Пероральна комплексна композиція, яка містить складний ефір жирної кислоти омега-3 і інгібітор hmg-coa редуктази

Реферат: Винахід належить до пероральної комплексної композиції, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3 і інгібітор HMG-CoA редуктази, може ефективно підвищувати рівень сироваткового ЛПВГ, при цьому знижуючи рівні сироваткового ЛПНГ і ТГ, і може бути використаний для лікування гіперліпідемії завдяки хорошій швидкості розчинення лікарського засобу і стійкості при зберіганні, виявляючи відсутність властивості уповільненого вивільнення навіть після 6 місяців прискореного зберігання. UA 106457 C2 (12) UA 106457 C2 UA 106457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується пероральної комплексної композиції, яка містить складні ефіри жирної кислоти омега-3 і інгібітор HMG-CoA редуктази. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ, ПОПЕРЕДНІЙ ВИНАХОДУ Морські жири, які також звичайно називаються риб'ячими жирами, є основними джерелами жирних кислот омега-3, тобто ейкозапентаенової кислоти (ЕПК) і докозагексанової кислоти (ДГК), які модулюють ліпідний метаболізм. Жирні кислоти омега-3 можуть без яких-небудь небажаних побічних ефектів підвищувати сироватковий холестерин ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), при цьому знижуючи сироваткові тригліцериди (ТГ), систолічний і діастолічний тиск крові, частоту серцевих скорочень і активацію комплексу фактора згортання крові VII і фосфоліпідів. Доступними в цей час лікарськими засобами з жирними кислотами омега-3 є етилові ефіри жирної кислоти омега-3 (що далі в цьому документі називаються "складні ефіри жирної кислоти омега-3"), етил-етерифікований концентрат жирних кислот омега-3, тобто поліненасичених ® жирних кислот з ДГК і ЕПК-вмісних риб'ячих жирів, і продаються під торговою назвою ОМАКОР . Такі складні ефіри жирної кислоти омега-3 звичайно виготовляють в формі капсули, такої як желатинова капсула, як розкрито в патентах США №№ 5502077, 5656667 і 5698594. Крім продуктів природної ферментації, мевастатину і ловастатину (МЕВАКОР®; див. патент США № 4231938), існують різні типи синтезованих і напівсинтезованих інгібіторів HMG-CoA ® редуктази, включаючи симвастатин (ЗОКОР ; див. патент США № 4444784), натрієву сіль ® правастатину (ПРАВАХОЛ ; див. патент США № 4346227), натрієву сіль флувастатину ® ® (ЛЕСКОЛ ; див. патент США № 5354772), кальцієву сіль аторвастатину (ЛІПІТОР ; див. патент США № 5273995), натрієву сіль церивастатину (також відому, як ривастатин; див. патент США ® № 5177080), кальцієву сіль розувастатину (КРЕСТОР ; див. патент Кореї № 105431) і кальцієву ® сіль питавастатину (ЛІВАРО ; див. патент Кореї № 101149). Такі інгібітори HMG-CoA редуктази містять 3-гідроксилактони або відповідні дигідроксикислоти з розкритим кільцем, і їх часто називають "статини". Статини звичайно використовуються для підтримки рівнів холестерину в нормальному діапазоні. Статини можуть інгібувати HMG-CoA редуктазу, яка регулює синтез холестерину, тим самим сповільнюючи вироблення холестерину, або можуть знижувати сироватковий холестерин ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) підвищуючим регулюванням ЛПНГ рецепторів в печінці. Таким чином, головна функція статинів полягає в зменшенні холестерину ЛПНГ. Відомо, що статини знижують ризик коронарної хвороби серця (КХС) на одну третину і ще володіють обмеженими ефектами на ТГ і сироватковий ЛПВГ. Пацієнти з гіперхолестеринемією і змішаною дисліпідемією демонструють високі рівні ЛПНГ і ТГ. Ефективним є використання фармацевтичної комбінації складних ефірів жирної кислоти омега-3 і статинів, тому що вона підходить для лікування високих рівнів як ЛПНГ, так і ТГ. Отже, розробка фармацевтичної комбінації складних ефірів жирної кислоти омега-3 і статинів може бути придатна для лікування гіперліпідемії за рахунок підвищення сироваткового ЛПВГ і одночасного зниження рівнів ЛПНГ і ТГ. У зв'язку з цим мала місце велика кількість досліджень комбінованого складу складних ефірів жирної кислоти омега-3. Наприклад, в ® публікації патенту США № 2007/0212411 розкриті комбіновані склади ОМАКОР шляхом здійснення послідовно-полімерного бар'єрного покриття, лікарського покриття і верхнього покриття. Приклади активних фармацевтичних інгредієнтів, які можуть бути використані для покриттів, включають в себе симвастатин, фенофібрат, правастатин, пропранолол, еналаприл і пріоглітазон. Патентні публікації Кореї №№ 2007-0038553, 2007-0108945 і 2009-0086078 розкривають фармацевтичні композиції зі змішуванням напряму складних ефірів жирної кислоти омега-3 зі статинами, однак їх лікарська стабільність не може бути гарантована при змішуванні напряму. Також патентні публікації Кореї №№ 2007-0108945 і 2007-0083715 стосуються фармацевтичних композицій, що містять статини або їх мікрокапсули. Композиції складаються у вигляді м'якої капсули, змішуються з маслами жирної кислоти омега-3, які спричиняють уповільнене вивільнення статину, так що швидкість розчинення статину набагато нижча, ніж у доступних для придбання в цей час статинових лікарських засобів. У цей час не існує доступного лікарського засобу з пероральною композицією, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3 і інгібітор HMG-CoA редуктази, що має таку ж швидкість розчинення статину, як у доступних для придбання статинових лікарських засобів. Отже, має місце потреба в розробці комплексної композиції, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3 і інгібітори HMG-CoA редуктази, які є фармацевтично стабільними; що мають такі ж швидкість розчинення і ефективність, як доступні для придбання статинові лікарські засоби; і що не виявляють властивостей уповільненого вивільнення навіть після тривалого зберігання. 1 UA 106457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СУТЬ ВИНАХОДУ Відповідно, задача даного винаходу полягає в наданні пероральної комплексної композиції, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3 і розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, яка виявляє поліпшену швидкість вивільнення розувастатину і не демонструє властивість відстроченого вивільнення навіть після довготривалого зберігання. Інша задача даного винаходу полягає в наданні способу отримання пероральної комплексної композиції. Відповідно до одного аспекту даного винаходу надана пероральна комплексна композиція, яка містить: (a) серцевину у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3; (b) перший покривний шар, який містить в собі серцевину у вигляді м'якої капсули і містить гідрофобну покривну речовину; і (с) другий покривний шар, нанесений на перший покривний шар, який містить (i) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і (ii) полівініловий спирт (ПВС), графт-співполімер полівінілового спирту і поліетиленгліколю (ПВСПЕГ) або їх суміш. Відповідно до іншої задачі даного винаходу наданий спосіб отримання пероральної комплексної композиції, який містить етапи: (1) отримання серцевини у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3; (2) формування першого покривного шару, який містить в собі серцевину у вигляді м'якої капсули і містить гідрофобну покривну речовину; і (3) формування другого покривного шару на першому покривному шарі, який містить (i) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і (ii) ПВА, графт-співполімер ПВС-ПЕГ або їх суміш. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Вищенаведені і інші задачі і особливості даного винаходу стануть очевидними з подальшого опису винаходу в поєднанні з супроводжуючими кресленнями, які демонструють відповідно: фіг. 1: час розпадання капсул, отриманих в порівняльних прикладах 1, 3 і прикладах 1-7; фіг. 2: час розпадання з розрахунку на кількість етилцелюлози в капсулах, отриманих в порівняльному прикладі 3 і прикладах 1-7; фіг. 3: зміни у вмісті води в капсулі, отриманій в порівняльних прикладах 1, 3 і прикладах 1-7; і фіг. 4: зміни в швидкостях розчинення розувастатину в капсулах, отриманих в порівняльних прикладах 2, 4, 5 і прикладах 8-12. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Пероральна комплексна композиція за винаходом характеризується вмістом наступного: (a) серцевина у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3; (b) перший покривний шар, який містить в собі серцевину у вигляді м'якої капсули і містить гідрофобну покривну речовину; і (с) другий покривний шар, нанесений на перший покривний шар, який містить інгредієнти: (i) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і (ii) ПВС, графт-співполімер ПВС-ПЕГ або їх суміш. Далі в цьому документі компоненти, що містяться в пероральній комплексній композиції згідно з даним винаходом, описані детально. (a) Серцевина у вигляді м'якої капсули Серцевина у вигляді м'якої капсули з комплексною композицією відповідно до даного винаходу містить складні ефіри жирної кислоти омега-3, як перший активний фармацевтичний інгредієнт. В одному варіанті здійснення даного винаходу складні ефіри жирної кислоти омега-3 можуть містити етилові ефіри ЕПК і ДГК в кількості 80 % по масі або більше, переважно щонайменше 40 % по масі етилового ефіру ЕПК і щонайменше 34 % по масі етилового ефіру ДГК. Переважно складні ефіри жирної кислоти омега-3 можуть містити етиловий ефір жирної кислоти омега-3 в кількості 90 % по масі або більше. Кількість складних ефірів жирної кислоти омега-3, представлених в серцевині у вигляді м'якої капсули, може складати від 100 мг до 2000 мг. У переважному варіанті здійснення даного винаходу кількість складного ефіру жирної кислоти омега-3 може складати від 70 % до 95 % по масі з розрахунку на загальну масу серцевини у вигляді м'якої капсули, але не обмежена ними. Також серцевина у вигляді м'якої капсули може бути отримана звичайним для виробництва м'яких капсул чином за допомогою використання звичайних речовин для м'яких капсул, наприклад, желатину. (b) Перший покривний шар У пероральній комплексній композиції згідно з даним винаходом перший покривний шар містить гідрофобну покривну речовину, яка інкапсулює серцевину у вигляді м'якої капсули для 2 UA 106457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 того, щоб запобігти впливу зміни у вмісті води всередині серцевини у вигляді м'якої капсули на швидкість розчинення того, що містить розувастатин другого покривного шару і збільшення пов'язаних з ним речовин. Коли розувастатин нанесений безпосередньо на серцевину у вигляді м'якої капсули, що містить складний ефір жирної кислоти омега-3, то вміст води в капсулі може діяти на вміст розувастатину, знижувати його швидкість розчинення і збільшувати пов'язані з ним речовини. У даному винаході, однак, перший покривний шар, що містить гідрофобну покривну речовину, застосований між серцевиною, що містить складний ефір жирної кислоти омега-3 у вигляді м'якої капсули і другим покровним шаром, що містить розувастатин, мінімізуючи вплив вмісту води, також як і інших видів потенційного ризику. Приклади гідрофобної покривної речовини можуть включати ацетат целюлози, ® полівінілацетат, етилцелюлозу і співполімери (метил)акрилової кислоти, тобто Еудрагіт , переважно етилцелюлозу. Кількість використаної гідрофобної покривної речовини може бути основана на загальній кількості першого покривного шару, від 15 % до 75 % по масі, переважно від 16 % до 75 % по масі, більш переважно від 16 % до 72 % по масі. Якщо кількість використаної гідрофобної покривної речовини менше 15 % по масі, то зміна у вмісті води збільшується, спричиняючи погіршення стійкості при зберіганні за допомогою зниження вмісту розувастатину і швидкості розчинення, також як і збільшення пов'язаних з ним речовин. Перший покривний шар може додатково містити загальноприйняті покривні речовини, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) і гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), які звичайно використовуються в фармацевтичній галузі. У доповнення, перший покривний шар може додатково містити інші фармацевтично прийнятні добавки, такі як розпушувачі, розріджувачі, стабілізатори, зв'язуючі речовини і модифікатори ковзання, при умові, що вони не впливають негативно на швидкість розпадання капсули. Перший покривний шар може бути отриманий розчиненням або диспергуванням гідрофобної покривної речовини у воді, етанолі або їх суміші, переважно в змішаному розчиннику, для отримання розчину для нанесення покриття і потім нанесення розчину на поверхню серцевини у вигляді м'якої капсули. Перший покривний шар може бути нанесений на серцевину у вигляді м'якої капсули в кількості 2 частин по масі або більше, переважно від 4 до 10 частин по масі з розрахунку на 100 частин від маси серцевини у вигляді м'якої капсули. (с) Другий покривний шар У пероральній комплексній композиції згідно з даним винаходом другий покривний шар містить інгредієнти: (i) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль як другий активний фармацевтичний інгредієнт і (ii) ПВС, графт-співполімер ПВС-ПЕГ або їх суміш як покривну речовину, яка дозволяє швидке вивільнення розувастатину при розчиненні і також запобігає відстроченому вивільненню розувастатину після зберігання. Другий покривний шар може бути отриманий розчиненням або диспергуванням вказаних інгредієнтів (i) і (ii) у воді, етанолі або їх суміші, переважно в змішаному розчиннику, для отримання розчину для нанесення покриття, з подальшим нанесенням розчину на поверхню першого покривного шару. Кількість інгредієнта (i), застосованого у другому покривному шарі, може складати від 1 мг до 50 мг, і кількість застосованого інгредієнта (ii) може складати від 25 % до 85 % по масі, переважно від 25 % до 80 % по масі з розрахунку на загальну кількість другого покривного шару. Другий покривний шар може додатково містити ГПМЦ, полівінілпіролідон (ПВП) або їх суміш і може також містити інші фармацевтично прийнятні добавки, такі як лужні стабілізатори, якщо потрібно. Другий покривний шар може бути нанесений на перший покривний шар в кількості від 3 до 30 частин по масі, переважно від 5 до 20 частин по масі з розрахунку на 100 частин від маси серцевини у вигляді м'якої капсули. Даний винахід також надає спосіб отримання пероральної комплексної композиції згідно з даним винаходом, який містить етапи: (1) отримання серцевини у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3; (2) формування першого покривного шару, який містить в собі серцевину у вигляді м'якої капсули і містить гідрофобну покривну речовину; і (3) формування другого покривного шару на першому покривному шарі, який містить інгредієнти (i) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і (ii) ПВС, графт-співполімер ПВС-ПЕГ або їх суміш. Зокрема, спосіб отримання пероральної комплексної композиції згідно з даним винаходом може містити наступні етапи: (1) приготування серцевини у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3, звичайним для виробництва м'яких капсул способом; (2) формування першого покривного шару, що містить в собі серцевину у вигляді м'якої капсули, 3 UA 106457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розчиненням гідрофобної покривної речовини у відповідному розчиннику для бар'єрного покриття, наприклад, в суміші етанолу і води, нанесення розчину для нанесення покриття на серцевину у вигляді м'якої капсули і потім висушування розчину; і (3) формування другого покривного шару на першому покривному шарі розчиненням інгредієнтів (i) і (ii) з лужними стабілізаторами і/або іншими фармацевтично прийнятними добавками у придатному розчиннику, наприклад, в суміші етанолу і води, нанесення розчину для нанесення покриття на поверхню першого покривного шару і потім висушування розчину. Комплексна композиція згідно з даним винаходом може бути отримана в капсульній формі і може бути введена перорально. Пероральна комплексна композиція згідно з даним винаходом може демонструвати швидкість вивільнення розувастатину або його фармацевтично прийнятної солі 80 % або більше в 0,05 M цитратному буфері протягом 30 хв., переважно протягом 10 хв.; і відсутність відстроченого вивільнення після терміну зберігання 6 місяців при 40 °C при відносній вологості (ВВ) 75 %. Результати вищезгаданого тесту показують хорошу швидкість розчинення і стійкість при зберіганні, і, отже, можливе їх використання в композитних формах. Пероральна комплексна композиція згідно з даним винаходом містить, як складні ефіри жирної кислоти омега-3, так і розувастатин, як активні фармацевтичні інгредієнти, які можуть підвищувати рівень сироваткових ЛПВГ, при цьому знижуючи як ЛПНГ, так і ТГ рівні. Таким чином, вона може бути використана для ефективного запобігання або лікування гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, коронарно-артеріальних хвороб серця (КАХС), дисліпідемії і підвищених рівнів сироваткового холестерину ЛПНГ, і вона також може бути використана для запобігання або лікування серцево-судинних захворювань. ПРИКЛАДИ Наступні приклади надані для ілюстрації переважних варіантів здійснення даного винаходу, і мається на увазі, що вони не обмежують об'єм даного винаходу. Приготування серцевини у вигляді м'якої капсули Порівняльний приклад 1: м'яка капсула, що містить складний ефір жирної кислоти омега-3 М'яку капсулу виготовили, використовуючи 1000 мг масел, що містять складні ефіри жирної кислоти омега-3, із застосуванням загальноприйнятого способу виробництва м'якої желатинової капсули. Порівняльний приклад 2: м'яка капсула, що містить складний ефір жирної кислоти омега-3 і розувастатин М'яку капсулу виготовили, повторюючи процедури порівняльного прикладу 1, за винятком застосування гомогенної суміші 1000 мг масел, що містять складні ефіри жирної кислоти омега3 і 10 мг розувастатину. Перше покриття Порівняльний приклад 3: м'яка капсула зі складним ефіром жирної кислоти омега-3 із загальноприйнятим бар'єрним покриттям Відповідно до інгредієнтів, описаних в таблиці 1, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ 2910, Shinetsu Co. Ltd., Японія), поліетиленгліколь (ПЕГ 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Японія) і полівінілпіролідон (ПВП K-30, BASF SE, Німеччина) додавали до суміші етанолу і води, і потім перемішували для отримання розчину для нанесення покриття. Розчин для нанесення покриття наносили на поверхню серцевини у вигляді м'якої капсули, отриманої в порівняльному прикладі 1, з використанням пристрою для нанесення покриття (SFC-30, SEJONG Co., Ltd.), де температура повітря, що подається, становила 45 °C, і температура продукту була встановлена на 30 °C. Продукт висушували протягом 30 хвилин для видалення залишкового розчинника, таким чином отримували м'яку капсулу з бар'єрним покриттям. Приклади 1-7: м'яка капсула зі складним ефіром жирної кислоти омега-3 з гідрофобним бар'єрним покриттям Відповідно до інгредієнтів, описаних в таблиці 1, м'яку капсулу з гідрофобним бар'єрним покриттям готували повторенням процедури порівняльного прикладу 3, за винятком додавання етилцелюлози (Dow Chemical Company, США), як гідрофобної покривної речовини. Композиції м'яких капсул і бар'єрні покриття підсумовані в таблиці 1. 55 4 UA 106457 C2 Таблиця 1 Пор. Прикл. 1 Прикл. 2 Прикл. 3 Прикл. 4 Прикл. 5 Прикл. 6 Прикл. 7 прикл. 3 Серцевина у Пор. Пор. Пор. Пор. Пор. вигляді м'якої прикл. 1 прикл. 1 прикл. 1 прикл. 1 прикл. 1 капсули ГПМЦ 2910 (% по 80 72 64 48 32 масі) ПЕГ 6000 (% по 10 10 10 10 10 масі) ПВП K-30 (% по 10 10 10 10 10 масі) Етилцелюлоза (% 0 8 16 32 48 по масі) Етанол (мг) (1040) (1040) (1040) (1040) (1040) Дистильована вода (440) (440) (440) (440) (440) (мг) Загальна кількість першого 100 100 100 100 100 покривного шару (% по масі) Вміст ЕЦ в першому 0 8,0 16,0 32,0 48,0 покривному шарі (% по масі) 5 10 15 20 25 Пор. прикл. 1 Пор. Пор. прикл. 1 прикл. 1 16 8 0 10 10 10 10 10 10 64 72 80 (1040) (1040) (1040) (440) (440) (440) 100 100 100 64,0 72,0 80,0 Друге покриття Порівняльні приклади 4-6: м'яка капсула зі складним ефіром жирної кислоти омега-3 з розувастатиновим покриттям Кальцієву сіль розувастатину, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ 2910, Shinetsu Co., Ltd., Японія), поліетиленгліколь (ПЕГ 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Японія) і ПВС (Kurary Co., Ltd., Японія) додавали до суміші етанолу і води і потім перемішували для отримання розчину, для нанесення покриття. Розчин для нанесення покриття наносили на поверхню м'яких капсул зі складним ефіром жирної кислоти омега-3, отриманих в порівняльних прикладах 1, 3 і прикладі 5, відповідно, з використанням пристрою для нанесення покриття (SFC-3, SEJONG Co., Ltd.), де температура повітря, що подається, становила 45 °C, і температура продукту була встановлена на 30 °C. Продукти висушували протягом 30 хвилин для видалення залишкового розчинника, таким чином отримували комплексні композиції. Приклади 8-12: м'яка капсула зі складним ефіром жирної кислоти омега-3 з розувастатиновим покриттям Розувастатин кальцію, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ 2910, Shinetsu Co., Ltd., Японія) і поліетиленгліколь (ПЕГ 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Японія) додавали до суміші етанолу і води. Туди додавали додатково ПВС (Kurary Co., Ltd., Японія) або графт-співполімер ПВС-ПЕГ (Kollicoat IR, BASF SE, Німеччина) і потім перемішували для отримання розчину для нанесення покриття. Розчин для нанесення покриття наносили на поверхню м'якої капсули зі складним ефіром жирної кислоти омега-3, отриманої в прикладі 5, з використанням пристрою для нанесення покриття (SFC-3, SEJONG Co., Ltd.), де температура повітря, що подається, становила 45 °C, і температура продукту була встановлена на 30 °C. Продукти висушували протягом 30 хвилин для видалення залишкового розчинника, таким чином отримували комплексні композиції. Композиції других покривних шарів підсумовані в таблиці 2. 5 UA 106457 C2 Таблиця 2 Пор. Пор. Пор. Прикл. 8 Прикл. 9 прикл. 4 прикл. 5 прикл. 6 Серцевина у вигляді м'якої Пор. капсули (з прикл. 1 першим покриттям) Розувастатин 10,4 кальцію (мг) ГПМЦ 2910 (Р645) 10 (мг) ПЕГ 6000 (мг) 5,6 ПВС (мг) 44 Колікоат IR (мг) 0 Етанол (мг) (644) Дистильована (276) вода (мг) Загальна маса другого 70 покривного шару (мг) Вміст ПВС або Колікоату у другому 62,9 покривному шарі (% по масі) ПВС/(ГПМЦ+ПВС) 81,5 (% по масі) 5 10 15 20 25 30 Прикл. 10 Прикл. 11 Прикл. 12 Пор. Прикл. 5 Прикл.5 Прикл.5 Прикл.5 Прикл.5 Прикл.5 прикл. 3 10,4 10,4 10,4 10,4 10,4 10,4 10,4 10 54 36 26 10 0 0 5,6 44 0 (644) 5,6 0 0 (644) 5,6 18 0 (644) 5,6 28 0 (644) 5,6 44 0 (644) 5,6 54 0 (460) 5,6 0 54 (460) (276) (276) (276) (276) (276) (460) (460) 70 70 70 70 70 70 70 62,9 0,0 25,7 40,0 62,9 77,1 77,1 81,5 0,0 33,3 51,9 81,5 100,0 100,0 АНАЛІЗ Тест 1: тест на розпадання м'яких капсул з бар'єрним покриттям Тест на розпадання виконували з м'якою капсулою, отриманою в порівняльному прикладі 1, м'якою капсулою з бар'єрним покриттям, отриманою в порівняльному прикладі 3, і м'якими капсулами з гідрофобним покриттям, отриманими в прикладах 1-7, відповідно до способу, описаного в способі загального аналізу Корейської фармакопеї. Результати показані на фіг. 1 і 2. Як показано на фіг. 1 і 2, м'яка капсула, отримана в порівняльних прикладах 1 і 3, демонструвала задовільні результати часу розпадання менше ніж за 20 хвилин відповідно до стандартів Корейської фармакопеї. Також отримували задовільні результати з м'якими капсулами, отриманими в прикладах 1-7. М'яка капсула, отримана в прикладі 7, однак, демонструвала сповільнення часу розпадання через додану гідрофобну допоміжну речовину, тобто етилцелюлози, в кількості, що перевищувала 75 % по масі для запобігання змін у вмісті води. Отже, було виявлено, що переважна кількість гідрофобної покривної речовини в першому покривному шарі становить 75 % по масі або менше, більш переважно 72 % по масі або менше з розрахунку на масу першого покривного шару, щоб задовольнити стандарти тесту на розпадання. Тест 2: швидкість абсорбції води м'якими капсулами з бар'єрним покриттям Капсули, отримані в порівняльних прикладах 1 і 3 і прикладах 1-7, висушували протягом 6 днів при ВВ 30 % і вимірювали вміст води в покритті желатинової капсули. За зміною вмісту води спостерігали за допомогою вимірювання втрати в масі при висушуванні відповідно до способу, описаного в способі загального тесту Корейської фармакопеї, де вимірювання проводили при 90 °C в стані рівноваги, де маса зразка більше не змінюється, і потім результати реєстрували, як початкові вмісти води. Зразки також тестували на ефект запобігання від проникнення води повторенням способу вимірювання після витримування протягом 24 год. при 25 °C/60 % ВВ і результати реєстрували, як кінцевий вміст води, який показаний на фіг. 3. 6 UA 106457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Як показано на фіг. 3, м'які капсули без покриття і із загальноприйнятим бар'єрним покриттям, отримані в порівняльному прикладі 1 і 3, відповідно, демонстрували відносно велику зміну у вмісті води, тобто 6 % або більше, в порівнянні з початковим вмістом води. Однак, м'які капсули з гідрофобним покриттям, що містить етилцелюлозу, отримані в прикладах 1-7, мали результатом невелику зміну у вмісті води. Зокрема, м'які капсули з гідрофобним покриттям, що містить етилцелюлозу в кількості 16 % або більше, мали результатом тільки 3 % зміну або менше у вмісті води, що демонструє, що застосування етилцелюлози значно поліпшує стабільність композиції, знижуючи абсорбцію води на 50 % або більше в порівнянні з покриттями без етилцелюлози. Додатково, може бути виявлено, що переважна кількість гідрофобної покривної речовини, використаної в першому покривному шарі, складає від 15 % до 75 % по масі, більш переважно від 16 % до 75 % по масі, найбільш переважно від 16 % до 72 % по масі з розрахунку на масу першого покривного шару. Тест 3: швидкість розчинення розувастатину ® Тест розчинення розувастатину виконували з Крестор (AstraZeneca plc, UK), як контрольним лікарським засобом і комплексними композиціями, отриманими в порівняльних прикладах 2, 4-6 і прикладах 8-12. Тест проводили на основі способу з використанням лопатевої мішалки в Корейській фармакопеї при 50 об./хв. з використанням 900 мл буфера 0,05 M лимонної кислоти, як середовища для розчинення і середовища збирали після 10 хвилин, потім вимірювали їх початкові швидкості розчинення. Також, зразки зберігали в герметизованих посудинах з ПЕНД протягом шести місяців при умовах прискореного зберігання (40 °C/75 % ВВ) і вимірювали їх швидкості розчинення. Результати показані на фіг. 4. Як показано на фіг. 4, комплексна композиція, отримана в порівняльному прикладі 2, мала низьку швидкість розчинення розувастатину з початкового вимірювання. Комплексні композиції, отримані в порівняльних прикладах 4 і 5, мали достатні початкові швидкості розчинення 80 % або більше, але швидкості погіршувались після шести місяців прискореного зберігання. Також, комплексна композиція, отримана в порівняльному прикладі 6, яка не містить одне з ПВС або графт-співполімера ПВС-ПЕГ, мала низьку швидкість розчинення в порівнянні з комплексними композиціями прикладів 8-12. З іншого боку, комплексні композиції, отримані в прикладах 8-12, де перший покривний шар містить гідрофобну покривну речовину, тобто етилцелюлозу, в кількості від 16 % до 72 % по масі, і другий покривний шар містить ПВС або графт-співполімер ПВС-ПЕГ з розувастатином, мали початкові швидкості розчинення 80 % або більше. Також, комплексні композиції виявляли мале вивільнення або відсутність відстроченого вивільнення навіть після 6 місяців прискореного зберігання, демонструючи фармацевтично стабільні швидкості розчинення. Відповідно, за результатами може бути виявлено, що комплексна композиція згідно з даним винаходом має ефективність in vivo. Незважаючи на те, що винахід був описаний за допомогою наведених вище конкретних варіантів здійснення, необхідно усвідомлювати, що фахівцем в даній галузі можуть бути внесені різні модифікації і зміни у винаході, і вони також потраплять в об'єм винаходу, як це визначається прикладеною формулою винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 55 60 1. Пероральна комплексна композиція, яка містить: (a) серцевину у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3; (b) перший покривний шар, який містить серцевину у вигляді м'якої капсули і містить гідрофобну покривну речовину; і (c) другий покривний шар, нанесений на перший покривний шар, який містить: (і) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і (іі) полівініловий спирт, графт-співполімер полівінілового спирту і поліетиленгліколю або їх суміш. 2. Пероральна комплексна композиція за п. 1, де складні ефіри жирної кислоти омега-3 містять етилові ефіри ейкозапентаенової кислоти і докозагексанової кислоти в кількості 80 % по масі або більше. 3. Пероральна комплексна композиція за п. 1, де складні ефіри жирної кислоти омега-3 присутні в кількості від 100 мг до 2000 мг. 4. Пероральна комплексна композиція за п. 1, де гідрофобна покривна речовина вибрана з групи, що складається з ацетатцелюлози, полівінілацетату, етилцелюлози, співполімерів (метил)акрилової кислоти і їх суміші. 7 UA 106457 C2 5 10 15 5. Пероральна комплексна композиція за п. 1, де гідрофобна покривна речовина присутня в кількості від 15 % до 75 % по масі з розрахунку на загальну кількість першого покривного шару. 6. Пероральна комплексна композиція за п. 1, де розувастатин або його фармацевтично прийнятна сіль присутні в кількості від 1 мг до 50 мг. 7. Пероральна комплексна композиція за п. 1, де полівініловий спирт, графт-співполімер полівінілового спирту і поліетиленгліколю або їх суміш присутні в кількості від 25 % до 85 % по масі з розрахунку на загальну кількість другого покривного шару. 8. Пероральна комплексна композиція за п. 1, яка демонструє швидкість вивільнення розувастатину або його фармацевтично прийнятної солі 80 % або більше в 0,05 М цитратному буфері протягом 10 хв. 9. Спосіб отримання пероральної комплексної композиції за п. 1, який містить етапи: (1) отримання серцевини у вигляді м'якої капсули, що містить складні ефіри жирної кислоти омега-3; (2) формування першого покривного шару, який містить серцевину у вигляді м'якої капсули і містить гідрофобну покривну речовину; і (3) формування другого покривного шару на першому покривному шарі, який містить: (і) розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і (іі) полівініловий спирт, графт-співполімер полівінілового спирту і поліетиленгліколю або їх суміш. 8 UA 106457 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9