Спосіб одержання 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]фенокси}-n-метилпіридин-2-карбоксаміду

1. Спосіб одержання сполуки формули (І) 3 7. Спосіб за пп. 4 або 5, в якому сполуку формули (IV) одержують за допомогою реакції сполуки формули (III) Cl 90691 4 Cl N N COCl x HCl (III) з водним розчином метиламіну. 8. Спосіб за п. 7, в якому сполуку формули (III) одержують з використанням розчинника, інертного до дії тіонілхлориду, додаючи тіонілхлорид до 2піколінової кислоти і за відсутності диметилформаміду. 9. Спосіб за п. 1, в якому на другій стадії до суміші додають воду. 10. Спосіб одержання сполуки формули (II), при якому сполуку формули (V) піддають реакції з 4хлор-3-трифторметилфенілізоціанатом у нехлорованому органічному розчиннику, інертному по відношенню до ізоціанатів, спочатку завантажують сполуку формули (V) при температурі 20 °С - 60 °С і змішують з 4-хлор-3трифторметилфенілізоціанатом таким чином, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 70 °С, і одержують сполуку формули (II). 11. Спосіб за п. 10, в якому нехлорований органічний розчинник, інертний по відношенню до ізоціанатів, вибирають з групи, що містить тетрагідрофуран, етилацетат, діоксан, метил-трет-бутиловий етер, диметоксіетан або суміш цих розчинників. 12. Спосіб за п. 10, в якому як нехлорований органічний розчинник, інертний по відношенню до ізоціанатів, використовують етилацетат. 13. Спосіб за пп. 10 або 11, в якому сполуку формули (V) одержують за допомогою реакції сполуки формули (IV) Представлений винахід стосується способу одержання 4-{4-[({[4-хлор-3(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]фенокси}-Nметилпіридин-2-карбоксаміду і його тозилатної солі. Тозилатна сіль 4-{4-[({[4-хлор-3(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]фенокси}-Nметилпіридин-2-карбоксаміду описана у публікації міжнародної патентної заявки WO 03/068228 і WO 03/047579 і відповідає сполуці формули (І): Серед іншого, публікація міжнародної патентної заявки WO 03/068228 стосується застосування CONHCH3 N COCl (IV) з 4-амінофенолом, за відсутності карбонатної солі. 14. Спосіб за п. 13, в якому сполуку формули (V) одержують за допомогою реакції сполуки формули (IV) при температурі від 25 °С до температури кипіння розчинника в присутності гідроксиду лужного металу або алкоксиду лужного металу в апротонному розчиннику, який вибирають з групи, що містить диметилформамід, диметилсульфоксид, Nметилпіролідон, сульфолан або суміш цих розчинників. 15. Спосіб за пп. 10 або 13, в якому, при одержанні сполуки формули (V), спочатку осаджують кислу сіль сполуки формули (V), виділяють, знову розчиняють, змішують з основою і потім сполуку формули (V) виділяють шляхом кристалізації. 16. Спосіб за пп. 13 або 14, в якому сполуку формули (IV) одержують за допомогою реакції сполуки формули (III) Cl x HCl (III) з водним розчином метиламіну. 17. Спосіб за п. 16, в якому сполуку формули (III) одержують з використанням розчинника, інертного до дії тіонілхлориду, додаючи тіонілхлорид до 2піколінової кислоти і за відсутності диметилформаміду. сполуки формули (І) для лікування розладів, в яких ангіогенез відіграє важливу роль, наприклад, наприклад як для росту пухлин. Публікація міжнародної патентної заявки WO 03/047579 стосується арилсечовин в комбінації з цитотоксичними або цитостатичними сполуками для лікування раку. Сполука 4-{4-[({[4-Хлор-3(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]фенокси}-Nметилпіридин-2-карбоксамід описана в публікації міжнародної патентної заявки WO 00/42012 і відповідає сполуці формули (II): Сполуки розкриті в публікації міжнародної патентної заявки WO 00/42012 і їх солі, наприклад, тозилати, розкриті в цьому документі як інгібітори 5 90691 6 ферментної Raf кінази і можуть використовуватися для лікування розладів, наприклад, раку. В обох документах, у публікації міжнародної патентної заявки WO 00/42012 і у Bankston і інші (Organic Process Research & Development, 2002, 6, 777-781) описаний спосіб одержання сполуки (II), який проілюстрований у наступній схемі: У першій стадії використовували піколінову кислоту, за допомогою реакції з тіонілхлоридом при додаванні диметилформаміду, одержуючи кислотно-адитивну хлорводневу сіль формули (III). У другій стадії, одержану сіль піддавали взаємодії з метиламіном, одержуючи метиламід формули (IV), метиламін використовували розчинненим у тетрагідрофурані. Наступною реакцією в диметилформаміді з 4-амінофенолом при додаванні mpemбутоксиду калію і карбонату калію одержували етер формули (V), який виділяли шляхом екстрагування і потім шляхом реакції з 4-хлор-3трифторметилфенілізоціанатом в метиленхлориді перетворювали на сполуку формули (II). Хоча спосіб, розкритий у попередньому рівні техніки є ефективним для одержання сполуки формули (II) при одержанні цієї сполуки в промисловому масштабі, з наступним одержанням сполуки формули (І), фактори такі як виходи продукту і продуктивність процесу, безпека та економічність є дуже значущими, оскільки вони характерні для будь-якого комерційного процесу. Ціллю представленого винаходу є забезпечення способу одержання сполуки формули (II) і її тозилатної солі у промисловому масштабі (в діапазоні кілограм на метричну тону), який задовольняє критерію, який застосовують в виробництві і особливо при одержанні фармацевтичних препаратів і забезпечує покращення чистоти, сумісність з навколишнім середовищем, промислове застосування, безпеку і об'єм виходу. Ця ціль досягається за допомогою представленого винаходу. У способі одержання сполуки формули (І), згідно з винаходом, високої розчинності сполуки формули (II) і через це високого об'єму виходу досягали шляхом додавання води і/або шляхом попереднього завантаження до реактора визначеної кількісті п-толуолсульфонової кислоти. Таким чином, відповідно до вимог GMP виробництва досягається очищення за допомогою фільтрування. У способі одержання сполуки формули (II), згідно з винаходом, шляхом взаємодії сполуки формули (V) з 4-хлор-3трифторметилфенілізоціанатом, можливо, наприклад, обійтися без метиленхлоридного розчинника і скоротити час реакції. У способі одержання сполуки формули (V), згідно з винаходом, шляхом взаємодії сполуки формули (IV) з 4-амінофенолом, можливо, порівняно із способом описаним у попередньому рівні техніки, уникнути технічно дорогої і незручної стадії екстрагування, значно підвищити об'єм виходу, одержуючи продукт підвищеної чистоти шляхом відокремлення і очищення через його дигідрохлоридну сіль і якщо прийнятно, обійтися без використання диметилформаміду. Несподівано, виявилось можливим, порівняно з попереднім рівнем техніки, також обійтися без використання карбонату калію. У способі одержання сполуки формули (III), згідно з винаходом, шляхом взаємодії сполуки формули (III) з метиламіном, несподівано, не зважаючи на присутність хлориду кислоти формули (III), з'явилася можливість використання водного розчину. Крім того, наприклад, порівняно з способом описаним у попередньому рівні техніки, спрощується обробка. У способі одержання сполуки формули (III), згідно з винаходом, з 2-піколінової кислоти, можливо, порівняно з способом описаним у попередньому рівні техніки, покращити контроль протікання реакції і таким чином підвищити безпеку протікання цієї реакції, особливо в промисловому масштабі. Завдяки додаванню бромідів можливо обійтися без використання диметилформаміду у тіонілхлориді, який може утворювати диметилкарбамоїлхлорид. Можливо також обійтися без виділення корозійного продукту. Загальний вихід відповідно до способу, згідно з винаходом, протягом трьох стадій, починаючи з 2-піколінової кислоти, закінчуючи сполукою формули (V), є підвищеним, порівняно з способом описаним у попередньому рівні техніки. Представлений винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І), який включає, у першій стадії, реакцію сполуки формули (V) з 4хлор-3-трифторметилфенілізоціанатом у нехлорованому органічному розчиннику, інертному по відношенню до ізоціанатів, при температурі приблизно 15°С, з одержанням сполуки формули (II) і, у другій стадії, змішування сполуки формули (II) з птолуолсульфоновою кислотою. Одержання сполуки формули (І): 7 Представлений винахід включає спосіб одержання сполуки формули (І) за допомогою реакції сполуки формули (II) з п-толуолсульфоновою кислотою, в якому реакцію здійснювали у полярному розчиннику при температурі реакційної суміші від 40°С до температури кипіння розчинника, що використовували. Спосіб одержання сполуки формули (І), згідно з винаходом, здійснювали за допомогою реакції сполуки формули (II) з п-толуолсульфоновою кислотою у полярному розчиннику при температурі реакційної суміші, наприклад, від 40°С до температури кипіння розчинника, що використовували, переважно від 50°С до температури кипіння розчинника, що використовували, більш переважно від 50°С до 90°С. Для покращення розчинності сполуки формули (II), при необхідності, для полегшення очищення шляхом фільтрації і для зменшення кількості розчинника, таким чином, щоб сполука формули (II) знаходилася у розчині, сполуку формули (II) спочатку піддавали взаємодії з менш ніж 1 моль, переважно з 0,10-0,7 моль, більш переважно з 0,13-0,4 моль птолуолсульфонової кислоти, виходячи у кожному випадку із 1 моль сполуки формули (II). Переважні діапазони кількості примішуваної спочатку птолуолсульфонової кислоти можуть незначним чином змінюватися в залежності від розчинника, що використовується. В разі необхідності, може примішуватися вода, переважно 12-14% води, виходячи із кількості органічного розчинника. Потім, реакційну суміш доводили до температури реакції і, при необхідності, фільтрували. Потім, додавали залишок необхідної кількості птолуолсульфонової кислоти. При необхідності, реакційну суміш змішували з затравочними кристалами сполуки формули (І) та охолоджували. Зрештою сполуку формули (І) виділяли шляхом кристалізації і фільтрації. Якщо до реакційної суміші додавали воду, вихід сполуки формули (І) може бути підвищений шляхом видалення води, наприклад, шляхом перегонки і/або шляхом додавання полярного розчинника. Після цього вміст води у реакційній суміші дорівнював або становив менше ніж 5%. Сполука формули (II), при необхідності, може використовуватися у формі неочищеного продукту, одержаного в попередній стадії, або у формі розчину або суспензії, наприклад, розчиненої у етилацетаті або тетрагідрофурані. У способі одержання сполуки формули (І), згідно з винаходом, шляхом змішування сполуки формули (II) з п-толуолсульфоновою кислотою, до реакційної суміші додавали воду і, при необхідності, проводили очищення за допомогою фільтрації. Особлива перевага надається спочатку завантаженню сполуки формули (II) у полярний розчинник і додававанню п-толуолсульфонової кислоти, при необхідності, розчиненій або суспендованій у полярному розчиннику. п-Толуолсульфонова кислота може використовуватися або у безводній формі, або у формі гідратів. Перевага надається використанню моногідрату п-толуолсульфонової кислоти. Кількість п-толуолсульфонової кислоти необхідної для одержання сполуки формули (І), згідно з 90691 8 винаходом, становить більше ніж або дорівнює 1 моль, переважно 1-3 моль, більш переважно 1-1,5 моль, виходячи у кожному випадку із 1 моль сполуки формули (II). Концентрація сполуки формули (II) у реакційній суміші становить, наприклад, 5-30, переважно 5-15 масових процентів. Концентрація п-толуолсульфонової кислоти у реакційній суміші становить, наприклад, 1-15, переважно 2-10 масових процентів. Прийнятними полярними розчинниками у способі одержання сполуки формули (І), згідно з винаходом, є, наприклад, органічні розчинники, що містять принаймні одну гідроксильну групу, тетрагідрофуран, етилацетат або суміші згаданих розчинників. Перевага надається розчинникам таким як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, нбутанол, втор-бутанол, ізобутанол, н-пентанол, гліцерин, етиленгліколь, діоксан, диметоксиетан, тетрагідрофуран, етилацетат або суміші згаданих розчинників. Особлива перевага надається етанолу, тетрагідрофурану, ізопропанолу, етилацетату або суміші згаданих розчинників. Для підвищення розчинності реакційної суміші і зменшення кількості розчинника і таким чином підвищення об'єму виходу, несподівано виявилося можливим додавання, визначеної кількості води до використовуваного розчинника. Це виявилося ще більш несподіваним через те, що сполука формули (І) і сполука формули (II), обидви, окремо є слабкорозчинними у воді (кожна 99%. Спосіб 5b: 4-{4-[({[4-Хлор-3(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]фенокси}-Nметилпіридин-2-карбоксамід (50г, 0,1076 моль) суспендували у ізопропанолі (300г) Потім додавали, моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (7,4г, 0,039 моль) і 50г води Після цього суспензію нагрівали до 74°С протягом 1 години, фільтрували ι додавали відфільтрований розчин моногідрату птолуолсульфонової кислоти (17,13г, 0,09 моль) у ізопропанолі (50г) при 70°С протягом 40хв. Після цього вносили затравку вказаної в заголовку сполуки при 74°С, суміш охолоджували до 30°С протягом 90хв. і відганяли ізопропанол і воду при пониженому тиску (70-100мбар) протягом 1,5-3 годин Під час відгонки додавали ізопропанол (400г). Потім суміш перемішували при 20°С протягом 0,5 години Продукт відфільтровували, промивали двічі за допомогою ізопропанолу (140г кожного разу) і сушили при пониженому тиску. 61,9г (90% теоретичних) вказаної в заголовку сполуки одержували у вигляді від знебарвлених до трохи коричнюватих кристалів Спосіб 5с: 4-{4-[({[4-Хлор-3(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]фенокси}-Nметилпіридин-2-карбоксамід (50г, 0,1076 моль) суспендували у етилацетаті (500г) і воді (10г) Суміш нагрівали до 69°С протягом 0,5 години і додавали відфільтрований розчин моногідрату птолуолсульфонової кислоти (3,26г, 0,017 моль) у суміші води (0,65г) та етилацетату (7,2г). Після Комп’ютерна верстка А. Рябко 22 фільтрації додавали відфільтрований розчин моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (22г, 0,11 моль) у суміші етилацетату (48г) і води (4,34г) Суміш охолоджували до 23°С протягом 2 годин. Продукт відфільтровували, промивали двічі за допомогою етилацетату (92,5г кожного разу) і сушили при пониженому тиску 65,5г (96% теоретичних) вказаної в заголовку сполуки одержували у вигляді від знебарвлених до трохи коричнюватих кристалів Спосіб 5d: (стадія 4+5 як одностадійний процес) 4-(4-Амінофенокси)-N-метил-2піридинкарбоксамід (26,2г, 0,1077 моль) суспендували у етилацетаті (320г) і суспензію нагрівали до приблизно 40°С. Після фільтрації додавали відфільтрований розчин 4-хлор-3трифторметилфенілізоціанату (25г, 0,113 моль) у етилацетаті (32г) до такої міри, щоб підтримувалася температура нижче 40°С. Суміш нагрівали до 71°С протягом 30хв. і після додавання 10г води, додавали дозами відфільтрований розчин моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (24,8г, 0,13 моль), у суміші етилацетату (20,4г) і води (6,7г) протягом 40хв. Після фільтрації, вносили затравку вказаної в заголовку сполуки при 71°С і після охолодження до 25°С протягом 2 годин, продукт відфільтровували. Після промивання двічі за допомогою етилацетату (92,5г), продукт сушили при пониженому тиску (50°С, 125мбар). 65,8кг (96,0% теоритичних) вказаної в заголовку сполуки одержували у вигляді від знебарвлених до трохи коричнуватих кристалів. Спосіб 5е: (стадія 4+5 як одностадійний процес) 4-(4-Амінофенокси)-N-метил-2піридинкарбоксамід (10,4г, 0,0427 моль) розчиняли при 25°С у тетрагідрофурані (44,4г) і 4-хлор-3трифторметилфенілізоціанат (10г, 0,0448 моль), розчинений у тетрагідрофурані (6,8г), додавали до такої міри, щоб підтримувалася температура нижче 25°С. Суміш нагрівали до 64°С протягом 0,5 години і після фільтрації додавали відфільтрований розчин моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (9,7г, 0,05 моль), розчинений у тетрагідрофурані (27г). Потім, суміш фільтрували, вносили затравку вказаної в заголовку сполуки при 64°С і охолоджували до 0°С протягом 3 годин і продукт відфільтровували. Після промивання двічі за допомогою тетрагідрофурану (18,5г), продукт сушили при пониженому тиску (50°С, 300мбар). 22,2кг (81,6% теоретичних) вказаної в заголовку сполуки одержували у вигляді від знебарвлених до трохи коричнюватих кристалів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601