснення винаходу алканільною групою є (С18)алканіл, причому (С1-3) є особливо переважним. "Алкеніл" означає ненасичений одновалентний вуглеводневий радикал з розгалуженим ланцюгом, прямим ланцюгом або циклічною структурою, який має щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, одержаний в результаті видалення одного атома водню біля одного атома вуглецю вихідного алкену. Даний радикал може мати цисабо транс-конформаиію в положенні подвійного зв'язку(ів). Типові алкенільні групи включають, не обмежуючись ними, етеніл; пропеніли, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп2-ен-2-іл, циклопроп-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл і т. д.; і тому подібні. "Алкініл" означає ненасичений одновалентний вуглеводневий радикал з розгалуженим ланцюгом, прямим ланцюгом або циклічною структурою, який має щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, одержаний в результаті видалення 96150 42 одного атома водню біля одного атома вуглецю вихідного алкіну. Типові алкінільні групи включають, не обмежуючись ними, етиніл; пропініли, такі як upon-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл і т. д.; бутиніли, такі як бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл і т. д.; і тому подібні. "Гетероалкіл" і "тетероалканіл" означають відповідно алкільні або алканільні радїікали, в яких один або декілька атомів вуглецю (і будь-які необхідні зв'язані атоми водню) незалежно замінені однаковими або різними гетероатомами (включаючи будь-які необхідні атоми водню або інші атоми). Типові гетероатоми, використовувані для заміни атомів вуглецю, включають, не обмежуючись ними, N, Р, О, S, Si і т. д. Переважними гетероатомами є О, N і S. Таким чином, гетероалканільні радикали можуть містити одну або декілька однакових або різних гетероатомних груп, які включають як приклад, не обмежуючись ними, епокси (-ОО-), епідіокси (-О-О-), тіоефір (-S-), епідитіо (-SS-), епокситіо (-O-S-), епоксііміо (-O-NR'-), іміно (-NR'-), бііміно (-NR'-NR'-), азино (=N-N=), азо (-N=N-), азокси (-N-O-N-), азіміо (-NR'-N=N-), фосфано (-PH-), 4  -сульфано (-SH2-), сульфоніл (-S(O)2-) і тому подібні, де кожний R' незалежно означає водень або (С1-6)алкіл. "Арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, одержаний в результаті видалення одного атома водню біля одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Типові арильні групи включають, не обмежуючись ними, радикали, одержані з ацеантрилену, аценафтилену, ацефенантрилену, антрацену, азулену, бензолу, хризену, коронену, флуорантену, флуорену, гексацену, гексафену, гексалену, asіндацену, s-індацену, індану, індену, нафталіну, октацену, октафену, окталену, овалену, пента-2,4дієну, пентацену, пенталену, пентафену, перилену, феналену, фенантрену, піцену, плейадену, пірену, пірантрену, рубіцену, трифенілену, тринафталіну й тому подібних. У переважних варіантах здійснення винаходу арильною групою є (С520)арил, причому (С5-10) є особливо переважним. Особливо переважними арильними групами є фенільні й нафтильні групи. "Арилалкіл" означає ациклічну алкільну групу, в якій один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим атомом вуглецю, замінений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають, не обмежуючись ними, бензил, 2-фенілетан-1-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і тому подібні. Для позначення конкретних алкільних груп використовується номенклатура арилалканіл, арилалкеніл і/або арилалкініл. У переважних варіантах здійснення винаходу арилалкільною групою є (С6-26)арилалкіл, наприклад, алканільною, алкенільною або алкінільною частиною арилалкільної групи є (С1-6) і арильною частиною є (С5-20). В особливо переважних варіантах здійснення винаходу арилалкільною групою є (С6-13), наприклад, алканільною, алкенільною або алкінільною частиною арилалкільної групи є (С1-3) і арильною части 43 ною є (С5-10). Ще більш переважними арилалкільними групами є фенілалканіли. "Алканілокси" означає насичений одновалентний вуглеводневий радикал спирту з розгалуженим ланцюгом, прямим ланцюгом або циклічною структурою, одержаний в результаті видалення атома водню біля атома кисню гідроксиду спирту. Типові алканілоксигрупи включають, не обмежуючись ними, метанілокси-; етанілокси-; пропанілоксигрупи, такі як пропан-1-ілокси (СН3СН2СН2О-), пропан-2-ілокси ((СН3)2СНО-), циклопропан-1ілокси й т. д.; бутанілоксигрупи, такі як бутан-1ілокси, бутан-2-ілокси, 2-метилпропан-1-ілокси, 2метилпропан-2-ілокси, циклобутан-1-ілокси і т. д.; і тому подібні. У переважних варіантах здійснення винаходу алканілоксигрупами є (С18)алканілоксигрупи, причому (С1-3) є особливо переважними. "Гетероарил" означає одновалентний гетероароматичний радикал, одержаний в результаті видалення одного атома водню біля одного атома вихідної гетероароматичної кільцевої системи. Типові гетероарильні групи включають, не обмежуючись ними, радикали, одержані з карбазолу, імідазолу, індазолу, індолу, індоліну, індолізину, ізоіндолу, ізоіндоліну, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, пурину, пірану, піразину, піразолу, піридазину. піридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу, ксантену й тому подібних. У переважних варіантах здійснення винаходу гетероарильною групою є 5-10-членний гетероарил, причому 5-10-членний гетероарил є особливо переважним. "Циклогетероалкіл" означає насичений або ненасичений моноциклічний або біциклічний алкільний радикал, у якому один атом вуглецю замінений Ν, Ο або S. У деяких зазначених варіантах здійснення винаходу циклогетероалкіл може містити до чотирьох гетероатомів, незалежно вибираних із групи, яка складається з Ν, Ο і S. Типові циклогетероалкільні частини включають, не обмежуючись ними, радикали, одержані з імідазолідину, морфоліну, піперазину, піперидину, піразолідину, піролідину, хінуклідину й тому подібних. У переважних варіантах здійснення винаходу циклогетероалкілом є 3-6-членний циклогетероалкіл. "Циклогетероалканіл" означає насичений моноциклічний або біциклічний алканільний радикал, у якому один атом вуглецю замінений Ν, Ο або S. У деяких зазначених варіантах здійснення винаходу циклогетероалканіл може містити до чотирьох гетероатомів, незалежно вибираних із групи, яка складається з Ν, Ο і S. Типові циклогетероалканільні частини включають, не обмежуючись ними, радикали, одержані з імідазолідину, морфоліну, піперазину, піперидину, піразолідину, піролідину, хінуклідину й тому подібних. У переважних варіантах здійснення винаходу циклогетероалканілом є 3-6-членний циклогетероалканіл. "Циклогетероалкеніл" означає насичений моноциклічний або біциклічний алкенільний радикал, 96150 44 у якому один атом вуглецю замінений Ν, Ο або S. У деяких зазначених варіантах здійснення винаходу циклогетероалкеніл може містити до чотирьох гетероатомів, незалежно вибираних із групи, яка складається з Ν, Ο і S. Типові циклогетероалкенільні частини включають, не обмежуючись ними, радикали, одержані з імідазоліну, піразоліну, піроліну, індоліну, пірану й тому подібних. У переважних варіантах здійснення винаходу циклогетероалканілом є 3-6-членний циклогетероалканіл. Термін "заміщений" служить для визначення радикала, у якому один або декілька атомів водню незалежно замінені однаковими або різними замісниками. Типові замісники включають, не обмежуючись ними, -X, -R, -О, =O, -OR, -O-OR, -SR, -S, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O, S(O)2OH, -S(O)2R, -Ρ(Ο)(Ο)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR і C(NR)NRR, де кожний X незалежно означає галоген (переважно -F, -СІ або -Br) і кожний R незалежно означає -Н, алкіл, алканіл, алкеніл, алкініл, алкіліден, алкілідин, арил, арилалкіл, арилгетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл або гетероарилгетероалкіл, які мають значення, зазначені в даному описі винаходу. Переважні замісники включають гідрокси, галоген, С1-8алкіл, С18алканілокси, фторований алканілокси, фторований алкіл, С1-8алкілтіо, С3-8циклоалкіл, С38циклоалканілокси, нітро, аміно, С1-8алкіламіно, С18діалкіламіно, С3-8циклоалкіламіно, ціано, карбокси, С1-7алканілоксикарбоніл, С1-7алкілкарбонілокси, форміл, карбамоїл, феніл, ароїл, карбамоїл, амідино, (С1-8алкіламіно)карбоніл, (ариламіно)карбоніл і арил(С1-8алкіл)карбоніл. Застосовно до замісників термін "незалежно" означає, що при можливості використання декількох замісників такі замісники можуть бути однаковими або різними. У будь-якій структурі, яка включає символ , такий символ означає розташування однієї або декількох відкритих валентностей, де частина структури приєднується до іншої частини молекули. У даному описі винаходу спочатку вказується кінцева частина позначеного бічного ланцюга й потім функціональна група, що примикає до точки приєднання. Таким чином, наприклад, замісник, який є "фенілС1-6алканіламінокарбонілС16алкілом", означає групу формули: Даний винахід належить до композицій, що містять сполуку формули (І), які призначені для використання як агоністів дельта-PPAR: 45 96150 де: X означає ковалентний зв'язок, О або S; R1 і R2 незалежно вибирають із трупи, яка складається з Н, С1-8алкілу й заміщеного С18алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С37циклоалкіл; R3 означає Н; і її енантіомери, діастереомери, таутомери, сольвати або фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід, зокрема, належить до сполуки формули (І), в якій: X означає О; або R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-5циклоалкіл, зокрема R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з H і СН3, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати 46 R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-8алкілу, С3С3-7циклоалкіл-С1-4алкілу, С37циклоалкілу, С1-6алкоксі-С1-4алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-4алкілу, С6-10арилу, гетероарилу, С1-4алкілу, заміщеного галогеном, С1-4алкілу, заміщеного аміногрупою, С14алкілу, заміщеного С6-10арилом, С1-4алкілу, заміщеного ціаногрупою, і С1-4алкілу, заміщеного гідроксильною групою; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокси, заміщеного галогеном; n дорівнює 1; і Q вибирають із групи, яка складається з: R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і С1-8алкілу, зокрема R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; або R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, С1-3алкокси й С1-3алкокcи, заміщеного галогеном, зокрема R6 означає Η і R7 вибирають із групи, яка складається з галогену, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, і С1-3алкокси, заміщеного галогеном, зокрема R7 вибирають із групи, яка складається з F, CF3 і -O-CF3; або Q вибирають із групи, яка складається з: ; або і більш переважно Q вибирають із групи, яка складається з: 47 Даний винахід, зокрема, належить до сполуки формули (І), в якій: X означає О; R1, R2, R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і С1-3алкілу, або R1, R2, і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати С3-5циклоалкіл; i R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, С1-3алкокси, С1-3алкілу, заміщеного галогеном, і С1-3алкокси, заміщеного галогеном; і до її енантіомерів, діастереомерів, таутомерів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька сполук, солей або сольватів формули (ї), розглянутих у даному описі винаходу, у суміші з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем, які можуть бути використані для лікування стану, прямо або непрямо опосередкованого дельта-PPAR. Даний винахід належить також до способу лікування або попередження захворювання або стану у суб'єкта, зокрема у ссавця, і більш конкретно у людини, який викликається модуляцією дельта-PPAR. Таким чином, іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або попередження захворювання або стану у ссавця, що викликається модуляцією рецепторів дельта-PPAR, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування або попередження, терапевтично ефективного кількості сполуки, солі або сольвату формули (І), розглянутих у даному описі винаходу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 0,1 мг до близько 15000 мг. Більш конкретно терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 50 до близько 1000 мг. Ще конкретніше терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 100 мг до близько 1000 мг. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або попередження захворювання або стану, вибираного із групи, яка включає діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозу яєчників, гіпертензію, ішемію, удар, спастичний коліт, запалення, катаракту, серцевосудинні захворювання, метаболічний X синдром, гіпер-LDL-холестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію й гіпо-HDLхолестеринемію), атеросклероз і ожиріння, який 96150 48 включає стадію введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або сольвату формули (І). Зокрема, терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 0,1 мг до близько 15000 мг. Більш конкретно терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 50 мг до близько 1000 мг. Ще конкретніше терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 100 мг до близько 1000 мг. Іншим об'єктом даного винаходу є набір, який містить в одному або декількох контейнерах композицію формули (1) у кількості, необхідній для ефективного лікування або попередження захворювання або стану, вибираного із групи, яка включає діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозу яєчників, гіпертензію, ішемію, удар, спастичний коліт, запалення, катаракту, серцево-судинні захворювання, метаболічний X синдром, гіпер-LDL-холестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію й гіпо-HDL-холестеринемію), атеросклероз і ожиріння. Зокрема, терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 0,1 мг до близько 15000 мг. Більш конкретно терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 50 мг до близько 1000 мг. Ще конкретніше терапевтично ефективна кількість включає дозу в межах від близько 100 мг до близько 1000 мг. Інший варіант здійснення даного винаходу належить до сполуки формули (Іа) де: R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і С1-8алкілу, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати С3-5циклоалкіл; R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і С1-8алкілу; R6 і R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, С1-3алкілу, галогену й С1-3aлкілу, заміщеного галогеном; і 49 96150 50 Q вибирають із групи, яка складається з: і до її енантіомерів, діастереомерів, таутомерів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення даного винаходу належить до сполуки формули (Іb): де: R1 і R2 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і СН3, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворю R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, СН3 і -СН;СН3; і Q вибирають із групи, яка складається з: вати ; і до її енантіомерів, діастереомерів, таутомерів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення даного винаходу належить до сполуки формули (Іс): 51 де: R1, R2 і R4 незалежно вибирають із групи, яка складається з Η і СН3, або R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть разом утворювати 96150 52 R5 вибирають із групи, яка складається з Н, СН3 і -СН2СН3; R7 означає галоген або С1-3алкіл, заміщений галогеном; і Q вибирають із групи, яка складається з: ; і до її енантіомерів, діастереомеріь, таутомерів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей. Зокрема, даний винахід належить до сполук формули (Іс), де: (a) R1 або R2 означає Н; (b) R1 і R2 обидва означають Н; (c) R1 або R2 означає СН3; (d) R1 і R2 обидва означають СН3; (e) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють ; (f) R4 означає Η або СН3; (g) R5 означає Η, СН3 або -СН2СН3; (h) R1 або R2 означає Η і R4 означає Η або СН3; (і) R1 і R2 обидва означають Η і R4 означає Η або СН3; (j) R1 або R2 означає Η і R5 означає Η, СН3 або -СН2СН3; (k) R1 і R2 обидва означають Η і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (l) R1 або R2 означає СН3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (m) R1 і R2 обидва означають СН3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (n) R1 або R2 означає Н, R4 означає Η і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (о) R1 і R2 обидва означають Η, R4 означає Η і R5 означає Η, СН3 або -СН2СН3; (р) R1 або R2 означає СН3, R4 означає Η і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (q) R1 і R2 обидва означають СН3, R4 означає Η і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (r) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють , R4 означає Η і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (s) R7 означає CF3; (t) R7 означає СІ; (u) R1 або R2 означає Η, R7 означає CF3 і R4 означає Η або СН3; (ν) R1 і R2 обидва означають Η, R7 означає CF3 і R4 означає Η або СН3; (w) R1 або R2 означає Η, R7 означає CF3 і R5 означає Η, СН3 або -CH2CH3; (x) R1 і R2 обидва означають Н, R7 означає CF3 і R5 означає Η, СН3 або -СН2СН3; (у) R1 або R2 означає СН3, R7 означає CF3 і R5 означає Η, СН3 або -СН2СН3; (z) R1 і R2 обидва означають СН3, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (аа) R1 або R2 означає Н, R4 означає H, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (bb) R1 і R2 обидва означають Н, R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає H, СН3 або СН2СН3; (сс) R1 або R2 означає СН3, R4 означає H, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (dd) R1 і R2 обидва означають CH3, R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або СН2СН3; (ее) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють , R4 означає Н, R7 означає CF3 і R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3; (ff) Q вибирають із групи, яка складається з: 53 96150 (gg) R1 або R2 означає Η і Q вибирають із групи, яка складається з· (hh) R1 і R2 обидва означають Η і Q вибирають із групи, яка складається з: (іі) R1 або R2 означає СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (jj) R1 і R2 обидва означають СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (kk) R4 означає Н або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 54 55 96150 56 (ll) R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (mm) R1 або R2 означає Η, R4 означає Η або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (nn) R1 і R2 обидва означають Н, R4 означає Η або СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (оо) R1 або R2 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (pp) R1 і R2 обидва означають Η, R5 означає Н, СН3 або -СН2СH3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 57 96150 58 (qq) R1 або R2 означає СН3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (rr) R1 і R2 обидва означають СН3, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (ss) R1 або R2 означає Η, R4 означає Η, R5 означає Η, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (tt) R1 і R2 обидва означають Η, R4 означає Η, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: 59 96150 60 (uu) R1 або R2 означає СН3, R4 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СH3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (vv) R1 і R2 обидва означають СН3, R4 означає Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (ww) R1, R2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють Н, R5 означає Н, СН3 або -СН2СН3 і Q вибирають із групи, яка складається з: , R4 означає R7 означає CF3 і Q вибирають із групи, яка складається з: (хх) R7 означає СІ і Q вибирають із групи, яка складається з: