Сполуки карбазолу і терапевтичне застосування вказаних сполук

Реферат: Розкрита сполука загальної структурної формули (І), застосування сполук та їх солей і гідратів як терапевтичних засобів. Перелік хвороб і хворобливих станів, що підлягають лікуванню, включає рак, запальні хвороби і стани, а також хвороби, спричинені імунодефіцитом. UA 107652 C2 (12) UA 107652 C2 O Ra R6 R1 C O C Rb N R2 R3 R5 (CH2)n HC R4 R7 N Rc Rd (I) UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Перехресне посилання на патентну заявку, що має відношення до даної заявки на винахід. [0001] Дана заявка подається з витребуванням пріоритету тимчасової заявки США № 61/102, 913, поданої 6 жовтня 2008 року, зміст якої повністю включений в даний документ методом посилання. [0002] Даний винахід відноситься до сполук карбазолу, до способів приготування сполук, до фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки, і до їх застосування як терапевтичні засоби. Зокрема, винахід відноситься до сполук карбазолу і до їх застосування в багатьох терапевтичних областях, включаючи лікування раку. Передумови створення винаходу [0003] Частота захворювання раком у людей збільшилася в розвиненому світі, оскільки населення постаріло, тобто підвищився відсоток літніх людей. Останніми роками, не дивлячись на інтенсивне розширення науково-дослідних робіт, ускладнений перебіг захворювання і показники летальності помітно не покращали для окремих видів раку і стадій захворювання при поставленому діагнозі. Ініціація загибелі клітини - одна з найпривабливіших стратегій лікування раку. Існує значна потреба в ідентифікації засобів, які здатні стимулювати загибель клітини в пухлинних клітинах, що вселяє надію щодо підвищення ефективності химіотерапевтичних і променевих методів лікування. Суть винаходу [0004] Даний винахід направлений на створення сполук і композицій, які викликають загибель клітини, і до терапевтичного застосування сполук для лікування раку і інших хворобливих станів у людей, у разі потреби такого лікування. Даний винахід також направлений на створення способів приготування терапевтичних сполук. [0005] Більш конкретно, Даний винахід направлений на створення сполук і способів лікування таких хвороб і хворобливих станів, як рак, запальні захворювання, мікробні інфекції, вірусні інфекції і протозойні інфекції. Дані сполуки використовуються при здійсненні способу, що включає призначення людині, у разі потреби, терапевтично ефективної кількості сполуки, що відповідає структурній формулі (I). [0006] Зокрема, даний винахід направлений на створення сполук карбазолу, що мають структурну формулу (I): a де R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, C 1-6 галогеналкіл, e е e a 1 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, OR , N(R )2 і SR ; як альтернатива, або R і R , e 1 або NR і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве або гетероциклічне кільце; b R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, C 1-6 галогеналкіл, e е e b 6, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, OR , N(R )2, SR ; як альтернатива, або R і R e 6 або NR і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве кільце або п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве або гетероциклічне кільце; c R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, C 1-6 гідроксиалкіл, е c d циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R узяті разом, щоб сформувати п'яти-, шести- або семи-елементне аліфатичне кільце, за вибором, таке, що містить атом кисню; d R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, е d 7 гетероциклоалкіл, арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; e R , незалежно, вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, e гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, або дві групи R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, щоб сформувати п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; 1 UA 107652 C2 1 5 10 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R , незалежно, вибрані з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, e e e e циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, галоген, OR , C(=О)R , C(=О)OR , °C(=О)R , e e e e e e e e e C(=О)N(R )2, C(=О)NR S02R , N(R )2, NR C(=О)R , NR C(=О)N(R )2, CN, NО2, CF3, OCF3, SR , e e e SOR , SО2R , SО2N(R )2 і OSО2CF3; 7 R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил; і n є 0, 1, 2, 3, 4, або 5, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0007] Даний винахід також направлений на створення сполук карбазолу, що мають структурну формулу (II): f 15 20 25 30 35 де R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, h f g гетероциклоалкіл, арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R узяті разом, щоб сформувати п'яти-, шести- або семи-елементне аліфатичне кільце, за вибором, таке, що містить атом кисню; g R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, h g 8 арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; h R , незалежно, вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, h гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, або дві групи R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, щоб сформувати п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; 8 R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил; 9 10 11 12 13 14 R , R , R , R , R і R , незалежно, вибрані з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 h h алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, галоген, OR , C(=О)R , h h h h h h e h h h C(=О)OR , °C(=О)R , C(=О)N(R )2, C(=О)NR SО2R , N(R )2, NR C(=О)R , NR C(=О)N(R )2, CN, h h h h NО2, CF3, OCF3, SR , SOR , S02R , SО2N(R )2, і OSО2CF3; p є 0, 1,2, 3, 4, або 5, f g за умови, що, коли p є 2, один з R і R є відмінним від етилу, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0008] Перелік захворювань або хворобливих станів, які можуть піддаватися лікуванню відповідно до даного винаходу, включає, наприклад, рак, запалення, аутоіммунну хворобу, мікробну інфекцію, протозойну інфекцію, вірусну інфекцію, гомологічну (вторинну) хворобу, стан, пов'язаний з ВІЛ-інфекцією, або передзлоякісними клітинами. Перелік форм раку, які можуть лікуватися, включає, але не обмежений такими захворюваннями, як нирково-клітинний рак, саркома, рак простати, рак молочної залози, рак підшлункової залози, мієлома, мієлоїдна і лімфобластомна лекемія, нейробластома, гліобластома, або рак, спричинений Т-лімфотропним вірусом людини (інфекцією HTLV). [0009] У деяких прикладах здійснення винаходу сполука має загальну структурну формулу (la): 2 UA 107652 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 e e a 1 де R являє собою C 1 -3 алкіл, C 1 -4 галогеналкіл, C 3 -5 циклоалкіл, N (R )2, або OR , або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве кільце; b e e b 6 R являє собою C 1 -4 алкіл, C 1 -4 галогеналкіл, C 3 -5 циклоалкіл, N (R )2, або OR , або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве кільце або п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; с R являє собою C 1 - 6 а л к і л, C 3 -5 циклоалкіл або C 1 -3 гідроксиалкіл; d d 7 R являє собою водень, C 1 -4 алкіл, C 3 -5 циклоалкіл або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце з одним атомом c d азоту, або R і R узяті разом для формування шести – або семи – елементного аліфатичного кільця, яке, за вибором, містить атом кисню; e R , незалежно, являє собою водень або C 1 - 3 алкіл; 1 R являє собою водень або C 1 - 3 алкіл; 2 R являє собою водень, гідрокси або C 1 - 3 алкокси; 3 4 R і R , незалежно, являють собою водень або C 1 - 3 алкіл; 5 R являє собою водень, гідрокси, C1 - 3алкокси або гало; 6 R являє собою водень, C1 - 3алкіл, C1 - 3алкокси або галоген; 7 R являє собою водень або C1 - 3алкіл; і n є 0, 1, 2, 3, 4 або 5, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0010] У інших прикладах здійснення винаходу сполука має загальну структурну формулу (lb): де a a 1 R являє собою метил, етил, n-пропіл, циклопропіл, NH(CH3), або OCH3, або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне вуглецеве кільце; b b 6 R являє собою метил, етил, n-пропіл, циклопропіл, NH(CH3), або OCH3, або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне вуглецеве кільце або п'яти – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; c R являє собою метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, циклобутил або 2-гідроксиетил; d d 7 R являє собою водень, метил, етил або циклобутил, або R і R разом з атомами, до яких c вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; або R і d R узяті разом для формування частки морфоліно; частки тетрагідро фурилу; 3 UA 107652 C2 5 10 частки піперидинилу; частки або частки ; 1 R є воднем; 2 R є воднем, гідрокси або метокси; 3 4 R і R є воднем; 5 R є воднем, гідрокси, метокси або фторо; 6 R є воднем, метилом, метокси або фторо; 7 R є воднем; і n є 1 або 2, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0011] У інших прикладах здійснення винаходу сполука має загальну структурну формулу (IIa): f 15 20 25 де R є С 1-6 алкілом; g g 8 R являє собою водень або C 1-4 алкіл, або R і R разом з атомами, дояких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; 9 R являє собою водень або C 1-3 алкіл; 10 R являє собою водень, гідрокси або С 1-3 алкокси; 11 12 R і R , незалежно, являють собою водень або С 1-3 алкіл; 13 R являє собою водень, гідрокси, С 1-3 алкокси або галоген; 14 R являє собою водень, С 1-3 алкіл або С 1-3 алкокси; 8 R являє собою водень або С 1-3; і p є 0, 1,2, 3, 4, або 5, f g за умови, що коли p є 2, один з R і R є відмінним від етилу, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0012] Ще в одних прикладах здійснення сполука має структурну формулу (IIb): f 30 де R є метилом або етилом; g g 8 R являє собою водень або метил, або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; 8 R є воднем; і p є 1 або 2, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. 4 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0013] Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, забезпечено спосіб лікування захворювання або хворобливого стану шляхом призначення терапевтично ефективної кількості одного або декількох сполук, відповідних структурній формулі (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) або (IIb), або композиції, що включає одну або декілька сполук, відповідних структурній формулі (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) або (IIb), окремому пацієнту, що цього потребує. Композиція може додатково включати активатор рецептора поліпептиду сімейства TNF (ФНП - фактора некрозу пухлини). Активатор може бути поліпептидом ФНП, таким як один або декілька з наступного переліку: NGF (фактор росту нервів), CD40L (протеїн, який в основному експресується на активованих Т-клітинах і є членом суперсімейства ФНП - молекул), CD137L/4-1BBL (костимулюючий ліганд), ФНП-α, CD134L/OX40L (антитіло), CD27L/CD70 (антитіло), FasL/CD95 (трансмембранний білок, який належить до сімейства фактора некрозу пухлини (ФНП), CD30L (мембрана-асоційований глікопротеїн), TNF-β/LT- α, LT- β(ФНП-β/лімфотоксин- α, лімфотоксин- β), і TRAIL (член 10 суперсімейства лігандів ФНП; цитокін). [0014] Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, створені фармацевтичні композиції, що включають одну або декілька сполук, відповідних структурній формулі (I) або (II), і розроблені методики застосування композицій в терапевтичному лікуванні захворювань або хворобливих станів. [0015] Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід забезпечує спосіб лікування пацієнта, що піддається химіотерапевтичному або радіотерапевтичному впливу на підставі медичних показань, який включає призначення пацієнту сполуки, відповіднї структурній формулі (I) та/або (II) в комбінації з химіотерапевтичним засобом, радіотерапевтичним засобом, або обома вказаними вище засобами. Необмежуючим показанням для лікування вказаним способом є рак. [0016] Вищезазначені і додаткові аспекти даного винаходу стануть очевидними з детального опису наступних необмежуючих переважних прикладів здійснення даного винаходу. Короткий опис малюнків [0017] На фіг.1а представлений графік вигину у відповідь на активність транскрипційного фактора NF-kB, що відповідає контролю диметилсульфоксиду (DMSO), залежно від концентрації карбазолу за даним винаходом. На фіг. 1b представлена діаграма EC50(µM) для активації р53 і пригнічення NF-kB для карбазолів за даним винаходом. На фіг. 2a-2k дано графіки залежності % клітинної життєздатності від концентрації (µM) для різних пухлинних клітин, оброблених карбазолами за даним винаходом. На фіг. 3 дано графік залежності об'єму пухлини від кількості днів лікування в моделі ксенотрансплатата HCT116 sc (раку товстої кишки людини) із застосуванням сполуки за Прикладом 7. На фіг. 4 дано схематичне зображення тривимірного аналізу активних сполук карбазолу. На фіг. 5 дано схематичне зображення тривимірного аналізу неактивних сполук карбазолу. На фіг. 6 дано схематичне зображення тривимірної структури активної сполуки карбазолу, тобто, сполуки за Прикладом 2. На фіг. 7 дано схематичне зображення тривимірної структури неактивної сполуки карбазолу, тобто, Сполуки 200. 3 На фіг. 8 дано графіки залежності об'єму пухлини (мм ) від кількості днів лікування окремої пухлини, що росте, у мишей, оброблених контрольним носієм (фіг. 8а), і у мишей, оброблених сполукою, представленою у Прикладі 7 (фіг. 8b). 3 На фіг. 9 дано графіки залежності об'єму пухлини (мм ) від кількості днів лікування контрольним носієм і сполукою, представленою у Прикладі 7. На фіг. 10 дано графіки залежності відносної ваги окремих мишей від кількості днів після інокуляциі клітини у мишей, оброблених контрольним носієм (фіг. 10а), і у мишей, оброблених сполукою за Прикладом 7 (фіг. 10b). На фіг. 11 дано графіки залежності концентрації Сполуки 100 (µM) від відносного виживання клітини для тринадцяти ракових клітинних ліній, які підтверджують той факт, що сполука карбазолу за даним винаходом є ефективним засобом проти численних видів раку. На фіг. 12 представлені гістограми, що демонструють інсектицидну активність різних сполук карбазолу проти Plasmodium falciparum (штам D10). На фіг. 13 представлені графіки, що демонструють антибактеріальну активність різних сполук карбазолу проти грам-негативних (фіг. 13a) і грам-позитивних (фіг. 13b) бактерій. Докладний опис переважних прикладів здійснення винаходу [0018] Що стосується розкриття сполук, композицій і способів у цьому документі, використовувана термінологія застосована для опису окремих прикладів здійснення винаходу і 5 UA 107652 C2 5 не має обмежувальної функції. У описі і в прикладених пунктах формули форми однини "а, " "an" і "the" співвідноситься з множинністю, якщо інше не виходить з контексту. [0019] Даний винахід направлений на створення сполук, що мають загальну структурну формулу (I) і (II). Сполуки карбазолу, розкриті в даному документі, застосовуються для лікування таких хвороб і хворобливих станів, як різні форми раку, запальні захворювання, мікробні інфекції, вірусні інфекції, протозойні інфекції або аутоіммунна хвороба. a 10 15 20 25 30 35 де R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, C 1-6 галогеналкіл, e е e a 1 e 1 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, OR , N(R )2 і SR , або R і R , або NR і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве або гетероциклічне кільце; b R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, циклоалкіл, e е e b 6, e 6 гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, OR , N(R )2 і SR , або R і R або NR і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве кільце або п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве або гетероциклічне кільце; c R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C1-6 алкіл, C1-6 гідроксиалкіл, циклоалкіл, е c d гетероциклоалкіл, арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R узяті разом, щоб сформувати п'яти-, шести- або семи-елементне аліфатичне кільце, за вибором, таке, що містить атом кисню; d R вибрано із групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, е d 7 гетероциклоалкіл, арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; e R , незалежно, вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, e гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, або дві групи R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, щоб сформувати п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R , незалежно, вибрані з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, e e e e циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, галоген, OR , C(=О)R , C(=О)OR , °C(=О)R , e e e e e e e e e C(=О)N(R )2, C(=О)NR S02R , N(R )2, NR C(=О)R , NR C(=О)N(R )2, CN, NО2, CF3, OCF3, SR , e e e SOR , SО2R , SО2N(R )2 і OSО2CF3; 7 R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил; і n є 0, 1, 2, 3, 4, або 5, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0020] У переважних прикладах здійснення винаходу сполука має загальну структурну формулу (la): 6 UA 107652 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 e e a 1 де R являє собою C 1 -3 алкіл, C 1 -4 галогеналкіл, C 3 -5 циклоалкіл, N (R )2, або OR , або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве кільце; b e e b 6 R являє собою C 1 -4 алкіл, C 1 -4 галогеналкіл, C 3 -5 циклоалкіл, N (R )2, або OR , або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне вуглецеве кільце або п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; с R являє собою C 1 - 6 а л к і л, C 3 -5 циклоалкіл або C 1 -3 гідроксиалкіл; d d 7 R являє собою водень, C 1 -4 алкіл, C 3 -5 циклоалкіл або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце з одним атомом c d азоту, або R і R узяті разом для формування шести – або семи – елементного аліфатичного кільця, яке, за вибором, містить атом кисню; e R , незалежно, являє собою водень або C 1 - 3 алкіл; 1 R являє собою водень або C 1 - 3 алкіл; 2 R являє собою водень, гідрокси або C 1 - 3 алкокси; 3 4 R і R , незалежно, являють собою водень або C 1 - 3 алкіл; 5 R являє собою водень, гідрокси, C1 - 3алкокси або гало; 6 R являє собою водень, C1 - 3алкіл, C1 - 3алкокси або гало; 7 R являє собою водень або C1 - 3алкіл; і n є 0, 1, 2, 3, 4 або 5, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0021] У більш переважних прикладах здійснення винаходу сполука має загальну структурну формулу (lb): a a 1 де R являє собою метил, етил, n-пропіл, циклопропіл, NH(CH3), або OCH3, або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне вуглецеве кільце; b b 6 R являє собою метил, етил, n-пропіл, циклопропіл, NH(CH3), або OCH3, або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне вуглецеве кільце або п'яти – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; c R являє собою метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, циклобутил або 2-гідроксиетил; d d 7 R являє собою водень, метил, етил або циклобутил, або R і R разом з атомами, до яких c вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; або R і d R узяті разом для формування частки морфоліно; частки тетрагідро фурилу; частки піперидинилу; частки або частки 1 R є воднем; 2 R є воднем, гідрокси або метокси; 3 4 R і R є воднем; 5 R є воднем, гідрокси, метокси або фторо; 6 R є воднем, метилом, метокси або фторо; 7 R є воднем; і n є 1 або 2, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. 7 ; UA 107652 C2 [0022] У іншому прикладі здійснення даний винахід направлений також на створення сполук карбазолу, що мають структурну формулу (II): f 5 10 15 20 25 30 35 де R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C1-6 алкіл, циклоалкіл, h f g гетероциклоалкіл, арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R узяті разом, щоб сформувати п'яти-, шести- або семи-елементне аліфатичне кільце, за вибором, таке, що містить атом кисню; g R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, h g 8 арил, гетероарил і C(=О)R , або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – або семи-елементне аліфатичне кільце; h R , незалежно, вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, h гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, або дві групи R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, щоб сформувати п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце; 9 10 11 12 13 14 R , R , R , R , R і R , незалежно, вибрані з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 h h h h алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гало, OR , C(=О)R , C(=О)OR , °C(=О)R , h h h h h h h h h C(=О)N(R )2, C(=О)NR SО2R , N(R )2, NR C(=О)R , NR C(=О)N(R )2, CN, NО2, CF3, OCF3, SR , h h h SOR , S02R , SО2N(R )2, і OSО2CF3; 8 R вибрано з групи, до складу якої входять водень, C 1-6 алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил; і p є 0, 1,2, 3, 4, або 5, f g за умови, що, коли p є 2, один з R і R є відмінним від етилу, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0023] В інших прикладах здійснення винаходу сполука має загальну структурну формулу (IIa): f де R є С 1-6 алкілом; g g 8 R являє собою водень або C 1-4 алкіл, або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – або шести – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; 9 R являє собою водень або C 1-3 алкіл; 10 R являє собою водень, гідрокси або С 1-3 алкокси; 11 12 R і R , незалежно, являють собою водень або С 1-3 алкіл; 13 R являє собою водень, гідрокси, С 1-3 алкокси або гало; 14 R являє собою водень, С 1-3 алкіл або С 1-3 алкокси; 8 R являє собою водень або С 1-3; і p є 0, 1,2, 3, 4, або 5, f g за умови, що коли p є 2, один з R і R є відмінним від етилу, 8 UA 107652 C2 або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0024] Ще в одних прикладах здійснення сполука має структурну формулу (IIb): f 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де R є метилом або етилом; g g 8 R являє собою водень або метил, або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, формують п'яти – елементне аліфатичне кільце з одним атомом азоту; 8 R є воднем; і p є 1 або 2, або їх фармацевтично прийнятна сіль або гідрат. [0025] У контексті даного винаходу, термін "алкіл" означає вуглеводневі групи з прямим і розгалуженим ланцюгом, що містять задане число атомів вуглецю, звичайно, метил, етил, і групи бутилу і пропілу з прямим і розгалуженим ланцюгом. Термін "циклоалкіл" визначений як циклічна вуглеводнева група, що містить задане число атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклогексил і циклопентил. [0026] Термін "гетероциклоалкіл" означає моноциклічні, біциклічні і трициклічні циклоалкілові групи, що містять один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з кисню, азоту і сірки в кільцевій стуктурі. Група "гетероциклоалкілу" може також містити оксо - групу (=0), приєднану до кільця. Перелік необмежуючих прикладів гетероциклоалкілових груп включає, не обмежуючись названим, 1,3-діоксолан, 2-піразолін, піразолідин, піролідин, піперазин, а піролін, 2H-піран, 4H-піран, морфолін, тіофолін, піперидин, 1,4-дитіан і 1,4-діоксан. [0027] Термін "гало" або "галоген" означає фтор, бром, хлор та йод. [0028] Термін "галогеналкіл" означає алкіловую групу, заміщену одним або декількома, наприклад від 1 до 3, галоген-замісниками, або фтором, хлором, бромом, йодом, або їх комбінаціями. Разом з цим, "галогенциклоалкіл" визначається як циклоалкілова група, що має одного або декількох замісників галогену. [0029] Термін "арил", окремо або в комбінації, означає моноциклічну або поліциклічну ароматичну групу, переважно, моноциклічну або біциклічну ароматичну групу, наприклад, феніл або нафтил. Якщо інше не вказано, група "арилу" може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним або декількома, і зокрема, від одного до трьох, такими компонентами, як галоген, алкіл, гідроксиалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, галогеналкіл, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно, алкілтіо, алкілсульфініл і алкілсульфоніл. Приклади арилових груп включають феніл, нафтил, тетрагідронафтил, 2-хлорфеніл, 3- хлорфеніл, 4- хлорфеніл, 2-метилфеніл, 4метоксифеніл, 3-трифторметилфеніл, 4-нітрофеніл, а також інші подібні компоненти. [0030] Термін "гетероарил" означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що містить одне або два ароматичні кільця, а також що містить, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки в ароматичному кільці, і яка може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним або декількома, і зокрема, від одного до трьох, такими замісниками, як гало, алкіл, гідрокси, гідроксиалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, галогеналкіл, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно, алкілтіо, алкілсульфініл і алкілсульфоніл. Приклади гетероарилових груп включають, але не обмежені такими компонентами, як тієніл, фурил, піридил, оксазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, імідизоліл, бензотіазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіазоніл і тіадіазоліл. [0031] Термін "алкілен" означає алкілову групу, що має замісника. Наприклад, термін "C 1-3 алкіленарил" відноситься до алкілової групи, яка містить від одного до трьох атомів вуглецю і заміщена ариловою групою. [0032] Термін "гідрокси" означає -OH. [0033] Термін "алкокси" означає -OR, де R являється алкілом. [0034] Термін "аміно" означає -NH2, а термін "алкіламіно" означає -NR2, де, щонайменше, один R є алкілом, а інший R є алкілом або воднем. [0035] Термін "ациламіно" означає R(=0)N-, де R є алкілом або арилом. 9 UA 107652 C2 5 10 [0036] Термін "алкілтіо" означає -SR, де R є алкілом. 10037] Термін "нітро" означає -N02. [0038] Термін "трифторометил" означає -CF3. [0039] Термін "трифторометокси" означає - O C F 3 . [0040] Термін "ціано" означає -CN. [0041] Термін "алкоксиалкіл" означає алкілову групу, де водень був заміщений алкокси – групою. [0042] Термін "гідроксиалкіл" означає алкілову групу, де водень був заміщений гідрокси – групою. [0043] Термін "алкілсульфініл" означає R-SO2-, де R є алкілом. [0044] Термін "алкілсульфоніл" означає R-SO3-, де R є алкілом. [0045] Термін "частина морфоліно" означає [0046] Термін "частина тетрагідрофурилу" означає 15 20 25 30 35 40 45 [0047] Термін "частина піперидинилу" означає , за вибором, заміщену групою -OH or-CH2OH. [0048] Терміни "ефективна кількість" і "терапевтично ефективна кількість, " використані відносно сполуки або композиції, означають кількість сполуки або композиції, достатню для забезпечення бажаного результату. Точна бажана або необхідна кількість змінюватиметься, залежно від специфіки використовуваної сполуки або композиції, способу введення її в організм і інших факторів. Таким чином, не завжди існує можливість визначення точної "ефективної кількості" або "терапевтично ефективної кількості". Проте відповідна ефективна кількість може бути визначене одним з традиційних способів, відомих кваліфікованому фахівцю з рівня техніки, за наслідками звичайних аналізів. [0049] Термін "відповідний" означає реально існуючий об'єкт, наприклад, частину, замісника або сполуку, які сумісні із сполуками або композиціями, передбаченими в даному винаході для досягнення поставленої мети. Прийнятність для досягнення поставленої мети може бути визначена одним із звичайних способів, відомих кваліфікованому фахівцю з рівня техніки, за наслідками звичайних аналізів. [0050] Термін "призначення", будучи використаним для опису дозування сполуки або композиції, означає одну єдину дозу або декілька доз сполуки або композиції. [0051] Термін "іn vivo" означає знаходження усередині живої істоти, наприклад, усередині тварини або людини. У контексті даного документа, речовини можуть бути терапевтично використані пацієнтом для лікування хворобливого стану або захворювання, або їх симптомів. Дані речовини можуть бути використані як профілактичні засоби для запобігання виникненню ознак або рецедівов хворобливих станів або пов'язаних з ними симптомів. [0052] Термін "еx vivo"означає знаходження поза організмом живої істоти. Приклади клітинних популяцій ex vivo включають клітинні культури in vitro і біологічні зразки, наприклад, зразки плинного середовища або тканин. Такі зразки можуть бути одержані із застосуванням способів, відомих з рівня техніки. Приклади зразків плинних середовищ включають кров, спинномозкову рідину, сечу, слину. Приклади зразків тканини включають пухлини і їх біопсії. У контексті даного винаходу, представлені сполуки можуть призначатися для численних застосувань як у терапевтичних, так і експериментальних цілях. [0053] Термін "радіосенсибілізуюча речовина" означає сполуку, введену людині або тварині в терапевтично ефективній кількості для підвищення чутливості клітин до радіомагнітного випромінювання та/або для активізації боротьби з захворюваннями, що піддаються лікуванню методом електромагнітного опромінювання. 10 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0 0 54 ] Т ер м ін и "электромагнітне випромінювання" і "радіація; випромінювання" означають, але не обмежуються названим, випромінювання з застосуванням довжини хвилі від -20 10 до 100 метрів. [0055] Термін "загибель клітини" означає процес, при якому припиняється функціонування, проліферація і метаболізм клітини. [0056] Термін "лікування раку" означає будь-який метод лікування раку, відомий з рівня техніки, що включає, не обмежуючись названим, хіміотерапію і лікування методом опромінювання. [0057] Термін "комбінація з", будучи використаним для опису введення сполуки карбазолу за даним винаходом і застосування будь-якого додаткового методу лікування, означає, що сполука карбазолу може бути введена до, одночасно з або після застосування додаткового методу лікування або їх комбінації. [0058] У контексті даного винаходу, терміни "лікувати, " "процес лікування, " "лікування, " і інші подібні терміни відносяться до усунення, зниження або ослаблення симптомів та/або умов, пов'язаних з процесом розвитку захворювання. Хоча і не виключено, але лікування захворювання або хворобливого стану не означає, що захворювання або хворобливий стан, або пов'язані з ними симптоми повністю зникають. У контексті даного документа, терміни "лікувати, " "процес лікування, " "лікування, " і інші подібні терміни можуть включати поняття "профілактичного лікування, " яке відноситься до зниження можливості виникнення або повторного розвитку захворювання чи хворобливого стану, або рецидиву раніше контрольованого захворювання або хворобливого стану у пацієнта, у якого на даний момент їх немає, але який відноситься до групи ризику відносно ого сприйнятливості і можливого повторного розвитку хвороби або хворобливого стану, або рецидиву хвороби або хворобливого стану. Термін "лікувати" і його синоніми припускають введення сполуки за винаходом в організм пацієнта, потребуючого такого лікування. [0059] У контексті даного винаходу поняття "лікування" включає також профілактику рецидиву або фазову профілактику, а також лікування гострих або хронічних проявів, симптомів та/або дисфункцій. Лікування може бути симптоматично орієнтоване, наприклад, направлене на придушення симптомів. Це може бути здійснено за короткий період часу, орієнтовано на середній термін, або може бути пролонгованим лікуванням, наприклад, в контексті підтримуючої терапії. [0060] Термін "ссавець" включає людей, домашніх тварин (наприклад, собак, кішок і коней), тварин зоопарку (наприклад, зебр, слонів і крупних кішок), тварин як джерел для отримання їжі (наприклад, корів, свиней, кіз і овець), а також тварин, які є дослідницьким матеріалом (наприклад, щурів, мишей, кіз і гвінейських свинок). [0061] Даний винахід направлений, частково, на розкриття того факту, що фармацевтичні композиції, які включають сполуки карбазолу, відповідні загальним структурним формулам (I) і (II), можуть бути застосовані для модуляції активності фактора транскрипції NF-кВ, наприклад, NF-кВ – опосередкованих імунних відповідей і умов, описаних в міжнародній патентній заявці PCT/US05/25884 з вказівкою Сполучених Штатів, зміст якої включений в даний документ методом посилання. [0062] У переважних прикладах здійснення сполуки карбазолу за структурною формулою (I) а R являеться метилом, етилом, NH ( CH 3 ) , OCH3, або формує п'яти-елементне аліфатичне 1 b кільце з R . В інших переважних прикладах здійснення винаходу R є метилом, етилом, NH 6 (CH3), OCH3, формує п'яти-елементне аліфатичне кільце з R , або формує п'яти-елементне 6 d аліфатичне кільце, що містить азот, з R . Ще в одному переважному прикладі здійснення R 7 являеться воднем, метилом, етилом, або формує п'яти-елементне аліфатичне кільце з R . 1 [0063] У переважних прикладах здійснення винаходу R є воднем або формує п'ятиa 2 елементне аліфатичне кільце з R . В інших переважних прикладах здійснення R є воднем або 3 гідрокси. У ще одних переважних прикладах здійснення R є воднем. У ще інших переважних 4 5 прикладах здійснення R є воднем. У ще одних переважних прикладах здійснення R є воднем 6 або гідрокси. У декількох переважних прикладах здійснення R є воднем, формує п'ятиb елементне аліфатичне кільце з R , або формує п'яти-елементне аліфатичне кільце, що містить b 7 азот, з R . У переважних прикладах здійснення R є воднем або формує п'яти-елементне d аліфатичне кільце з R . У ще одних переважних прикладах здійснення, n є 2 або 3. [0064] У переважних прикладах здійснення сполуки карбазолу за структурною формулою f 8 (II), R є метилом або етилом, R є воднем, метилом, етилом або формує п'яти-елементне f 8 8 9 10 11 12 13 14 аліфатичне кільце, що містить азот, з R і R , або R є воднем, R , R , R , R , R , і R є воднем. У ще одних прикладах здійснення p є 2 або 3. 11 UA 107652 C2 [0065] Двома додатковими сполуками карбазолу, що застосовуються при лікуванні цілого ряду різних хвороб і хворобливих станів, є 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [0066] Даний винахід включає всі можливі стереоізомери і геометричні ізом ери сполук за структурною формулою (I) і (II). Даний винахід включає як рацемічні сполуки, так і оптично активні ізомери. Коли сполука за структурною формулою (I) або (II) потрібна у вигляді окремого енантіомеру, вона може бути отримана або методом повторного розчинення кінцевого продукту, або методом специфічного синтезу або із ізомерно чистого стартового матеріалу, або з використанням хірального додаткового реагенту, див., наприклад, Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), (Чотиригранник: Асиметрія, 8(6)) сторінки 883-888 (1997). Розчинення кінцевого продукту, проміжного або стартового матеріалу може бути забезпечено за допомогою будьякого способу, відомого з рівня техніки. Крім того, у ситуаціях, де можливе існування таутомерів сполук за структурною формулою (I) або (II), даний винахід розповсюджується на всі таутомерні форми вказаних сполук. [0067] Проліки сполук за структурною формулою (I) і (II) також можуть використовуватися як сполука для здійснення способу за даним винаходом. Встановлено, що вирішення проблеми із застосуванням проліків, коли хімічний склад сполуки частково змінено (derivatized) з утворенням форми, яка підходить для приготування та/або введения в організм, а потім вилучення як лікарського засобу in vivo, було успішно використано для тимчасової (наприклад, біооборотної) зміни фізико-хімічних властивостей сполуки (див. H. Bundgaard, Ed., " Design of Prodrugs (Разраблення проліків)," Elsevier, Amsterdam, (1985); R.B. Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Разраблення ліків методами органічної хімії і дія таких ліків)," Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992); K.M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83 (1995)). [0068] Сполуки за даним винаходом можуть містити одну або декілька функціональних груп. Функціональні групи, за бажанням або за потреби, можуть бути модифіковані для забезпечення проліків. Відповідні проліки включають, наприклад, кислотні похідні, такі як аміди і складні ефіри. Також кваліфіковані фахівці віддають належне N-окисидам, які можуть використовуватися як проліки. [0069] Сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді солей. Фармацевтично прийнятні солі сполук за винаходом, взагалі, являються переважними у способах за винаходом. У контексті даного винаходу, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей або цвіттеріонних форм сполук за структурною формулою (I) і (II). Солі сполук за формулою сполук (I) і (II) можуть бути приготовані підчас заключного виділення і очищення сполук або окремо у результаті реакції сполуки з кислотою, що має відповідний катіон. Фармацевтично прийнятні солі сполук за структурною формулою (I) и (II) являються аддитивними кислотними солями, які утворені з використанням фармацевтично прийнятних кислот. Приклади кислот, які можуть використовуватися для формування фармацевтично прийнятних солей, включають неорганічні кислоти, такі як азотна, борна, хлористоводнева (соляна), бромистоводнева, сірчана та фосфорна кислота, а також органічні кислоти, наприклад, щавлева, малеїнова, янтарна та лимонна кислота. Необмежувальні приклади солей сполук за даним винаходом включають, але не обмежуються названим такі солі, як гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, сульфат, бісульфат, 2-гідроксиетансульфонат, фосфат, водневий фосфат, ацетат, адипат, алгінат, аспартат, бензоат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гіцеролфосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, формат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, ізетіонат, саліцилат, метансульфонат, мезітиленсульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, 12 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пікрат, півалат, пропіонат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глютамат, бікарбонат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, етансульфонат, бензол сульфонат і p-толуолсульфонат. Крім того, наявні доступні аміногрупи, що присутні в сполуках за винаходом, можуть бути кватернізовані метилом, етилом, пропілом і бутилхлоридами, бромідами і йодидами; етаном, діетилом, дибутилом і діамілсульфатами; децилом, лаурилом, міристилом і стерилхлоридами, бромідами і йодидами; і бензил-і фенетилбромідами. У світлі вищевикладеного, будь-яке посилання на сполуки за даним винаходом, що з'являється у даному документі, означає поширення захисту на сполуки за структурною формулою (I), та/або (II), також як і на їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або їх проліки. [0070] Сполуки за структурною формулою (I) і (II) також можуть бути коньюговані або зв'язані з допоміжними частинами, які забезпечують активізацію сприятливих ознак сполуки в способі терапевтичного застосування. Такі коньюгати можуть активізувати перенесення сполук у специфічну анатомічну ділянку або задану область (наприклад, у пухлину), забезпечити пролонговану наявність терапевтичних концентрацій сполук у цільових клітинах, змінювати фармакокинетичні та фармакодинамічні властивості сполук, та/або покращувати терапевтичний індекс або профіль безпеки сполук. Перелік відповідних допоміжних частин включає, наприклад, амінокислоти, олігопептиди або поліпептиди, наприклад, антитіла, такі як моноклональні антитіла, а також інші розроблені методом генної інженерії антитіла; зокрема, натуральні або синтетичні ліганди на рецептори в цільових клітинах або тканинах. Перелік інших відповідних допоміжних речовин включає жирну кислоту або ліпідні частини, які викликають біорозподіл та/або поглинання сполуки цільовими клітинами. (див., наприклад, Bradley et al., C l in . C anc er Res . ( К л ін і чн і д ослідження раку) (2001) 7:3229). [0071] Сполуки за даним винаходом являються сильними інгібіторами NF-кВ. Таким чином, сполуки за формулою (I) і (II) представляють інтерес для застосування в терапії, зокрема для лікування багатьох захворювань, де пригнічення NF-кБ вважається корисним. Пригнічення NFкВ є особливо привабливим, тому що таке пригнічення забезпечує апоптоз, антимікробну, антипротозойну, антивірусну і протизапальну дію, які всі корисно впливають на процесс лікування різних хворобливих станів. Саме тому сполуки за формулою (I) і (II) мають використовуватися при лікуванні багатьох розладів, хвороб, і хворобливих станів. [0072] Потенційні можливості даної сполуки карбазолу визначаються шляхом вимірювання здатності сполуки пригнічувати діяльність NF-кВ або активізувати p53. Активізація p53 звичайно вимірюється з використанням аналізу на ефект дози, в процесі якого чутлива система, що бере участь в дослідженнях, входить в контакт із сполукою за винаходом при цілому діапазоні концентрацій, включаючи, від концентрацій, при яких не спостерігається ніякого ефекту або відчувається мінімальний результат, через вищі концентрації, при яких спостерігається частковий результат, і до концентрацій насичення, при яких одержують максимальний результат. Теоретично, такі аналізи на ефект дози активізуючих сполук можуть бути представлені у вигляді сигмоїдальной кривої, що виражає ступінь активізації як функцію концентрації. Крива, теоретично, також проходить через точку, в якій концентрація є достатньою для збільшення активності до рівня, що на 50 % перевищує різницю між показником базової лінії і показником максимальної активності в процесі дослідження. Така концентрація визначена як ефективна концентрація (50 %) або величина EC50. Визначення величини EC50 забезпечується з використанням звичайних біохімічних (безклітинних) методів дослідження або методів, заснованих на дослідженняхі клітин. [0073] Порівняння ефективності активізуючих речовин часто забезпечуються з посиланням на порівняльні величини EC50, при цьому вище значення EC50 вказує на те, що досліджувана сполука є менш сильною, а нижче значення EC50 вказує на те, що сполука є більш сильною, ніж посилальна сполука. Сполука за даним винаходом проявляє несподівано високу потенційну спроможність, тобто активізацію p53 в дослідженні клітинної лінії репортера люциферази. Сполуки за винаходом, піддані описаним нижче клітинним дослідженням, продемонстрували значення EC 5 0 для активізації p53, примірно, менше, ніж 1,35 µМ. У окремих прикладах здійснення сполуки за даним винаходом продемонстрували значення EC50, приблизно, менше 1,0 µМ. У інших прикладах здійснення винаходу сполуки продемонстрували значення EC50, приблизно, менше 0,75 µМ, приблизно, менше 0,50 µМ, приблизно, менше 0,30 µМ, приблизно менше 0,20 µМ або менше 0,05 µМ. [0074] Особливо важливе значення має застосування сполук карбазолу за даним винаходом для лікування раку, запальних процесів, аутоімунної хвороби, захворювань, спричинених мікробною, протозойною, або вірусною інфекцією, хвороби "трансплантат проти хазяїна", стану, пов'язаного з ВІЛ-інфекцією, або передзлоякісних клітин, які набули залежності від істотно 13 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активного NF-кВ. Різні види раку, які можуть піддаватися лікуванню відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ткими хворобами, як нирково-клітинний рак, саркома, рак простати, рак молочної залози, рак підшлункової залози, мієлома, мієлоїдний і лімфобластний лейкоз, нейробластома, гліобластома, і саркома, викликана інфекцією HTLV (Tлимфотропного вірусу людини). [0075] Тому передбачається, що сполуки за формулою (I) і (II) доцільно застосовувати для лікування безлічі хвороб і хворобливих станів. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування сполук за формулою (I) і (II) або їх фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, що містить будь-яку їх одиницю (форму), з метою виготовлення медикаменту для лікування вказаних хвороб і хворобливих станів. [0076] Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися у терапевтичних цілях як чиста хімічна речовина, але більш переважним є введення сполук за структурною формулою (I) або (II) у вигляді фармацевтичної композиції або лікувального засобу. Таким чином, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає сполуку за формулою (I) або (II) разом з фармацевтично прийнятним розбавником або носієм. Також предоставлено спосіб приготування фармацевтичної композиції, що містить суміш сполуки за формулою (I) або (II) з фармацевтично прийнятним її разбавником або носієм. [0077] Відповідно, даний винахід також забезпечує лікувальні засоби, що містять сполуку за структурною формулою (I) або (II) або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки або їх гідрат разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і, за вибором, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами. Носії є "прийнятними" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами лікувального засобу і ненанесення шкоди його реципієнту. [0078] Лікувальні засоби за даним винаходом можуть вводитися в організм стандартними методами для лікування наведених вище захворювань, наприклад, перорально, парентерально, через слизисту оболонку (наприклад, під язик або за щоку), місцево, трансдермально, ректально або через інгаляцію (наприклад, носову або глибоку інгаляцію легені). Парентеральне введення включає, але не обмежене далі названим, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньооболонкове і внутрішньосуставне введення. Парентеральне введення також може бути досягнуте, використовуючи технологію високого тиску, наприклад, із застосуванням POWDERJECT™ (виробництва фірми Powderject Pharmaceuticals, Plc, Oxford, England, що спеціалізується у виробництві вакцин). Композиція також може бути введена у формі імплантату, який дозволяє забезпечити повільне вивільнення композиції, а також її повільне і контрольоване введення методом вливання. [0079] Для перорального прийому, включаючи щокове призначення, композиція може бути виготовлена у формі таблеток або пігулок, вироблених традиційними способами. Наприклад, таблетки і капсули для перорального прийому можуть містити звичайні наповнювачі, такі як зв'язувальні засоби (наприклад, сироп, акація, желатин, сорбітол, трагакант, рослинний слиз крохмалю, або полівінілпіролідон), наповнювачі (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль кукурудзи, фосфат кальцію, або сорбітол), змащувальні матеріали (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію), розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або натрійкрохмальгліколят (натрієва сіль гліколяту крохмалю)), або засоби зволожування (наприклад, натрійлаурілсульфат). Таблетки можуть бути покриті згідно з методами, відомим з рівня техніки. [0080] Як альтернатива, сполуки за даним винаходом можуть бути включені в рідкі препарати для орального введення, наприклад, водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири. Крім того, лікарські засоби, що містять такі сполуки, можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для з'єднання з водою або іншим відповідним носієм перед використовуванням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, наприклад, суспендуючі засоби, такі як сироп сорбітолу, метил целюлоза, сироп глюкози/цукру, желатин, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію, і гідрогенізовані харчові жири; емульгуючі засоби, такі як лецитин, сорбітан моноолеат, або акація; безводі носії (які можуть включати рослинні масла), такі як мигдалеве масло, фракціоноване кокосове масло, масляні складні ефіри, пропіленгліколь і етиловий спирт; а також консерванти, такі як метил або пропіл p-гідроксибензоат і сорбінова кислота. [0081] Такі препарати можуть бути виготовлені у вигляді свічок, наприклад, таких, що містять звичайні основи для приготування свічок, а саме, масло какао або інші гліцериди. Композиції для інгаляцій звичайно готуються у вигляді розчину, суспензії або емульсії, які можуть вводитися або у вигляді сухого порошку, або у вигляді аерозоля з використанням традиційного пропелланта, наприклад, дихлордифторметану або трихлорофторметану. Звичайні місцеві і 14 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 трансдермальні лікарські засоби включають традиційні водні або неводні носії, такі як очні краплі, креми, мазі, лосьйони і пасти, або виконані у вигляді пластиру, що містить лікарську речовину, "латки" або мембрани. [0082] Крім того, композиції за даним винаходом можуть бути приготовані для парентерального введення за допомогою ін'єкції або методом безперервного вливання. Лікарські засоби, призначені для ін'єкції можуть бути приготовані у вигляді суспензій, розчинів або емульсій в масляних або водних носіях і можуть містити суспендуючі, стабілізуючі та/або розсіюючі речовини. Як альтернатива, активний інгрідієнт може бути присутнім у вигляді порошку, який перед застосуванням утворює прийнятну структуру з відповідним носієм (наприклад, стерильною, апірогенною водою). [0083] Композиція за даним винаходом також може бути приготована як препарат депо. Такі лікарські засоби тривалої дії можуть вводитися за допомогою імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язової ін'єкції. Відповідно, сполуки за даним винаходом можуть бути приготовані з відповідними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, емульсія в прийнятному маслі), іонообмінними смолами, або як малорозчинні похідні (наприклад, малорозчинна сіль). [0084] Композиція також може бути приготована у вигляді ліпосомного препарату. Ліпосомний препарат може включати ліпосоми, які проникають у клітину або у роговий шар шкіри і сплавляється з клітинною мебраною, у результаті чого відбувається перенесення вмісту ліпосоми у клітину. Ліпосоми описані, наприклад, у таких документах, як патент U.S. № 5,077,211, патент U.S. №. 4,621,023 і патент U.S. №. 4,508,703, кожен з яких включено до даного документу методом посилання. [0085] З метою ветеринарного застосування, сполука за формулою (I) або (II), або фармацевтично прийнятна сіль, або проліки вводяться у вигляді прийнятного лікарського засобу відповідно до нормальної ветеринарної практики. Ветеринар може з готовністю визначити режим дозування і шлях введення, який найбільш відповідає специфічності тварини. Перелік тварин, що підлягають лікуванню даними сполуками і за допомогою даних способів включає, але не обмежується названим, домашніх улюбленців, худобу, циркових або атракціонних тварин і різновиди тварин, що утримуються у зоопарку. Си нт ет и чн і м е то д и [0086] Сполуки за формулою (I) і (II) можуть бути приготовані будь-яким підходящим способом, відомим з рівня техніки, або наступними способами, що утворюють частину даного винаходу. Зокрема, сполуки за структурною формулою (I) і (II) можуть бути приготовані відповідно до наведених далі синтетичних схем. [0087] Відносно до синтетичних способів, прикладів і опису, абревіатури мають наступне значенняs: ДМФА (DMF) NaH хв ТШХ(TLC) CH2C12 CHC13 MeOH Na2S04 AICI3 AcCl РХ-МС (LCMS) Et20 Na2C03 ВЕРХ (HPLC) год. NaHC03 NaCl HC1 г екв диметилформамід гідрид натрію хвилина тонкошарова хроматографія метиленхлорид хлороформ метанол сульфат натрію хлорид алюмінію ацетилхлорид рідинна хроматографія з тандемною мас-спектрометрією діетиловий ефір карбонат натрію (куховарська сіль) високоефективна рідинна хроматографія година бікарбонат натрію хлорид натрію соляна кислота (хлористоводнева кислота) грам еквівалент 15 UA 107652 C2 ДМФА (DMF) моль ммоль мл H2SO4 K2CO3 Pd(OAc)2 Pd(PPh3)4 P(OEt)3 NaH TfOH EtOH ЯРМ (NMR) EtOAc ТГФ(THF) NaOH NMP DBU MsCl TEA Na2S04 (Boc)20 Py PdCl2(PPh)3 PhN02 KOAc Pd(dppf)Cl2 AcOK PPh3 PPh30 BBr3 CH3CN PhSH Cs2C03 STAB NEt3 ДМФА (DMF) 5 10 15 20 диметилформамід моль мілімоль мілілітр сірчана кислота карбонат калію ацетат паладію тетра(трифенілфосфіно)паладій триетоксифосфін гідрид натрію трифторометансульфонова кислота етанол ядерна магнітна резонансна спектрометрія етилацетат тетрагідрофуран гідроксид натрію N-метилпіролідинон l, 8-діазобіцикло[5.4.0]ундец-7-ен мезилхлорид триетаноламін сульфат натрію дитерт-бутилкарбонат піридин дихлор-трифенілфосфін-паладій (II) нітробензол калію ацетат дихлоро-((біс-дифенілфосфіно)фероценіл)-паладій(II) ацетат калію трифенілфосфін трифенілфосфіну оксид трибромбор ацетонітрил тіофенол карбонат цезію натрію триацетоксиборогідрид триетиламін диметилформамід [0088] Треба розуміти, що для забезпечення сполук за структурною формулою (I) і (II), відповідно до загальних принципів синтетичної органічної хімії, можуть бути використані групи захисту. Реактиви, що формують групу захисту, відомі кваліфікованим спеціалістам галузі з рівня техніки, например, див. T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition (Групи захисту у органічному синтезі)," John Wiley and Sons, Inc., NY, N.Y. (1999). Дані групи захисту видаляють, коли це необхідно, за рахунок створення відповідних основних, кислих або гідрогенолітичних умов, відомих кваліфікованим спеціалістам галузі. Відповідно, сполуки за структурною формулою (I) і (II), не специфічно проілюстровані в даному документі, можуть бути приготовані кваліфікованими спеціалістами в даній галузі. [0089] Крім того, сполуки за формулою (I) і (II) можуть бути конвертовані в інші сполуки за формулою (I) і (II). Так, наприклад, окремий замісник R може бути інтерконвертований для приготування іншої відповідно заміщеної сполуки за формулою (I) або (II). Приклади відповідних a інтерконверсій включають, не обмежуючись названим, OR у гідрокси за допомогою підходящих засобів (наприклад, використовуючи таку речовину, як SnCh або каталізатор паладію, такий як паладій на вуглецевому носієві), або аміно у заміщений аміно, такий як ациламіно або сульфоїламіно, застосовуючи стандартні режими ацилювання або сульфонування. [0090] Сполуки за формулою (I) і (II) можуть бути приготовані як окремі стереоізомери як рацемічна суміш. Окремі стереоізомери сполук за винаходом можуть бути приготовані із рацематів шляхом розчинення (розкладання), застосовуючи методи, відомі з рівня техніки, для розділення рацемічних сумішей на їх складові стереоізомери, наприклад, використовуючи ВЕРХ 16 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (HPLC) на хіральній колонці із застосуванням гіперсилнафтилмочевини, або проводячи розділення солей стереоізомерів. Сполуки за винаходом можуть бути вилучені разом з молекулами розчинника методом кристалізації або випаровування відповідного розчинника. Загальні синтетичні методики Схема 1 Загальна методика алкілування карбазолів [0091] Карбазол 1 розчиняли або суспендували у ДМФА (DMF). Далі додавали NaH ( 3 е кв . ). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5-10 хв. до припинення піноутворення. Додавали гідрохлорид хлориду (1,3 екв.) і реактивну суміш витримували при температурі 5060 °C протягом 2-16 год. (моніторинг процесу TLC (тонкошарової хроматографії (ТШХ)); елюенти: CH2Cl2/етилацетат, 1:1 для наявності стартового карбазолу; CHCl3/MeOH, 9:1 для чистоти продукту). Отриману суміш розбавляли водою. При утворенні осаду останній відфільтровували і висушували на повітрі. Якщо осад не утворювався (Таблиця 1), суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт висушували в атмосфері N a 2 S 0 4 , ви п ар о в ув а л и, а залишок піддавали очищенню методом хроматографії (силікагель, CHCl3/MeOH). Отримані продукти 2a і 2b показані в Таблиці 1. Загальна методика ацилування алкілованих карбазолів [0092] Карбазол 2 розчиняли в нітробензолі. Розчин охолоджували на льодяній бані, потім додавали AICI3 (5 екв.) і AcCl (5 екв.). Реактивну суміш витримували протягом 2-16 год. (моніторинг РХ-МС (LC-MS)). Зразок реактивної суміші розчинювали у Et 2 0, а п от і м ві д ф і л ьт р ов ув а л и з о с а д у, п іс л я ч о го р оз ч ин я л и у MeOH. Отриману суміш розбаляли водою, нейтралізували Na 2 CО 3 і екстрагували CHCI3. Екстракт випаровували. Залишок очищали спочатку методом хроматографії у короткій колонці на сілікагелі (CHCI3/MeOH), щоб видалити нітробензол; потім, у разі необхідності, у колонці на силікагелі або методом ВЕРХ (HPLC). Отримані продукти 3a і 3b показані в Таблиці 1. Схема 2 3,6-Діацетилкарбазол (4) [0093] Карбазол 1 (16,9 г, 0,1 моля) розчиняли у нітробензолі (300 мл). Безводний AICI3 (54,0 г, 0,4 моля) додавали при перемішуванні і охолоджували на льодяній бані. Далі повільно по краплям додавали AcCl (55,5 г, 0,7 моля). Реактивній суміші надавали змоги при перемішуванні нагрітися до кімнатної температури і витримували протягом 13 годин. При охолоджуванні на льодяній бані малими порціями додавали воду (500 мл). Охолоджувальну баню видаляли, а суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 год. і екстрагували з CHCI3 (3 × 150 мл). Комбіновані екстракти послідовно промивали насиченими розчинами NaHC03 і NaCl, висушували безводним Na 2 SО 4 і випаровували. Залишок піддавали очищенню методом колончастої хроматографії (силікагель, CHCl3/MeOH), щоб отримати 12,5 г (50 %) 3,6діацетилкарбазолу (4). [0094] Для алкілування сполуки 4 була застосована загальна методика алкілування карбазолів. Отримані продукти 3c-f показані в Таблиці 1. Схема 3. 17 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 Приготування бромалкілдіацетилкарбазолів 5a-c [0095] Діацетилкарбазол 4 розчиняли у ДМФА (DMF), далі додавали NaH (3 екв.). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Додавали дибромалкан (7 екв.). Реактивну суміш витримували протягом 1 год. ( 5a пр и к імн а тн і й т ем пе р ат ур і ; 5b пр и 40 °C; 5c п ро тя г ом 20 хв. при 70 °C; моніторинг ТШХ (TLC), CH2Cl2/етилацетат, етилацетат 4:1). Суміш далі розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Комбіновані екстракти промивали водою і розсолом, висушували з використанням N a 2 SО 4 і в и па р ов ув а л и . Залишок піддавали очищенню методом колончастої хроматографії (силікагель, CHCl3), щоб отримати 5a (21 %), 5 b (29 %), і 5c (74 %). Алкілування амінів з використанням бромалкілдіацетилкарбазолів 5a-c. [0096] Бромід 5 ро з ч ин ял и в Д МФ А (DMF), додавали амін (надлишок, див. Табл. 3). Суміш витримували при 60 °C протягом 12 год. (моніторинг процесу ТШХ (TLC); CH2Cl2/етилацетат, 1:1 для наявності стартового карбазолу; CHCl3/MeOH, 9:1 для чистоти продукту). Реактивну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Комбіновані екстракти висушували з використанням Na 2 SО 4 . Залишок піддавали очищенню методом колончастої хроматографії (силікагель, CHCl3/MeOH). Продукт розчиняли у суміші CH2C12 і MeOH. Додавали 4M HC1 у діоксані і суміш випаровували. Залишок розтирали у порошок з Et 2 О і , у р аз і н еоб х і д нос ті , з е т и лац е та т о м аб о ац ет он о м . Отримані продукти 6a-h показані в Таблиці 3. Сх е м а 4 [0 0 97 ] Д л я ац и л ув а нн я 2, була застосована методика, подібна до методики, описаної за Схемою 1. Отримані продукти 7a-d показані в Таблиці 4. Сх е м а 5 3, 6- Б іс ( х л ор пр о пі он і л ) - 9- N , N - д і ет и л ам і не т и л ка рб аз о л (8 ) [0 0 9 8] Ро з ч ин 1- N, N- ді е ти л а м ін ет и л ка р б аз о л у (0,23 г, 0,86 ммоля) у 2 мл нітробензолу охолоджували на льодяній бані. Додавали AICI3 (0,57 г, 4,3 ммолів) і 3-хлорпропіонілхлорид (0,4 мл, 4,2 ммолів). Реактивну суміш перемішували протягом 12 год. (моніторинг РУ-МС (LC-MS)) і розчиняли водною HCl. Продукт екстрагували з використанням CHCI3, а фільтрат випаровували. Залишок швидко очищали методом хроматографії у короткій колонці на силікагелі (CHCI3/MeOH) для отримання 0,38 г (91 %) сполуки 8 у вигляді її гідрохлориду. 18 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1,2,10,1l-Тетрагідро-6-N, N-диметиламіоетил - 6H -дициклопента [c, g] карбазол - 3,9-діон (9) [0099] Сполуку 2 (0,38 г, 0,79 ммоля) розчиняли у 98 % H2S04 (3 мл). Реактивну суміш нагрівали до 95 °C, витримували при даній температурі протягом 2,5 год. (моніторинг ТШХ (TLC), CHCl3/MeOH, 4:1) і вливали у льод. Отриману суміш нейтралізували сухим Na2CО3 і екстрагували з використанням CHCI3. Екстракт випаровували, а залишок очищали методом колончастої хроматографії (CHCl3/MeOH). Отриманий напівфабрикат (0,08 г) розчиняли у MeOH. Додавали 4M HC1 у діоксані і суміш випаровували. Залишок суспендували у MeOH, а суспензію піддавали нагріванні із зворотним холодильником. (Тверда речовина не розчинялася при веденні процесу.) Суспензію охолоджували, а тверду речовину відфільтовували, щоб отримати 0,007 г (2 %) сполуки 9 у вигляді її гідрохлориду. Схема 6 2-Метил-2'-нітро-l, l'-біфеніл (10a) [00100] 2-Метилфенілборонова кислота (0,64 г, 4,7 ммолів) і 2-нітроідобензол (1,0 г, 4,0 ммоля) були розчинені в суміші MeOH (20 мл) і води (4 мл). Були додані K2CO3 (1,1 г, 8,0 ммолів) і Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,08 ммоля). Реактивна суміш була промита сильним потоком аргону, нагріта до 50 °C, витримувалась протягом 12 годин при такій температурі і була відфільтрована через Celite (целіт). Остання була промита з використанням MeOH. Фільтрат випаровували, а залишок використовували далі без очищення. 4,4'-Диметокси-2-нітро-l, l'-біфеніл (10h) [0100] 4- Метилфенілборонова кислота (3,00 г, 19,7 ммолів) і 4-хлоро-3-нітроанізол (3,69 г, 11,6 ммолів) були розчинені в суміші діоксану (40 мл) і води (10 мл). Були додані K2CO3 (5,44 г, 23,2 ммолів) і Pd(PPh3)4 (1,14 г, 0,6 ммоля). Реактивна суміш була нагріта у арагоні до 80 °C, витримувалась протягом 12 годин при такій температурі (моніторинг ТШХ (TLC): гексан/етилацетат, 4:1), охолоджувалася і фільтрувалася через Celite (целіт). Остання була промита з використанням CH2CI2, а фільтрат - випарений. Залишок розчиняли у CH2CI2, і розчин випаровували для отримання 6,0 г напівфабрикату біфенілу 10h, який було піддано кристалізації без очищення. [0101] Аналогічна методика була використана для отримання біфенілів 10b-g. Загальна методика синтезу карбазолів [0102] Напівфабрикат біфенілу 10 було розчинено у (EtO)3P. Реактивну суміш витримували при 125-140 °C у потоку аргону протягом, приблизно, 48 год. (моніторинг ТШХ (TLC): гексан/етилацетат, 1:1) і розбавляли водою. Осад фільтрували і промивали з використанням Et2О. Якщо осад не було сформовано, продукт екстрагували з використанням етилацетату, екстракт випаровували, а залишок очищали у короткій колонці на сілікагелі (гексан/етилацетат). Отримані продукти 11 a-g показані в Таблиці 5. 2,7-Диметокси-9H-карбазол (11h.) [0103] Реакція відбувалася у колбі (флаконі). Напівфабрикат біфенілу 10h (6,0 г) розчиняли у P(OEt)3 (36 мл). Колбу продували аргоном. Реактивну суміш нагрівали до 90 °C, витримували при такій температурі протягом 12 годин і охолоджували. У результаті, карбазол осаджувався. Додавали суміш Et2О/C H 2 C l 2 . Осад відфільтровували і промивали з використанням C H 2 CI 2 . Ф і ль тр а т в и па р ов ув а л и. Знову додавали P(OEt)3, і суміш залишали кристалізуватися протягом 24 год. Такі операції повторували до тих пір, поки не припинялося утворення осаду, а результати ТШХ (TLC) не починали свідчити про зникнення стартового біфенілу. В цілому, було отримано 2,9 г карбазолу (65 % нараховано за дві операції.) [0104] Для алкілування сполуки 11 була використана загальна методика алкілування карбазолів. Отримані сполуки 12a-i показані в Таблиці 1. 19 UA 107652 C2 [0105] Для ацилування 12 була використана методика, подібна тій, що була описана для Схеми 1. Однак для моноацетилування кількість AcCl і AICI3 була знижена до 1,5 екв. Отримані сполуки 13a-j показані в Таблиці 2. Схема 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-інданон-l-іл)-[l, 3,2]-діоксоборолан (14aX=CH2) [0106] 4Трифторметилсульфонілокси-l-інданон (9,7 г, 34,6 ммолів) і біс(пінаколато)дибор (11,4 г, 45.0 ммолів) були розчинені у діоксані (100 мл). Були додані AcOK (6,8 г, 69,2 ммолів) і Pd(dppf) 2 C l 2 (1,3 г, 1,8 ммолів). Реактивну суміш нагрівали у потоку аргону до 80 °C, утримували при такій температурі протягом 12 год., охолоджували і фільтрували через Celite (целіт). Фільтрат випаровували. Залишок розчиняли у C H 2 CI 2 і о чи щ а л и у к ор о тк і й к о л онц і н а с и л ік а г е лі (гексан/етилацетат) для отримання 9,5 г продукту, що містить 20 % (мас) біс(пінаколато)дибору. Продукт використовували для наступної операції без додаткового очищення. [0107] Ефір боронової кислоти був приготований по такому ж принципу із броміду. Більш чистий продукт був отриманий при використанні 1 екв. біс(пінаколато)диборону. 4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(2-метилізоіндолін-l-он)-іл]-[l, 3,2]-діоксоборолан (14b X=NMe) [0108] 4-Бромо-2-метилізоіндолін-l-он (3,23 г, 14,3 ммолів) і біс(пінаколато)дибор (4,72 г, 18,6 ммолів) були розчинені у діоксані (60 мл). Були додані AcOK (2,80 г, 28,6 ммолів) і Pd(dppf) 2 C l 2 (0,5 г, 0,7 ммоля). Реактивну суміш нагрівали у потоку аргону до 80 °C, утримували при такій температурі протягом 12 годин, охолоджували і фільтрували через Celite (целіт). Фільтрат випаровували. Залишок розчиняли у C H 2 CI 2 і о чи щ а л и у к ор о тк і й к о л онц і н а с и л ік а г е лі (гексан/етилацетат) для отримання 4,2 г продукту, що містить 20 % (мас.) біс(пінаколато)дибору. Продукт використовували для наступної операції без додаткового очищення. Біфеніл 15a (X=CH2, R=H) [0109] 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-інданон-l-іл)-[l, 3,2]-діоксоборолан (2,17 г, 8,4 ммолів) і oнітроіодобензол (2,70 г, 10,9 ммолів) були розчинені у суміші діоксану (30 мл) і води (5 мл). Були додані K2CО3 (2,30 г, 16,7 ммолів) і Pd(PPh3)4 (0,48 г, 0,4 ммоля). Реактивну суміш нагрівали у потоку аргону до 80 °C, утримували при такій температурі протягом 24 годин, (моніторинг ТШХ (TLC): гексан/етилацетат, 4:1), охолоджували і фільтрували через Celite (целіт). Фільтрат випаровували. Залишок розчиняли у CH 2 C I 2 . Нерозчинений осад відфільтровували. Фільтрат частково випаровували, а продукт очищали у ко р от к і й ко л он ц і н а с и л і ка г е л і (гексан/етилацетат) для отримання 2,5 г продукту, що містить PPh3О. Продукт було циклізовано без додаткового очищення. Біфеніл 15b (X=CH2, R=OMe) [0110] 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-інданон-l-іл)-[l, 3,2]-діоксоборолан ( 1 ,20 г, 4,6 ммолів) і oнітроіодобензол (0,87 г, 4,6 ммолів) були розчинені у суміші діоксану (10 мл) і води (2 мл). Були додані K2 C 0 3 ( 1 ,28 г, 9,2 ммолів) і Pd(PPh3)4 (0,27 г, 0,2 ммоля). Реактивну суміш нагрівали у потоку аргону до 80 °C, утримували при такій температурі протягом 24 годин, (моніторинг ТШХ (TLC): гексан/етилацетат, 4:1), охолоджували і фільтрували через Celite (целіт). Фільтрат випаровували. Залишок розчиняли у CH 2 C I 2 . Нерозчинений осад відфільтровували. Фільтрат частково випаровували, а продукт очищали у ко р от к і й ко л он ц і н а с и л і ка г е л і (гексан/етилацетат) для отримання 1,25 г продукту, що містить PPh3О. Продукт було циклізовано без додаткового очищення. Біфеніл 15c (X=NMe, R=H) [0111] 4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(2-метилізоіндолін-l-он)-іл]-[l, 3,2]- діоксоборолан ( 2 ,4 3 г, 8,9 ммолів) і o-нітроіодобензол (2,44 г, 9,80 ммолів) були розчинені у суміші діоксану (30 мл) і води 20 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (6 мл). Були додані K2 CО 3 ( 2, 5 0 г, 18,1 ммолів) і Pd(PPh3)4 (0,51 г, 0,4 ммоля). Реактивну суміш нагрівали у потоку аргону до 80 °C, утримували при такій температурі протягом 24 год., (моніторинг ТШХ (TLC): гексан/етилацетат, 4:1), охолоджували і фільтрували через Celite (целіт). Фільтрат випаровували. Залишок розчиняли у CH 2 C I 2 . Нерозчинений осад відфільтровували. Фільтрат частково випаровували, а продукт очищали у ко р от к і й ко л онц і на с и л і к аг е л і (гексан/етилацетат) для отримання 2,3 г продукту, що містить PPh3О. Продукт було циклізовано без додаткового очищення. Біфеніл 15d (X=NMe, R=OMe) [0111] 4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(2-метилізоіндолін-l-он)-іл]-[l, 3,2]- діоксоборолан ( 0 ,9 7 г, 3,6 ммолів) і 4-хлоро-3-нітроанізол (0,67 г, 3,6 ммолів) були розчинені у суміші діоксану (10 мл) і води (2 мл). Були додані K2 CО 3 ( 0 ,9 8 г, 7,2 ммолів) і Pd(PPh3)4 (0,21 г, 0,2 ммоля). Реактивну суміш нагрівали у потоку аргону до 80 °C, утримували при такій температурі протягом 24 год., (моніторинг ТШХ (TLC): гексан/етилацетат, 4:1), охолоджували і фільтрували через Celite (целіт). Фільтрат випаровували. Залишок розчиняли у CH 2 C I 2 . Нерозчинений осад відфільтровували. Фільтрат частково випаровували, а продукт очищали у ко р от к і й ко л онц і на с и л і ка г е л і (гексан/етилацетат) для отримання 0,76 г продукту, що містить PPh3О. Продукт було циклізовано без додаткового очищення. Карбазол 16a (X=CH2, R=H) [0113] Реакцію проводили у флаконі. 4-(2-Нітрофеніл)інданон-l (2,54 г, 10,0 ммолів) розчиняли у P(OEt) 3 (8 мл). Флакон продували аргоном. Реактивну суміш нагрівали до 90 °C, утримували при такій температурі протягом 12 год. і охолоджували. У результаті, карбазол випадав в осад. Додавали CH2CI2. Осад відфільтровували і промивали з використанням CH2CI2. Фільтрат випвровували. P(OEt) 3 (2 мл) додавали знову, і суміш залишали кристалізуватися протягом 24 год. Такі операції повторювали до тих пір, поки не припинявся процес осадження, а результати ТШХ (TLC) не вказували на зникнення стартового біфенілу. В цілому, було отримано 0,58 г карбазолу. Карбазол 16b (X=CH2, R=OMe) [0114] Реакцію проводили у флаконі. 4-(4-Метокси-2-нітрофеніл)-інданон-l (1,25 г, 4,4 ммолів) розчиняли у P(OEt)3 (8 мл). Флакон продували аргоном. Реактивну суміш нагрівали до 90 °C, утримували при такій температурі протягом 12 год. і охолоджували. У результаті, карбазол випадав в осад. Додавали CH2CI2. Осад відфільтровували і промивали з використанням CH2CI2. Фільтрат випвровували. P(OEt) 3 (1 мл) додавали знову, і суміш залишали кристалізуватися протягом 24 год. Такі операції повторювали до тих пір, поки не припинявся процес осадження, а результати ЕШХ (TLC) не вказували на зникнення стартового біфенілу. В цілому, було отримано 0,39 г карбазолу. Карбазол 16c (X=NMe, R=H) [0115] Реакцію проводили у флаконі. 4-(2-Нітрофеніл)-2-метилізоінолін-l-он (2,29 г, 8,5 ммолів) розчиняли в P(OEt) 3 (10 мл). Флакон продували аргоном. Реактивну суміш нагрівали до 90 °C, утримували при такій температурі протягом 12 год. і охолоджували. У результаті, карбазол випадав в осад. Додавали CH2CI2. Осад відфільтровували і промивали з використанням CH2CI2. Фільтрат випаровували. P(OEt) 3 (0,5 мл) додавали знову, і суміш залишали кристалізуватися протягом 24 год. Такі операції повторювали до тих пір, поки не припинявся процес осадження, а результати ТШХ (TLC) не вказували на зникнення стартового біфенілу. В цілому, було отримано 0,4 г карбазолу. Карбазол 16d (X=NMe, R=OMe) [0116] Реакцію проводили у флаконі. 4-(4-Метокси-2-нітрофеніл)-2-метилізоінолін-l-он (0,76 г, 2,6 ммолів) розчиняли в P(OEf) 3 (6 мл). Флакон продували аргоном. Реактивну суміш нагрівали до 90 °C, утримували при такій температурі протягом 12 год. і охолоджували. У результаті, карбазол випадав в осад. Додавали CH2CI2. Осад відфільтровували і промивали з використанням CH2CI2. Фільтрат випаровували. P(OEt) 3 (0,5 мл) додавали знову і суміш залишали кристалізуватися протягом 24 год. Такі операції повторювали до тих пір, поки не припинявсяпроцес осадження, а результати ТШХ (TLC) не вказували на зникнення стартового біфенілу. В цілому, було отримано 0,34 г карбазолу. [0117] Для алкілування 16, була застосована загальна методика алкілування карбазолів. Отримані продукти 17a-f представлені в Таблиці 1. [0118] Для алкілування 17, була застосована та ж сама методика, що була описана для Схеми 1. Отримані продукти 18a-d представлені в Таблиці 2. Схема 8 21 UA 107652 C2 5 10 15 20 25 30 Загальна методика диметилування. [0119] Сполуку метокси розчиняли в C H 2 CI 2 . Р оз ч ин ох о л о дж ув а л и д о -40 °C. 0,5M розчин BBr3 у DCM (дихлорметані) (4 екв. для однієї метокси-групи) додавали у потоку аргону. Через 10 хвилин охолоджуючу баню видаляли. Реактивну суміш нагрівали до кімнатної температури, витримували протягом 1 години (моніторинг ТШХ (TLC), CHCI 3 /MeOH, 4:1) і вливали у суміш водної NaHCО3 і CH 2 C I 2 . Органічний шар відділяли, а водний шар ще раз екстрагували з використанням CH 2 C I 2 . К о мб ін ов ан і е кс тр а кт и вис уш ув а л и у ат м ос ф е р і N a 2 S О 4 і випаровували. Продукт очищали методом колончастої хроматографії (CHCI 3 /MeOH). Отримані продукти 19a-h предсталені в Таблиці 6. Схема 9 2-Гідрокси-9-N, N-діетиламіноетилкарбазол (20) [0120] 2-Метокси-9-N, N-діетиламіноетилкарбазол (12г) розчиняли в CH 2 CI 2 . (10 мл). Р оз ч ин ох о ло дж ув а л и д о -40 °C. 0,5M розчин BBr3 у DCM (дихлрметані) (6 мл, 3,00ммолів) додавали у потоку аргону. Через 10 хвилин охолоджуючу баню видаляли. У результаті, формувалася суспензія оранжового кольору. Реактивну суміш нагрівали до кімнатної температури, витримували протягом 1, 5 години і вливали у суміш водної NaHCО3 і C H 2 CI 2 . Органічний шар відділяли, а водний шар ще раз екстрагували з використанням CH 2 C I 2 . К омб ін о ва н і е кс т р а кт и в ис уш ув а л и у ат м ос фе р і N a 2 SО 4 і випаровували. Продукт очищали методом колончастої хроматографії (CHCI 3 /MeOH) для отримання 0,176 г (92 %) продукту. 2-Ацетокси-9-N, N-діетиламіноетилкарбазолу (21) [0121] Розчин сполуки 20 (0,176 г, 0,62 ммоля) у Ac2О (2 мл) піддавали нагріванню із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і вливали у воду. Отриману суміш нейтралізували з використанням NaHC03 і екстрагували етилацетат. Екстракт випаровували для отримання 0,16 г (79 %) продукту. 3-Ацерил-2-гідрокси-9-N, N-діетиламіноетилкарбазол (22) [0122] Сполуку 21 (0,16 г, 0,49 ммоля) розчиняли в PhN02 (2 мл) і додавали A1C13 (0,1 г, 0,75 ммоля). Реактивну суміш нагрівали на масляній бані до 100 °C, витримували при цій температурі протягом 2 годин, розбавляли водою, нейтралізували з використанням Na2CО3 і екстрагували з використанням HCI3. Екстракт випаровували. Залишок очищали методом хроматографії у короткій колонці на силікагелі (CHCI 3 /MeOH) для отримання 0,044 г (28 %) сполуки 22. 35 22 UA 107652 C2 Таблиця 1 Алкілування карбазолів 23 UA 107652 C2 24 UA 107652 C2 а b Містить ДМФА (DMF). Вихід продукту не уточнено. Напівфабрикат карбазолу c застосований для виготовлення препарату. Очищення відбувається через гідрохлорид. d Очищення відбувається через гідрохлорид. Вилучено у вигляді кристалічної речовини відразу після розбавлення реактивної суміші водою. 25 UA 107652 C2 Таблиця 2 Ацетиляція алкілованих карбазолів 26 UA 107652 C2 27 UA 107652 C2 a Після очищення методом ВЕРХ (HPLC) суміш із стартовою сполукою була вилучена и застосована за призначенням без розділення. 28