Композиція на рослинних екстрактах ajuga reptans для профілактики втрати волосся, стимулювання росту волосся, регулювання секреції сальних залоз

1. Застосування фенілпропаноїдного глікозиду, екстрагованого з рослини Ajuga reptans, де зазначений фенілпропаноїд вибраний з фенілпропаноїду А, фенілпропаноїду В та їх суміші, що має наступну формулу C2 2 (19) 1 3 Даний винахід має відношення до композиції на рослинних екстрактах Ajuga reptans для стимулювання росту волосся. Зокрема, даний винахід має відношення до препаратів, на рослинних екстрактах Ajuga reptans для профілактики і лікування андрогенної алопеції. Відомо, що волос і волосся - кератинізовані волоски епідермальноого походження, характерні для всіх ссавців, включаючи людей. Життя і рост волосу і волосся у ссавців регулюється циклом проліферації кератиноцитів, наявних бульбарній матриці, тоді як пігментація волосся походить від наявності меланоцитів між клітинами матриці. Хоча рост волосся є відносно швидким у ссавців, від 0.1 до 0.4мм за день у людей, це не необмежено. За винятком декількох певних випадків, в яких це може продовжуватися протягом декількох років, його тривалість загалом коротка, звичайно з 2 до 5 місяців. У активній фазі росту (Аnаrеn), клітини матриці при швидкій проліферації продукують новий проліферативний матеріал. Anaren-фаза в свою чергу діляться на шість стадій в залежності від бульбарної зрілості, папілярного росту і росту волосся. Найдовша фаза росту - Anaren VI. У середньому, 86% волосся на людському скальпі знаходиться в Anaren фазі активного росту протягом оціненого періоду від 4 до 8 років. Це завершується періодом регресу матриці, яка втрачає прямий контакт з дермальним сосочком, перериванням потоку живлення і кисню, необхідного для катагенної фази росту волосся. У цій фазі як цибулина волосся, так і дермальний сосочок залишаються з'єднаними за допомогою базальної тонкої пластини і поволі мігрують у напрямку поверхні шкіри. Приблизно 1% волосся на скальпі знаходиться катагенній фазі протягом періоду приблизно двох тижнів. У термінальній (телогенній) фазі циклу росту волосся, цибулина волосся набуває булавоподібної форми і відокремлюється від сосочка, який "регресує". Сосочок і цибулина продовжують рухатися у напрямку до поверхні шкіри майже, оскільки нарощується еректорний м'яз волосся. Пасмо волосся може залишитися за цієї умови більш або менш довгий період часу, але може легко тягнутися і видалятися. Перед утворенням, нова брунька волосяного фолікулу диференціюється, що дає початок новому циклу. Близько 13% волосся на людському скальпі знаходиться телогенній фазі протягом близько 3-4 місяців. Тип волосся, продукованого фолікулом, може змінюватися і залежить від типу гормональних сигналів, присутніх в гіподермі, специфічних стероїдних гормонах від гонад і в деяких випадках від надниркових залоз, як наприклад, тестостерон. Цей гормон, або його більш активний метаболіт, 5альфа-дигідротестостерон, протягом статевої зрілості, викликає вторинні статеві ознаки, як наприклад, ріст волосся в області лобка, пахви і у чоловіків бороди з трансформацією волосяного покриву до термінального волосся. Нещодавно 89510 4 було знайдено, що у чоловіків з андрогенною алопецією або плішивістю, термінальне волосся трансформується у волосяний покрив. Добре відомо, що плішивість або андрогенна алопеція - вид плішивості, на яку страждають більшість людей з втратою волосся. Це ураження складається з прогресивної мініатюризації і спливання на поверхню волосяних фолікулів. Є генетична схильність щодо андрогенної алопеції. Що вірогідніше всього передається - ферменти, що опосередковують конверсію і кумуляцію андрогенних гормонів, наприклад: дві ізоформи 5альфаредуктаза (тип 1 і тип 2), Р 450 ароматази і цитозольні рецептори андрогенів. У чоловіків зі схильністю для андрогенної алопеції, втрата волосся може початися в будь-який момент після статевої зрілості, коли сироваткові рівні андрогенів зростають, тому для експресії андрогенної плішивості як тестостерон, так і 5альфаредуктаза, які здатні конвертувати тестостерон в дигідротестостерон, необхідні. У чоловіків DHT (дигідротестостерон), здається, найбільш важливий в андрогенному облисінні, тоді як у жінок DHEA (дигідроепіандростерон), синтезований наднирковими залозами на 95% і андростендіон, синтезований на 50% яєчником і 30% наднирковими залозами. Ці гормони мають швидше слабку андрогенну активність на периферії, проте, більша кількість конвертується до гармонів з андрогенною активністю. DHT шкідливий для генетично схильних волосяних фолікулів скальпа. Це - гормон, який перетворює волосяний покрив в термінальне волосся у підлітків. Також було підтверджено, що інші перетворення цього гормону є причиною себореї. 5альфа-редуктаза домінує в скальпі для сприяння кумуляції DHT. Під дією DHT, волосяні фолікули прогресивно зменшуються і тому волосся із них також маленьке і здається набагато менш численним. Продукування пігменту зменшує, надаючи враження відсутності волосся, навіть якщо воно тонке і гіпопігментоване. Анагенна фаза росту також скорочена і тому волосся менш довге. Аутоімунна реакція щодо фолікула ускладнює ситуацію, ініціюючи і укомпозиція винаходунюючи шляхом DHT, імунна система ідентифікує фолікул, пошкоджений DHT як чужорідне тіло і пробує ліквідувати його. Деякі форми алопеція характеризуються наявністю запальних інфільтратів в перифолікулярних областях дерми. Дослідження здійснюване на цибулинах волосся, одержаних від чоловіків з андрогенною алопецією, показало в зонах переходу між областями з волоссям і без волосся, наявність мастоцитарної дегрануляції і лейкоцитарної інфільтрації спочатку присутніх в області опуклості, допущених в область основних здорових клітин системи волосся, з подальшим поширенням до перибульбарної області. Завершальний результат запального процесу - фібротичні і рубцеві перетворення фолікула з втратою основних клітин і тому зменшення здатності відростання волосся. Після декількох років, фолікули 5 більше не продукують термінальне волосся, але волосся, назване "волосяний покрив", тобто подібно такому у новонароджених малюків, не пігментоване природним кольором волосся і надзвичайно мале, майже невидиме. Що здається важливим - не кількість тестостерону в крові, але концентрації на сальному рівні ферментів, необхідних для перетворення слабкіших андрогенів до сильніших в андрогени, а також кількість андрогених рецепторів. Тип 1 5альфа-редуктази є шкірним типом і переважно локалізований в сальних залозах, в печінці, по-друге в кератиноцитах шкіри і фолікулах, в дермальному сосочку, в потових залозах. Тип 2 5альфа-редуктази локалізований в придатку яєчка, сім'яних пухирцях, простаті і шкірі геніталій ембріона, в епітеліальних піхвах волосяних фолікулів, в фібробластах шкіри геніталіїв. Відомими інгібіторами типу 1 є: азелаїнова кислота і її похідні; інгібіторами типу 2 є: фінастерид і Ru5884, тоді як інгібіторами обох типів є: дуастерид, мідь і Revivoren (суміш природних субстанцій, серед яких пікногенол). Іншими інгібіторами, описаними в літературі, є: прогестерон, цинк, гама-линолева кислота, бетасітостерол, кропива, зелений чай, saw palmetto і деякі поліфеноли. Деякі з цих рослинних субстанцій, як наприклад бетаситостерол, проявляють активність взаємодіючи з 5альфа-редуктазою, заміщуючи тестостерон, подібно іншим конкурентним інгібіторам, як наприклад фінастерид і дуастерид. Препарати базуються на активних речовинах синтетичного походження, що в теперішній час використовуються в лікуванні і профілактиці втрати волосся, як наприклад, міноксидил або фінастерид, застосування яких часто викликає побічні ефекти, які можуть також бути вельми істотними. Альтернативно, препарати рослинного походження на ринку, споживання яких, хоча і вільне від побічних ефектів, не дозволяє одержати вагомих результатів з естетичної точки зору. Даний винахід тому походить від потреби пошуку препаратів для стимулювання фізіологічної трофіки цибулин волосся, призначення яких не викликає несприятливих ефектів на відміну від відомих препаратів. Заявник знайшов траву, з якої можливо екстрагувати рослинні нативні речовини, які можуть застосовуватися для профілактики і уповільнення втрати волосся внаслідок захисної дії деяких компонентів на цибулини волосся. Ця трава - Ajuga reptans, різновид сімейства губоцвітних, розповсюджена в Європі, Західної Азії і Африці. Ajuga reptans була відома як лікарська рослина здавна, переважно для використання як антиревматичний агент, тонік, гіркота і як легкий, наркотичний або кровоспинний і загоюючий засіб. Кровоспинний ефект був експериментально продемонстрований (Breschi і інші, 1992) і завдяки вазоконстрикторній дії, опосередкованій судинними альфа-адренорецепторами. Жарознижуючий, антибактеріальний (Cantrell CL, 1999), антигельмі 89510 6 нтний (Kuria і інші, 2002) і гіпоглікемічний (Hilaly JE, Lyoussi В. 2002) ефекти також відомі. Оскільки Ajuga також відомий завдяки інсекторепелентним властивостям, це підняло певний інтерес у сфері біологічного сільського господарства. Одне із загальних завдань даного винаходу полягає в постачанні композицій на рослинних екстрактах від відібраної трави, яка активна в забезпеченні стимулювання росту волосся. Інше завдання даного винаходу полягає в постачанні композицій, на рослинних екстрактах для профілактики або лікування андрогенної алопеції і telorenic defluvium. Подальше завдання полягає в забезпеченні активних речовин рослинної природи які, при застосуванні перорально або локально, забезпечують стимулювання цибулини волосся без істотних побічних ефектів у суб'єктів, що підлягають лікуванню. Зважаючи на завдання, вказані вище і згідно першому аспекту даного винаходу, передбачено використання екстракту з Ajuga reptans для одержання композиції або препарату для стимулювання росту волосся, як визначено у пункті 1, що додається. Подальші характеристики і аспекти винаходу вказані в подальших пунктах формули винаходу. Згідно втіленню винаходу, використання екстракту з Ajuga reptans забезпечено для одержання композиції або препарату для профілактики або лікування андрогенної алопеції і telogenic defluvium. Ajuga reptans - трава, у якій міститься велика кількість сполук, які можуть бути віднесені до різних хімічних груп. Серед них є іридоїди, глікозильовані монотерпени, які утворюють гірткоти, як наприклад арпагид і 8-О-ацетил-арпагид. На додаток до іридоїдів, в різновидах Ajuga, антоціани і дві сполуки, що належать до групи флавоноїдів, Нарингін неоесперидозид і Апігенін неоесперидозид. У листях Ajuga reptans сполуки, що належать до групи екдизонів, пентациклічних тритерпенів із стероїдною структурою, зокрема бета-екдизон і Ajuga-лактон, також охарактеризовані, яким приписана інсектицидна активність. Інші сполуки з аналогічною біологічною активністю - похідні клеродану, зокрема 14,15-дигідроаюгарептанзин, 3альфа-аюгавензин В, 3-бета-гідроксиаюгамарин F4 і аюгарептанзин. Ajuga reptans також характеризується здатністю синтезувати глікозильовані фенілпропаноїди, гідросолюбільні субстанції, які належать до широкої групи вторинних метаболітів - фенілетанольні глікозиди. Ці природні сполуки розчинні у воді і широко поширені в органах вищих рослин. Із структурної точки зору, вони характеризуються наявністю похідної циннамової кислоти і похідної фенілетанолу, зв'язаних з однаковими молекулами бета-глюкопіранози, одна - з ефірним зв'язком і інша - з глікозидним зв'язком. Інші сахаридні молекули, як наприклад рамноза, ксилоза і апіоза, часто зв'язані з глюкозою, яка діє як міст між двома ароматичними структурами. 7 89510 Фенілпропаноїди також класифіковані як фенілпропаноїдні глікозиди завдяки наявності в молекулі структури С6-С3, як наприклад, кофеїнова, ферулінова або циннамова кислота, або як фенілетаноїди при одночасній наявності похідної фенілетанолу або аналогічної речовини. Як фенілетанольна частина, проте, біосинтетично походить від фенілпропанової структури, в теперішній час переважно визначити ці структури як фенілпропаноїди, але різні терміни потрібно розглядати, як синоніми. Кислоти зв'язані з цукром (циннамова, кофеїнова, ферулінова, метилкумаринова, і т.п.) знаходяться майже завжди в транс формі і рідко в цис формі; апіоза, арабіноза, галактоза і глюкоза завжди мають (b-D глікозидний зв'язок, тоді як рамноза і ксилоза a¢-D глікозидний зв'язок. На підставі кількості і типу зв'язків з цукром, фенілпропаноїдні глікозиди діляться на моносахариди, дисахариди і трисахариди. Моносахариди мають глюкопіранозу між фенілетанольним ланцюгом і зв'язаною кислотою із зв'язком ефіру; дисахаридні глікозиди походять від моносахаридів і класифіковані згідно цукровим зв'язкам до глюкози. Ширше всього представлена група в природі, проте, з залишками трьох сахаридів, які містять 8 рамнозу як другу глікозидну одиницю, з якою зв'язані три наступних: глюкоза, ксилоза, апіоза, галактоза, ліксоза або рамноза. Ароматичні кислоти частіше всього зв'язані з С-4 - глюкоза - кофеїнова, ферулінова, циннамова кислоти. Автори знайшли, що профілактики та лікування втрати волосся та/або потоншення і стимулювання цибулини волосся переважно має відношення до наявності фенілпропаноїдних глікозидів. Звичайно, їх хімічна структура характеризується наявністю похідної циннамової кислоти і похідної 2,4-дигідрокси-фенілетанолу, обоє зв'язані з молекулою D-глюкопіранози, за допомогою естерного зв'язку, так і глікозидного зв'язку, відповідно. Інші молекули сахаридів, як наприклад, глюкоза, рамноза, ксилоза і апіоза, можуть бути зв'язані індивідуально і в різних послідовності з молекулою глюкози, яка діє як міст між двома ароматичними структурами. Згідно аспекту даного винаходу, використання фенілпропаноїдних глікозидів забезпечене для одержання композиції або препаратів для профілактики або лікування втрати волосся або стимулювання росту волосся. Переважні фенілпропаноїдні глікозиди - Фенілпропаноїд А і Фенілпропаноїд В, що має наступну формулу: OH HOH2C HO O R O COO OH O O OH 1 OH O CH3 OH O HOH2C OH OH O OH R=H:Фенілпропаноїд A R=CH3:Фенілпропаноїд В С35Н46О20 С36Н48О20 мол.вага=786,738 мол.вага=800,765 Фенілпропаноїд А, визначений як Teupolioside b-(3,4-дигідроксифеніл)етил-О-a-L-рамнозил (1"3')-О-b-D-галактопіранозил (І'"-2")-b-(4'-О-кофеоїл)глюкопіранозид, особливо переважний. Фенілпропаноїдні глікозиди можуть бути переважно одержані із екстракту Ajuga reptans. Згідно іншому аспекту винаходу, забезпечений спосіб для одержання рослинного гомогенату або екстракту від Ajuga reptans, що включає рослинну культуру клітинних ліній від культивованих тканин згаданої рослини. Згідно втіленню, для того, щоб одержати екстракт від Ajuga reptans, тканини вирощують, запобігаючи їх диференціюванню. Одержують культури, який не набувають повторно або не відтворюють типову морфологію рослини, але які підтримують потенційність продукування типових вторинних метаболітів. Змінюючи композиція винаходу культурального середовища, можливо вибрати клітинні лінії з різними біохімічними і метаболічними характеристиками. Збереження ембріональних характе 9 ристик переважно відбувається завдяки дії гормональних субстанцій, як наприклад, ауксин і цитокіни, також називані "фактори росту", що синтезуються в природі травами безпосередньо і здатні підтримувати меристематичну активність. Культури також звичайно вимагають прийнятне культуральне середовище, яке відповідає метаболічним потребам клітин, втрату фотосинтезної здатності і відповідних прийнятних умов. Генеративна і селективна фаза рослинних клітинних ліній також залежать від кількості культивувань, не дивлячись на процедуру стерилізації, більше від культивувань, 70%-80% забруднені. Після адекватного періоду часу, звичайно близько 21 дня, збереження в темноті в температурному режимі від 20 до 35°С, переважно 28°С, продукування кальозної недиференційованої тканини може отримуватися від деяких фрагментів культивування. Для того, щоб одержати мультиплікацію грубої тканини, тканину переносять широку на поверхню з новим середовищем, і звичайно, після подальших 7-20 днів, переважно після 14 днів, кальозні частини переносять (субкультивують) у свіжому середовищі. Як тільки були одержані лінії швидкого росту, але все ще надзвичайно варіювалися з точки зору як морфології, так і продуктивності, можливо вибрати різні клітинні лінії, але із однорідними характеристиками пізніше. Для одержання метаболітів, необхідно перенести вибрані лінії до рідкого середовища, тобто відновлюють культури в суспензії, що міститься в лабораторних колбах або в суспензіями культур. Лінії, вибрані для їх проліферативних і метаболічних характеристик, можуть тому культивуватися в суспензії у колбах або в біореакторах, гарантуючи продукування кількостей, адекватних для експериментального дослідження. Для кількісного одержання в ндустріальному масштабі рослинних активних інгредієнтів, технології передбачають одержання біореакторів великого об'єму, в яких клітинні культури вибрані, суспензовані в рідкому середовищі і надають можливості створення високих кількостей біомаси. Схема процесу екстрагування згідно втіленню даного винаходу ілюстрована у Фіг.1, що додається. З посиланням на Фіг.1, схема потоку ілюструє екстрагування, яке охоплює попередні культивувальні фази відповідної рослинної тканини, переважно складаючись з кальозної тканини 1, стерилізації і культури 2 рослинних клітин від культивованої кальозної тканини, вибору в твердому середовищі 3, збільшення біомаси в рідині 4, інсемінації в біореакторі 5, гомогенізації клітинної суспензії 6, фільтрації суспензії і хроматографії фільтрату 7, одержання сирого екстракту 8, очищення рослинних активних інгредієнтів 9. Цей спосіб екстрагування дозволяє одержати диференційовані продукти з певними характеристиками чистоти і титрувальної здатності. Зокрема, спосіб дозволяє ідентифікувати: І) гомогенат Ajuga reptans або гомогенат цілих клітин, які забезпечують трофічні інгредієнти і нутрієнти рослинних інтактних клітин; 89510 10 II) очищений екстракт в фенілпропаноїдних сполуках або сумішах фенілпропаноїдів з титром вище, ніж 60%; ІІІ) чисті фенілпропаноїди, по суті відповідають фенілпропаноїду А з титром, вище ніж 90%. Згідно першому втіленню, гомогенат Ajuga reptans, одержують від клітинних культур Ajuga reptans, що культивуються згідно способу, описаному вище. Кінцевий гомогенат, одержаний із цілих клітин, містить композицію, збагачену простими і композиція винаходуними живильними речовинами, характерними активними інгредієнтами, трофічними факторами і водою. Гомогенат Ajuga reptans звичайно базується на різних активних сумішах, що містять полісахариди, білки, ліпіди і воду. Активні інгредієнти, які переважно характеризують профіль активності гомогенату Ajuga reptans переважно містять не ферментні антиоксиданти, як наприклад, фенілпропаноїди, але також глікопротеїни і полісахаридну частку і воду. Наявність фенілпропаноїдів спонукає протизапальні ефекти і інгібує 5альфа-редуктазу на шкірі. Коли фенілпропаноїди присутні в асоціації з іншими активними інгредієнтами, згаданими вище, сильний ефект гідратації також перевірений, супроводжуваний активністю трофічного типу, здатний до утворення репаративних властивостей шкіри. Оскільки шкіра - орган, який особливо чутливий до окислювального стресу, що індукується шкідливими ендогенами і екзогенами, гомогенат, збагачений субстанціями з антиоксидантною активністю, приводить в дію значну протизапальну активність. Глікопротеїни, наявні в гомогенаті, здатні до координування обширного цілого ряду молекул води через їх глікозильовані частини, і ця місткість строго залежить від ролі, зіграної в проліферативній фазі рослинних клітин безпосередньо; фактично є покращення еластичності клітинних мембран, що сприяє розтягненню і клітинному росту і це може мати функціональні значення також на шкірному рівні, головним чином в тих ситуаціях, при яких корисно стимулювати репаративні процеси в тканинах. Завдяки їх хімічній природі і біологічній ролі, полісахариди, присутні в гомогенаті, здатні до координування води, імітуючи ефект гіалуронової кислоти, дерматансульфату і хондроїтинсульфату, що звичайно міститься в шкірі тварин. Полісахаридна фракція також містить глікани, які володіють імуностимулювальними властивостями. Згідно втіленню, екстракт, що очищують в фенілпропаноїді, продукується прогресивно відібраною клітинною лінією Ajuga reptans. Клітини від клітинної культури, механічно розминають і фільтрують. Фільтрат екстрагують щодо фенілпропаноїдів на афінній смолі і елююють водно-спиртовим розчином. Згідно переважним варіантом реалізації, глікозиди фенілпропаноїдів екстраговані із тканин Ajuga reptans. Було перевірено, що гомогенат або рослинний екстракт від Ajuga reptans викликає ефект синергічної регуляціїї трофізму деяких епітеліальних структур, із специфічною схильністю щодо сальних залоз і фолікулів волосся. Зокрема, введення екс 11 тракту або гомогенат у композицію визначає редукування секреції сальних залоз із сприятливими ефектами щодо акне і себореї і регулювання фізіологічного росту волосу із сприятливим результатом щодо андрогенної алопеції, telorenic defluvium, гіпертрихозу і гирсутизму. Екстракт або гомогенат від Ajuga reptans, використовуваний в межах контексту винаходу, може бути звичайно спиртовим, водно-спиртовим, гліцериновим, ацетоновим, ацетоновий або водноспиртовий переважний. Фактично спостерігається, що з екстрагуванням, можливо одержати кінцевий продукт, збагачений фенілпропаноїдами і в рослинних субстанціях, активний в селективному інгібуванні 5альфаредукгази, високо-експресованого фолікулами. Композиція винаходу може використовуватися або місцево, або системно і ефективна в профілактиці та лікуванні захворювань, викликаних гіперсекрецією сальних залоз, як наприклад акне, себорея, фурункульоз, і захворювань, викликаних активністю 5альфа-редуктази, як наприклад, андрогенна алопеція, telorenic defluvium, потоншення волосся, а також гіпертрихоз і гирсутизм. Композиція винаходу є особливо прийнятною в лікуванні андрогенної алопеції. Композиції винаходу для місцевого застосування можуть знаходитися в рідкій формі, як наприклад, лосьйони і розчини, а також в твердій формі, як наприклад, гелі, креми, мазі, помади, маски, трансдермальні пластири з пролонгованого вивільнення. Композиції винаходу для місцевого застосування можуть містити загальноприйняті добавки, звичайно використовувані в косметичних або фармацевтичних препаратах для місцевого застосування, як наприклад, консерванти, бактеріальні агенти, стабілізатори, емульгатори, буферні агенти, барвники і інші ексціпієнти, звичайно використовувані в косметичних/фармацевтичних технологіях виготовлення. У разі рідкої композиції, синергічно активні інгредієнти винаходу можуть бути загальноприйнятно розчинені в косметично/фармацевтично прийнятному рідкому носії, як наприклад, вода,спирт, вода-спирт, гліцериновий розчин і інші, прийнятні для місцевого застосування. Для ілюстративних цілей, композицію винаходу в рідкій формі виготовляють, розчиняючи гідросолюбільні рослинні екстрактивні фракції у воді і залишкові фракцій - в спирті, послідовно об'єднуючи різні фракції при перемішуванні. Результуючу суміш буферизують, щоб досягти рН - 5-7, щоб бути сумісним з рН шкіри, і потім фільтрують і упаковують у прийнятні контейнери, як наприклад флакони або пляшечки. Композиція винаходу для місцевого застосування використовується в ефективній кількості, безпосередньо на області тіла, які потребують лікування. У лікуванні андрогенної алопеції, наприклад, лосьйон, на основі активних інгредієнтів винаходу, застосовується безпосередньо на скальп, одиндва рази на день, загальноприйнятно цикломами, що тривають 2-3 місяці, з періодами відміни. 89510 12 Так само, композиція винаходу у формі кремів може застосовуватися кілька разів на день на обличчя суб'єкта, що хворий на себорею або акне, наприклад, до ремісії захворювання. У разі твердої або напівтвердої композиції, синергічно активні інгредієнти винаходу дисперговані в косметично/фармацевтично прийнятних носіях, звичайно використовуваних для місцевого застосування. Застосування композиції винаходу у формі крему веде до редукування секреції сальних залоз на частині сальних залоз, які видимі після декількох днів лікування як редукування в сальності даної поверхні тіла. Композиції винаходу для перорального застосування можуть застосовуватися у формі таблеток, капсул, рідких розчинів і у формах контрольованого вивільнення активних інгредієнтів. Препарати для перорального введення винаходу одержують за допомогою звичайних способів виготовлення дієтичних та/або фармацевтичних продуктів, додаючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв до синергічно активних інгредієнтів. Фізіологічно прийнятні носії використовуються в суміші з прийнятними консервантами, стабілізаторами, ексціпієнтами і ароматизаторами. У композиції винаходу, синергічно активні інгредієнти присутні в варіабельних кількостях, звичайно в межах від 0.001ваг.% до 10ваг.%, переважніше від 0.1 до 5ваг.%. Згідно іншому аспекту винаходу, забезпечений спосіб косметичного лікування, який охоплює місцеве застосування на скальпі або обличчі, ефективної кількості композиції, описаної вище. Наступні приклади забезпечені для виключно ілюстративних цілей даного винаходу і не повинні жодним чином розглядатися, як обмеження контексту захисту, як вказано у пунктах формули винаходу, що додаються. Приклад 1 Інтегратор у формі таблетки, прийнятній для редукування пошкодження від окислювального стресу завдяки сонячним променям на рівні кератинових структур Кожна таблетка містить: Пантотенат кальцію 9мг d-Біотин 0.150мг Ajuga reptans 5мг Бета-каротин 72мг Убідекарерон 10.0мг Цинк (хелат з амінокислотою) 7.5мг Мідь (хелат з амінокислотою) 1.20мг Фолієва кислота 0.30мг Мікрокристалічна целюлоза 17.0мг Дигідрат двохосновного фосфату кальцію 62.0мг Гідроксипропілметилцелюлоза 80.0мг Стеарат магнію 7.90мг Діоксид кремнію 1.70мг Приклад 2 Дієтичний інтегратор у формі таблетки на основі Ajuga Boehmeria nivea і донор сірки (метіонін): Кожна таблетка містить: Метіонін 300мг 13 Пантотенат кальцію 9мг d-Біотин 0.150мг Ajuga reptans 5мг Цинк (хелат з амінокислотою) 7.5мг Мідь (хелат з амінокислотою) 1.20мг Марганець (хелат з амінокислотою) 2.25мг Вітамін В6 3.0мг Фолієва кислота 0.30мг Мікрокристалічна целюлоза 17.0мг Дигідрат двохосновного фосфату кальцію 62.0мг Гідроксипропілметилцелюлоза 80.0мг Стеарат магнію 7.90мг Діоксид кремнію 1.70мг Приклад 3 Інтегратор у формі таблетки, на основі фенілпропаноїдів від Ajuga reptans, з активністю антистаріння. Кожна таблетка містить: Кальцію пантотенат 9мг d-Біотин 0.150мг Фенілпропаноїд А+В 2.5мг Цинк (хелат з амінокислотою) 7.5мг Мідь (хелат з амінокислотою) 1.20мг Фолієва кислота 0.30мг Мікрокписталічна целюлоза 17.0мг Дигідрат двохосновного фосфату кальцію 62.0мг Гідроксипропілметилцелюлоза 80.0мг Стеарат магнію 7.90мг Діоксид кремнію 1.70мг Приклад 4 Інтегратор, особливо прийнятний для андрогенної алопеції і telorenic defluvium для жінок в перименопаузний період: Кожна таблетка містить: Пантотенат кальцію 9мг d-Біотин 0.150мг Ізофлавони сої (геністеїн і діадзеїн) 40мг Boehmeria nipononivea 100мг Ajuga 25мг Резвератрол 0.05мг Цинк (хелат з амінокислотою) 7.5мг Мідь (хелат з амінокислотою) 1.20мг Фолієва кислота 0.30мг Целюлоза Мікрокристалічна 17.0мг Дигідрат двохосновного фосфату кальцію 62.0мг Гідроксипропілметилцелюлоза 80.0мг Стеарат магнію 7.90мг Діоксид кремнію 1.70мг Приклад 5 Інтегратор у формі таблетки, прийнятній для профілактики чоловічого і жіночого андрогенного облисіння: Кожна таблетка містить: Пантотенат кальцію 9мг d-Біотин 0.150мг Boehmeria nipononivea 200мг Ajuga reptans 5мг Кверцетин 0.90мг Таурин 200мг Цинк (хелат з амінокислотою) 7.5мг Мідь (хелат з амінокислотою) 1.20мг Целюлоза Мікрокристалічна 90.0мг 89510 14 Дигідрат двохосновного фосфату кальцію 80.0мг Гідроксипропілметилцелюлоза 52.5мг Стеарат магнію 7.90мг Діоксид кремнію 1.70мг Приклад 6 Дерматологічні креми для редукування пошкодження фолікулів волосся і шкіри УФ променями Композиція містить: Кальцію пантотенат 9мг d-Біотин 0.150мг Ajuga reptans 20.0мг Макроголь цетостеариловий ефір 5.0г Ізопропілміристат 4.0г Пропіленгліколь 3.0г Гліцерин 3.0г Білий Вазелін 11.0г Цетостеариловий спирт 9.0г Метилпараоксибензоат 0.2г Пропілпараоксибензоат 0.02г Тетранатрій ЕДТА 0.1г Вода до 100г Приклад 7 Лосьйон, корисний для чоловічого і жіночого telorenic defluvium для місцевого застосування: Пантотенат кальцію 30.0мг d-Біотин 0.30мг Ajuga reptans 5.0мг Бета-глюкан 0.50мг Фітотокотриєноли 20мг Екстракт сімен грейпфрута 30мг Динатрій ЕДТА 3.0мг ПЕГ-40 гідрогенізоване касторове масло 30мг Парфум 6.0мг Лимонна кислота 1.5мг Денатурований спирт тип С 1.5г Вода до 10г Приклад 8 Композиція для місцевого застосування на основі Ajuga особливо прийнятна для протизапальної активності у випадках акне і себореї: Пантотенат кальцію 30.0мг d-Біотин 0.30мг Ajuga reptans 5.0мг Цетеарет-22, Пальмет-2 5.0г Каприловий/каприновий тригліцерид 5.0г Білий Вазелін 2.0г Октододецилміристат 30г Цетилстеариловий спирт 2.0г Парфум 0.20г Конц.токоферол 0.05г 2-феноксиетанол і парабени 0.6г Циклометикон 0.05г Пропіленгліколь 3.45г Гліцерин 3.2г Алкіл-акрилатний співполімер 0.60г Тетранатрій ЕДТА 0.10г Амінометилпропанол 0.45г Вода до 100г Приклад 9 Композиція місцевого застосування у формі екстемпоральної маски, корисна у випадках гіпертрихозу. Ajuga reptans 20.0мг 15 Boehmeria nipononivea 8г Спермидіну тригідрохлорид 2.0мг Пантотенат кальцію 30.0мг. d-Біотин 0.30мг Ізагель FM альгінат до 100г Приклад 10 Sun гель для місцевого застосування на основі Ajuga reptans: Ajuga 20.0мг Пантотенат кальцію 30.0мг Денатурований спирт 200г Динатрій ЕДТА 0.05г Гліцерин 20г Бетаїн 0.5г Аристофлекс 1.2г Pared МСХ 5.0г Parsol 1789 3.0г Eusolex 3.0q Butyrospermum parkii 2.0 Триметилсиліламодиметикон 0.5 Rosmarinum officinalis 0.1г Конц. Каротин 0.01г Циклопентаксилоксан 3.00% Вода до 100г Приклад 11 Дерматологічний крем 100г крему містять: Ajuga reptans 0.1г ПЕГ 400 20.0г ПЕГ 1500 15.0г ПЕГ 4000 450г Цетостеариловий спирт 2.0г 2-Феноксиетанол 0.90г Гліцерин 4.0г Парафін рідкий 2.0г Демінералізована вода до 100г Приклад 12 Водно-спиртовий лосьйон з Ajuga reptans і таурином Одна доза 5мл містить: Динатрій ЕДТА. 3.0 мг Таурин 100.0мг Ajuga reptans 5.0мг Спирт 95% 750.0мг Демінералізована вода до 5.0мл Приклад 13 Водно-спиртовий лосьйон з Ajuga reptans Одна доза 5мл містить: Динатрій ЕДТА 3.0мг Фенілпропаноїд А+В 2.5мг Спирт 95% 750.0мг Демінералізована вода до 5.0мл Приклад 14 Фізіологічний гель для місцевого застосування з Ajuga reptans. 100г гелю містять: Гідроксиетилцелюлоза 0.5г Ajuga reptans 0.1г Хлорид натрію 0.9г Пропіленгліколь 3.0г Імідазолідинілсечовина 0.50г Метилхлорізотіазолінон 0.0009r Метилізотіазолінон 0.0003г Динатрій ЕДТА 0.05г Демінералізована вода до 100г 89510 16 Приклад 15 Гель для іонофорезу 100г гелю містять: Гідроксиетилцелюлоза 15г Ajuga reptans 01г Хлорид калію 4.5г Пропіленгліколь 1.0г Імідазолідинілсечовина 0.40г Метилхлорізотіазолінон 0.0009г Метилізотіазолінон 0.0003г Динатрій ЕДТА 0.05г Демінералізована вода до 100г Приклад 16 Композиція винаходу була проаналізована з гомогенату Ajuga reptans, одержаного від клітинних культур від кальозної тканини Ajuga reptans, що культивується в біореакторах, в яких клітини суспензовані в рідкому середовищі для клітинних культивувань. Композиція винаходу Фракція Вміст (ваг./ваг. %) Полісахариди 6.89 Фенілпропаноїдні комплекси 0.15 Протеїни 1.71 Глікопротеїни Не менше, ніж 20%, дорівнювати до 0.34% загальних Ліпіди 0.76 Зола 0.31 Вода 90.19 рН 4.00 Вода, наявна в гомогенаті строго координується з глікозильованими і полісахаридними молекулами. Ліпідна фракція, екстрагована з ліофілізованого продукту, має цікавий наступний склад, який вказаний в наступній таблиці і переважно характеризується бета-ситостеролом. Кислотна частка переважно складається з пальмітинової кислоти, олеїнової кислоти і ліноленової кислоти. Композиція стеролів 97.85г/100г Холестерин 4.05г/100г 24-Метиленхолестерол 2.92г/100г Кампестерол 1.52г/100г Кампестанол 1.00г/100г Стимастерол 0.68г/100г Дельта-7-кампестерол 17.41г/100г Бета-ситостерол 70.52г/100г Ситостанол 1.67г/100г Дельта-5,24-стигмастадієнол 0.20г/100г Дельта-7-авенастирол 0.81г/100г Кислотний склад Капринова кислота Лауринова кислота Міристинова кислота Пентадеканова кислота Пальмітинова кислота Пальмітолеїнова кислота Стеаринова кислота Олеїнова кислота Лінолева кислота Ліноленова кислота Бегенова кислота Лігноцтова кислота ваг./ваг. 1.29 0.34 0.61 0.36 21.68 0.47 4.38 42.78 17.62 1.98 0.41 0.74 17 89510 Визначення вологості (70°С) зразка гомогенату Ajuga reptans як такого і нейтралізованого аргініном 10%. Визначення вологості проводилося в духовці (модель Memmert TV 500) при температурі 70°С. Приблизно 10г Ajuga reptans екстракту у відкаліброваному хімічному стакані зважували на аналітичних терезах (Gibertini модель Е42). Стакан потім герметично закривали алюмінієвою фольгою і згодом зважували. Потім поміщали в духовку на 48 годин при температурі 70°С. Після встановленого наперед часу, стакан, герметично закритий алюмінієвою фольгою, був повторно зважений. Тип екстракту Вологість при 70°С (%) Екстракт Ajuga reptans, 70.24 як такий Екстракт Ajuga reptans 64.45 нейтралізований при рН 5.57 Нейтралізація Ajuga reptans екстракту була одержана прогресивним додаванням розчину Аргініну (10% (ваг./ваг.) до рН значення 5.50-5.60. Приклад 17 Композиції з гомогенатом Ajuga reptans Продукт, заснований на монофазних системах, як наприклад гелі і біфазні системи, як наприклад емульсії, можуть бути легко одержані, оскільки екстракт Ajuga reptans може легко включатися в обидва види композиції, також аж до 25% ваг./ваг. Композиції з Ajuga reptans гомогенатом, на лабораторному випробувальному рівні, фактично легко одержується і не вимагає специфічних механічних прийомів, за винятком у високих концентраціях (вище, ніж 40%). Дерматологічна толерантність Тестований на здорових добровольцях пластир підтвердив, що продукт не має проблем, що мають відношення до дерматологічної толерантності. Приклад 18 Дослідження здійснювалося, щоб визначити in-vivo інгібіторну активність 5альфа-редуктази на частині загального екстракту, що походить від клітинної культури Ajuga reptans. Дослідження про 18 водилося визначаючи рівні DHT (5альфадигідротестостерон) у крові щурів після введення екстракту, що вивчається. Ці рівні порівнювали з базальними рівнями і з тими, що одержані після введення Фінастерид, який в теперішній час представлений як найактивніший інгібітор 5альфаредуктази, відповідального за перетворення тестостерону в його найбільш активну форму, DHT. Матеріали і способи Для In-vivo дослідження інгібування 5альфаредуктази, використовувалися дорослі чоловічої статі щури Sprarue-Dawley (Charles River Italia), що мають вагу 200-250г. Тварини доглядалися за стандартними умовами: при температурі 22/23°С, 65% відносної вологості, експозицією циклам освітлення 12год. світло/12год темрява. Стандартна дієта у формі пілюль (стандартна дієта, Чарльз Рівер), водний режим - ad libitum. Експеримент здійснювали згідно з протоколами, уповноваженим Комітетом догляду і використання тварин Universita degli Studi Milan. Випробування здійснювалися на щурах, від ретроорбітального сплетіння, негайно перед фармакологічним лікуванням (t0) і згодом через 3, 6 і 8 годин після введення. Введення субстанцій, що вивчаються, проводилося перорально. У відповідності з кожним тестом на тваринах, що обробляють, випробування також проводили на необроблених тваринах, щоб визначити базальний аналітичний рівень. Як тестостерон, так і DHT фактично характеризуються істотним циркадним коливанням. Плазму, одержану від цільної крові, обробленої EDTA після центрифугування, зберігали при 20°С. Плазменні концентрації DHT (дигідротестостерон) були визначені з комерційним набором (DSL, Chematil, Аnrrі, SA) після екстрагування зразків. Всі зразки експериментального набору були дозовані разом, щоб зменшити інтераналітичну варіабельність. Результати Результати вказані в наступній Таблиці 1. Таблиця 1 Сироваткові концентрації DHT (пг/мл) після in vivo введення у щурів Базальний рівень 345.4 266.4 474. 2 290.8 89.8 191.8 337.1 88.6 102.7 62.5 91.9 171.5 397.1 162.7 273.0 195.6 138.1 434.4 673.6 345.0 581.6 867.6 506.4 206.2 720.8 350.4 824.5 615.7 62.5 114.5 46.4 905.3 63.7 164.9 1165.9 389.5 3год 298.1 505.3 300.0 569.6 404.6 530.0 Фінастерид 1 міліграм 6год 8год 404.1 706.7 565.0 140.1 379.6 503.9 592.1 530.1 148.5 173.1 420.1 110.0 3год 217.1 618.6 151.2 641.0 924.2 569.4 Фінастерид 5мг 6год 8год 103.6 201.6 54.4 108.8 60.7 745.4 49.7 576.6 128.3 250.9 176.9 300.1 81.2 205.2 3год 222.4 101.1 177.8 146.4 85.2 141.6 Ajuga 5мг 6год 80.4 54.9 68.8 120.7 58.7 117.4 8год 78.5 59.3 62.5 125.0 62.5 49.1 19 89510 20 Продовження таблиці 1 124.0 152.0 n= середнє Станд. похибка 100.5 39 335.7 44.4 6 434.6 48.3 6 418.2 64.9 6 360.6 102.6 Графічне представлення тенденції концентрації DHT після введення, показане на Фіг.2, що додається. Редукування концентрацій DHT статистично вірогідні. Ajuga 6год проти базальної p