Інгібітори дипептидилпептидази іv, процес їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти)

1. Сполука загальної формули (І) R2 O UA (21) a200704725 (22) 26.07.2005 (24) 25.05.2010 (86) PCT/IB2005/002204, 26.07.2005 (31) 1096/MUM/2004 (32) 14.10.2004 (33) IN (31) 1332/MUM/2004 (32) 14.12.2004 (33) IN (31) 60/618,102 (32) 12.10.2004 (33) US (31) 60/635,266 (32) 10.12.2004 (33) US (46) 25.05.2010, Бюл.№ 10, 2010 р. (72) ТОМАС АБРАХАМ, IN, ГОПАЛАН БАЛАСУБРАМАНІАН, IN, ЛІНГАМ ПРАСАДА РАО В. С., IN, ШАХ ДЕЙЗІ МАНІШ, IN (73) ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТІКАЛС С.А., CH (56) EP 1325910 A 09.072003 EP 1354882 A 22.10.2003 WO 0155105 A 02.08.2001 WO 0146199 A 28.06.2001 WO 0202513 A 10.01.2002 WO 9950254 A 07.10.1999 WO 9950257 A 07.10.1999 WO 9950263 A 07.10.1999 WO 0002877 A 20.10.2000 2 (19) 1 3 нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, галоген, заміщену або незаміщену аміногрупу, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл чи заміщене або незаміщене похідне карбонової кислоти, або аналог, таутомерна форма, регіоізомер, стереоізомер, енантіомер, діастереомер, поліморф, сольват, N-оксид або фармацевтично прийнятна сіль даної сполуки. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що -XR1 не є -(CH2)dR5-Z-R6, де R5 і Z незалежно один від одного являють собою -С(O)-, -NR7, -О- або S(O)m-; R6 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл або заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, R7 являє собою водень, гідрокси, ацетил, заміщений або незаміщений алкіл або заміщений чи незаміщений алкокси, m дорівнює 0, 1 або 2, і d дорівнює 0, 1 або 2. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Х являє собою -СН2-. 4. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Х являє собою -С(=O)-. 5. Сполука за п. 3 або 4, яка відрізняється тим, що Y являє собою -СН2-. 6. Сполука за пп. 3 або 4, яка відрізняється тим, що Y являє собою -CHF-. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або 6, яка відрізняється тим, що R1 являє собою ціано, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, -OR3, -NR3COR4 або NR3R4, причому R3 і R4 можуть бути однаковими або різними і незалежно один від одного являють собою водень або заміщену чи незаміщену аміногрупу. 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою заміщений чи незаміщений арил або заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, вибране з: 90690 4 N OСH3 , CN , , N , O N NH2 N S N , O N , , O S N H3 C N N , O , N NС N , , CN N N N , , CH3 N N N CH3 , N N N N , , O2 N N Cl N N , N N N N , NC N N N N , HOH2 C N CN O2 N N , N , Cl N N N N , N , N F N , N N N N , , 5 90690 N N N N , , N N N N N , , N N N , N N або . 9. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою -NR3R4, причому R3 і R4 можуть бути однаковими або різними і незалежно один від одного являють собою водень або O . 10. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою -NR3СOR4, причому R3 і R4 можуть бути однаковими або різними і незалежно один від одного являють собою водень, NH NH F або F . 11. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою ціаногрупу. 12. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою фенільну групу. 13. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2метоксифеніл. 14. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 3-ціаноіндол1-іл. 15. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл. 16. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою N-4заміщений піперазин-1-іл. 17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що N4-замісник являє собою метил. 18. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що N4-замісник являє собою феніл. 19. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що N4-замісник являє собою бензил. 6 20. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою імідазол-1-іл. 21. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1,2,4-триазол1-іл. 22. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою морфолін-1іл. 23. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 4нітроімідазол-1-іл. 24. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 4ціанопіперидин-1-іл. 25. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 4карбоксамідопіролідин-1-іл. 26. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 3-тіазол-1-іл. 27. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2ціанопіролідин-1-іл. 28. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1,1діоксоізотіазолідин-2-іл. 29. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2-бутил-4хлор-5-гідроксиметил-1Н-імідазол-1-іл. 30. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2-бутил-4хлор-5-ціано-1Н-імідазол-1-іл. 31. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1Hбензо[d]імідазол-1-іл. 32. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2Нбензо[d][1,2,3]триазол-1-іл. 33. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2Hбензо[d][1,2,3]триазол-2-іл. 34. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2,5-діметил1Н-азол-1-іл. 35. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2H-1,2,3,4тетразол-2-іл. 36. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 5-(4фторфеніл)-2H-1,2,3,4-тетразол-2-іл. 37. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 4,5-диціано1H-імідазол-1-іл. 38. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2-ціано-1Hазол-1-іл. 39. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1H-піразол-1іл. 40. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1,2,3-триазол1-іл. 41. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1,2,3-триазол2-іл. 7 90690 42. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 1H-індазол-1іл. 43. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка від1 різняється тим, що R являє собою 2Н-індазол-2іл. 44. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2,3-дигідро1Н-індол-1-іл. 45. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою 2,3-дигідро1H-ізоіндол-2-іл. 46. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою -NR3R4. 47. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що R3 являє собою O-бензил (бензилокси). 48. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що R3 являє собою водень. 49. Сполука за будь-яким з пп. 46, 47 або 48, яка відрізняється тим, що R4 являє собою водень. 50. Сполука за будь-яким з пп. 3-6 або 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою -NR3OR4. 51. Сполука за п. 50, яка відрізняється тим, що R3 являє собою водень. 52. Сполука за пп. 50 або 51, яка відрізняється тим, що R4 являє собою анілін. 53. Сполука за пп. 50 або 51, яка відрізняється тим, що R4 являє собою 2,4-дифторанілін. 54. Сполука за будь-яким з пп. 1-52 або 53, яка відрізняється тим, що R2 являє собою ціаногрупу (-CN). 55. Сполука за будь-яким з пп. 1-52 або 53, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень. 56. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 або 55, яка відрізняється тим, що пунктирна лінія [----] в карбоциклічному кільці являє собою зв'язок. 57. Сполука загальної формули І-А: CN O H N N R1 Y N S N , O N , , O S N H3 C N N , O , N NС N , , CN N N N , , CH3 N N N CH3 , N N N N , , CN O2N O2 N N , N N N , , NC HOH2 C N N , (I-B) в якій Y являє собою -CH2- або -CHF-, і R1 являє собою заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил або заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце. 59. Сполука загальної формули І-С: CN O H N N R1 Y де: Y являє собою -СH2- або -CHF-, і R1 являє собою заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил або заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце. 60. Сполука за будь-яким з пп. 57, 58 або 59, яка відрізняється тим, що R1 являє собою заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, що містить азот, або заміщений чи незаміщений гетероарил, що містить азот. 61. Сполука за п. 60, яка відрізняється тим, що R1 приєднаний до сполуки формули I-А, І-В або І-С через атом азоту в складі гетероциклічного кільця або гетероарилу. 62. Сполука за будь-яким з пп. 57, 58 або 59, яка відрізняється тим, що R1 вибрано з: O NH2 CN , (I-A) де: Y являє собою -СН2- або -CHF-, і R1 являє собою заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил або заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце. 58. Сполука загальної формули І-В: CN O H N N R1 Y 8 , (I-C) Cl N N N N N N N , N , Cl N N N N , N , N F N , N N N N , , 9 90690 N N N N , , N N N N N , , N N N N , , N , , N OСH3 CN , або N . 63. Сполука за п. 62, яка відрізняється тим, що R1 являє собою: CH3 NC N N CH3 , Cl N N , N N , N N , N N N N N N N або . 64. Сполука за будь-яким з пп. 57-62 або 63, яка відрізняється тим, що Y являє собою -СН2-. 65. Сполука за будь-яким з пп. 57-62 або 63, яка відрізняється тим, що Y являє собою -CHF-. 66. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибрано з: (1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіноциклопентан-1-карбоксаміду, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3ціаноциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрилу, 10 (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3R,1S)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-4-фтор-2піролідинкарбонітрилу, (2S,48)-1-{2-[(3R,1S)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-4-фтор-2піролідинкарбонітрилу, 3-((1R,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-ціано-4-фторпіролідин-1іл]-2-оксоетиламіно}циклопентил)пропіонітрилу, (2S)-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1-іл]2-оксоетиламіно}циклопентилметил)піролідин-2карбоксаміду, (2S)-1-(2-{(3SR,1RS)-3-[(2S)-2-ціанопіролідин-1ілкарбоніл]циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, N1-бензилокси-(1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2ціанопіролідин-1-іл]-2-оксоетиламіно}циклопентан1-карбоксаміду, N1-феніл-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин1-іл]-2-оксоетиламіно}циклопентилметил)сечовини, N1-(2,4-дифторфеніл)-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)сечовини, (2S,4S)-1-{2-[(1R,3R)-3бензилциклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-ілціаніду, (2S,4S)-4-фтор-1-{2-[(1R,3R)-3-(2метоксибензил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3RS,1RS)-3-(3тіазолідинілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,1-діоксо-2ізотіазолідинілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3морфолінометилциклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4метилпіперазинометил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4ціанопіперидинілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4бензилпіперазинометил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(1R,3R)-3-(4фенілпіперазинометил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, 11 (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-діметил-1Н-1піролілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин2-карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-діметил-1Н-1піролілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, 1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-пірол-2карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-ціано-1Н-пірол-1ілметил)циклопентиламіно)ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-піразол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1імідазолілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1Н-4-нітро-1імідазолілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-бутил-4-хлор-5гідроксиметил-1H-1імідазолілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, 2-н-бутил-4-хлор-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-5імідазолкарбонітрилу, 1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-4,5імідазолдікарбонітрилу, 1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-4,5імідазолдікарбонітрилу, (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, (28)-1-(2-{(3S,1R)-3-[5-(4-фторфеніл)-2Н-1,2,3,4тетразол-2ілметил]циклопентиламіно}ацетил)піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-дигідро-1H-1індолілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин2-карбонітрилу, 1-((1S,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-ціано-4-фторпіролідин-1іл]-2-оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-3індолкарбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-дигідро-1Н-2ізоіндолілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S,4S)-4-фтор-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,2,3,4-тетрагідро2ізохінолінілме 90690 12 тил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2Н-індазол-2ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-індазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-бензо[d]імідазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу та їх фармацевтично прийнятних солей. 67. Сполука, вибрана з: (2S)-1-{2-[(1S,4R)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)2-циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(3R,1S)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу, (2S,4S)-4-флуоро-1-{2-[(1R,3R)-3-(1Н-1,2,4триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-3-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-1,3-тіазолан-4карбонітрилу, 1-[(3S)-3-фторпіролідин-1-іл]-2-[(1S,3S)-3-(1Н1,2,4-триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]-1етанону та їх фармацевтично прийнятних солей. 68. Сполука, вибрана з 1-{2-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу і його фармацевтично прийнятних солей. 69. Сполука за п. 68, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (2S,4S)-1-{2[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. 70. Сполука за п. 69, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибрано з: 13 (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу гідрохлориду, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу метансульфонату, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу оксалату, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу сукцинату, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу 2-оксоглутарату, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу бензоату, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу саліцилату, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу бензолсульфонату і (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилнафталін-1,5дисульфонової кислоти. 71. Сполука, вибрана з 1-{2-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}піролідин-2карбонітрилу і його фармацевтично прийнятних солей. 72. Сполука за п. 71, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (2S)-1-{[(3S,1R)-3(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. 73. Сполука за п. 72, вибрана з: (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу гідрохлориду і (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу малеату. 74. Сполука, вибрана з 1-{2-[3-[1Н-1,2,3,4тетразол-1-ілметил]циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрилу і його фармацевтично прийнятних солей. 75. Сполука за п. 74, яка відрізняється тим, що зазначена сполука вибрана з: (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-тетразол-1ілметил]циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу, (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу та їх фармацевтично прийнятних солей. 76. Сполука за п. 75, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (2S)-1-{2-[(3S,1R)3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1ілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу малеат. 90690 14 77. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-76 і фармацевтично прийнятний наповнювач. 78. Фармацевтична композиція за п. 77, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний наповнювач являє собою носій або розчинник. 79 Спосіб лікування стану, який регулюється або нормалізується шляхом інгібування ДПП-IV у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-76. 80. Спосіб лікування метаболічного порушення, діабету II типу, порушеної толерантності до глюкози, глікемії в стані натще (ГН), порушення при прийомі їжі, ожиріння, дисліпідемії або функціональної диспепсії у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-76. 81. Спосіб лікування діабету II типу у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-76. 82. Спосіб лікування або покращення стану хворого, який включає: (і) зниження глюкози в крові, (іі) попередження або лікування гіперглікемії, (ііі) уповільнення розвитку порушеної толерантності до глюкози в діабеті II типу, (iv) уповільнення розвитку інсулінонезалежного діабету II типу в інсулінозалежний діабет II типу, (v) збільшення кількості та/або розміру бета-клітин, (vi) попередження або лікування дегенерації бета-клітин, такої як апоптоз бета-клітин, або (vii) регулювання апетиту або викликання відчуття насичення у суб'єкта, який цього потребує, шляхом введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-76. 83. Спосіб лікування та/або профілактики порушення, вибраного з: діабету, інсулінонезалежного цукрового діабету, порушеного гомеостазу глюкози, порушеної толерантності до глюкози, безпліддя, синдрому полікістозу яєчників, порушень росту, слабкості, артриту, відторгнення алотрансплантата при трансплантації, аутоімунних захворювань, СНІДу, алергічних захворювань, кишкових захворювань, запального захворювання кишечнику, ожиріння, нервової анорексії, остеопорозу, гіперглікемії, синдрому X, ускладнень діабету, гіперінсулінемії, атеросклерозу або спорідненого захворювання, імуномодуляторних захворювань або метаболічного синдрому у суб'єкта, який цього потребує, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-76. 84. Спосіб лікування стійкої до інсуліну непорушеної толерантності до глюкози у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-76. 85. Спосіб приготування фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки за будьяким з пп. 1-76 і фармацевтично прийнятного наповнювача. 86. Процес одержання сполуки загальної формули (І): 15 90690 R2 O R1 X NH N Y , (I) де: Y являє собою -S(O)m-, -СН2-, -CHF- або -CF2-; m дорівнює 0, 1 або 2; Х являє собою зв'язок, С1-С6алкіл або -С(=O)-; пунктирна лінія [----] в карбоциклічному кільці являє собою необов'язковий зв'язок; R1 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, -CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, NR3R4 або -NR3COR4; R2 являє собою водень, нітрил (-CN), -СООН або ізостер карбонової кислоти; R3 і R4 можуть бути однаковими або різними та незалежно один від одного являють собою водень, нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, галоген, заміщену або незаміщену аміногрупу, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або заміщене чи незаміщене похідне карбонової кислоти; або аналога таутомерної форми, регіоізомеру, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, поліморфу, сольвату, N-оксиду або фармацевтично прийнятної солі даної сполуки; в зазначеному процесі здійснюють стадії: сполучення сполуки формули X NHPG R1 , (3) зі сполукою формули X NH2 R1 , (4) в якій L2 являє собою відхідну групу, з отриманням сполуки формули (І). 87. Процес за п. 86, який відрізняється тим, що X-R1 не є -(СН2)dR5-Z-R6, де: R5 і Z незалежно один від одного являють собою С(O)-, -NR7, -O- або -S(O)m-, R6 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений цик 16 лоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл або заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, R7 являє собою водень, гідрокси, ацетил, заміщений чи незаміщений алкіл або заміщений чи незаміщений алкокси, m дорівнює 0, 1 або 2, і d дорівнює 0, 1 або 2. 88. Процес за п. 86 або 87, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять в інертному розчиннику і в присутності основи. 89. Процес за п. 88, який відрізняється тим, що зазначений інертний розчинник вибрано з тетрагідрофурану, диметилформаміду та дихлорметану. 90. Процес за п. 88 або 89, який відрізняється тим, що зазначена основа вибрана з третинних амінів, карбонатів і гідроксидів. 91. Процес за будь-яким з пп. 86-89 або 90, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять в температурному інтервалі приблизно від -15 °С до 110 °С. 92. Процес за будь-яким з пп. 86-90 або 91, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять впродовж приблизно від 2 годин до 7 днів. 93. Процес за будь-яким з пп. 86-91 або 92, який відрізняється тим, що відхідна група L2 вибрана з: брому, хлору, йоду, О-толуолсульфонілів і Ометилсульфонілів. 94. Процес за будь-яким з пп. 86-92 або 93, який відрізняється тим, що сполуку формули (3) отримують шляхом сполучення сполуки формули X NHPG L1 , (1) в якій L1 являє собою відхідну групу, зі сполукою формули X NHPG R1 , (2) в якій PG являє собою захисну групу, з наступним зняттям захисту з отриманням сполуки формули (3): X NH2 R1 (3). 95. Процес за п. 94, який відрізняється тим, що реакцію сполучення з отриманням сполуки (3) проводять в інертному розчиннику і в присутності основи. 96. Процес за п. 95, який відрізняється тим, що зазначений інертний розчинник вибирають з: тетрагідрофурану, диметилформаміду та дихлорметану. 97. Процес за п. 95 або 96, який відрізняється тим, що зазначену основу вибирають з: третинних амінів, карбонатів та гідроксидів. 98. Процес за будь-яким з пп. 94-96 або 97, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять в температурному інтервалі приблизно від -15 °С до 110 °С. 17 90690 99. Процес за будь-яким з пп. 94-97 або 98, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять впродовж приблизно від 1 години до приблизно 7 днів. 100. Процес за п. 94-97 або 99, який відрізняється тим, що відхідну групу L1 вибирають з: брому, хлору, йоду, O-толуолсульфонілів та Oметилсульфонілів. 101. Сполука формули: X NHPG R1 (2) R1 X або NH2 , (3) де: X являє собою зв'язок, С1-C5алкіл або -С (=О)-; пунктирна лінія [----] в карбоциклічному кільці являє собою необов'язковий зв'язок; PG являє собою амінозахисну групу; R1 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, -CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, NR3R4 або -NR3CO4; 3 4 R і R можуть бути однаковими або різними та незалежно один від одного являють собою водень, нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, галоген, заміщену або незаміщену аміногрупу, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл чи заміщене або незаміщене похідне карбонової кислоти; або аналог, таутомерна форма, регіоізомер, стереоізомер, енантіомер, діастереомер, поліморф, сольват, N-оксид або фармацевтично прийнятна сіль даної сполуки. 102. Сполука за п. 101, яка відрізняється тим, що -X-R1 не є -(CH2)dR5-Z-R6, в якій R5 і Z незалежно один від одного являють собою С(O)-, -NR7, -О- або -S(O)m-, R6 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або не 18 заміщений гетероциклоалкіл чи заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, R7 являє собою водень, гідрокси, ацетил, заміщений або незаміщений алкіл чи заміщений або незаміщений алкокси, m дорівнює 0, 1 або 2, і d дорівнює 0, 1 або 2. 103. Сполука за п. 101 або 102, яка відрізняється тим, що зазначена сполука вибрана з: (1SR,3RS)-3-N-ВОС-аміноциклопентан-1карбоксаміду; (1SR,3RS)-3-N-ВОС-аміноциклопентан-1карбонітрилу; (1SR,3RS)-3-N-ВОСаміноциклопентилметилціаніду; (1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентилметилціаніду; N1-BOC-(3R,1S)-аміноциклопентилметилціаніду 2діазо-1-[(1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентил]-1етанону; 2-[(1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентил]оцтової кислоти; 2-[(1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентил]-1-етанолу; 2-[(1S,3R)-3-N-ВОСаміноциклопентил]етилметансульфонату; 2-[(1R,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентил]етилціаніду; (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-N-ВОСаміноциклопентилметил]піролідин-2-карбоксаміду; (2S)-1-[(1SR,3RS)-3-N-ВОСаміноциклопентилкарбоніл]піролідин-2-ілціаніду; N1-бензилокси-(3SR,1RS)-N3-ВОС-3аміноциклопентил-1-карбоксаміду; N1-феніл-N3-[(1S,3R)-3-N-ВОСаміноциклопентилметил]сечовини; N1-(2,4-дифторфеніл)-N3-[(1S,3R)-3-N-ВОСаміноциклопентилметил]сечовини; (1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентилметанону; N1-ВОС-(1R,3S)-3-бензилциклопентил-1-аміну; 2-метоксифеніл-(1S,3R)-3-N-ВОСаміноциклопентилметанону; N1-ВОС-(1R,3R)-3-(2-метоксибензил)циклопентил1-аміну; N1-ВОС-(3SR,1RS)-3-(3тіазолідинілметилметил)циклопентиламіну; 1-N-BOC-(3S,1R)-[3-(3хлорпропілсульфонамідометил)циклопентиламіну; 1-N-ВОС-(3S,1R)-3-(1,1-діоксо-2ізотіазолідинілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3S,1R)-3морфолінометилциклопентиламіну; N1-BOC-(3SR,1SR)-3-(4метилпіперазинометил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4карбоксамідопіперидинілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4ціанопіперидинілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(4бензилпіперазинометил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(1S,3R)-3-(4фенілпіперазинометил)циклопентил-1-аміну; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(2,5-диметил-1H-1піролілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3S,1R)-3-(2-ціано-1Н-пірол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(2-ціано-1Н-пірол-1ілметил)циклопентиламіну; 19 N1-ВОС-(1S,3R)-3-(1H-1піразолілметил)циклопентил-1-аміну; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(1Німідазолілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(3SR,1RS)-3-(1Н-4-нітро-1імідазолілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(3SR,1RS)-3-(2-бутил-4-хлор-5-форміл1Н-1-імідазолілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(1SR,3RS)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-ціано1Н-1-імідазолілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(1SR,3RS)-3-(4,5-диціано-1H-імідазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(1S,3R)-3-(4,5-диціано-1Н-імідазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(1S,3R)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ілметил)циклопентил-1-аміну; N1-BOC-(1S,3R)-3-(1H-1,2,3-тpиaзoл-1iлмeтил)циклoпeнтил-1-aмiнy; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(5-(4-фторфеніл)-2Н-1,2,3,4тетразол-2-ілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(2,3-дигідро-1Н-1індолілметил)циклопентил-1-аміну; 1-[(1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентилметил]-1Н-3індолкарбонітрилу; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(2,3-дигідро-1Н-2ізоіндолілметил)циклопентил-1-аміну; N1-BOC-(3S,1R)-3-(1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінілметил)циклопентил-1-аміну; N1-ВОС-(1S,3R)-3-(2Н-індазол-2ілметил)циклопентил-1-аміну; N1-ВОС-(1S,3R)-3-(1Н-індазол-1ілметил)циклопентил-1-аміну; N1-BOC-(3S,1R)-3-(1Н-бензо[d]імідазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(3S,1R)-3-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2ілметил)циклопентиламіну; (1SR,3RS)-3-аміноциклопентил-1-карбоксаміду трифторацетату; (1SR,3RS)-3-аміноциклопентил-1-карбонітрилу трифторацетату; (1SR,3RS)-3-аміноциклопентилметилціаніду птолуолсульфонату; (1S,3R)-3-аміноциклопентилметилціаніду птолуолсульфонату; (1S,3R)-3-аміноциклопентилметилціаніду трифторацетату; 2-[(1S,3R)-3-аміноциклопентил]етилціаніду трифторацетату; (2S)-1-[(1SR,3RS)-3аміноциклопентилметил]піролідин-2-карбоксаміду п-толуолсульфонату; (2S)-1-[(1SR,3RS)-3аміноциклопентилкарбоніл]піролідин-2-ілціаніду птолуолсульфонату; N1-бензилокси-(3SR,1RS)-3-аміноциклопентил-1карбоксаміду трифторацетату; N1-феніл-N3-[(1S,3R)-3аміноциклопентилметил]сечовини; N1-(2,4-дифторфеніл)-N3-[(1S,3R)-3-Nаміноциклопентилметил]сечовини; (1R,3R)-3-бензилциклопентил-1-аміну; (1R,3R)-3-(2-метоксибензил)циклопентил-1-аміну трифторацетату; 90690 20 (3SR,1RS)-3-(3тіазолідинілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-(1,1-діоксо-2ізотіазолідинілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-морфолінометилциклопентиламіну трифторацетату; (3SR,1RS)-3-(4метилпіперазинометил)циклопентиламіну трифторацетату; (3SR,1RS)-3-(4ціанопіперидинометил)циклопентиламіну трифторацетату; (3SR,1RS)-3-(4бензилпіперазинометил)циклопентиламіну трифторацетату; (1S,3R)-3-(4фенілпіперазинометил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-(2,5-діметил-1Н-1піролілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-(2-ціано-1Н-пірол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3SR,1RS)-3-(2-ціано-1Н-пірол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (1S,3R)-3-(1Н-1-піразолілметил)циклопентил-1аміну трифторацетату; (3S,1R)-3-(1Н-імідазолілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3SR,1RS)-3-(1Н-4-нітро-1імідазолілметил)циклопентиламіну трифторацетату; N1-(3SR,1RS)-3-(2-бутил-4-хлор-5-гідроксиметил1Н-1-імідазолілметил)циклопентиламіну; (3SR,1RS)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-гідроксиметил1Н-1-імідазолілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (1SR,3RS)-3-(2-н-бутил-4-хлор-5-ціано-1Н-1імідазолілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (1SR,3RS)-3-(4,5-диціано-1Н-імідазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (1R,3S)-3-(4,5-диціано-1Н-імідазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (1S,3R)-3-(2H-1,2,3-триазол-2ілметил)циклопентил-1-аміну трифторацетату; (1S,3R)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1ілметил)циклопентил-1-аміну трифторацетату; (3S,1R)-3-(5-(4-фторфеніл)-2Н,1,2,3,4-тетразол-2ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-(2,3-дигідро-1Н-1індолілметил)циклопентил-1-аміну трифторацетату; 1-[(1S,3R)-3-аміноциклопентилметил]-1Н-3індолкарбонітрилу трифторацетату; (3S,1R)-3-(2,3-дигідро-1Н-2ізоіндолілметил)циклопентил-1-аміну трифторацетату; (3S,1R)-3-(1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінілметил)циклопентил-1-аміну трифторацетату; (1S,3R)-3-(1Н-індазол-2-ілметилциклопентил-1аміну трифторацетату; 21 90690 22 (1S,3R)-3-(1Н-індазол-1-ілметил)циклопентил-1аміну трифторацетату; (3S,1R)-3-(1Н-бензо[d]імідазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату або (3S,1R)-3-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату. 104. Сполука, вибрана з: N1-ВОС-(1S,4R)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-2циклопентеніл-1-аміну; N1-BOC-(3SR,1RS)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-BOC-(3R,1S)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіну; N1-ВОС-(1R,3R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентил-1-аміну; N1-ВОС-(3S,1R)-3-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1ілметил]циклопентиламіну; (1S,4R)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-2циклопентил-1-аміну трифторацетату; (3SR,1RS)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (3R,1S)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентиламіну трифторацетату; (1R,3R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)циклопентил-1-аміну трифторацетату або (3S,1R)-[1Н-1,2,3,4-тетразол-1ілметил]циклопентиламіну трифторацетату. 105. Сполука (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль. 106. Сполука (2S,4S)-1-{2-[(38,1R)-3-(1Н-1,2,4триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил гідрохлориду. 107. Сполука (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил метансульфонату. 108. Спосіб лікування діабету II типу у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 105-107. 109. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 105-107 і фармацевтично прийнятний наповнювач. [1] Дійсна заявка стверджує переваги Попередньої заявки США № 60/618,102, від 12 жовтня 2004, Заявки на Патент Індії № 1096/MUM/2004, від 14 жовтня 2004, Попередньої заявки США № 60/635,266, від 10 грудня 2004 та Заявки на Патент Індії № 1332/MUM/2004, від 14 грудня 2004, зміст яких повністю включено у даний опис шляхом посилання. [2] Дійсний винахід відноситься до інгібіторів діпептиділпептидази IV (ДПП-IV), фармацевтичних композицій що їх містять, способів їх отримання й способів лікування станів, які регулюються чи нормалізуються шляхом інгібування ДПП-IV (таких як діабет II типу). [3] Діабет в цілому відноситься до захворювань, що викликаються багатьма факторами і характеризується підвищеними рівнями глюкози в плазмі або гіперглікемією в стані натще чи після введення глюкози в процесі орального тесту на переносимість глюкози Постійна чи неконтрольована гіперглікемія пов'язана з підвищеною та передчасною захворюваністю чи смертністю. Часто ненормальний гомеостаз глюкози пов'язаний як прямо, так і опосередковано зі змінами метаболізму ліпідів, ліпопротеїнів чи аполіпопротеїнів та іншими порушеннями метаболізму та гемодинаміки. Пацієнти з цукровім діабетом II типу мають підвищений ризик ускладнень, пов'язаних з крупними та дрібними судинами, включаючи ішемічну хворобу серця, інсульт, хвороби периферійних судин, гіпертонію, нефропатію, невропатію, і ретинопатію. Таким чином, терапевтичний контроль гомеостазу глюкози, метаболізму ліпідів і гіпертонії є важливим при клінічному веденні та лікуванні цукрового діабету. [4] Існують дві загальновизнані форми діабету, тип І і II. У пацієнтів з діабетом І типу (також відо мим як інсулінозалежний цукровій діабет (ІЗЦД)) виробляється мало чи зовсім не виробляється інсулін, гормон, який регулює використання глюкози. Пацієнти з діабетом II типу (також відомим як інсуліннезалежний цукровій діабет (ІНЦД)) часто мають урівень інсуліну в плазмі, такий самий чи навіть підвищений у порівнянні з пацієнтами, які не страждають діабетом; але у вказаних пацієнтів розвилася стійкість до стимулюючої дії інсуліну на метаболізм глюкози і ліпідів в основних чутливих до інсуліну тканинах, якими є м'язи, печінка та жирова тканина, та рівні інсуліну в плазмі, хоча і завищені, є недостатніми для того, щоб подолати явно виражену стійкість до інсуліну. Стійкість до інсуліну зумовлена головним чином не зменшеним числом інсулінових рецепторів, а більш пізнім по відношенню до зв'язування інсулінових рецепторів дефектом, який ще незрозумілий. Вказаний опір чутливості до інсуліну призводить до недостатньої активації інсуліном засвоєння глюкози, окислення та запасання її в м'язах чи неадекватному придушенню інсуліном ліполізу в жировій тканині, а також виробленню та секрецією глюкози в печінці. [5] Доступні способи лікування діабету II типу, які істотно не змінювались протягом багатьох років, мають явні обмеження. В той час як фізичні вправи і скорочення калорійності харчового раціону можуть значно покращити стан діабетика, виконання вказаного лікування є надто складним через міцно вкорінений малорухливий образ життя та надмірне споживання їжі, особливо їжі, яка місить великі кількості насичених жирів. Підвищення рівня інсуліну в плазмі при введенні сполук сульфонілсечовини (наприклад, толбутаміду чи гліпізиду) чи меглітиніду, які стимулюють β-клітини підшлункової залози до виділення більшої кількості інсуліну, та/або при ін'єкції інсуліну, якщо сульфонілсечови 23 90690 24 на чи меглітинід стають неефективними, може призвести до достатньо високих концентрацій інсуліну, достатніх для стимуляції стійких до інсуліну тканин. Однак, результатом введенні інсуліну, чи стимуляторів секреції інсуліну (сульфонілсечовини чи меглітиніду) можуть виявитися загрозливо низькі рівні глюкози в плазмі, а більш високі рівні інсуліну в плазмі можуть призводити до ще більшого рівня стійкості до інсуліну, що призводить до певної корекції гіперглікемії. Однак, два бігуаніди, фенформін і метформін, можуть викликати лактоцидоз і нудоту/діарею. Метформін має менше побічних ефектів, аніж фенформін, і його часто призначають для лікування діабету II типу. [6] Глітазони (тобто, 5-бензилтіазолідин-2,4діони) являють собою нещодавно описаний клас сполук з потенціалом для полегшення багатьох симптомів діабету II типу. Вказані агенти суттєво збільшують чутливість до інсуліну в м'язах, печінці та жировій тканині в деяких експериментальних моделях діабету II типу у тварин, призводячи до повної чи часткової корекції підвищених рівнів глюкози в плазмі без появи гіпоглікемії. Глітазони, які в даний час є в продажу, являють собою агоністи рецепторів, що активуються пероксисомальним проліфератором (Peroxisome Proliferator Activated Receptor? PPAR), в першу чергу підтипом PPAR-гамма. В цілому вважається, що агонізм до рецепторів PPAR-гамма відповідає за підвищену сенсибілізацію до інсуліну, яка спостерігається при дії глітазонів. Жодні агоністи PPAR, що тестувалися для лікування діабету II типу, не були агоністами альфа, гамма чи дельта підтипів, або їхніми комбінаціями, і в багатьох випадках вони хімічно відрізнялися від глітазонів (тобто, вони не являлися тіазолідиндіонами). Серйозні побічні ефекти (наприклад, печінкова токсичність) спостерігалися для деяких агоністів PPAR, таких як троглітазон. [7] В даний час досліджують інші способи лікування, включаючи лікування з використанням інгібіторів альфа-глюкозидази (наприклад, акарбози) і інгібіторів протеїнтірозинфосфатази-1 В (ПТФ-1 В). [8] Сполуки, які являють собою інгібітори ферменту діпептиділпептидази IV («ДП-IV» або «ДППIV») також досліджуються в даний час як ліки, що можуть бути корисними при лікуванні діабету, особливо діабету II типу. Див., наприклад, WO 97/40832, WO 98/19998, Патент США № 5,939,560, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(10):1163-1166 (1996), та Bioorg. Med.Chem. Lett. 6(22):2745-2748 (1996). Корисність інгібіторів ДПП-IV для лікування діабету II типу основана на тому факті, що ДПП-IV in vivo легко інактивує глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП1) та гастроінгібіторний пептид (ГІП). ГПП-1 та ГІП являють собою інкретини та виділяються при поглинанні їжі. Інкретини стимулюють вироблення інсуліну. Інгібування ДПП-IV призводить до зменшення інактивації інкретинів, а це, в свою чергу, призводить до підвищеної ефективності інкретинів в стимулюванні вироблення інсуліну підшлунковою залозою. Таким чином інгібування ДПП-IV призводить до підвищеного рівня інсуліну в сироватці крові. Переважно, оскільки організм виробляє інкретини тільки при потраплянні їжі, інгібування ДПП-IV не передбачає збільшення рівня інсуліну в невідповідний час, як наприклад, між прийомами їжі, що може призвести до надмірно низького рівня цукру в крові (гіпоглікемії). Таким чином, інгібування ДПП-IV, як припускають, збільшить рівень інсуліну без збільшення ризику гіпоглікемії, яка є небезпечним побічним ефектом, що пов'язаний з використанням речовин, які підвищують секрецію інсуліну. Для кращого лікування діабету існує потреба в удосконалених інгібіторах ДПП-IV. [9] Нижче показані інгібітори ДПП-IV, які знаходяться на просунутих етапах клінічних випробувань на людях: [10] Формули А, В, і С являють собою Novartis NVP-DPP-728, Probiodrug P32/98, і Novartis NVPLAF-237, відповідно. Інші антидіабетичні агенти описані в: WO 2003/084940, JMC (2003) 46(13):2774-2789, WO 03/037327, ЕР 1354882 А1, Патент США № 6,011,155, WO 00/34241, і Патент США №6,166,063. [11] Японська Публікація Заявки на Патент № JP 2004-26820, Міжнародна Патентна Публікація № WO2002/0384541, і Публікація Патенту США № 2004/0072892 розкривають похідні ціанопіроліди ну, що мають інгібуючу активність відносно ДППIV. У відповідності до патенту США 2004/0072892, вказані сполуки мають формулу: 25 де: R1 являє собою атом галогену, гідроксильну групу, алкоксильну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю чи алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю; R2 являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксильну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю чи алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, чи R1 та R2 разом утворюють оксогрупу, гідроксиіміногрупу, алкоксиіміногрупу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю чи алкілиденову групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю; R3 і R4 кожен являють собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксильну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю чи алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, чи R3 і R4 разом утворюють оксогрупу, гідроксиіміногрупу, алкоксиіміногрупу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю чи алкілиденову групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю; X являє собою атом кисню чи атом сірки; 5 6 5 6 Υ являє собою -CR R - (де R і R однакові чи різні, і кожен являє собою атом водню, атом галогену, алкільну групу, можливо, заміщену, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, чи алкенільну групу, можливо, заміщену, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю), чи -CR7R8-CR9R10-(де R7, R8, R9 і R10 однакові чи різні, і кожен являє собою атом водню, атом галогену чи алкільну групу, можливо, заміщену, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, чи R7 і R9 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільну групу, можливо, заміщену, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, циклоалкенільну групу, можливо, заміщену, що містить від 4 до 8 атомів вуглецю, біциклоалкільну групу, можливо, заміщену, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю, чи біциклоалкенільну групу, можливо, заміщену, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю) і Ζ являє собою атом водню чи алкільну групу, можливо, заміщену, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, чи Υ і Ζ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічну аміногрупу, можливо, заміщену, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, чи їхню фармацевтично прийнятну сіль. [12] Публікації Заявок на Патент США №№ 2004/0121964 і 2004/0259843 розкривають сполуки формули: 90690 26 де: X являє собою СН2, CHF, чи CF2, R являє собою алкілкарбоніл, ціаногрупу, гетероциклокарбоніл, R4R5NC(O)-, B(OR6)2, (1,2,3)діоксоборолан чи 4,4,5,5-тетраметил-(1,2,3)діоксоборолан, R1 являє собою алкоксиалкіл, алкіл, алкілкарбоніл, алкеніл, алкініл, аленіл, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, ціаногрупу, галогеналкіл, галогеналкеніл, гетероциклоалкіл чи гідроксиалкіл, R2 і R3 незалежно один від одного являють собою водень, алкоксиалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл, гетероциклоалкіл чи гідроксиалкіл; або R2 і R3 разом з тими атомами, до яких вони приєднані, утворюють окремий моно чи біциклічний гетероцикл, та R4 і R5 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл чи арилалкіл. Згідно заявкам, вказані сполуки інгібують ДППIV і придатні для запобігання чи лікування діабету (особливо діабету II типу), гіперглікемії, синдрому X, гіперінсулінемії, ожиріння, атеросклерозу та різноманітних аутоімунних захворювань. [13] Міжнародна Публікація № WO 2005/023762 розкриває сполуки формули де А являє собою окрему моноциклічну чи біциклічну арильну чи гетероарильну групу. Згідно даної заявки, вказані сполуки інгібують ДПП-IV і відповідні для запобігання чи лікування діабету, гіперглікемії, синдрому X, гіперінсулінемії, ожиріння, розладів насичення, атеросклерозу і різних аутоімунних захворювань. Короткий опис винаходу [14] Дійсний винахід відноситься до нових сполуки, корисних як інгібітори діпептиділпептидази IV(ДПП-IV), формули: де: 27 Υ являє собою -S(O)m-, -CH2-, -CHF-, чи -CF2-; m дорівнює 0, 1, чи 2; X являє собою хімічний зв'язок, С1 - С5 алкіл (наприклад, -СН2-), чи -С(=О)-; пунктирна лінія [---] в карбоциклічному кільці являє собою необов'язковий подвійний зв'язок; R1 являє собою заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, -CN, -COOR3, -CONR3R4, -OR3, NR3R4, чи -NR3COR4, R2 являє собою водень, ціаногрупу, -СООН, чи ізостер карбонової кислоти (такий як -SO3H, CONOH, -B(OH)2, -PO3R3R4, -SO2NR3R4, тетразол, -COOR3, -CONR3R4, -NR3COR4, чи -COOCOR3); та R3 і R4 можуть бути однаковими чи різними, та незалежно один від одного являють собою водень, нітрогрупу, гідроксигрупу, ціаногрупу, форміл, ацетил, галоген, заміщену чи незаміщену аміногрупу, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл або заміщене чи незаміщене похідне карбонової кислоти, а також їхні аналоги, проліки, таутомірні форми, регіоізомери, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліморфи, сольвати, N-оксиди та фармацевтично прийнятні солі. 1 [15] Згідно одного способу реалізації, -X-R не 5 6 являється -(CH2)dR -Z-R , де: R5 тa Ζ незалежно один від одного являють собою -С(О)-, -NR7, -О-, чи -S(O)m-, 90690 28 R6 являє собою заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклоалкіл, або заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, R7 являє собою водень, гідроксигрупу, ацетил, заміщений чи незаміщений алкіл, або заміщену чи незаміщену алкоксигрупу, m дорівнює 0, 1, чи 2, та d дорівнює 0, 1, чи 2. Згідно другого варіанту реалізації, -X-R1 не являється [16] Переважно, X являє собою хімічний зв'язок. [17] Далі переважно, X являє собою -СН2-. [18] Далі переважно, X являє собою -СН2-СН2-. [19] Далі переважно, X являє собою -С(=О)-. [20] Далі переважно, Υ являє собою -СН2-. [21] Далі переважно, Υ являє собою -CHF-. [22] Далі переважно, R1 вибрано із: ціаногрупи, заміщеного чи незаміщеного арилу, заміщеного чи незаміщеного гетероарилу, заміщеного чи незаміщеного гетероциклічного кільця, -NR3COR4, чи NR3R4, в яких R3 і R4 можуть бути однаковими чи різними, і незалежно вибрані з: водню, заміщеної чи незаміщеної алкоксигрупи, заміщеної чи незаміщеної аміногрупи, заміщеного чи незаміщеного циклоалкілу, заміщеного чи незаміщеного арилу або заміщеного чи незаміщеного арилалкілу. Наприклад, R3 і R4 можуть бути однаковими чи різними, і незалежно вибрані з: водню, заміщеної чи незаміщеної алкоксигрупи, або заміщеної чи незаміщеної аміногрупи. [23] Далі переважно, R1 являє собою -NR3R4, де R3Ta R4 можуть бути однаковими чи різними, і незалежно вибрані із: водню чи наступних груп [24] Далі переважно, R1 являє собою NR COR4 де R3 та R4 можуть бути однаковими чи різними, і незалежно вибрані з: водню або заміщеної чи незаміщеної аміногрупи, вибраноної з: 3 [25] Далі переважно, R1 вибрано з: 29 [26] Далі переважно, R1 являв собою ціаногрупу. [27] Далі переважно, R1 являє собою фенільну групу. [28] Далі переважно, R1 являє собою 2метокси-фенільну групу. [29] Далі переважно, R1 являє собою 3-ціаноіндол-1-іл. [30] Далі переважно, R1 являє собою 1,2,3,4тетрагідро-ізохінолін-2-іл. [31] Далі переважно, R1 являє собою N-4заміщений піперазин-1-іл. [32] Далі переважно, N-4-замісник в N-4заміщеному піперазин-1-іл являє собою метил. [33] Далі переважно, N-4-замісник в N-4заміщеному піперазин-І-іл являє собою феніл [34] Далі переважно, N-4-замісник в N-4заміщеному піперазин-І-іл являє собою бензил. [35] Далі переважно, R1 являє собою імідазол1-іл. 90690 30 [36] Далі переважно, R1 являє собою 1,2,4триазол-1-іл. [37] Далі переважно, R1 являє собою морфолін-1-іл. [38] Далі переважно, R1 являє собою 4-нітроімідазол-1-іл. [39] Далі переважно, R1 являє собою 4-ціанопіперидин-1-іл. [40] Далі переважно, R1 являє собою 4карбоксамідо-піролідин-1-іл. [41] Далі переважно, R1 являє собою 3-тіазол1-іл. [42] Далі переважно, R1 являє собою 2-ціанопіролідин-1-іл. 1 [43] Далі переважно, R являє собою 1,1діоксо-ізотиоазолідин-2-іл. [44] Далі переважно, R1 являє собою 2-бутил4-хлор-5-гідроксиметил-1Н-імідазол-1-іл [45] Далі переважно, R1 являє собою 2-бутил4-хлор-5-ціано-1H-імідазол-1-іл 31 [46] Далі переважно, R1 являє собою 1Hбензо[d]імідазол-1-іл. [47] Далі переважно, R1 являє собою 2Нбензо[d][1,2,3] триазол-1-іл. 1 [48] Далі переважно, R являє собою 2Нбензо[d][1,2,3] триазол-2-іл. [49] Далі переважно, R1 являє собою 2,5діметил-1Н-азол-1-іл. [50] Далі переважно, R1 являє собою 2Н1,2,3,4-тетразол-2-іл. [51] Далі переважно, R1 являє собою 5-(4фторфеніл)-2Н-1,2,3,4-тетразол-2-іл. [52] Далі переважно, R1 являє собою 4,5діціано-1Н-імідазол-1-іл. [53] Далі переважно, R1 являє собою 2-ціано1Н-азол-1-іл. [54] Далі переважно, R1 являє собою 1Нпіразол-1-іл. [55] Далі переважно, R1 являє собою 1,2,3триазол-1-іл. [56] Далі переважно, R1 являє собою 1,2,3триазол-2-іл. [57] Далі переважно, R1 являє собою 1Ніндазол-1-іл. [58] Далі переважно, щоб R1 являє собою 2Ніндазол-2-іл. [59] Далі переважно, щоб R1 являє собою 2,3дігідро-1H-індол-1-іл. [60] Далі переважно, щоб R1 являє собою 2,3дігідро-1H-ізоіндол-2-іл [61] Далі переважно, R1 являє собою -NR3R4. 1 [62] Далі переважно, R являє собою NR3COR4 [63] Далі переважно, R3 являє собою водень. [64] Далі переважно, R4 являє собою водень. [65] Далі переважно, R4 являє собою анілін. [66] Далі переважно, R4 являє собою 2,4діфтор-анілін. [67] Далі переважно, R2 являє собою водень. [68] Далі переважно, R2 являє собою ціаногрупу (-CN). [69] Далі переважно, пунктирна лінія [---] в карбоциклічному кільці являє собою хімічний зв'язок. 90690 32 [70] Далі переважно, карбоциклічне кільце формули (І) не містить жодного подвійного зв'язку. [71] Циклопентанове чи циклопентенове кільце формули (І), що має замінники в положеннях 1 і 3, може існувати у виді цис або транс конфігурацій. Оскільки атом вуглецю в положеннях 1 і 3 являється хіральним, може існувати до 2 пар енантіомерів. Тому сполуки згідно дійсного винаходу можуть бути отримані у виді окремого діастереомера або у виді суміші діастереомерів (наприклад, рацемічної суміші). Вказані окремі діастереомери і суміші діастереомерів попадають в об'єм охвату дійсного винаходу. Сполуки згідно дійсного винаходу також можуть містити один чи більше додаткових асиметрично заміщених атомів вуглецю Це може бути причиною виникнення додаткових стереоізомерів, і в кожному окремому випадку слід розуміти, що винахід поширюється на всі вказані стереоізомери, включаючи енантюмери ι діастереомери, і їхні суміші, включаючи рацемічні суміші. [72] Згідно одного переважного способу реалізації, сполука згідно дійсного винаходу має формулу (1-А): де: Υ являє собою -СН2- чи -CHF-, і R1 являє собою заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце. Переважно, R1 являє собою заміщене чи незаміщене азот ємне гетероциклічне кільце або заміщений чи незаміщений азот ємний гетероарил. Більш переважно, R1 приєднаний до залишку сполуки через атом азоту в складі гетероарилу чи гетероциклічного кільця. Не обмежуючі приклади придатних азотмісних гетероциклічних кілець, азотмісних гетероарильних і заміщених чи незаміщених арильних груп включають: 33 90690 34 Переважно, R1 являє собою Згідно одного варіанту реалізації, Υ являє собою -СН2-. Згідно іншому варіанту реалізації, Υ являє собою -CHF-. [73] Згідно більш переважному варіанту реалізації, сполука має формулу (І-В): 35 в якій Υ і R1 такі, як визначено в попередньому параграфі [72] [74] Згідно другому більш переважному варіанту реалізації, сполука має формулу (Θ-C): де Υ і R1 такі, як визначено в попередньому параграфі [72]. [75] Типові сполуки згідно дійсного винаходу визначені нижче. Не слід робити висновок, дійсний винахід обмежено ними. [76] (1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-24-ціанопіролідин-1іл]-2-оксоетиламіно-циклопентан-1-карбоксамід [77] (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3цiaнoциклoпкнтилaмiнo]aцeтил}-2пipoлiдинкapбoнιтpил [78] (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрил [79] (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрил [80] (2S)-1-{2-[(3S, 1R)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-2піролідинкарбонітрилу гідрохлорид [81] (2S)-1-{2-[(3R,1S)-3цiaнoмeтилциклoпeнтилaмiнo]aцeтил}-2пipoлiдинкapбoнιтpил [82] (2S,4S)-1 -{2-[(3S, 1R)-3цiaнoмeтилциклoпeнтилaмiнo]aцeтил}-4-фтop-2піролідинкарбонітрил [83] (2S,4S)-1-{2-[(3R,1S)-3ціанометилциклопентиламіно]ацетил}-4-фтор-2піролідинкарбонітрил [84] 3-((1R,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-ціано-4фторпіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентил)пропіонітрил [85](2S)-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2ціанопіролідин-1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)піролідин-2карбоксамід [86](2S)-1-(2-{(3SR,1RS)-3-[2S)-2ціанопіролідин-1илкарбоніл]циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [87]N1-бензилокси-(1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2ціанопіролідин-1-ил]-2оксоетиламіно}циклопентан-1-карбоксамід [88]N1-феніл-N3-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2- ціанопіролідин -1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)сечовина 90690 36 [89]N1-(2,4-діфторфеніл)-N3-((1S,3R)-3-{2[(2S)-2-ціанопіролідин-1-in]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)сечовина [90] (2S,4S)-1-{2-[(1R,ЗR)-3бeнзилциклoпeнтилaмiнo]aцeтил}-4фтopпipoлiдин-2-илціанид [91] (2S,4S)-4-фтор-1-{2-[(1R,3R)-3-(2метоксибензилциклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил [92] (2S)-1-{2-[(3RS,1RS)-3-(3тіазолідинілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [93](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,1-діоксо-2ізотіазолідинілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [94] (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3морфолінометилциклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил [95] (2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4метилпіперазинометил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [96](2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4-ціанопіролідин)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил [97](2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(4бeнзилпiпepaзинoмeтил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил [98] (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(4фенілпіперазинометил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил [99](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-діметил-1Н-1піролілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин2-карбонітрил [100] (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,5-діметил-1Н-1піролілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [101]1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1ил]-2-оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-пірол2-карбонітрил [102](2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-цiaнo-1Hпipoл-1-илмeтил)циклoпeнтилaмιнo)aцeтил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [103] (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1H-пipaзoл-1илмeтил)циклoпeнтилaмiнo]aцeтил}пipoлιдин-2карбонітрил [104] (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1імідазолилметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил [105](2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1Н-4-нітро-1імідазолилметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [106](2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(2-бутил-4хлор-5гідроксиметил-1H-1імідазолилметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [107]2-н-бутил-4-хлор-1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)2-ціанопіролідин-1-іл]-2-оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-5імідазолкарбонітрил 37 [108]1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин1-іл]-2-оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-4,5імідазолдікарбонітрил [109]1-((1S,3R)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин-1іл]-2-оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-4,5імідазолдікарбонітрил [110](2S)-1-{2-[(1S,4R)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)-2-циклопентиоаміно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [111](2S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4-триазол1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [112](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [113](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу гідрохлорид [114](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрилу малеат [115](2S)-1-{2-[(3R,1S)-3-(1H-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [116](2S,4S)-1-{2-[(3SR,1RS)-3-(1H-1,2,4триазол-1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [117](2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [118](2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрйлу гідрохлорид [119](2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол1 -илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу метансульфонат [120](2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу оксалат [121](2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу сукцинат [122](2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу 2-оксоглутарат [123] (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу бензоат [124] (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу саліцилат [125] (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрилу бензолсульфонат [126] (2S,4S)-1-{2-[(3S, 1R)-3-(1H-1,2,4триазол-1 -илметил)-циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил нафталін-1,5дісульфонова кислота [127] (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-1,2,4-триазол1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [128] (2S,4S)-4-фтор-1-{2-[(1R,3R)-3-(1Н-1,2,4триазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил 90690 38 [129](4S)-3-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}-1,3-тіазолан4-карбонітрил [130]1-[(3S)-3-фторпіролідин-1-ил]-2-[(1S,3S)-3(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламіно]-1етанон [131](2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [132](2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-1,2,3-триазол1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [133] (2S,4S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2Н-1,2,3-триазол2-илметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил [134](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-тетразол1-илметил]циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [135](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-[1H-1,2,3,4-тетразон1-илметил]циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрила малеат [136](2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [137](2S)-1-(2-{(3S,1R)-3-[5-(4-фторпропеніл)2Н-1,2,3,4-тетразол-2илметил]циклопентиламіно]ацетил)піролідин-2карбонітрил [138](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-дігідро-1H-1індолілметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин2-карбонітрил [139]1-((1S,3R)-3-{2-[(2S,4S)-2-ціано-4фторпіролідин-1-ил]-2оксоетиламіно}циклопентилметил)-1Н-3індолкарбонітрил [140](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2,3-дігідро-1H-2ізоіндолилметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [141](2S,4S)-4-фтор-1-{2-[(3S,1R)-3-(1,2,3,4тетрагідро-2ізохінолінилметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [142] (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(2Н-індазол-2илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [143] (2S)-1-{2-[(1S,3R)-3-(1Н-індазол-1илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [144](2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1Н-бензо[d]імідазол1-илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [145] (2S)-1 -{2-[(3S, 1R)-3-(2Hбензо[d][1,2,3]триазол-1 илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [146] (2S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(2Hбензо[d][1,2,3]триазол-2илметил)циклопентиламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил [147]1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин1-іл]-2оксоетиламіно}циклопентилкарбоксамідо)адамантан 39 [148]1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин1-іл)-2-оксоетиламіно}циклопентилкарбоксамідо)2,5-діфторбензол [149] 1 -((1 SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2- ціанопіролідин -1 -іл]-2оксоетиламіно}циклопентилкарбоксамідо)-2,4,5трифторбензол [150]1-((1SR,3RS)-3-{2-[(2S)-2-ціанопіролідин1-іл)-2-оксоетиламіно}циклопентилкарбоксамідо)2-фенілбензол [151] і фармацевтично прийнятні солі вищевказаних сполук. [152] Ще один спосіб реалізації являє собою фармацевтичну композицію, що містить одну чи більше сполуку згідно дійсного винаходу та один чи більше фармацевтично прийнятний наповнювач (наприклад, один або більше носій або розріджувач). [153] Дійсний винахід також включає спосіб лікування стану, який регулюється чи нормалізується шляхом інгібування ДПП-IV у суб'єкта за допомогою введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [154] Згідно одного з варіантів реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб: (а) лікування метаболічного розладу, діабету II типу, порушеної толерантності до глюкози (ПТГ), глікемії в стані натще (ГН), порушень при прийомі їжі, ожирінні, дисліпідемії чи функціональній диспепсії (такій як синдром подразненого кишечника), (б) зниження рівня глюкози в крові (в) запобігання чи лікування гіперглікемії (г) уповільнення розвитку порушеної толерантності до глюкози (ПТГ) в діабет II типу, (д) уповільнення розвитку інсуліннезалежного діабету II типу в інсулінозалежний діабет II типу, (е) збільшення кількості та/або розміру бетаклітин, (ж) попередження чи лікування дегенерації бета-клітин, такого як апоптоз бета-клітин, чи (з) регулювання апетиту чи викликання (відчуття) насичення. Вказаний спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [155] Інший варіант реалізації являє собою спосіб лікування та/або профілактики діабету (такого як інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНЦЦ)), порушеного гомеостазу глюкози, порушеної толерантності до глюкози (ПТГ), безпліддя, синдрому полікістозу яєчників, порушень росту, слабкості, артриту, відторгнення алотрансплантата, аутоімунних захворювань, СНІД, алергічних захворювань, шлунково-кишкових захворювань, запальних захворювань кишечнику (включаючи синдром запального кишечника та хронічні запальні захворювання кишечника (такі як хвороба Крона і виразковий коліт)), ожиріння, нервової анорексії, остеопорозу, гіперглікемії синдрому X, ускладнень діабету, гіперінсулінемії, атеросклерозу (чи пов'язаних захворювань), імуномодуляторних захворювань, чи метаболічного синдрому у суб'єкта шляхом введення суб'єкту терапевтично 90690 40 ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [156] Ще один варіант реалізації являє собою спосіб лікування стійкості до інсуліну непорушеної толерантності до глюкози з метою запобігання чи уповільнення розвитку інсуліннезалежного цукрового діабету (ІНЦД) у суб'єкта шляхом введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [157] Ще один варіант реалізації являє собою спосіб отримання сполуки формули (І), описаної вище, шляхом взаємодії сполуки формули (в якій R1 та X такі, як визначено вище для формули (І)) зі сполукою формули (в якій L2 являє собою групу, яка йде, a R2 і Υ такі, як визначено вище для формули (І)) з одержанням сполуки формули (І): Переважно, вказану реакцію сполучення проводять в інертному розчиннику в присутності основи Реакцію сполучення переважно проводять при температурі в межах від близько -15 °С до близько 110 °С. Реакцію сполучення переважно проводять від близько 1 години до близько 7 днів [158] Сполуку формули (3) можна отримати шляхом зняття захисту зі сполуки формули (в якій PG являє собою захисну групу). Захищену сполуку можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули R1-H зі сполукою формули (1) (в якій L1 являє собою групу, яка уходить). Переважно, зазначену реакцію сполучення проводять в інертному розчиннику в присутності основи. Реакцію сполучення переважно проводять при температурі в межах вид приблизно -15 °С до приблизно 110 °С. Реакцію сполучення переважно 41 проводять від приблизно 1 години до приблизно 7 днів. Відповідні інертні розчинники для реакції сполучення без обмеження включають: тетрагідрофуран, діметилформамід, діхлорметан і їх сумі1 2 ші. Підходящі які уходять групи L та L без обмеження включають: бром, хлор йод, Отолуолсульфоніли та О-метилсульфоніли. [159] Термін «арил» відноситься до ароматичного радикалу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, такого як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданил, біфеніл і т. п. [160] Термін «арилалкіл» відноситься до арильної групи, як визначено вище, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, наприклад. -СН2С6Н5, -С2Н5С6Н5 и т. п. [161] Термін «гетероциклічне кільце» відноситься до стабільного радикалу від 3- до 15членного кільця, яке складається з атомів вуглецю і від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з групи, яка включає азот, фосфор, кисень і сірку. Для цілей дійсного винаходу гетероциклічний радикал може бути моноциклічною, біциклічною чи трициклічною системою кілець, яка може містити конденсовані, місточкові і спіросистеми, та атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню та сірки в зазначеному радикалі гетероциклічного кільця можуть бути окислені до різних ступенів окислення. На додаток, атом азоту може факультативно бути четвертинним; і кільце може бути частково чи повністю насиченим (тобто гетероароматичним чи гетероарильним). Приклади вказаних радикалів гетероциклічних кілець без обмеження включають: азетидиновий, акридиновий, бензодіоксоловий, бензодіоксановий, бензофурановий, карбазоловий, циноліновий, діоксановий, індолізиновий, нафтилридіновий, пергідроазепіновий, феназиновий, фенотиазиновий, феноксазиновий, фталазиновий, піридиновий, птеридиновий, пуриновий, хіназоліновий, хіноксаліновий, хіноліновий, ізохіноліновий, тетразольний, імідазольний, тетрагідроізохіноліновий, піперидиновий, піперазиновий, 2оксопіперазиновий, 2-оксопіперидиновий, 2оксопіролідиновий, 2-оксоазепіновий, азепіновий, пірольний, 4-піперидоновий, піролідиновий, піразиновий, піримідиновий, піридазиновий, оксазольний, оксазоліновий, оксазолідиновий, триазольний, індановий, ізоксазольний, ізоксазолщиновий. морфоліновий, тіазольний, тіазоліновий, тіазолідиновий, ізотіазольний, хінуклідиновий, ізотіазолідиновий, індольний, ізоіндольний, індоліновий, ізоіндоліновий, октагідроіндольний, октагідроізоіндольний, хінольний, ізохінольний, декагідроізохінольний, бензімідазольний, тиадіазольний, безопірановий, бензотіазольний, бензооксазольний, фурановий, тетрагідрофурановий, тетрагідропірановий, тіенильний, бензотіенильний, тіоморфоліновий, тіомофолін-S-оксидний, тіоморфолін-S,Sдіоксидний, діоксафосфолановий, оксадіазольний, хромановий, ізохромановий радикали та подібні. Залишок гетероциклічного кільця може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом чи атом вуглецю, якщо це призводить до утворення стабільної структури. [162] Термін «гетероарил» відноситься до залишку ароматичного гетероциклічного кільця. За 90690 42 лишок гетероарильного кільця може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом чи атом вуглецю, якщо це призводить до створення стабільної структури [163] Термін «гетероарилалкіл» відноситься до залишку гетероарильного кільця, як визначено вище, безпосередньо приєднаного до алкільної групи. Гетероарилалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури через будь-який атом вуглецю алкільної групи, якщо це призводить до утворення стабільної структури. [164] Термін «гетероциклічний» відноситься до залишку гетероциклічного кільця, як визначено вище. Залишок гетероциклічного кільця може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом чи атом вуглецю, якщо це призводить до утворення стабільної структури. [165] Термін «гетероциклоалкіл» відноситься до залишку гетероциклічного кільця, безпосередньо приєднаному до алкільної групи. Гетероциклоалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури через будь.-який атом вуглецю алкільної групи, якщо це призводить до утворення стабільної структури. [166] Термін «алкіл» відноситься до залишку прямого чи розгалуженого вуглеводневого ланцюга (тільки з атомів вуглецю і водню), що не містить ненасичених зв'язків, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, який приєднаний до решти частини молекули за допомогою одинарного хімічного зв'язку, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1метилетил (ізо-пропіл), н-бутил н-пентил, 1,1діметилетил (m-бутил) і тому подібні. [167] Термін «алкеніл» відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить подвійний вуглецьвуглецевий зв'язок і містить від 2 до 10 атомів вуглецю, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і тому подібні. [168] Термін «алкініл» відноситься до вуглеводневого радикалу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок і містить від 2 до 12 атомів вуглецю (кращими є радикали, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю), наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл і тому подібні. [169] Термін «алкокси» відноситься до алкільної групи, приєднаної через кисневий зв'язок до решти частини молекули. Типовими прикладами вказаних груп являються -ОСН3, -ОС2Н5 і тому подібні. [170] Термін «циклоалкіл» відноситься до неароматичної моно- чи поліциклічної кільцевої системи, яка містить від 3 до близько 12 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил ι циклогексил. Необмежуючі приклади багатоциклічних циклоалкільних груп включають пергідронафталінову, адамантанову і норборнанову групи, місточкові циклічні групи ι спіроциклічні групи, наприклад, спіро-(4,4)-нон-2іл. [171] Термін «циклоалкілалкіл» відноситься до радикалу, що містить циклічне кільце, яке має від 43 3 до близько 8 атомів вуглецю, безпосередньо приєднане до алкільної групи, яка, в свою чергу, приєднана до основної структури через будь-який атом вуглецю алкільної групи, якщо це призводить до утворення стабільної структури, такому як циклопропілметил, циклобутилетил, циклопентилетил і тому подобне. [172] Термін «циклоалкеніл» відноситься до радикалу, що містить циклічне кільце, яке має від 3 до близько 8 атомів вуглецю і як мінімум один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, такого як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл і тому подібні. [173] Якщо не визначено інакше, термін «заміщений», який використовується в даному описі, відноситься до заміщення будь-яким чи будь-якою комбінацією наступних замісників: гідрокси, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (=О), тио (=S), заміщений чи незаміщений алкіл заміщений чи незаміщений алкокси, заміщений чи незаміщений алкеніл заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений аміно, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклоалкільне кільце, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гуанідин, -COORх, -C(O)RX, -C(S)RX, x y x y x y z C(O)NR R , -C(O)ONR R , -NR CONR R , N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRхC(S)Ry, NRxC(S)NRyRz SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORX, ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)RX, X у x y z x y OC(O)NR R , R NR C(O)R , -R OR , -RxC(O)ORy, RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, і -ONO2, причому Rx, Ry і Rz незалежно вибрані з: водню, заміщеного або незаміщеного алкілу заміщеного чи незаміщеного алкоксилу, заміщеного чи незаміщеного алкенілу, заміщеного чи незаміщеного алкінілу, заміщеного чи незаміщеного арилу, заміщеного чи незаміщеного арилалкілу, заміщеного чи незаміщеного циклоалкілу, заміщеного чи незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного чи незаміщеного аміну, заміщеного чи незаміщеного арилу, заміщеного чи незаміщеного гетероарилу, заміщеного гетероциклічного кільця, заміщеного чи незаміщеного гетероарилалкілу чи заміщеного або незаміщеного гетероциклічного кільця. Згідно одному варіанту реалізації, замісники у вищевказаних «заміщених» групах не можуть в свою чергу бути заміщені. Наприклад, якщо замісником «заміщеного алкілу» являється «заміщений арил», замісником «заміщеного арилу» не може бути «заміщений алкеніл». [174] Термін «захисна група» чи «PG» відноситься до замісника, який блокує чи захищає окрему функціональну групу, тоді як інші функціональні групи сполуки можуть брати участь в реакції. Наприклад, «аміно-захисна група» являє собою замісник, приєднаний до аміногрупи, який блокує чи захищає амінну функціональність в сполуці. Відповідні аміно-захисні групи включають, 90690 44 але не обмежені цим, ацетил, трифторацетил, mбутоксикарбоніл (ВОС) бензилоксикарбоніл (CBz) та 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc) Подібним чином «гідрокси-захисна група» відноситься до замісника гідроксигрупи, який блокує чи захищає гідроксильну функціональність. Підходящі гідрокси-захисні групи включають, але не обмежені цим, ацетил та силіл. «Карбокси-захисна група» відноситься до замісника карбоксигрупи, який блокує чи захищає карбоксильну функціональність. Підходящі карбокси-захисні групи включають, але не обмежені цим, -CH2CH2SO2Ph, ціаноетил, 2(триметилсиліл)етил, 2(триметилсиліл)цексиметил, 2-(птолуолсульфоніл)-етил, 2-(пнітрофенілсульфоніл)етил, 2-(діфенілфосфіно)етил, нітроетил і тому подібне. Загальний опис захисних груп та їхні застосування дивіться в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. [175] «Лікування» стану, захворювання чи розладу включає: [176] (1) запобігання чи уповільнення прояву одного чи більше клінічних симптомів стану, захворювання чи розладу, що проявляються у суб'єкта, який страждає чи схильний до зазначеного стану, захворювання чи розладу, але ще не відчуває чи не проявляє клінічних чи субклінічних симптомів стану, захворювання чи розладу; [177] (2) пригнічення (інгібування) стану, захворюваня чи розладу, тобто зупинка чи зменшення інтенсивності розвитку захворювання чи щонайменше його клінічних чи субклінічних симптомів; або [178] (3) полегшення захворювання, тобто виклик регресії стану, захворювання чи розладу, чи щонайменше його клінічних чи субклінічних симптомів. [179] Користь для суб'єкта, що піддається лікуванню, є або статистично значимою, або щонайменше відчутною для суб'єкта чи для терапевта. [180] Термін «суб'єкт» включає ссавців (особливо людей) та інші тварини, такі як домашні тварини (наприклад, домашні вихованці, включаючи собак та котів) або не домашні тварини (такі як дикі тварини). [181] «терапевтично ефективна кількість» означає таку кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту для лікування стану, захворювання чи розладу, достатня для того, щоб вказане лікування дало результат. «Терапевтично ефективна кількість» може змінюватися в залежності від сполуки, захворювання та його тяжкості, а також віку, ваги, фізичного стану та чутливості суб'єкта, який підлягає лікуванню. [182] Фармацевтично прийнятні солі, що є частиною дійсного винаходу, включають солі, утворені неорганічними основами (такими як Li, Na, К, Са, Mg, Fe, Cu, Ζn, і Μn), солі органічних основ (таких як Ν,Ν'-діацетилетилендіамін, глюкамін, триетиламін, холіну гідроксид, діциклогексиламін, метформін, бензиламін, триалкіламін і тиамін) солі хіральних основ (таких як алкілфеніламін, етаноламін та фенілетаноламін, солі природних амінокислот (таких як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, 45 норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, метіонін, пролін, гідроксипролін, гістидин, орнітин, лізин, аргінін та сірин), солі неприродних амінокислот (таких як D-ізомери або заміщені амінокислоти), солі гуанідину, солі заміщеного гуанідину (причому замісники вибирають з наступних груп: нітро, аміно, алкіл, алкініл чи алкеніл), солі амонію, заміщені солі амонію та солі алюмінію. Інші фармацевтично прийнятні солі включають солі, утворені додаванням кислоти (коли це можливо), такі як сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, гідрогалогеніди, ацетати (такі як трифторацетат), тартрати, малеати, цитрати, фумарати, сукцинати, пальмітати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, та кетоглутарати. Ще одні фармацевтично прийнятні солі без обмеження включають: четвертинні амонієві солі сполук згідно винаходу, з алкілгалогенідами чи алкілсульфатами (такими як Mel чи (Me)2SO4). Кращі фармацевтично прийнятні солі сполук згідно винаходу без обмеження включають: гідрохлорид, малеат, метансульфонат, оксалат, сукцинат, 2-оксоглутарат, бензоат, саліцилат, бензолсульфонат, та нафталін-1,5-дісульфонову кислоту. [183] Фармацевтично прийнятні сольвати включають гідрати та інші кристалізаційні розчинники (такі як спирти). Сполуки згідно дійсного винаходу можуть утворювати сольвати зі стандартними низькомолекулярними розчинниками з використанням відомих способів. Фармацевтичні композиції [184] Фармацевтична композиція згідно дійсного винаходу містить щонайменше одну сполуку згідно дійсного винаходу і фармацевтично прийнятний наповнювач (такий як фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач). Наприклад, сполука згідно дійсного винаходу може бути пов'язана з фармацевтично прийнятним наповнювачем (таким як носій чи розріджувач) чи бути розріджена носієм, чи заключена в носій, який може бути в формі капсули, сашета (пакетика), паперу чи іншого контейнера. [185] Приклади придатних носіїв без обмеження включають: воду, розчини солей, спирти, поліетиленгліколі, поліетиленгліколю касторове масло гідрогенізоване, арахісове масло, оливкове масло, желатин, лактозу, каолін, сахарозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, циклодекстрин, амілозу, стеарат магнію, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеаринову кислоту або нижчі алкілові ефіри целюлози, кремнієву кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дігліцериди жирних кислот, пентаеритритові ефіри жирних кислот, поліоксиетилен, гідроксиметилцелюлозу та полівінілпіролідон. [186] Носій чи розріджувач може включати речовину для уповільненого вивільнення, таку як гліцерилмоностеарат чи гліцерилдістеарат, окремо чи в суміші з воском. [187] Фармацевтична композиція також може містити одну чи більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, змочувачів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, солей, що впливають на осмотичний тиск, буферних речо 90690 46 вин, підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників, чи будь-яку комбінацію вищезгаданих речовин. Фармацевтична композиція згідно дійсного винаходу може бути складена таким чином, щоб забезпечити швидке, постійне чи уповільнене вивільнення активного компонента після введення суб'єкту за допомогою відомих в даній області методик. [188] Фармацевтична композиція згідно дійсного винаходу може бути приготована за допомогою загальновідомих методик, наприклад, як описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins). Наприклад, активну сполуку може бути змішано з носієм, або розбавлено носієм, або заключено в носій, котрий може бути в формі ампули, капсули, сашета, паперу чи іншого контейнера. Якщо носій служить розріджувачем, він може бути твердим, напівтвердою чи рідкою речовиною, що служить носієм наповнювачем чи середовищем для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбована в гранульованому твердому контейнері, наприклад, в сашеті. [189] Фармацевтична композиція може бути представлена в загальновідомих формах. наприклад, капсулах, таблетках, аерозолях, розчинах, суспензіях або продуктах для місцевого застосування. [190] Спосіб введення може бути будь-яким, що ефективно переносить сполуку згідно винаходу, яка ефективно інгібує ферментну активність ДПП-IV, у відповідне чи бажане місце дії. Відповідні способи введення без обмеження включають: оральний, назальний, внутрішньолегеневий, трансбукальний, підшкірний, внутрішньошкірний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, в формі депо, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньоуретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, офтальмічний (такий як очний розчин) чи місцевий (такий як в виді місцевої мазі). Оральний шлях введення є переважним. [191] Тверді композиції для орального призначення без обмеження включають таблетки, капсули (м'який чи твердий желатин), драже (такі, що містять активний інгредієнт в формі порошку чи гранул), пастилки та льодяники. Таблетки, драже та капсули, що містять тальк та/чи вуглеводневий носій чи зв'язуючу речовину, чи тому подібне, особливо підходять для орального застосування. Кращі носії для таблеток, драже чи капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/чи картопляний крохмаль. Можна використовувати сироп або еліксир в тих випадках, коли можна застосовувати підсолоджений носій. [192] Типова таблетка, яку можна приготувати за загальновідомими методиками таблетування, може містити: (1) Ядро: активна сполука (у виді вільної сполуки чи її солі), 250 мг колоїдного діоксиду кремнію (Aerosil®), 1,5 мг мікрокристалічої целюлози (Avicel®), 70 мг модифікованої карбоксиметилцелюлози (Ac-Di-Sol®), та 7,5 мг стеарату магнію, (2) покриття ГПМЦ (гідроксипропілметилцелюлоза), прибл. 9 мг Mywacett 9-40 Т, та прибл 0,9 мг ацельованого моногліцериду (використовують як пластифікатор для плівкового покриття) 47 [193] Рідкі композиції без обмеження виключають: сиропи, емульсії, м'який желатин ι стерильні рідини для ін'єкцій, такі як водні чи неводні рідкі суспензії чи розчини. [194] Для парентерального застосування особливо придатними являються розчини чи суспензії для ін'єкцій, переважно водні розчини, причому активна сполука розчинена в поліетиленгліколя касторовому маслі гідрогенізованому. Способи лікування [195] Дійсний винахід також забезпечує спосіб лікування станів, які регулюються чи нормалізуються шляхом інгібування ДПП-IV у суб'єкта за допомогою введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу [196] Згідно одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування метаболічного розладу у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [197] Згідно другому варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб зниження рівня глюкози в крові суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [198] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування діабету II типу у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [199] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування порушеної толерантності до глюкози (ПТГ) у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [200] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування глікемії натще (ГН) у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [201] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб запобігання чи лікування гіперглікемії у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [202] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб уповільнення розвитку порушеної толерантності до глюкози (ПТГ) в діабет II типу у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [203] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб уповільнення розвитку інсуліннезалежного діабету типу II в інсулінозалежний діабет типу ІІ у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [204] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб збільшення числа та/чи розміру бета-клітин у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості спо 90690 48 луки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [205] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб запобігання або лікування дегенерації бета-клітин, такої як апоптоз бета-клітин, у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [206] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування порушень при прийомі їжі у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [207] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування ожиріння у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [208] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб регулювання апетиту чи визивання відчуття насичення у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу [209] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування дисліпідемії у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [210] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування функціональної диспепсії, такої як синдром подразненого кишечника, у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [211] Згідно ще одному варіанту реалізації, дійсний винахід забезпечує спосіб лікування та/чи профілактики захворювання, вибраного з діабету, інсуліннезалежного цукрового діабету, порушеної толерантності до глюкози, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, хвороби Крона, ожиріння, ті метаболічного синдрома у суб'єкта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної композиції згідно дійсного винаходу. [212] Сполуки згідно дійсного винаходу можна вводити ссавцеві, зокрема людині, при необхідності вказаного лікування, запобігання, усунення, полегшення чи запобігання різних захворювань, як зазначено вище, наприклад, діабету II типу, ПТГ, ГН, ожиріння, регулювання апетиту або як агента, що знижує вміст глюкози в крові. [213] Сполуки згідно дійсного винаходу ефективні в широкому діапазоні дозувань. Наприклад, при лікування дорослої людини, можна використовувати дозування від близько 0,05 до близько 1000 мг, переважно від близько 0,1 до близько 500 мг на день. Більш переважно дозування складає від близько 0,5 мг до близько 250 мг на день. При виборі схеми для суб'єкта може часто бути необхідним починати з більш високого дозування, а коли стан взято під контроль, зменшити дозування. Точне дозування залежить від способу вве 49 90690 50 дення, бажаного лікування, форми, в якій вводять сполуку, суб'єкта, що підлягає лікуванню і ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню. [214] Сполуки згідно дійсного винаходу можна розподіляти в формі дозувальної одиниці, що містить від близько 0,05 до близько 1000 мг активного компонента разом з фармацевтично прийнятним носієм на дозувальну одиницю. [215] Дозувальні форми, підходящі для орального, назального, внутрішньолегеневого чи трансдермального введення, можуть містити від близько 0,05 мг до близько 1000 мг, переважно від близько 0,5 мг до близько 250 мг, сполуки чи сполук, що змішані з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. [216] Дійсний винахід також охоплює проліки сполук згідно винаходу, які при введені піддаються хімічному перетворенню в процесі метаболізму, перед тим як стати активними фармакологічними речовинами. В цілому, вказані проліки можуть бути функціональними похідними сполуки згідно винаходу, які легко піддаються перетворенню in vivo в сполуку згідно дійсного винаходу. Загальноприйняті процедури для вибору та приготування відповідних пролікових похідних описані, наприклад, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. [217] Винахід також охоплює активні метаболіти сполуки згідно дійсного находу. Способи отримання сполук згідно дійсного винаходу [218] Сполуки згідно дійсного винаходу можна синтезувати у відповідності до загальної схеми, що приведена нижче: де L та L2 являють собою групи, що уходять (такі як бром, хлор, йод, О-толуолсульфоніли та Ометилсульфоніли), a PG являє собою захисну групу (таку як -ВОС чи -Cbz) [219] Сполуки формули (І) можна отримати способами, відомими в даній області Один подібний підхід показаний вище на загальній схемі синтезу. Проміжна сполука формули (1) може приєднуватися до однозахищеної біфункціональної проміжної сполуки формули (2). Продукт приєднання потім може бути позбавлений захисту сполученням проміжної сполуки формули (3). Сполуки формули (І) можна отримати шляхом взаємодії проміжних сполук формул (3) та (4). [220] Переважно, кожну реакцію приєднання проводять в присутності основи. Відповідні основи без обмеження включають: третинні аміни (наприклад, триетиламін), карбонати (наприклад, К2СО3), гідроксиди та їхні суміші. Реакції приєднання зазвичай проводять в інертному розчиннику, такому яктетрагідрофуран, діметилформамід, діхлорметан, та їхні суміші. [221] Послідовність приєднання фрагментів (1)-(4) можна змінювати, і сполуки загальної формули І можна отримувати другими відомими в даній області способами. [222] Сполуку формули (І), що має визначену стереохімію циклопентанового чи циклопентенового кільця, можна отримати з оптично активного 1 аміноциклопентану чи 1-циклопентену формули (2). Оптично активну сполуку формули (2) можна отримати шляхом розділення, асиметричного синтезу, чи іншими способами, відомими вданій області [223] Сполуки згідно дійсного винаходу можна виділяти та/чи очищати, як наприклад способами, відомими в даній області. Наприклад, сполуки можна виділяти та/чи очищати шляхом відгонки розчинника в вакуумі та перекристалізації отриманого залишку із відповідного розчинника, чи піддаючи його способу очистки, такому як колоночна хроматографія на відповідному носії. [224] Солі можна отримувати шляхом розчинення вільної сполуки у відповідному розчиннику, наприклад, хлорованому вуглеводні (наприклад, метиленхлориді, хлороформі, 1,2-діхлоретані, чотирихлористому вуглеці, і тому подібне) або аліфатичному спирту з низькою молекулярною вагою (наприклад, етанолі або ізопропанолі), який містить вибрану кислоту або основу, або в який потім додають вибрану кислоту або основу. Потім солі можуть бути виділені шляхом фільтрування, переосадження, висадження не-розчинником солі приєднання, або шляхом випарювання розчинника. Отримані солі потім можна перетворити у вільні основи шляхом підлужування або шляхом підкислення у вільні сполуки, які, в свою чергу можна перетворити в інші солі. 51 [225] Сполуки можна приготувати в чистій або практично чистій формі за допомогою способів, відомих в даній області, таких як кристалізація з використанням таких розчинників, як пентан, діетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, діхлорметан, етилацетат, ацетон, метанол, етанол, ізопропанол, вода, або їхні сполуки, або колоночна хроматографія з використанням оксиду алюмінію або силікагелю та елююванням колонки такими розчинниками, як гексан, петролейний ефір, хлороформ, етилацетат, ацетон, метанол, або їхні поєднання [226] Поліморфи сполук формули (І), що утворюють частину дійсного винаходу, можна отримати шляхом кристалізації сполуки в різних умовах (наприклад, змінюючи температуру кристалізації та/або швидкість охолодження) та із різних розчинників. Наприклад, поліморфи можна отримати шляхом нагрівання або плавлення сполуки, а потім поступового або швидкого охолодження. Присутність поліморфів можна визначити за допомогою спектроскопії ЯМР твердої проби, ІЧ спектроскопії, диференціальної скануючої калориметрії і рентгенівської дифракції на порошку. [227] Винахід детально описано в наведених нижче прикладах, які представлені тільки для ілюстрації й тому їх не можна розглядати як обмежуючі область дії винаходу. Проміжні сполуки Проміжна сполука 1 цис-(±)-4-N-ВОС-аміноциклопент-2-ен-1 карбонова кислота Стадія 1: (±)-2-N-ВОС-азабіцикло[2,2,1]гепт-5ен-3-он: Розчин ді-трет-бутилдікарбоната (144 г, 660,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) додають (20 хв) при перемішуванні до розчину (±)-2-азабіцикло[2,2,1]гепт-5ен-3-ону (60 г, 549,8 ммоль). триетиламіну (83,5 г, 824,6 ммоль) та 4-діметиламінопіридину (6,7 г, 54,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують ще впродовж 4 годин при кімнатній температурі ι Розчинник випарюють при зниженому тиску і розводять залишок EtOAc (800 мл), промивають водою (3 x 500 мл) і розчином солі (400 мл). Екстракт EtOAc висушують (Na2SO4) та випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 115 г сполуки у виді білої твердої речовини, ІЧ (КВr) 2979 1755, 1705, 1455, 1331, 1305, 1149, 1117 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,50 (с, 9Н), 2,13 — 2,16 (м, 1Н), 2,33 — 2,37 (м, 1Н), 3,38 — 3,40 (м, 1Н), 4,94 — 4,96 (м, 1Н), 6,64 — 6,66 (м, 1Н), 6,88 — 6,90 (м, 1Н). Стадія 2: цис-(±)-4-N-ВОС-аміноциклопент-2ен-1 -карбонова кислота: До розчину проміжної сполуки Стадії 1 (30,0 г, 143,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) додають при перемішуванні 1N розчин гідроксиду натрію (300 мл) та перемішують суміш при 40 °С впродовж 20 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0 °С та підкислюють до рН 3,5 1N соляною кислотою Суміш екстрагують діхлорметаном (3 x 200 мл) і об'єднані 90690 52 екстракти промивають водою (2 x 300 мл), розчином солі (300 мл) і висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 31,5 г продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ -1 (КВr) 3408 3222 2982. 1724, 1681, 1504, 1392 см ; 1 Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,45 (с, 9Н), 1,87 — 2.03 (м. 1Н), 2,37 -2,60 (м, 1Н), 3,49 (уш. с, 1Н), 4,60 (уш. с, 1Н), 4,49 (уш. с, 1Н), 5,90 (уш. с, 2Н), 9 01 (уш с, 1Н). Проміжна сполука 2 цис-(±)-3-N-ВОС-аміноциклопентан-1 карбонова кислота Спосіб А. До розчину Проміжної сполуки 1 (15 г, 66,0 ммоль) в метанолі (100 мл) додають 5 % Pd/C (1,0 г) і витримують суміш під тиском водню (40 фунтів на квадратний дюйм) впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Потім відфільтровують каталізатор і концентрують фільтрат при зниженому тиску, щоб отримати 14,9 г продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 3304, 3249, 3098, 2978, 1705, 1646, 1403, 1164 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,42 (с, 9 Η), 1,53 — 2,20 (м. 5Н), 2,11 — 2,35 (м, 1Н), 2,73 — 3,01 (м, 1Н), 4,05(уш. С, 1Н), 4,86 (уш. с, 1Н). Спосіб Б: Стадія 1: цис-(±)-2-N-ВОС-азабіцикло[2,2,1]гептан-3-он: До розчину цис-(±)-2-N-ВОСазабіцикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-ону (18,0 г, 86,02 ммоль), отриманого з Проміжної сполуки 1, Стадія 1, в EtOAc (180 мл) додають 5 % Pd/C (1,5 г) і витримують суміш під тиском водню (40 фунтів на квадратний дюйм) впродовж 2 годин при кімнатній температурі Потім відфільтровують каталізатор і концентрують фільтрат при зниженому тиску, щоб отримати 18,1 г (99,6 %) сполуки в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 2982, 1754, 1708, 1349, 1316 1217 1155, 1096, 921 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,42 (д, J= 10,2 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,73 — 1,96 (м, 5Н), 2,86 (уш. с, 1Н), 4,53 (уш. с, 1Н). Стадія 2: цис -(±)-3-N-ВОС-аміноциклопентан1-карбонова кислота: До розчину проміжної сполуки Стадії 1 (9,0 г, 42,60 ммоль) в ТГФ (45 мл) додають при перемішуванні 1N розчин гідроксиду натрію(90 мл) та перемішують суміш при 50 °С впродовж 24 годин. Охолоджують реакційну суміш до 0 °С та підкислюють до рН 3,5 1N соляною кислотою Суміш екстрагують діхлорметаном (3 x 100 мл), об'єднані екстракти промивають водою (2 x і 100 мл), розчином солі (100 мл) і висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 9,5 г (97 %) продукту в виді білої твердої речовини Виділений продул повністю ідентичний до отриманого в Способі А. Проміжна сполук 3 цис-(±)-3-N-ВОСаміноциклопентил метанол 53 Спосіб А: Борогідрид натрію (1,43 г, 37,8 ммоль) додають при перемішуванні до розчину (±)2-N-ВОС-азабіцикло[2,2,1]гептан-3-ону (8,0 г, 37,86 ммоль), отриманого на Стадії 1, Спосіб Б Проміжної сполуки 2 в 10 % водному розчині ТГФ (100 мл) при 0 °С. Другу частину борогідриду натрію (1,43 г, 37,8 ммоль) додають через 0,5 години при тій самій температурі ι перемішують суміш при 0 — 10 °С впродовж 4 годин. Надлишок реагенту нейтралізують 1N НСІ та підкислюють реакційну суміш до рН 5,0. Суміш екстрагують етилацетатом (3 х 200 мл), об’єднані екстракти промивають водою (3 х 200 мл), розчином солі (200 мл) та висушують (Na2SO4) Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 6,9 г (85 %) сполуки в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 3361, 2969, 1683, 1524, 1366, 1271, 1172, 1017 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,11 — 1,16 (м, 1Η), 1,40 — 1,53 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,71 — 1,79 (м, 1Н), 1,87—1,95 (м, 1Н), 2,15 — 2,01 (м, 2Н), 3,57 (t,J= 5,1 Гц, 2Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,73 (уш. с, 1Н). Спосіб Б: етилхлорформіат (4,73 г, 43,58 ммоль) додають при перемішуванні до розчину Проміжної сполуки 2 (10г, 43,66 ммоль) та триетиламіну (4,42 г, 43,76 ммоль) в сухому ТГФ (100 мл) при 0 °С впродовж 5 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують ще впродовж 30 хвилин при тій самій температурі. Потім її відфільтровують щоб видалити гідрохлорид триетиламіну, який випав в осад. Фільтрат, що містить змішаний ангідрид, повільно додають при перемішуванні до суспензії NaBH4 (4,95 г, 130,84 ммоль) в 20 % водному ТГФ (100 мл), підтримуючи температуру 10 °С. Потім суміш перемішують ще впродовж 30 хвилин при тій самій температурі, а потім підкислюють 1NНСІ до рН 4. Суміш екстрагують ЕTOАс (3 x 200 мл) і промивають органічний шар 2N розчином NaOH (2 x 250 мл), водою (2 x 250 мл) і розчином солі (300 мл). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 7,01 г (75 %) спирту в виді білої твердої речовини. ІЧ та 1Н ЯМР спектри продукту ідентичні у всіх відношеннях до сполуки, отриманої в Способі А. Проміжна сполука 4 цис-( ± )-3-N-ВОСаміноциклопентилметилметансульфонат Метансульфохлорид (15,23 г, 0,13 моль) додають при перемішуванні до охолодженого (10 °С) розчину Проміжної сполуки 3 (26 г, 0,12 моль) та триетиламіну (15 г, 0,148 могь) в сухому діхлорметані (150 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують при тій самій температурі впродовж 15 хвилин, а потім розводять водою (150 мл). Розділяють органічний та водний шари. Водний шар екстрагують діхлорметаном (100 мл), об'єднані екстракти промивають водою розчином солі і висушують (Na2SO4). Розчинник концентрують при зниженому тиску щоб отримати 35,4 г продукту в виді білої 90690 54 твердої речовини; ІЧ (КВr) 3361, 2969. 2870, 1678, 1529, 1349, 1286, 1252, 1167, 1052, 973 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,11 — 1,20 (м, 1Н), 1 41 — 1.56 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,75 —1,88 (м, 1Н), 1,94 —1,98 (м, 1Н), 2,01 —2,94 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,95 (уш. с, 1Н), 4,15 (д, J = 6,6 Гц, 2Н), 4,53 (уш. с, 1Н). Проміжна сполука 5 (4S,1R)-4-N-ВОС-аміноциклопент-2-ен-1 – метанол Спосіб А Стадія 1: (4S,1R)-(+)-4-N-ВОС-аміноциклопент2-ен-1 -карбонова кислота: Зазначену проміжну сполуку отримують шляхом оптичного розділення Проміжної сполуки 1 з використанням (S)-(-)-фенілетиламіну в суміші ізопропанолу та етанолу; [a]D + 48,0° (с = 1,0 МеОН). Стадія 2: етилхлорформіат (2,86 г, 26,4 ммоль) додають при активному перемішуванні до розчину проміжної сполуки 1 (5,0 г, 22,0 ммоль) та триетиламіну (3,34 г, 33,0 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) при 0 °С впродовж 5 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують ще впродовж 30 хвилин при тій самій температурі. Потім її відфільтровують, щоб видалити гідрохлорид триетиламіну, який випав в осад. Фільтрат, що містить змішаний ангідрид, повільно додають при перемішуванні до суспензії NaBH4 (2,50 г, 66,0 ммоль) в 20 % водному ТГФ (20 мл), підтримуючи температуру 10 °С. Реакційну суміш перемішують ще впродовж 30 хвилин при тій самій температурі, а потім підкислюють 1N НСІ до рН 4. Суміш екстрагують ЕtOАс і промивають органічний шар 2N NaOH, розчином солі і висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 4,0 г спирту в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 3316, 1958 1681, 1538, 1370, 1250, 1166, 1039, 997 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,34 — 1,42 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 2,44 — 2,51 (м, 1Н), 2,83 (уш. с, 1Н), 3,51 — 3,68 (м, 2Н), 4,72 (уш. с, 1Н). 4.88 (уш с ,1Н), 5,72 —5,82 (м,2Н). Спосіб Б Стадія 1: (1S,4R)-(+)-2-N-ВОСазабіцикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-он: Зазначену проміжну сполуку синтезують з (1S,4R)-(+)-2-азабіцикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-ону (10,0 г, 91,74 ммоль) і ді-трет-бутилдікарбонату (26 г, 119,26 ммоль) з використанням триетиламіну (13,92 г, 137,5 ммоль) і 4-діметиламінопіридину (1,1 г, 9,17 ммоль) в ТГФ (50 мл), як описано для Проміжної сполуки 1, Стадія 1, щоб отримати 19,3 г сполуки в виді білої твердої речовини, ІЧ і 1H ЯМР спектри продукту ідентичні спектрам рацемічного продукту для Проміжної сполуки 1, Стадія 1. Стадія 2: Борогідрид натрію (2,71г, 71,69 ммоль) додають при перемішуванні до розчину проміжної сполуки Стадії 1 (15,0 г, 71,69 ммоль) в 10% водному розчині ТГФ (50 мл) при 0 °С Другу частину борогідриду натрію (2,71 г, 71,69 ммоль) додають через 0,5 години при тій самій 55 90690 56 температурі та перемішують суміш при 0 — 10 °С впродовж 4 годин. Надлишок реагенту нейтралізують 1Λ/ НСІ та підкислюють реакційну суміш до рН 5,0. Суміш екстрагують етилацетатом, об'єднані екстракти промивають водою, розчином солі та висушують (Na2SO4) ι Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 13,30 г (87 %) продукту в виді білої твердої речовини. ІЧ та 1Н ЯМР спектри продукту ідентичні у всіх відношеннях до сполуки, отриманої в Способі А. Проміжна сполука 6 (4S,1R)-4-N-ВОС-аміноциклопент-2-ен-1-метил метансульфонат Стадія 2: (1S,3R)-(+)-3-N-ВОСАаміноциклопентан-1-карбонова кислота: До розчину проміжної сполуки Стадії 1, із Способу А, Проміжна сполука 5 (8,0 г, 35,2 ммоль) в етилацетаті (150 мл) додають 5 % Pd/C (1,0 г) і витримують суміш під тиском водню (40 фунтів на квадратний дюйм) впродовж 3 годин при кімнатній температурі, щоб отримати 8,0 г продукту в виді білої твердої речовини, ідентичного у всіх відношеннях продукту, отриманому в Способі А. Проміжна сполука 8 (1S,3R)-(+)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метанол Метансульфохлорид (6,45 г, 56,27 ммоль) додають при перемішуванні до охолодженого (10 °С) розчину Проміжної сполуки 5 (10,0 г, 46,89 ммоль) і триетиламіну (7,12 г, 70,33 ммоль) в сухому діхлорметані (50 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують при тій самій температурі впродовж 15 хвилин, а потім розводять водою. Органічний і водний шари розділяють. Органічний шар екстрагують діхлорметаном, об'єднані екстракти промивають водою, розчином солі і висушують (Na2SO4). Розчинник видаляють при зниженому тиску, щоб отримати 12,9 г сполуки в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 3352, 2984, 1678, 1515, 1343, 1239, 1168, 1060, 979 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,31 — 1,42 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 2,54 — 2,61 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н). 4,13 (дд, J = 4,2, 1,5 Гц, 2Н), 4,61 (уш. с, 1Н), 4,72 (уш. с, 1Н), 5,75 — 5,82 (м, 2Н). Проміжна сполука 7 (1S,3R)-(+)-3-N-ВОС-аміноциклопентан-1 карбонова кислота Спосіб А: Зазначену проміжну сполуку отримують шляхом відновлювального розщеплення (1R,4S)-(+)-2-N-ВОС-азабіцикло[2,2,1]гептан-3-ону (8,0 г, 37,86 ммоль) (проміжна сполука Стадії 1, Спосіб А, Проміжна сполука 7) борогідридом натрію (2,86 г, 75,6 ммоль) в 10% водному розчині ТГФ (100 мл), як описано для Проміжної сполуки 3, Спосіб А, щоб отримати 6,95 г (85 %) продукту в виді білої твердої речовини; [a]D + 8,7° (с = 1,0, МеОН). Спосіб Б: Змішаний ангідрид (1S,3R)-(+)-3-NВОС-аміноциклопентан-1 -карбонової кислоти (9,0 г 39,3 ммоль), отриманий з використанням етилхлорформіату (4,69 г, 43,21 ммоль) і триетиламіну (4,36 г, 43,08 ммоль) в сухому ТГФ, обробляють NaBH4 (4,45 г, 117,6 ммоль) в 20% водному розчині ТГФ, як описано для Проміжної сполуки 3, Спосіб Б, щоб отримати 7 0 г (83,3 %) спирту в виді білої твердої речовини, що ідентична у всіх відношеннях до продукту, отриманого в Способі А. Проміжна сполука 9 (1S, 3R)-(+)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метил метансульфонат Спосіб А: Стадія 1: (1R,4S)-(+)-2-N-ВОСазабіцикло[2,2,1]гептан-3-он: Проміжна сполука Стадії 1, Спосіб Б, Проміжна сполука 5 (9,0 г, 43,26 ммоль) гідрують з використанням 5 % Pd/C (1,0 г), як описано в Способі Б, Проміжна сполука 2, щоб отримати 9 0 г продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ і 1Н ЯМР спектри ідентичні спектрам рацемічного продукту. Стадія 2: (1S,3R)-(+)-3-N-ВОСаміноциклопентан-1 -карбонова кислота: Гідролітичне розщеплення проміжної сполуки стадії 1 (8,5 г, 40,26 ммоль), як описано для Проміжної сполуки 2, Способ Б, Стадія 2, дає бажаний продукт в виді білої твердої речовини ІЧ і 1Н ЯМР спектри ідентичні спектрам рацемічного проміжного продукту; [a]D + 12,2 (с = 1,0, МеОН). Спосіб Б: Стадія 1: (4S,1R)-(+)-4-N-ВОС-аміноциклопент2-ен-1 -карбонова кислота: Зазначену проміжну сполуку отримують шляхом оптичного розділення проміжної сполуки 1 з використанням (S)-(-)-фенілетиламіну в суміші ізопропанолу і етанолу; [a]D + 48,0° (с = 1,0, МеОН). Реакція Проміжної сполуки 8 (6,5 г, 30,2 ммоль) с метансульфохлоридом (3,8 г, 33,18 ммоль) в присутності триетиламіну (3,97 г, 39,2 ммоль) в сухому діхлорметані (150 мл), як описано для Проміжної сполуки 4, дає 8,5 г (96,5%) продукту в виді білої твердої речовини, ІЧ та 1Н ЯМР спектри продукту ідентичні у всіх відношеннях до сполуки, отриманої з Проміжної сполуки 4, [a]D + 15,9 °(с= 1,0, МеОН). Проміжна сполука 10 (1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метиламін Стадія 1: (1S,3R)-3N -ВОСаміноциклопентилметилазид: Азид натрію (3,1 г, 47,6 ммоль) додають при перемішуванні до розчину Проміжної сполуки 9 (7,0 г, 23,8 ммоль) в ДМФА (100 мл) та перемішують суміш при 60 °С впродовж 6 годин в атмосфері азоту. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розводять ЕtOАс (500 мл) та водою (500 57 мл). Шари розділяють, промивають органічний шар водою, розчином солі та висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 5,7 г азиду в виді масла; ІЧ (чиста речовина) 3338, 2965, 2870, 2096, 1696, 1515, 1453, 1365, 1251, 1171 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,06 — 1,13 (м, 1Η), 1,37 — 1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н) 1,75 —1,86 (м, 1Н), 1,94 — 2,05 (м, 1Н), 2,14 — 2,29 (м,2Н), 3,28 (д, J = 6,6 Гц, 2Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 4,55 (уш. с, 1Н) Стадія 2: (1S,3R)-3N -ВОСаміноциклопентилметиламін: До розчину проміжної сполуки Стадії 1 (6,0 г, 25,0 ммоль) в метанолі (150 мл) додають 5 % Pd/C (300 мг) і витримують суміш під тиском водню 50 фунтів на квадратний дюйм, щоб отримати 5,35 г аміну в виді напівтвердої речовини, яка використовується як є в реакції сполучення Проміжна сполука 11 N 1-метокси- N 1-метил-(1S,3R)-3- N -ВОСаміноциклопентан-1-карбоксамід Стадія 1: Етилхлорформіат (3,08 г, 26,2 ммоль) додають при перемішуванні до охолодженого (-10 °С) розчину Проміжної сполуки 7 (5,0 г, 21,83 ммоль) та триетиламіну (5,51 г, 54,59 ммоль) в сухому ТГФ (15 мл) впродовж 5 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують ще впродовж 30 хвилин при тій самій температурі, та додають розчин Ν,Ο-діметилпдроксиламіну гідрохлориду (2,56 г, 26,64 ммоль) в суміші 20 мл ТГФ та 3 мл води за 5 хвилин. Суміш залишають нагрітися до кімнатної температури та перемішують впродовж 12 годин Розчинник видаляють при зниженому тиску, а водний розчин що залишився підлужують 1N NaOH до рН 10 та екстрагують етилацетатом (3 x 150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають 1N НСІ, розчином солі та висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 4,2 г продукту в виді білої твердої речовини. ІЧ (КВr) 3379, 2969, 1682, 1665, 1520, 1170, 618 см-1; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,43 (с, 9Н), 1,71 — 1,79 (м, 2Н), 1,81 — 1,98 (м, 3Н), 2,05 — 2,11 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,27 (уш. с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,10 (уш. с, 1Н), 5,51 (уш. с, 1Н). Проміжна сполука 12 (3S,1R)-(-)-3- N -ВОС-аміноциклопентан-1 карбонова кислота Спосіб А: Стадія 1: (1R,4S)-(-)-2N -ВОСазабіцикло[2,2,1]гепт-5-ен-3-он: Зазначену проміжну сполуку отримують з (1R,4S)-(-)-2-азабіцикло[2.2,1]гепт-5-ен-3-ону (10 г, 91,74 ммоль) та ді-трет-бутилдікарбонату (23,9 г, 109,6 ммоль) в присутності триетиламіну (13,90 г, 137,3 ммоль) та діметиламінопіридину (DMAP) (1,1г, 9,00 ммоль) в ТГФ (50 мл), як описано для проміжної сполуки 1, Стадія 1, щоб отримати 19,1 г 90690 58 продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ та 1Н ЯМР спектри ідентичні спектрам рацемічної проміжної сполуки. Стадія 2: (4S,1R)-(-)-2N -ВОСазабіцикло[2,2,1]гептан-3-он: Проміжну сполуку Стадії 1 (9,0 г, 43,01 ммоль) гідрують з використанням Pd/C (1,0 г), як описано для Проміжної сполуки 2, Стадія 1 (Спосіб Б), щоб отримати 9,0 г продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ та 1Н ЯМР спектри продукту ідентичні спектрам рацемічної проміжної сполуки Стадія 3: (3S,1R)-(-)-3-N-ВОСаміноциклопентан-1-карбонова кислота: Гідролітичне розщеплення проміжної сполуки Стадії 2 (8,0 г, 37,8 ммоль), як описано для Проміжної сполуки 2, Стадія 2 (Спосіб Б) дає 6,5 г бажаного продукту в виді білої твердої речовини; 14 і 1Н ЯМР спектри ідентичні спектрам рацемічної проміжної сполуки [a]D - 48,3 (с = 1,0, МеОН). Спосіб Б: Стадія 1: (1S,4R)-(-)-4-N-ВОС-аміноциклопент2-ен-1-карбонова кислота: Зазначену проміжну сполуку отримують шляхом оптичного розділення Проміжної сполуки 1 з використанням (R)-(+)-1-фенілетиламіну в суміші ізопропанолу та етанолу; [a]D - 48,0 (с = 1,0, МеОН). Стадія 2: (3 S,1R)-(-)-3-N-ВОСаміноциклопентан-1-карбонова кислота: Проміжну сполуку стадії 1 (8,0 г, 35,2 ммоль) в етилацетаті (100 мл) відновлюють 5 % Pd/C (1,0 г), як описано для Проміжної сполуки 2, Спосіб А, щоб отримати 8,01 г продукту в виді білої твердої речовини, яка ідентична у всіх відношеннях до продукту, отриманому в Способі А Проміжна сполука 13 (3S,1R)-(-)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метанол Спосіб А: Відновлювальне розщеплення (1R,4S)-(-)-2-NВОС-азабіцикло[2,2,1]гептан-3-ону 47,33 ммоль) з використанням борогідриду натрію (3,58 г, 94,6 ммоль) в 10% водному розчині ТГФ (100 мл), як описано для Проміжної сполуки 3, Спосіб А, дає 8,5 г продукту в виді білої твердої речовини, яка ідентична у всіх відношеннях до його рацемату; [a]D - 8,7 ° (с = 1,0, МеОН) Спосіб Б: Відновлення (3S,1R)-(-)-3-N-ВОСаміноциклопентан-1 -карбонової кислоти (8,5 г, 37,07 ммоль), як описано при отриманні Проміжної сполуки 3, Спосіб Б, дає 7,0 г спирту в виді білої твердої речовини, яка ідентична у всіх відношеннях до продукту, отриманого в Способі А. Проміжна сполука 14 (3S,1R)-(-)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метил метансульфонат Взаємодія Проміжної сполуки 13 (6,5 г, 30,2 ммоль) з метансульфохлоридом (3,8 г, 33,18 59 ммоль) в присутності триетиламіну (3,97 г, 39,2 ммоль) в сухому діхлорметані (100 мл) в атмосфері азоту, як описано для проміжної сполуки 4, дає 8,5 г (96,5 %) продукту в виді білої твердої речовини; [a]D - 15,5 ° (с = 1,0, МеОН). Проміжна сполука 15 (3S,1R)-(-)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метиламін Стадія 1: (3 S,1R)-3-N-ВОСаміноциклопентилметилазид: Взаємодія Проміжної сполуки 14 (8,0 г, 27,3 ммоль) з азидом натрію (3,5 г, 54,4 ммоль) в ДМФА (150 мл), як описано для Проміжної сполуки 10, Стадія 1, дає 6,5 г (100 %) азиду в виді масла IЧ і 1Н ЯМР спектри продукту ідентичні спектрам продукту з Проміжної сполуки 10, Стадія 1 Стадія 2: (3S,1R)-3-N-ВОС-аміноциклопентилметиламін: Азид (6,0 г, 25,0 ммоль) із стадії 1 в метанолі (150 мл) відновлюють 5 % Pd/C (300 мг) як описано для Проміжної сполуки 10, Стадія 2, щоб отримати 5,35 г (100%) аміну в виді напівтвердої речовини, яка використовується як є в реакції сполучення. Проміжна сполука 16 (1S,3R)-3-N-ВОС-аміноциклопентил метил метансульфонат Стадія 1: (1S,3R)-метил-3-N-ВОСаміноциклопентан-1-карбоксилат: Зазначену проміжну сполуку отримують шляхом гідролітичного розщеплення (1S,4R)-(2азабіцикло[2,2,1]гептан-3-ону з наступною етерифікацією і захистом аміногрупи, як описано в Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5371-5374; ИК (KBr) 3375, 2976, 2875, 1713, 1519, 1366, 1249, 1201, 1171 см1 1 ; Н ЯМР(СОСІ3, 300 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,58 — 1,79 (м, 2Н), 1,87 — 2.01 (м, 2Н) 2 10 — 2,28 (м, 1Н), 2,78 —2,95 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 4,08 (уш. с, 1Н). 4,95 (уш. с, 1Н). Стадія 2: (1R,3R)-метил-3-N-ВОСаміноциклопентил-1-карбоксилат: До розчину проміжної сполуки Стадії 1 (20 г, 82,20 ммоль) в сухому метанолі (200 мл) додають і метилат натрію (6,65 г, 123,30 ммоль) і перемішують суміш при 50 °С впродовж 6 годин, щоб отримати рівновагову суміш цис- і транс- складних ефірів. Більш полярний транс складний ефір відокремлюють від цис-ізомеру шляхом обережної колоночної хроматографії на силікагелі з використанням 5 % ЕtOАс в петролейному ефірі в якості елюенту. Стадія 3: (1R,3R)-3-N-ВОСаміноциклопентилметанол: До охолодженого (0 °С) розчину проміжної сполуки Стадії 2 (8,0 г, 34,89 ммоль) в сухому ТГФ (100 мл) додають при перемішуванні борогідрид літію (2,64 г, 69,8 ммоль) по частинах впродовж 30 хвилин. Далі перемішують суміш при кімнатній температурі впродовж 12 годин. Надлишок борогі 90690 60 дриду літію нейтралізують 1N НСІ при 0 °С. Суміш екстрагують діхлорметаном (2 x 100 мл), об'єднані екстракти промивають водою (200 мл), розчином солі (100 мл) ι висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 4,3 г продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 3338, 2973, 1688, 1526, 1391, 1366, 1300, 1250, 1171, 1047 см-1; 1H ЯМР (CDCI3, 300 МГц) δ 1,27— 1,47 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,51 — 1,65 (м, 1Н), 1,67 — 1,91 (м, 2Н), 2,00 — 2 05 (м, 1Н), 2,18 —2,30 (м, 1Н), 3,51 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 3,98 (уш. с, 1Н), 4,58 (уш. с, 1Н). Стадія 4: (1R,3R)-3-N-ВОСаміноциклопентилметилметансульфонат: Взаємодія проміжної сполуки Стадії 3 (4,0 г, 18,57 ммоль) з метансульфохлоридом (2,34 г, 20,4 ммоль) в присутності триетиламіну (2,44 г, 24,1 ммоль) в сухому діхлорметані (80 мл), як описано для Проміжної сполуки 4, дає 5,2 г продукту в виді білої твердої речовини; ІЧ (КВr) 3342, 1977, 1681, 1532, 1359, 1346, 1248, 1170, 1103, 976, 950 см-1; 1 Н ЯМР (CDCI·,, 300 МГц) δ 1 32 -1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,68 —1,75 (м, 2Н), 1,91 — 1,96 (м, 1Н), 2,04 — 2,08 (м, 1Н), 2,47 (квинт, Л=7,5Гц, 1Н), 3,01 (с, ЗН), 4,00 (уш. с, 1Н), 4,10 (д, J = 6,6 Гц, 2Н), 4,50 (уш с, 1Н). Проміжна сполука 17 (2S)-1-(2-хлорацетил)-2-піролідинкарбонітрил Зазначену сполуку отримують з L-(-)проліну з використанням описаної в літературі методики (J Med. Chem., 2003, 46, 2774-2789). Проміжна сполука 18 (2S,4S)-1-(2-хлорацетил)-4-фторпіролідин-2карбонітрил Стадія 1: (2S,4S)-N-ВОС-4-фторпіролідин-2карбоксамід: Зазначену проміжну сполуку отримують за 5 стадій з L-(-)-4-гідроксипроліну з використанням описаної в літературі методики (WO 03/002553 А2) Стадія 2: (2S,4S)-N-ВОС-4-фторпіролідин-2карбонітрил: До охолодженого (0 °С) розчину проміжної сполуки Стадії 1 (10 г, 43,10 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) додають при перемішуванні триетиламін (13,93 г, 138 ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (14,5 г, 69,05 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішують при тій самій температурі продовж 1 години. Реакцію зупиняють водою (100 мл) і екстрагують хлороформом (2 x 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (2 x 100 мл), розчином солі (50 мл) і висушують (Na2SO4). Розчинник випарюють при зниженому тиску, щоб отримати 9,0 г (97,6 %) продукту в виді кремової твердої речовини. ІЧ (КВr) 2979,