Імідазотриазини і імідазопіримідини як інгібітори кінази

Реферат: Даний винахід стосується імідазо[1,2-b][1,2,4]триазинів і імідазо[1,2-а]піримідинів і їх фармацевтичних композицій, які є інгібіторами кіназ, таких як c-Met, і можуть бути використані в лікуванні раку і інших захворювань, пов'язаних з дизрегуляцією кіназних шляхів. 0 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується імідазо[1,2-b][1,2,4]триазинів і імідазо[1,2-a]піримідинів, і їх фармацевтичних композицій, які є інгібіторами кіназ, таких як c-Met і можуть бути використані в лікуванні раку і інших захворювань, пов'язаних з дисрегуляцією шляхів кіназ. Рівень техніки Протеїнкінази (PK) являють собою групу ферментів, які регулюють різноманітні важливі біологічні процеси, включаючи, серед іншого, ріст, виживання і диференціювання клітин, формування і морфогенез органів, неоваскуляризацію, репарацію і регенерацію тканин. Протеїнкінази здійснюють свої фізіологічні функції через каталіз фосфорилування білків (або субстратів) і, таким чином, модуляцію клітинної активності субстратів в різних біологічних контекстах. У доповнення до функцій в нормальних тканинах/органах, множина протеїнкіназ також грають більш спеціалізовані ролі при людських захворюваннях, включаючи рак. Підгрупа протеїнкіназ (які також називаються онкогенними протеїнкіназами), при їх дисрегуляції, може спричиняти формування і ріст пухлини, і крім того сприяє збереженню і прогресії пухлини (Blume-Jensen Р et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). До теперішнього часу онкогенні протеїнкінази являють собою одну з самих великих і самих привабливих груп білкових мішеней для втручань з приводу раку і розробки лікарських засобів. Протеїнкінази можуть бути категоризовані як такі, що належать до рецепторного типу і нерецепторного типу. Рецепторні тирозинкінази (RTK) мають позаклітинну частину, трансмембранний домен і внутрішньоклітинну частину, в той час як нерецепторні тирозинкінази є повністю внутрішньоклітинними. RTK-опосередкована трансдукція сигналу звичайно ініціюється позаклітинною взаємодією з певним фактором росту (ліганд), що звичайно супроводжується димеризацією рецептора, стимуляцією власної тирозинкіназної активності білка і трансфосфорилуванням рецептора. Таким чином створюються сайти зв’язування для внутрішньоклітинних молекул, що беруть участь в трансдукції сигналу, і це приводить до формування комплексів зі спектром цитоплазматичних сигнальних молекул, що сприяє відповідній клітинній реакції, такій як розподіл, диференціювання клітин, метаболічні ефекти і зміни у позаклітинному мікросередовищі. У цей час ідентифіковані щонайменше дев'ятнадцять (19) різних підродин RTK. Одна підродина RTK, що визначається як підродина HER, включає EGFR, HER2, HER3 і HER4 і зв'язує такі ліганди, як епітеліальний фактор росту (EGF), TGF-α, амфірегулін, НВ-EGF, бетацелюлін і херегулін. Друге сімейство RTK, що визначається як інсулінова підродина, включає INS-R, IGF-IR і IR-R. Третє сімейство, підродина "PDGF", включає рецептори альфа і бета PDGF, CSFIR, c-kit і FLK-II. Інша підродина RTK, що називається підродиною FLK, охоплює Утримуючий Домен Кінази Рецептор-фетальна печінкова кіназа-1 (KDR/FLK-1), фетальна печінкова кіназа 4 (FLK-4) і fms-подібна тирозинкіназа 1 (flt-1). Дві інших підродини RTK визначають як сімейство рецептора FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 і FGFR4) і підродина Met (cMet, Ron і Sea). Відносно докладного обговорення протеїнкіназ див., наприклад, Blume-Jensen, Р. et al., Nature. 2001, 411(6835):355-365, і Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600): 19121934. Нерецепторний тип тирозинкіназ також складається з численних підродин, включаючи Src, Btk, Abl, Fak і Jak. Кожна з цих підродин може бути далі поділене на множину членів, які часто зв'язують з онкогенезом. Сімейство Src, наприклад, є найбільш великим і включає, серед інших, Src, Fyn, Lck і Fgr. Відносно докладного обговорення цих кіназ див. Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31. Значне число тирозинкіназ (як рецепторних, так і нерецепторних) пов'язане з раком (див. Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. 2004, 37(7):618-35.). Клінічні дослідження дозволяють передбачити, що суперекспресія або дисрегуляція тирозинкіназ можуть також мати прогностичне значення. Наприклад, члени HЕR сімейства RTK були пов'язані з несприятливим прогнозом при раку молочної залози, колоректальному раку, раку голови і шиї і раку легені. Мутація тирозинкінази с-Kit пов'язана зі зниженої виживаністю при стромальних пухлинах шлунково-кишкового тракту. При гострому мієлогенному лейкозі мутація Flt-3 передбачає більш коротку безрецидивну виживаність. Експресія VEGFR, яка є важливою для ангіогенезу пухлини, пов'язана з більш низької виживаністю при раку легені. Експресія кінази Tie-1 зворотно корелює з виживаністю при раку шлунка. Експресія BCR-Abl є важливим показником для прогнозу відповіді при хронічному мієлогенному лейкозі, а тирозинкіназа Src є індикатором несприятливого прогнозу на всіх стадіях колоректального раку. c-Met, протоонкоген, є членом іншої підродини гетеродимерних рецепторних тирозинкіназ, яка включає Met, Ron і Sea (Birchmeier, С. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; 1 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26). Єдиним лігандом з високою спорідненістю для c-Met є фактор росту гепатоцитів (HGF), також відомий як розсіюючий фактор (SF). Зв’язування HGF з c-Met викликає активацію рецептора через автофосфорилування, що приводить до посилення рецептор-залежної трансдукції сигналів. І c-Met, і HGF широко експресуються в різних органах, але їх експресія звичайно обмежена клітинами епітеліального і мезенхімального походження, відповідно. Були задокументовані біологічні функції c-Met (або сигнальний шлях c-Met) в нормальних тканинах і людських злоякісних процесах, таких як рак (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, l l(6):284-292). Кожний з HGF і c-Met необхідні для нормального розвитку ссавця{грудного}, і аномалії у мишей з HGF- і c-Met-нуль-мутацією узгоджуються з близькістю ембріональної експресії і дефектів епітеліально-мезенхімального переходу в ході морфогенезу органу (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26). З цими відкриттями узгоджується те, що було показано, що трансдукція сигналів і подальші біологічні ефекти шляху HGF/c-Met є важливими для епітеліально-мезенхімальної взаємодії і регуляції міграції клітин, інвазії, проліферації і виживання клітин, ангіогенезу, морфогенезу і організації тривимірних трубчастих структур (наприклад, трубчасті клітини нирок, формування залоз) в ході розвитку. Специфічні наслідки активації шляху c-Met в даній клітині/тканині є дуже контекстно-залежними. Дисрегуляція шляху c-Met грає важливі і іноді причиноутворювальні (у випадку генетичних змін) ролі в формуванні, зростанні, збереженні і прогресії пухлини (Birchmeier, С. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, З. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26). HGF і/або c-Met суперекспресуються в значній частині випадків найбільш поширених видів раку у людини і часто пов'язані з несприятливими клінічними результатами, такими як більш агресивний перебіг захворювання, прогресія захворювання, метастаз пухлини і знижена виживаність пацієнтів. Далі, пацієнти з високими рівнями білків HGF/c-Met більш резистентні до хіміотерапії і променевої терапії. У доповнення до патологічної експресії HGF/c-Met, c-Met рецептор може також бути активований у хворих раком через генетичні мутації (як в зародковій лінії, так і в соматичних клітинах) і ампліфікацію гена. Хоча ампліфікація гена і мутації є самими звичайними генетичними змінами, про які повідомлялося відносно пацієнтів, рецептор може також бути активований делеціями, усіканням, перегрупуванням генів, а також аномальним процесингом рецептора і дефектними регуляторними механізмами з негативним зворотним зв'язком. Різні види раку, в яких бере участь c-Met, включають, але не обмежені ними: карциноми (наприклад, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, холангіокарциному, колоректальний рак, рак стравоходу, шлунка, голови і шиї, нирок, печінки, легені, назофарингеальну карциному, рак яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози, щитовидної залози); скелетно-м’язові саркоми (наприклад, остеосаркому, синовіальну саркому, рабдоміосаркому); саркоми м'яких тканин (наприклад, MFH/фібросаркому, лейоміосаркому, саркому Капоші); гематопоетичні злоякісні процеси (наприклад, множинну мієлому, лімфоми, Тклітинну лейкемію дорослих, гострий мієлогенний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз); і інші пухлини (наприклад, гліобластоми, астроцитоми, меланому, мезотеліому і пухлину Вілма (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26). Поняття, що активований шлях c-Met сприяє формуванню і прогресії пухлини і може бути хорошою мішенню для ефективного втручання з приводу раку, було далі підкріплене численними передклінічними дослідженнями (Birchmeier, С. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(l): l-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292). Наприклад, дослідження показали, що злитий ген tpr-met, суперекспресія c-met і активовані c-met мутації викликали онкогенну трансформацію різних моделей ліній клітин і приводили до формування пухлини і метастазів у мишей. Що ще більш важливо, значні протипухлинні (пухлини, що іноді приводять до регресії ) і антиметастатичні активності були продемонстровані in vitro і in vivo із засобами, які специфічно ослабляють і/або блокують передачу сигналів HGF/c-Met. Ці засоби включають anti-HGF і анти-c-Met антитіла, антагоністи пептида HGF, пастки рецептора c-Met, антагоністи пептида c-Met, домінантнегативні мутації c-Met, c-Met-специфічні антисмислові олігонуклеотиди і рибозими, і селективні малі молекули-інгібітори кінази c-Met (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26). У доповнення до встановленої ролі при раку, патологічна трансдукція сигналів HGF/c-Met також бере участь в атеросклерозі, фіброзі легені, фіброзі і регенерації нирок, захворюваннях печінки, алергічних порушеннях, запальних і аутоімунних порушеннях, цереброваскулярних захворюваннях, серцево-судинних захворюваннях, станах, пов'язаних з трансплантацією органу (Ma, Н. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(l):79-87; Crestani, В. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8): 1015 2 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, l l(l):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, Т. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, Н. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544). Незважаючи на важливі/причиноутворювальні ролі, шляхи c-Met грають в описаних вище людських захворюваннях, включаючи рак, не існує жодних інгібіторів або антагоністів c-Met, які були б в цей час доступні для лікування цих людських порушень, які пов'язані з патологічною трансдукцією сигналів HGF/c-Met. Тому існує явна невирішена медична потреба в розробці нових сполук як інгібіторів c-Met і інших кіназ. Сполуки, композиції і фармацевтичні способи, описані в даному винаході, відповідають цій потребі. Суть винаходу Даний винахід стосується, серед іншого, сполук, які є інгібіторами кіназ, включаючи рецепторні тирозинкінази, такі як кінази підродини Met, що мають Формулу I: або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх проліків, в якій складові частини мають визначені тут значення. Даний винахід далі стосується композицій, що містять сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід далі стосується способів інгібування активності рецепторної або нерецепторної тирозинкінази, що включають введення кінази в контакт із сполукою Формули I або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід далі стосується способів інгібування сигнального шляху кінази HGF/c-Met в клітині, що включають введення клітини в контакт із сполукою Формули I або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід далі стосується способів інгібування проліферативної активності клітини, що включають введення клітини в контакт із сполукою Формули I або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід далі стосується способів інгібування росту пухлини у пацієнта, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятній солі. Даний винахід далі стосується способів інгібування метастазування пухлини у пацієнта, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятній солі. Даний винахід далі стосується способів лікування захворювання у пацієнта, причому вказане захворювання пов'язане з дисрегуляцією сигнального шляху HGF/c-MET, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятній солі. Даний винахід далі стосується способів лікування раку у пацієнта, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятній солі. Даний винахід далі стосується сполуки Формули I для застосування в терапії. Даний винахід далі стосується сполуки Формули I для застосування в одержанні лікарського засобу для застосування в терапії. Докладний опис Даний винахід стосується, серед іншого, сполук, які є інгібіторами кіназ, включаючи рецепторні тирозинкінази, такі як кінази з підродини Met, що мають Формулу I: 3 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх проліків, в якій: 3 А означає N або CR ; 1 Cy означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; 2 Cy означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; 1 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 L означає (CR R )m, (CR R )р-(циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )р-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 (гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )р-(гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )pO(CR R )q, 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 6 4 5 4 5 4 5 (CRR )pS(CR R )q, (CR R )pC(О)(CR R )q, (CR R )pC(О)NR (CR R )q, (CR R )pC(О)О(CR R )q, 4 5 4 5 4 5 6 4 5 4 5 6 4 5 (CR R )pOC(О)(CR R )q, (CR R )pOC(О)NR (CR R )q, (CR R )pNR (CR R )q, 4 5 6 6 4 5 4 5 4 5 4 5 6 4 5 (CR R )pNR C(О)NR (CR R )q, (CR R )pS(О)(CR R )q, (CR R )pS(О)NR (CR R )q, 4 5 4 5 4 5 6 4 5 (CR R )pS(О)2(CR R )q або (CR R )pS(О)2NR (CR R )q, причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 3 вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a a b c d а b c d галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , С(О)R , С(О)NR R , С(О)OR , °C(О)R , °C(О)NR R , c d c b c c d c a g c d c g c d f NR R , NR C(О)R , NR C(О)NR R , NR C(О)OR , С(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , Р(R )2, e e f f b c d b c b c d Р(OR )2, Р(О)R R , Р(О)OROR , S(О)R , S(О)NR R , S(О)2R , NR S(О)2R і S(О)2NR R ; 2 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 L означає (CR R )r, (CR R )s-(циклоалкілен)-(CR R )t, (CR R )s-(арилен)-(CR R )t, (CR R )s7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 (гетероциклоалкілен)-(CR R )t, (CR R )s-(гетероарилен)-(CR R )t, (CR R )sO(CR R )t, 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 9 7 8 7 8 7 8 (CR R )sS(CR R )t, (CR R )sC(О)(CR R )t, (CR R )sC(О)NR (CR R )t, (CR R )sC(О)Об(CR R )t, 7 8 7 8 7 8 9 7 8 7 8 9 7 8 (CR R )sOC(О)(CR R )t, (CR R )sOC(О)NR (CR R )t, (CR R )sNR (CR R )t, 7 8 9 9 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 9 (CR R )sNR C(О)NR (CR R )t, (CR R )sS(О)(CR R )t, (CR R )sS(О)NR (CR R )t, 7 8 7 8 7 8 9 7 8 (CR R )sS(О)2(CR R )t або (CR R )sS(О)2NR (CR R )t, причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 4 вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, al al bl cl dl галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, ОR , SR , C(O)R , C(O)NR R , al bl cl dl cl dl cl bl cl cl dl cl al C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g cl dl cl g cl dl fl el el fl el fl bl C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , cl dl bl cl bl cl dl S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 R означає Н або -W"-X"-Y"-Z"; 2 A R означає Н, галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, ОR , A B C D A B c D C D C B C C D SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c A B C D B C B C D NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R ; 3 R означає Н, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл, гетероарил, галоген, C 1-6 алкіл, C2-6 A A B C D алкеніл, C2-6 алкініл, C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , A B c D C D C B C C D c A B C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , S(O)R , C D B C B C D S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; причому вказаний циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл, гетероарил або C1-6 алкіл може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, 5 незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, al al bl cl dl галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , al bl cl dl cl dl cl bl cl cl dl cl al C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g cl dl cl g cl dl fl el el fl el fl bl C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , cl dl bl cl bl cl dl S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ;; 2 2 2 або R і -L -Cy разом утворюють групу формули: 4 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 в якій кільце В означає конденсований арил або конденсований гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 -W-X'-Y'-Z'; 4 5 R і R незалежно вибрані з Н, галогену, ОН, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 алкокси, алкоксіалкілу, цианоалкілу, гетероциклоалкілу, циклоалкілу, C 1-6 галогеналкілу, CN і NO2; 4 5 або R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 3, 4, 5, 6 або 7-членний циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 алкокси, алкоксіалкілу, ціаноалкілу, гетероциклоалкілу, циклоалкілу, C 1-6 галогеналкілу, CN і NO2; 6 R означає Н, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, або C2-6 алкініл; 7 8 R і R незалежно вибрані з Н, галогену, ОН, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу, CN і NO2; 7 8 або R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 3, 4, 5, 6 або 7-членний циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу, CN і NO2; 9 R означає Н, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл або C2-6 алкініл; W, W' і W" незалежно відсутні або незалежно вибрані з C1-6 алкілену, C2-6 алкенілену, C2-6 h h h h i алкінілену, O, S, NR , CO, COO, CОNR , SO, SO2, SONR і NR CONR , причому кожний C1-6 алкілен, C2-6 алкенілен і C2-6 алкінілен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, ОН, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, аміно, C1-6 алкіламіно і C2-6 діалкіламіно; X, X' і X" незалежно відсутні або незалежно вибрані з C1-6 алкілену, C2-6 алкенілену, C2-6 алкінілену, арилену, циклоалкілену, гетероарилену і гетероциклоалкілену, причому кожний C 1-6 алкілен, C2-6 алкенілен, C2-6 алкінілен, арилен, циклоалкілен, гетероарилен і гетероциклоалкілен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO 2, OH, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-8 алкоксіалкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C2-8 j h i алкоксіалкокси, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, С(О)OR , С(О)NR R , аміно, C1-6 алкіламіно і C2-8 діалкіламіно; Y, Y' і Y" незалежно відсутні або незалежно вибрані з C1-6 алкілену, C2-6 алкенілену, C2-6 h h h h i алкінілену, Про, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, SONR і NR CONR , причому кожний C1-6 алкілен, C2-6 алкенілен і C2-6 алкінілен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, ОН, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, аміно, C1-6 алкіламіно і C2-8 діалкіламіно; Z, Z' і Z" незалежно вибрані з Н, галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a2 a2 b2 c2 d2 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , S(O)2NR R , арилу, циклоалкілу, гетероарила і гетероциклоалкілу, причому вказані C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл можуть бути заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a2 a2 b2 c2 d2 галогенсульфанілу, CN, NO2, N3 , OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g с2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; причому два суміжних -W-X-Y-Z, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати конденсований 4-20-членний циклоалкіл або конденсований 4-20-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a3 a3 b3 c3 d3 галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c3 d3 c3 g c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 b3 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , c3 d3 S(O)2NR R , арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу. причому два суміжних -W'-X'-Y'-Z', разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати конденсований 4-20-членний циклоалкіл або конденсований 4-20-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a3 а3 b3 c3 d3 галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , 5 UA 113716 C2 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c3 d3 c3 g c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 b3 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , c3 d3 S(O)2NR R , арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу; 3 4 5 Cy , Cy і Cy незалежно вибрані з арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, кожний з яких може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісників, незалежно вибраних з галогену, a4 C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c4 c4 d4 c4 a4 g c4 d4 c4 g c4 d4 f4 4 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, e4 f4 e4 f4 b4 c4 d4 b4 c4 b4 c4 d4 P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; A R означає Н, C1-4 алкіл, C2-4 алкеніл, C2-4 алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, або гетероарил причому вказаний C1-4 алкіл, C2-4 алкеніл, C2-4 алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, який може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену і C1-4 алкілу; B R означає Н, C1-4 алкіл, C2-4 алкеніл, C2-4 алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, причому вказаний C1-4 алкіл, C2-4 алкеніл або C2-4 алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену і C 1-4 алкілу; C D R і R незалежно вибрані з Н, C1-4 алкілу, C2-4 алкенілу або C2-4 алкінілу, причому вказані C1-4 алкіл, C2-4 алкеніл або C2-4 алкініл можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену і C1-4 алкілу; C D або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену і C 1-4 алкілу; a al a2 a3 a4 R , R , R , R і R незалежно вибрані з Н, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу і гетероциклоалкілалкілу, причому вказаний C 1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену, C 1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C1-6 галогеналкокси; b bl b2 b3 b4 R , R , R , R і R незалежно вибрані з Н, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу, і гетероциклоалкілалкілу, причому вказаний C 1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибрані з ОН, CN, аміно, галогену, C 1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C1-6 галогеналкокси; c d R і R незалежно вибрані з Н, C1-10 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу, причому вказані C 1-10 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C1-6 галогеналкокси; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C16 галогеналкокси; cl dl R і R незалежно вибрані з Н, C1-10 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу, причому вказані C 1-10 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C1-6 галогеналкокси; cl dl або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C16 галогеналкокси; c2 d2 R і R незалежно вибрані з Н, C1-10 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, 6 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу, арилциклоалкілу, арилгетероциклоалкілу, арилгетероарилу, біарилу, гетероарилциклоалкілу, гетероарилгетероциклоалкілу, гетероариларилу, і бігетероарилу, причому кожний вказаний C 1-10 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкілалкіл, арилциклоалкіл, арилгетероциклоалкіл, арилгетероарил, біарил, гетероарилциклоалкіл, гетероарилгетероциклоалкіл, гетероариларил і бігетероарил може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 a4 галогеналкілу, C1-6 галогеналкокси, гидроксіалкілу, ціаноалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)OR , b4 b3 С(О)R , S(О)2R , алкоксіалкілу і алкоксіалкокси; c2 d2 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу, C1-6 a4 b4 b3 галогеналкокси, гидроксіалкілу, ціаноалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)OR , С(О)R , S(О)2R , алкоксіалкілу і алкоксіалкокси; c3 d3 R і R незалежно вибрані з Н, C1-10 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу, причому вказані C1-10 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C1-6 галогеналкокси; c3 d3 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C16 галогеналкокси; c4 d4 R і R незалежно вибрані з Н, C1-10 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу, причому вказані C 1-10 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C 1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C1-6 галогеналкокси; c4 d4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкілу і C16 галогеналкокси; e el e2 e4 R , R , R і R незалежно вибрані з Н, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, (C1-6 алкокси)-C1-6 алкілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу і гетероциклоалкілалкілу; f f1 f2 f4 R , R , R і R незалежно вибрані з Н, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу; g R означає Н, CN і NO2; h i R і R незалежно вибрані з Н і C1-6 алкілу; j R означає Н, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; m = 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; р = 0, 1, 2, 3 або 4; q = 0, 1, 2, 3 або 4; r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; s = 0, 1, 2, 3 або 4; і t = 0, 1, 2, 3 або 4. 1 4 5 У деяких варіантах здійснення, коли А означає CH, тоді L не означає СО або (CR R )u, де u = 1. 1 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення, коли А означає CH, тоді L не означає (CR R )pC(О)(CR R )q 4 5 або (CR R )v, де v = 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 1 4 5 У деяких варіантах здійснення, коли А означає CH, тоді L означає (CR R )р-(циклоалкілен)4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 (CR R )q, (CR R )р-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )р4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 6 4 5 (гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )pO(CR R )q, (CR R )pS(CR R )q, (CR R )pC(О)NR (CR R )q, 7 UA 113716 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 4 5 4 5 4 5 4 5 6 4 5 (CR R )pC(О)Об(CR R )q, (CR R )pOC(О)(CR R )q, (CR R )pOC(О)NR (CR R )q, 4 5 6 4 5 4 5 6 6 4 5 4 5 4 5 (CR R )pNR (CR R )q, (CR R )pNR C(О)NR (CR R )q, (CR R )pS(О)(CR R )q, 4 5 6 4 5 4 5 4 5 4 5 6 4 5 (CR R )pS(О)NR (CR R )q, (CR R )pS(О)2(CR R )q або (CR R )pS(О)2NR (CR R )q, причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може бути заміщений 1, 2 3 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, a a b c d C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , а b c d c d c b c c d c a g c d C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c g c d f e e f e f b c d b NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c b c d NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 4 5 У деяких варіантах здійснення, коли А означає CH, тоді L означає (CR R )р-(циклоалкілен)4 5 (CR R )q, р = 0, q = 0. 1 4 5 У деяких варіантах здійснення, коли А означає N, тоді L означає (CR R )р-(циклоалкілен)4 5 (CR R )q, р = 0, q = 0. У деяких варіантах здійснення А означає N. 3 У деяких варіантах здійснення А означає CR . У деяких варіантах здійснення А означає CH. 1 У деяких варіантах здійснення Cy означає арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 1 У деяких варіантах здійснення Cy означає арил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W-X-Y-Z. 1 У деяких варіантах здійснення Cy означає гетероарил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z', причому щонайменше один з вказаних -W'-X'-Y'-Z' являє c2 d2 собою C(O)NR R . 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає арил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W'-X'-Y'-Z'. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає гетероарил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 1 У деяких варіантах здійснення Cy означає хінолінил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 1 У деяких варіантах здійснення Cy означає хінолінил. 1 4 5 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )m, (CR R )р-(циклоалкілен)-(CR R )q, 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 (CR R )р-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )р-(гетероарилен)4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 (CR R )q, (CR R )pO(CR R )q або (CR R )pS(CR R )q, причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 3 вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a a b c d а b c d галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , c d c b c c d c a g c d c g c d f NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, e e f f b c d b c b c d P(OR )2, P(O)R R , P(O)OROR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 1 4 5 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )m, (CR R )р-(циклоалкілен)-(CR R )q, 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 (CR R )р-(арилен)-(CR R )q, (CR R )р-(гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )р-(гетероарилен)4 5 (CR R )q, причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може 2 бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 a a b алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , c d а b c d c d c b c c d c a C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c d c g c d f e e f e f b c d C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , b c b c d S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 1 4 5 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )m або (CR R )р-(циклоалкілен)-(CR R )q, причому вказаний циклоалкілен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 2 вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a a b c d a b c d галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , c d c b c c d c a g c d c g c d f NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, e e f e f b c d b c b c d P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 1 У деяких варіантах здійснення L означає CH2 або CH2CH2 або циклоалкілен. 1 У деяких варіантах здійснення L означає CH2 або циклопропілен. 1 4 5 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )р-(циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )р4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 (арилен)-(CR R (CR R )р-(гетероциклоалкілен)-(CR R )q або (CR R )р-(гетероарилен)-(CR R )q, 8 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може бути 2 заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 a a b алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d c a C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c d c g c d f e e f e f b c d C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , b c b c d S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 1 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )р-(циклоалкілен)-(CR R )q, причому вказаний циклоалкілен може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 2 Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, a a b c d а b c d c d c b NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c c d c а g c d c g c d f e e f NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e f b c d b c b c d P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 1 У деяких варіантах здійснення L означає циклоалкілен. 1 У деяких варіантах здійснення L означає циклопропілен. 1 4 5 4 5 4 5 4 5 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )pO(CR R )q або (CR R )pS(CR R )q. 1 У деяких варіантах здійснення L означає О або S. 2 7 8 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )r. 2 7 8 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )r, і r = 0. 2 7 8 7 8 7 8 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )r, (CR R )s-(циклоалкілен)-(CR R )t, 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 (CR R )s-(арилен)-CR R )t, (CR R )s-(гетероциклоалкілен)-(CR R )t або (CR R )s-(гетероарилен)7 8 (CR R )t, причому вказаний циклоалкілен, арилен, гетероциклоалкілен або гетероарилен може 4 бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 al al bl алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , cl dl а1 bl cl dl cl dl cl bl cl cl dl cl al C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g cl dl cl g cl dl fl el el fl el fl bl C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , cl dl b1 cl bl cl dl S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 2 7 8 7 8 7 8 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )r, (CR R )s-(циклоалкілен)-(CR R )t або 7 8 7 8 (CR R )s-(арилен)-(CR R )t, причому вказаний циклоалкілен або арилен може бути заміщений 1, 4 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 al al bl cl dl алкінілу, C1-6 галогеналкілу, галогенсульфанілуCN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , al bl cl dl cl dl cl bl cl cl dl cl al C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g cl dl cl g cl dl fl el el fl el fl bl C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , cl dl b1 cl bl cl dl S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 2 7 8 7 8 7 8 У деяких варіантах здійснення L означає (CR R )s-(циклоалкілен)-(CR R )t або (CR R )s7 8 (арилен)-(CR R )t, причому вказаний циклоалкілен або арилен може бути заміщений 1, 2 або 3 4 замісниками, незалежно вибраними з Cy , галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 al al bl cl dl галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , al bl cl dl cl dl cl bl cl cl dl cl al C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g cl dl cl g cl dl fl el el fl el fl bl C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , cl dl bl cl bl cl dl S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 2 У деяких варіантах здійснення L означає циклоалкілен або арилен. 2 У деяких варіантах здійснення L означає арилен. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає арил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W'-X'-Y'-Z'. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає гетероарил, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає циклоалкіл, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 2 У деяких варіантах здійснення Cy означає гетероциклоалкіл, який може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 1 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 2 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 3 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 4 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 5 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 6 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 7 У деяких варіантахздійснення R означає Н. 8 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 9 У деяких варіантах здійснення R означає Н. 9 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z означає галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, a2 a2 b2 c2 d2 C1-6 галогеналкіл, галогенсульфаніл, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , S(O)2NR R , арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, причому вказаний C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл можуть бути заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a2 a2 b2 c2 d2 галогенсульфанілу, CN, NO2, N3 , OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z означає галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, a2 a2 b2 c2 d2 C1-6 галогеналкіл, галогенсульфаніл, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z означає галоген, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, CN, a2 NO2, N3 або OR . a2 У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z означає OR . У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z означає метокси. У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 a2 a2 b2 c2 d2 алкініл, C1-6 галогеналкіл, галогенсульфаніл, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , S(O)2NR R , арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, причому указаннийи C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл можуть бути заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галогеналкілу, a2 a2 b2 c2 d2 галогенсульфанілу, CN, NO2, N3 , OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 a2 a2 b2 c2 d2 алкініл, C1-6 галогеналкіл, галогенсульфаніл, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 f2 e2 e2 f2 e2 f2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає галоген, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, a2 a2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 галогенсульфаніл, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , S(O)R , S(O)NR R , b2 c2 b2 c2 d2 S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає галоген, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, CN, a2 c2 d2 NO2, N3, OR або C(O)NR R . У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає галоген, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, CN, a2 NO2, N3, OR . c2 d2 У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає галоген або C(O)NR R . c2 d2 У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' означає C(O)NR R . У деяких варіантах здійснення m = 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають Формулу IIа або IIb: У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають Формулу III: 10 UA 113716 C2 У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають Формулу VI: У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають Формулу VIIa: 5 У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають Формулу VIIb: У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають Формулу VIII: 10 15 У різних місцях в даному описі замісники сполук за винаходом розкриті у вигляді груп або діапазонів. Потрібно особливо підкреслити, що винахід включає кожну індивідуальну субкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "C 1-6 алкіл" індивідуально розкриває метил, етил, C3 алкіл, C4 алкіл, C5 алкіл і C6 алкіл. Сполуки за винаходом також є стабільними. У рамках винаходу "стабільний" стосується сполуки, яка є досить міцною для можливості виділення з корисною мірою чистоти з реакційної суміші, і переважно здатною до складання в ефективний терапевтичний засіб. Також потрібно розуміти, що деякі ознаки винаходу, які, для ясності, описані в контексті окремих варіантів здійснення, можна також використати в комбінації в єдиному варіанті 11 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення. Навпаки, різні ознаки винаходу, які, скорочено, описані в контексті єдиного варіанту здійснення, можна також використати окремо або в будь-який відповідної субкомбінації. У рамках винаходу термін "алкіл" стосується насиченої вуглеводневої групи, яка має прямий або розгалужений ланцюг. Приклад алкільної групи включає метил (Ме), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил) і т.п. Алкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4, або від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. У рамках винаходу термін "алкілен" стосується зв'язуючої алкільної групи. У рамках винаходу "алкеніл" стосується алкільної групи, що має оди або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл і т.п. У рамках винаходу "алкенілен" стосується зв'язуючої алкенільної групи. У рамках винаходу "алкініл" стосується алкільної групи, що має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв’язків. Приклад алкінільної групи включає етиніл, пропініл і т.п. У рамках винаходу "алкінілен" стосується зв'язуючої алкінільної групи. У рамках винаходу "галогеналкіл" стосується алкільної групи, що має один або більше замісників, що являють собою галоген. Приклад галогеналкільної групи включає CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 і т.п. У рамках винаходу "арил" стосується моноцикличних або поліциклічних (наприклад, таким, що мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) ароматичних вуглеводнів, таким як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т.п. В деяких варіантах здійснення арильні групи мають від 6 до приблизно 20 атомів вуглецю. У рамках винаходу "арилен" стосується зв'язуючої арильної групи. У рамках винаходу "циклоалкіл" стосується неароматичних карбоциклів, включаючи циклізованні алкіли, алкеніли і алкініли. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, такі, що мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) кільцеві системи, включаючи спіроцикли. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні групи можуть мати від 3 до приблизно 20 атомів вуглецю, від 3 до приблизно 14 атомів вуглецю, від 3 до приблизно 10 атомів вуглецю, або від 3 до 7 атомів вуглецю. Циклоалкільні групи можуть також мати 0, 1, 2 або 3 подвійних зв'язки і/або 0, 1 або 2 потрійних зв'язки. Також у визначення циклоалкілу включені групи, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто, що мають загальний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо-похідні пентану, пентену, гексану і т.п. Циклоалкільна група, що має одне або більш конденсованих ароматичних кілець, може бути приєднана за допомогою як ароматичної, так і неароматичної частини. Один або більше створюючі кільце атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути окислені, наприклад, мати оксо- або сульфідо-замісник. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриеніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, адамантантил і т.п. У рамках винаходу "циклоалкілен" стосується зв'язуючої циклоалкільної групи. У рамках винаходу "гетероарил" стосується ароматичного гетероциклу, що має в кільці щонайменше один гетероатом, такій як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад, такі, що мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) системи. Будь-який створюючий кільце атом N в гетероарильній групі може також бути окислений з утворенням N-оксо-групи. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридил, N-оксопіридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і т.п. В деяких варіантах здійснення гетероарильна група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і в інших варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група містить від 3 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7, або від 5 до 6 створюючих кільце атомів. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група має від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3, або від 1 до 2 гетероатомів. У рамках винаходу "гетероарилен" стосується зв'язуючої гетероарильної групи. У рамках винаходу "гетероциклоалкіл" стосується неароматичного гетероциклу, де один або більше створюючі кільце атоми являє собою гетероатом, такий як атом О, N або S. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, такі, що мають 2, 3 або 4 конденсованих циклу) кільцеві системи, а також спіроцикли. Приклад "гетероциклоалкільної" групи включає морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4 12 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і т.п. Також у визначення гетероциклоалкілу включені групи, які мають одне або більш ароматичних кілець, конденсованих (тобто, що мають загальний зв'язок) з неароматичним гетероциклічним кільцем, наприклад фталімідил, нафталімідил і бензо-похідні гетероциклів. Гетероциклоалкільна група, що має одне або більше конденсованих ароматичних кілець, може бути приєднана за допомогою як ароматичної, так і неароматичної частини. Також у визначення гетероциклоалкілу включені групи, де один або більше за створюючі кільце атоми заміщені 1 або 2 оксо- або сульфідо-групами. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і в інших варіантах здійснення - від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 3 до приблизно 20, від 3 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7, або від 5 до 6 створюючих кільце атомів. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група має від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3, або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 3 подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 потрійних зв'язків. У рамках винаходу "гетероциклоалкілен" стосується зв'язуючої гетероциклоалкільної групи. У рамках винаходу "арилциклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, заміщеною арильною групою. У рамках винаходу "арилгетероциклоалкіл" стосується гетероциклоалкільної групи, заміщеною арильною групою. У рамках винаходу "арилгетероарил" стосується гетероарильної групи, заміщеною арильною групою. У рамках винаходу "біарил" стосується арильної групи, заміщеної іншою арильною групою. У рамках винаходу "гетероарилциклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, заміщеною гетероарильною групою. У рамках винаходу "гетероарилгетероциклоалкіл" стосується гетероциклоалкільної групи, заміщеною гетероарильною групою. У рамках винаходу "гетероариларил" стосується арильної групи, заміщеною гетероарильною групою. У рамках винаходу "бігетероарил" стосується гетероарильної групи, заміщеної іншою гетероарильною групою. У рамках винаходу "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. У рамках винаходу "галогенсульфаніл" стосується сірки, що має один або більше замісників, що є галогеном. Приклад галогенсульфанільної групи включає пентагалогенсульфанільні групи, такі як SF5. У рамках винаходу "алкокси" стосується групи -O-алкіл. Приклад алкоксигрупи включає метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), трет-бутокси і т.п. У рамках винаходу "гідроксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної ОН. У рамках винаходу "ціаноалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної CN. У рамках винаходу "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної алкокси-групою. У рамках винаходу "алкоксіалкокси" стосується алкокси-групи, заміщеної алкокси. У рамках винаходу "галогеналкокси" стосується групи -O-(галогеналкіл). У рамках винаходу "арилалкіл" стосується алкілу, заміщеного арилом, і "циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного циклоалкілом. Прикладом арилалкільної групи є бензил. У рамках винаходу "гетероарилалкіл" стосується алкілу, заміщеного гетероарилом, і "гетероциклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного гетероциклоалкілом. У рамках винаходу "аміно" стосується NH2. У рамках винаходу "алкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної алкільною групою. У рамках винаходу "діалкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної двома алкільними групами. Сполуки, описані тут, можуть бути асиметричними (наприклад, що мають один або більше за стереоцентрів). Все стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, знаходяться в рамках винаходу, якщо не вказане інше. Сполуки згідно з даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. Способи одержання оптично активних форм з оптично активних вихідних матеріалів відомі з рівня техніки, наприклад, розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато які геометричні ізомери олефінів, подвійні зв'язки С=N і т.п. можуть також бути присутнім в сполуках, описаних тут, і всі такі стабільні ізомери розглядаються в даному 13 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаході. Цис- і транс- геометричні ізомери сполук згідно з даним винаходом описані і можуть бути виділені як суміш ізомерів або як розділені ізомерні форми. Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються внаслідок обміну простого зв'язку із суміжним подвійним зв'язком разом з супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які є ізомерними протонованими станами, що мають ту ж саму емпіричну формулу і загальний заряд. Приклад прототропних таутомерів включає пару кетон-енол, пару амід-імід кислоти, пару лактам-лактим, пару амід-імід кислоти, пару енамін-імін, і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1H- і 3H-імідазол, 1H-, 2H - і 4H-1,2,4-триазол, 1H- і 2Hізоіндол і 1H- і 2H-піразол. Таутомерні форми можуть бути в рівновазі або просторово ускладненими в одній формі шляхом відповідного заміщення. Сполуки за винаходом можуть також включати всі ізотопи атомів, що містяться в проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи включають атоми, що мають той же самий атомний номер, але інші масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом і їх солі в основному виділяють. "В основному виділений" означає, що сполука щонайменше частково або в основному відділена від середовища, в якому вона одержана або виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполукою за винаходом. Реальне розділення може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50%, щонайменше приблизне 60%, щонайменше приблизне 70%, щонайменше приблизне 80%, щонайменше приблизне 90%, щонайменше приблизно 95%, щонайменше приблизно 97%, або щонайменше приблизно 99 вес.% сполуки за винаходом або її солі. Способи виділення сполук і їх солей є рутинними операціями, відомими з рівня техніки. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних тут. У рамках винаходу "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних розкритих сполук, в яких батьківська сполука модифікована шляхом перетворення присутньої кислотної або основної групи в її форму солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежені ними, солі неорганічної або органічної кислоти основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.п. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі батьківської сполуки, одержані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть синтезуватися з батьківської сполуки, яка містить основну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. Взагалі, такі солі можуть бути одержані реакцією форми вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в їх суміші; взагалі, неводні середовища, такі як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або e ацетонітрил, є переважними. Списки відповідних солей можна знайти в R mington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, р. 1418, і Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), кожний з яких повністю включений в даний опис шляхом посилання. Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується тут застосовно до сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, в рамках нормальної медичної думки, є відповідними для використання в контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення і пропорційними з прийнятним відношенням вигоди/ризику. Даний винахід також включає проліки сполук, описаних тут. У рамках винаходу "проліки" стосуються будь-яких ковалентно пов'язаних носіїв, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб при введенні ссавцеві. Проліки можуть бути одержані шляхом модифікації функціональних груп, присутніх в сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються, або звичайною маніпуляцією, або in vivo, з утворенням батьківських сполук. Проліки включають сполуки, в яких гідроксильні, аміно, сульфгідрильні або карбоксильні групи пов'язані з будь-якою групою, яка, при введенні ссавцеві, розщеплюється, утворюючи вільну гідроксильну, аміно, сульфгідрильну або карбоксильну групу, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежені ними, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спиртових і амінних функціональних груп в сполуках за винаходом. Одержання і використання проліків обговорюється в T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 °F the A.C.S. Symposium Series, і in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які обидва тим самим повністю включені в даний опис шляхом посилання. Синтез 14 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Нові сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані різними шляхами, відомими фахівцеві в галузі органічного синтезу. Сполуки згідно з даним винаходом можуть синтезуватися з використанням способів, описаних нижче, разом з способами синтезу, відомими з синтетичної органічної хімії або їх варіаціями, згідно з оцінкою фахівця. Сполуки за винаходом можуть бути одержані з легко доступних вихідних матеріалів з використанням наступних загальних способів і процедур. Потрібно розуміти, що якщо даний типовий або переважний режим процесу (тобто, температури реакції, час, молярні відношення реагентів, розчинників, тиск і т.д.), може також використовуватися інший режим процесу, якщо не вказане інше. Оптимальні умови реакції можуть варіювати в залежності від специфічних використовуваних реагентів або розчинників, але такі умови можуть бути визначені фахівцем відповідно до звичайних процедур оптимізації. Способи, описані тут, можуть бути перевірені згідно з будь-яким відповідним способом, відомим з рівня техніки. Наприклад, утворення продукту може бути перевірене спектральними 1 13 засобами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, H або C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видимий) або масспектрометрія, або хроматографією, такою як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Одержання сполук може включати захист і зняття захисту різних радикалів. Потреба в захисті і знятті захисту і вибір відповідних захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, який повністю включений в даний опис шляхом посилання. Реакції способів, описаних тут, можуть бути виконані у відповідних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Відповідні розчинники можуть бути в основному інертними до вихідних матеріалів (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких реакції здійснюють, тобто, температурах, які можуть варіювати від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Задана реакція може бути виконана в одному розчиннику або в суміші більше ніж одного розчинника. У залежності від специфічної стадії реакції, можуть бути вибрані відповідні розчинники для специфічної стадії реакції. Розділення рацемічних сумішей сполук може бути виконане будь-яким з численних способів, відомих з рівня техніки. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію з використанням "хіральної розділяючої кислоти", яка є оптично активною солеутворювальною органічною кислотою. Відповідні розділяючі агенти для способів фракційної перекристалізації, наприклад, оптично активні кислоти, такі як форми D і L винної кислоти, діацетилвинна кислота, дибензоїлвинна кислота, мигдалева кислота, яблучна кислота, молочна кислота або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Розділення рацемічних сумішей може також бути виконане елююванням на колонку, заповнену оптично активним розділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Відповідна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем. Сполуки за винаходом можуть бути одержані, наприклад, з використанням послідовностей реакцій і методик, як описано нижче. Ряд похідних імідазо[1,2-b][1,2,4]триазину формули 10 може бути одержаний способами, 4 5 описаними в Схемі 1. Алкілування складного ефіру 1 галогеналкілом (R X або R X, X = Cl, Br, I) з використанням відповідної основи, такої як, але не обмежуючись ними, NaH, літійдіізопропіламін (LDA), натрійбіс(триметилсиліл)амід (NaHMDS), або літійбіс(триметилсиліл)амід (LiHMDS) може дати відповідний складний ефір 2, який може бути гідролізований до кислоти 3 лужним розчином, таким як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Поєднання кислоти 3 з гідрохлоридом N, О-диметиламіну в присутності бензотриазол-1-ілокситрис-(диметиламіно)-фосфоній гексафторфосфату (ВОР) або N-(3диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід гідрохлориду (EDCI), або N,N,N',N'-тетраметил-O-(7азабензотриазол-1-іл)уроній гексафторфосфату (HATU), або О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуроній гексафторфосфату (HBTU), або N,N'-дициклогексилкарбодііміду (DCC) може привести до аміду 4, який відновлюють до альдегіду 5 тетрагідроалюмінатом літію (LAH). Реакція Віттіга альдегіду 5 з (метоксиметил)(трифеніл)фосфонійбромідом і відповідною основою, такою як NaH, літій-натрій-біс(триметилсиліл)амід (NaHMDS), або літійбіс(триметилсиліл)амід (LiHMDS), може дати похідне метоксіетену 6, яке може бути перетворене в альдегід 7 обробкою водним розчином HCl. Реакція хлор-альдегіду 8, який може бути одержаний з альдегіду 7 обробкою NCS, із 9 з 2-амінотриазином дає похідні імідазо[1,2b][1,2,4]триазину 10. 15 UA 113716 C2 5 10 2-амінотриазин 9 може бути одержаний способом, описаним в Схемі 2. Семікарбазид 13 може бути одержаний реакцією гідрохлориду семікарбазиду з оксо-ацеталем 12, який, в свою чергу, може бути одержаний з оксо-ацетальдегіду 11 обробкою триетилформіатом. Внутрішньомолекулярне замикання кільця 13 може дати триазинон 14, який може бути перетворений у відповідний хлорид 15 нагріванням із зворотним холодильником з POCl 3 в інертному розчиннику, такому як хлороформ, 1,2-дихлоретан або толуол, в присутності каталітичної кількості диметилформаміду (DMF). Заміна хлора в 15 аміаком може привести до 2-амінотриазину 9, який може бути перетворений в 10 реакцією з хлоридом 8. Схема 2 15 Альтернативно, триазинон 14 може бути одержаний згідно з процедурою, описаною в Схемі 3. Оксо-ацетальдегід 11 може бути перетворений у відповідний оксо-оксим 16. Реакція 16 з семікарбазидом може дати сполуку 17. Гідроліз оксиму до 17 з подальшим внутрішньомолекулярним замиканням кільця може дати сполуку 14. 20 16 UA 113716 C2 Схема 3 5 10 Також, альтернативно, сполука 14 може бути одержана згідно з процедурою, описаною в Схемі 4. Ефір кислоти 18 може бути перетворений в альфа-галогенкетон 20 обробкою диметилсульфоксоній метилідом, одержаним шляхом нагрівання із зворотним холодильником триметилсульфоксонійхлориду з трет-бутоксидом калію в ТГФ, з подальшою реакцією розщеплення безводним хлоридом водню при 65 °C. N-алкілування α-галогенкетону 20 натрієвою сіллю 2,4-тіазолідиндіону може дати N-заміщений 2,4-тіазолідиндіон 22, який може бути перетворений в дигідротриазинон 23. Окислення 23 відповідними окислювачами, такими як 3-нітробензолсульфонат натрію або трет-бутилгіпохлорит або DDQ може привести до триазинону 14. Схема 4 15 20 25 Схожим чином триазин 3 може бути одержаний способами, описаними в Схемі 5. Амід 25, одержаний реакцією поєднання кислоти 24 з N,О-диметилгідроксиламіном в присутності ВОР або DCC, може бути перетворений у відповідний кетон 27 реакцією з літієвим агентом 26, який може бути одержаний обробкою 1,3-дитіану н-бутиллітієм при низькій температурі. Нагрівання із зворотним холодильником кетону 27 з тіосемікарбазидом в інертному розчиннику, такому як етанол або толуол, в присутності кислоти, такої як 4-толуолсульфонова кислота, може дати сполуку 28. Алкілування сполуки 28 метилйодидом в присутності відповідної основи, такої як карбонат цезію, карбонат калію, карбонат натрію або гідроксид натрію, може дати триазин 29, який може бути перетворений в сполуку 9. Триазин 3 може бути одержаний з 9 як описано вище. 17 UA 113716 C2 Схема 5 5 Ряд похідних триазину формули 35 може бути одержаний згідно з процедурами, описаними в Схемі 6. Похідне аміну 32 може бути одержано з хлориду 30 обробкою гідразинкарбімідотіоацетилгідробромідом з подальшою заміною гідразином. Реакція 32 з хлорангідридом кислоти 8 може дати триазинон 33, який може бути перетворений у відповідний хлорид 34. Реакція поєднання Suzuki 34 з ArB(О)2 дає похідне триазину 35. 10 15 Ряд похідних триазину формули 47 може бути одержаний згідно з процедурами, описаними в Схемі 7. Обробка кислоти 36 тіосемікарбазидом в присутності основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.п., може дати сполуку 37, яка може бути перетворена в сполуку 38 алкілуванням метилйодидом. Триазинон 39 може бути одержаний із 38 заміною з гідразином, що супроводжується реакцією з хлоридом 8. Сполука 39 може бути перетворена у відповідний хлорид 40 обробкою POCl 3 або SOCl2. Реакція 40 з відповідним аміном може дати похідне триазину 41. 18 UA 113716 C2 5 10 Ряд похідних триазину формули 45 може бути одержаний згідно з процедурами, описаними в Схемі 8. Поєднання по Suzuki бромпіримідину 43 з арилброновою кислотою ArB(О) 2може дати 2-амінотриазин 44, який може реагувати з хлор-альдегідом 8 з утворенням похідного триазину 35. 2-амінотриазин 44 може бути одержаний способом, описаним в Схемі 9. 2-амінопіримідин 44 може бути одержаний нагріванням суміші енамінальдегіду 46 з гуанін гідрохлоридом. Альтернативно, реакція поєднання Suzuki амінопіримідинилборонової кислоти 47 з 2 2 ароматичним галогенідом Cy -X (Cy = ароматична група і X = Cl, Br, I) дає 2-амінопіримідин 44. 15 20 Ряд циклоалкілкарбонових кислот формули 51 може бути одержаний способом, описаним в Схемі 10. Моноалкілування альфа-заміщеного метилу 48 алкілендигалогенідом, таким як етиленбромід, 1,3-дибромпропан і 1,4-дибромбутан, може дати моноалкільний продукт 49; подальша обробка або 1) гідридом натрію в диметилсульфоксиді (ДМСО) або DMF, або 2) літійдіізопропіламідом (LDA) в ТГФ може дати ефір циклоалкілкарбонових кислот 50. Гідроліз 50 в присутності основи, такого як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.п., може дати відповідну кислоту 51. 25 19 UA 113716 C2 Схема 10 5 Альтернативно, ряд циклоалкілкарбонових кислот формули 51 може бути одержаний з відповідного нітрила 52 як показано в Схемі 12. Альфа-заміщений ацетонітрил 52 може бути оброблений гідроксидом калію і алкілендигалогенідами, такими як етиленбромід, 1,3дибромпропан, 1,4-дибромбутан і т.п., з одержанням заміщених циклоалкілкарбонітрилів 53, подальший гідроліз яких приводить до бажаної циклоалкілкарбонової кислоти 51. 10 15 20 25 30 35 40 45 Способи застосування Сполуки за винаходом можуть модулювати активність протеїнкіназ. Приклади протеїнкіназ, що модулюються сполуками за винаходом, включають RTK підродини HER (наприклад, EGFR, HER2, HER3 і HER4), підродини інсуліну (наприклад, INS-R, IGF-IR і IR-R), підродини PDGF (наприклад, рецепторів PDGF альфа і бета, CSFIR, c-kit і FLK-II), підродини FLK (наприклад, Утримуючий Домен Кінази Рецептор-фетальна печінкова кіназа-1 (KDR/FLK-1), фетальна печінкова кіназа 4 (FLK-4) і fms-подібні тирозинкінази 1 і 3 (flt-1 і flt-3)), сімейства рецептора FGF (наприклад, FGFR1, FGFR2, FGFR3 і FGFR4), підродини Met (наприклад, c-Met, Ron і Sea), і підродини Src, Abl і Jak (наприклад, Jakl, Jak2 і Jak3). У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом модулюють активність c-Met. Термін "модулює" стосується здатності збільшувати або зменшувати активність ферменту або рецептора. Модуляція може мати місце in vitro або in vivo. Модуляція може також мати місце в клітині. Відповідно, сполуки за винаходом можуть використовуватися в способах модулювання протеїнкінази, такої як RTK, шляхом введення ферменту (або клітини або зразка, що містить фермент) в контакт з однією або більше сполук або композицій, описаних тут. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з даним винаходом можуть діяти як інгібітори однієї або більше протеїнкіназ. У деяких інших варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть використовуватися в способах інгібування RTK підродин Met або FLK. В інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть використовуватися в способах інгібування c-Met, KDR або flt-3 кінази. В інших варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть використовуватися як інгібітори c-Met. В інших варіантах здійснення сполуки за винаходом є селективними інгібіторами c-Met. Обробка клітини (in vitro або in vivo), яка експресує протеїнкіназу, сполукою за винаходом може привести до інгібування сигнального шляху ліганд/кіназа і інгібуванню даунстрім-подій, що належать до цього сигнального шляху, таких як клітинна проліферація і збільшена рухливість клітин. Наприклад, сполуки за винаходом можуть блокувати і/або ослабляти біохімічні і біологічні процеси, що є результатом активації шляху c-Met, включаючи, але не обмежуючись ними, активацію c-Met кінази (наприклад, c-Met фосфорилування) і трансдукцію сигналів (активація і рекрутування клітинних субстратів, таких як Gabl, Grb2, Shc і c-Cbl і подальша активація множини трансдукторів сигналу, включаючи PI-3 кіназу, PLC-γ, STAT, ERK1/2 і FAK), проліферацію і виживання клітин, рухливість клітин, міграцію і інвазію, метастазування, ангіогенез і т.п. Таким чином, даний винахід також стосується способів інгібування сигнального шляху ліганд/кіназа, такого як сигнальний шлях HGF/c-Met кіназа, в клітині шляхом введення клітини в контакт із сполукою за винаходом. Даний винахід далі стосується способів інгібування проліферативної активності клітин або інгібування рухливості клітин, шляхом введення клітини в контакт із сполукою за винаходом. Даний винахід також стосується способів лікування захворювань, пов'язаних з дисрегуляцією сигнального шляху кінази, включаючи патологічну активність і/або надмірну 20 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 експресію протеїнкінази, у людини (наприклад, пацієнта), шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості або дози сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтичною композицією. У деяких варіантах здійснення дисрегульована кіназа стосується сімейства Met (наприклад, c-Met, Ron або Sea). У деяких варіантах здійснення дисрегульована кіназа суперекспресується в патологічно зміненій тканині пацієнта. У деяких варіантах здійснення дисрегульована кіназа аномально активна в патологічно зміненій тканині пацієнта. Дисрегуляція сигнального шляху c-Met і HGF/c-Met включає активацію ферменту через різні механізми, включаючи, але не обмежуючись ними, HGF-залежною аутокринну і паракринну активацію, суперекспресію і ампліфикацію гена c-met, точкові мутації, делеції, усікання, перегрупування, а також патологічний процесинг c-Met рецептора і дефектні негативні регуляторні механізми. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть бути використані в лікуванні захворювань, таких як рак, атеросклероз, фіброз легені, фіброз і регенерація нирок, захворювання печінки, алергічне порушення, запальне захворювання, аутоімунне порушення, цереброваскулярне захворювання, серцево-судинне захворювання або стан, пов'язаний з трансплантацією органу. В інших варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть бути використані в способах інгібування росту пухлини або метастаз пухлини у пацієнта. Приклад раку, що піддається лікуванню способами, описаними тут, включає рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, холангіокарциному, колоректальний рак, рак стравоходу, рак шлунка, рак голови і шиї, рак нирок, рак печінки, рак легені, назофаригеальний рак, рак яєчника, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, остеосаркому, синовіальну саркому, рабдоміосаркому, MFH/фібросаркому, лейоміосаркому, саркому Капоші, множинну мієлому, лімфому, Т-клітинну лейкемію дорослих, гострий мієлогенний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гліобластому, астроцитому, меланому, мезотеліому і пухлину Вілма, і т.п. У рамках винаходу термін "клітина" стосується клітини in vitro, ex vivo або in vivo. У деяких варіантах здійснення клітина ex vivo може бути частиною зразка тканини, посіченого з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах здійснення клітина in vitro може бути клітиною в клітинній культурі. У деяких варіантах здійснення клітина in vivo являє собою клітину, яка мешкає в організмі, такому як ссавець. У рамках винаходу термін "контакт" стосується об'єднання вказаних груп в системі in vitro або в системі in vivo. Наприклад "введення в контакт" сполуки за винаходом з протеїнкіназою включає введення сполуки згідно з даним винаходом людині або пацієнту, такому як людина, а також, наприклад, введення сполуки за винаходом в зразок, що містить клітинний або очищений препарат протеїнкінази. У рамках винаходу терміни "особа" або "пацієнт", що використовуються, взаємозамінно, належать до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найбільш переважно, до людини. У рамках винаходу фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, який викликає біологічну або лікарську реакцію в тканині, системі, організмі тварини, особи або людини, потрібну досліднику, ветеринару, лікареві або іншому медичному працівнику, яка включає одне або більше з наступних явищ: (1) профілактика захворювання; наприклад, профілактика захворювання, стану або порушення в особи, яка може бути схильна до захворювання, стану або порушення, але ще не відчуває або не демонструє патологію або семіологію цього захворювання; (2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення у особи, яка відчуває або демонструє патологію або семіологію захворювання, стану або порушення; і (3) поліпшення відносно захворювання; наприклад, поліпшення відносно захворювання, стану або порушення у особи, яка відчуває або демонструє патологію або семіологію захворювання, стану або порушення (тобто, обернення патології і/або семіології), таку як зменшення серйозності захворювання. Комбінована терапія Один або більше додаткових фармацевтичних засобів або способів лікування, такі як, наприклад, хіміотерапія, протиракові засоби, цитотоксичні засоби або протиракові терапії (наприклад, опромінення, гормони і т.д.), може використовуватися в комбінації із сполуками згідно з даним винаходом для лікування захворювань, порушень або станів, описаних тут. Ці засоби або терапії можуть застосовуватися разом із сполуками за винаходом (наприклад, в 21 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комбінації в єдиній лікарській формі), або ці засоби або терапії можуть застосовуватися одночасно або послідовно через окремі шляхи введення. Відповідні протиракові засоби включають інгібітори кіназ, включаючи трастузумаб (Herceptin), іматиніб (Gleevec), гефітиніб (Iressa), ерлотиніб гідрохлорид (Tarceva), цетуксимаб (Erbitux), бевацизумаб (Avastin), сорафеніб (Nexavar), сунітиніб (Sutent), і інгібітори RTK, описані, наприклад, в WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2005/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/ 070891, WO 2005/073224, WO 2005/113494, і в публікаціях заявок на патенти США 2005/0085473, 2006/0046991 і 2005/0075340. Відповідні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби також включають, наприклад, алкілуючі агенти (включаючи, без обмеження, азотні гірчиці, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени), такі як урацилова гірчиця, хлорметин, циклофосфамід (Cytoxan™), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентиофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід. Відповідні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби також включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, без обмеження, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пурину і інгібітори аденозиндезамінази), такі як метотрексат, 5-фтороурацил, флоксуридин, цитарабін, 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, флударабін фосфат, пентостатин і гемцитабін. Відповідні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби також включають, наприклад, деякі натуральні продукти і їх похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни і епіподофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ара-С, паклітаксел (Таксол™), мітраміцин, дезоксико-форміцин, мітоміцин-С, L-аспарагіназа, інтерферони (особливо IFN-a), етопозид і теніпозид. Інші цитотоксичні засоби включають навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфозамід і дролоксафін. Також відповідними є такі цитотоксичні засоби, як епідофілотоксин; протипухлинний фермент; інгібітор топоізомерази; прокарбазин; мітоксантрон; платинові координаційні комплекси, такі як цисплатин і карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; антигормональні терапевтичні засоби; лейковорин; тегафур; і гематопоетичні фактори росту. Інші протиракові засоби включають антитільну терапію, таку як трастузумаб (Herceptin), антитіла до костимулюючих молекул, таких як CTLA-4, 4-1BB і PD-1, або антитіла до цитокінів (IL-10, TGF-β і т.д.). Інша антитільна терапія включає антитіла до тирозинкіназ і/або їх лігандів, такі як анти-HGF антитіла і/або анти-c-Met антитіла. Термін "антитіло" включає цільні антитіла (наприклад, моноклональні, поліклональні, химерні, гуманізовані, людські і т.д.), а також їх антигенн-зв'язувальні фрагменти. Інші протиракові засоби також включають засоби, які блокують міграцію імунних клітин, такі як антагоністи рецепторів хемокіну, включаючи CCR2 і CCR4. Інші протиракові засоби також включають засоби, які посилюють імунну систему, такі як ад’юванти або адоптивні переносники Т-клітин. Інші протиракові засоби включають протиракові вакцини, такі як дендритні клітини, синтетичні пептиди, вакцини ДНК і рекомбінантні віруси. Способи безпечного і ефективного введення більшості вищеописаних протиракових засобів відомі фахівцеві. Крім того, їх введення описане в стандартній літературі. Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних засобів описане в "Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ), розкриття якого повністю включене в даний опис шляхом посилання. Фармацевтичні склади і лікарські форми При використанні як фармацевтичні препарати сполуки за винаходом можуть вводитися в формі фармацевтичних композицій, яка є комбінацією сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятного носія. Ці композиції можуть бути одержані способом, відомим в галузі фармації, і можуть вводитися різними шляхами, в залежності від того, чи бажане місцеве або системне лікування, і від ділянки, що підлягає лікуванню. Введення може бути топічним (включаючи очне і нанесення на слізові оболонки, включаючи внутрішньоносову, вагінальну і ректальну доставку), легеневим (наприклад, інгаляцією або вдуванням порошків або аерозолів, включаючи введення за допомогою небулайзера; ендотрахеальним, внутрішньоносовим, епідермальним і черезшкірним), очним, пероральним або парентеральним. Способи очної доставки можуть 22 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включати топічне введення (очні краплі), підкон’юнктивальне, періокулярна або інтравітреальна ін'єкція або введення балонним катетером або очними вставками, що хірургічно вміщуються в кон’юнктивальний мішок. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревинну або внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, внутрішньооболонкове або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може бути в формі єдиної дози болюса, або можливо, наприклад, безперервною перфузією за допомогою насоса. Фармацевтичні композиції і склади для топічного введення можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусні агенти і т.п. можуть бути необхідними або бажаними. Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять, в якості активного інгредієнта, одну або більше сполук за винаходом, описаних вище, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв. При одержанні композицій за винаходом, активний інгредієнт звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або включають в такому носії в форму, наприклад, капсули, саше, папери, або в інший контейнер. Коли ексципієнт служить розріджувачем, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який діє як основа, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пілюль, порошків, таблеток для розсмоктування, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (твердих або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 ваг.% активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків. При одержанні складу активна сполука може бути розмолота для забезпечення потрібного розміру частинок до комбінування з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука в основному нерозчинна, вона може бути розмолота до величини частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука в основному розчинна у воді, величина частинок може бути відрегульована розмелюванням для забезпечення в основному гомогенного розподілу в складі, наприклад, приблизно 40 меш. Деякі приклади відповідних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Склади можуть додатково включати: лубриканти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні речовини; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори. Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту, з використанням процедур, відомих з рівня техніки. Композиції можуть бути складені в стандартній лікарській формі, причому кожна форма містить від приблизно 5 до приблизно 100 мг, частіше від приблизно 10 до приблизно 30 мг, активного інгредієнта. Термін "стандартні лікарські форми" стосується фізично дискретних одиниць, придатних як разові дози для введення людині і іншим ссавцям, причому кожна одиниця містить заздалегідь визанчену кількість активної речовини, обчислену таким чином, щоб надати бажаний терапевтичний ефект, в поєднанні з відповідним фармацевтичним ексципієнтом. Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз і звичайно вводиться в фармацевтично ефективній кількості. Зрозуміло, однак, що кількість сполуки, що вводиться, буде звичайно визначатися лікарем згідно з обставинами, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний шлях введення, фактичну сполуку, що застосовується, вік, масу тіла і реакцію індивідуального пацієнта, серйозність симптомів у пацієнта і т.п. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом, отримуючи тверду композицію первинного складу, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом. Відносно до цих композицій первинного складу, гомогенний означає, що активний інгредієнт звичайно рівномірно диспергований по всій композиції так, щоб композиція могла бути легко поділена на однаково ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Цей твердий первинний склад потім поділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, що містять від, наприклад, 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта згідно з даним винаходом. Таблетки або пілюлі згідно з даним винаходом можуть мати покриття або вони можуть бути інакше складені, щоб забезпечити лікарську форму, що володіє перевагою тривалої дії. Наприклад, таблетка або пілюля можуть включати внутрішній компонент і зовнішній компонент, 23 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 причому останній має форму знімного захисного покриття по відношенню до першого. Ці два компоненти можуть бути відділені ентеросолюбільним шаром, який служить для того, щоб забезпечити резистентність до розкладання в шлунку і дозволити внутрішньому компоненту пройти інтактним в дванадцятипалу кишку або для відстрочки вивільнення. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть використовуватися різні матеріали, включаючи безліч полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетилцелюлоза. Рідкі форми, в яких сполуки і композиції згідно з даним винаходом можуть бути включені для перорального введення або для введення ін'єкцією, включають водні розчини, відповідно ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії. Композиції для інгаляції або вдування включають розчини і суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як описано вище. У деяких варіантах здійснення, композиції вводять респіраторним шляхом через рот або ніс для місцевої або загальної дії. Композиції можуть бути введені небулайзером за допомогою інертних газів. Розчини, що розпилюються небулайзером, можуть бути введені безпосередньо з небулайзера, або небулайзер може бути приєднаний до маски або до механізму, що забезпечує позитивний тиск в періодичному режимі. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можуть вводитися перорально або через ніс з пристроїв, які видають склад відповідним чином. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнту, варіює в залежності від того, що вводять, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення і т.п. В терапевтичних застосуваннях композиції можуть вводитися пацієнту, вже страждаючому захворюванням, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового припинення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від підлягаючого лікуванню хворобливого стану, а також відповідно до думки спостерігаючого клінічного лікаря в залежності від таких чинників, як серйозність захворювання, вік, маса тіла і загальний стан пацієнта, і т.п. Композиції, що вводяться пацієнту, можуть бути в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть стерилізуватися звичайними методиками стерилізації, або можуть бути піддані стерилізуючій фільтрації. Водні розчини можуть бути упаковані для використання як такі, або можуть бути ліофілізовані, причому ліофілізований препарат перед введенням комбінують зі стерильним водним носієм. Величина рН препаратів сполуки звичайно складає від 3 до 11, більш переважно від 5 до 9 і найбільш переважно від 7 до 8. Слід розуміти, що використання деяких з вищезгаданих ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів приведе до формування фармацевтичних солей. Терапевтична доза сполук згідно з даним винаходом може варіювати згідно з, наприклад, конкретним використанням, для якого проводять лікування, способом введення сполуки, здоров’ям і станом пацієнта, і думкою приписуючого лікаря. Пропорція або концентрація сполуки за винаходом в фармацевтичній композиції можуть варіювати в залежності від множини чинників, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути використані у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10% ваг./об. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз складають від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення діапазон доз складає від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Доза, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і міра розвитку захворювання або порушення, повний статус здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад ексципієнта і шлях його введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані від динамічних характеристик дози, одержаних in vitro або в тестах на моделі тварин. Сполуки за винаходом можуть також бути складені в комбінації з одним або більше додатковими активними інгредієнтами, які можуть включати будь-який фармацевтичний засіб, такий як противірусні засоби, вакцини, антитіла, імунопідсилювачі, імуносупресивні засоби, протизапальні засоби і т.п. Мічені сполуки і способи тестування Інший аспект даного винаходу стосується сполук за винаходом, мічених флуоресцентною фарбою, спін-міткою, важким металом або радіоактивним ізотопом, які можуть бути використані не тільки у візуалізації, але також і в тестах, як in vitro, так і in vivo, для того, щоб обмежити і кількісно визначити мішень протеїнкінази в зразках тканини, включаючи тканини людини, і для 24 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 того, щоб ідентифікувати ліганди кінази інгібуючим зв’язуванням міченої сполуки. Відповідно, даний винахід включає тести ферменту кінази, які включають такі мічені сполуки. Даний винахід далі включає ізотопно-мічені поєднання сполук за винаходом. "Ізотопно" або "мічена радіоактивним ізотопом" сполука являє собою сполуку за винаходом, де один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається в природі (тобто, природного). Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуку згідно з даним винаходом, 2 3 включають, але не обмежені ними H (що також позначається як D, дейтерій), H (що також 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 позначається як Т, тритій), C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, 123 124 125 131 I, I, I і I. Радіонуклід, який включений в мічені радіоактивним ізотопом сполуки за винаходом, буде залежати від конкретного застосування тієї міченої радіоактивним ізотопом сполуки. Наприклад, для мічення ферменту IDO і конкурентних тестів in vitro найбільш 3 14 Br 125 131 35 відповідними звичайно є сполуки, що включають H, C, 82 , I, I, S або. Для радіо11 18 , 125 123 124 131 75 76 77 візуалізації найбільш відповідними є C, F I, I, I, І, Br, Br або Br. Потрібно розуміти, що "мічена радіоактивним ізотопом" або "мічена сполука" є сполукою, яке включає щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення радіонуклід вибирають з 3 14 125 35 82 групи, що складається з H, C, I, S і Br. Синтетичні способи для того, щоб включити радіоактивні ізотопи в органічні сполуки, застосовні до сполук за винаходом і відомі з рівня техніки. Мічена радіоактивним ізотопом сполука за винаходом може використовуватися в тесті скринінга для ідентифікації/оцінки сполук. У загальних термінах, недавно синтезована або ідентифікована сполука (тобто, сполука, що тестується) може бути оцінена на його здатність зменшити зв’язування міченої радіоактивним ізотопом сполуки за винаходом з ферментом. Відповідно, здатність сполуки, що тестується, конкурувати з міченою радіоактивним ізотопом сполукою за зв’язування з ферментом безпосередньо корелює з її зв'язувальною спорідненістю. Набори Даний винахід також включає фармацевтичні набори, які можуть бути використані, наприклад, в лікуванні або профілактиці захворювань, таких як рак і інших захворювань, згаданих тут, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятні солі. Такі набори можуть додатково включати, якщо бажано, один або більше різних звичайних фармацевтичних компонентів набору, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т.д., що очевидно для фахівця. Інструкції, в формі вкладишів або ярликів, що вказують кількості компонентів, які вводяться, керівництво по введенню, і/або керівництво по змішуванню компонентів, можуть також бути включені в набір. Винахід буде описаний більш детально за допомогою окремих прикладів. Наступні приклади пропонуються в ілюстративних цілях, і не призначені для того, щоб яким-небудь чином обмежити винахід. Фахівці легко визначать некритичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані так, щоб привести по суті до тих же самих результатів. Було виявлено, що сполуки з Прикладів є інгібіторами c-Met згідно з одним або більше з описаних тут тестів. Приклади Експериментальні дані для сполук за винаходом наведені нижче. У деяких випадках сирий продукт являє собою суміш регіоізомерів. Як правило, ці ізомери розділяють в препаративному масштабі високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) або флеш-хроматографією (силікагель), як указано в Прикладах. Типові умови колонки препаративної високоефективної рідинної хроматографії із зворотною фазою (ЗФ-ВЕРХ) є наступними: рН = 2 очищення: Waters Sunfire™ C18 5 мкм, колонка 19×100 мм, елюювання з мобільною фазою А: 0,1% ТФК (трифтороцтова кислота) у воді, і мобільною фазою В: 0,1% ТФК в ацетонітрилі; об'ємна швидкість потоку 30 мл/хв., градієнт розділення оптимізований для кожної сполуки з використанням протоколу Compound Specific Method Optimization як описано в літературі [ "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. рН = 10 очищення: Waters XBridge C18 5 мкм, колонка 19×100 мм, елююючих з мобільною фазою А: 0,15% NH4OH у воді, і мобільною фазою В: 0,15% NH4OH в ацетонітрилі; об'ємна швидкість потоку 30 мл/м, градієнт розділення оптимізований для кожної сполуки з використанням протоколу Compound Specific Method Optimization як описано в літературі ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. 25 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Розділені ізомери звичайно піддають аналітичній мас-спектрометрії з рідинною хроматографією (LCMS) для чистоти при наступних умовах: Прилад; Agilent серії 1100, LC/MSD, Колонка: Waters Sunfire™ C18 5 мкм, 2,1×5,0 мм, Буфери: мобільна фаза А: 0,025% ТФК у воді і мобільна фаза В: 0,025% ТФК в ацетонітрилі; градієнт від 2% до 80% В за 3 хвилини з об'ємною швидкістю потоку 1,5 мл/хв. Дані відносно часу втримання (Rt) в Прикладах стосується цих аналітичних умов LC/MS, якщо не вказане інше. Приклад 1: 2-(4-фторфеніл)-7-(4-метоксибензил)імідазо[1,2-b][1,2,4]триазин Стадія 1. 2,2- Діетокси-1-(4-фторфеніл)етанон Суміш 1-(4-фторфеніл)-2,2-дигідроксіетанону (4,0 г, 0,024 моль), етилортоформіату (7,3 г, 49 ммоль) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (200 г, 1,05 моль) в дихлорметані (50 мл) нагрівали із зворотним холодильником 40 хв. Після охолоджування до температури навколишнього середовища (RT) суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали 1 флеш-хроматографією з елююванням дихлорметаном, отримуючи бажаний продукт (5,2 г). HЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,18-8,25 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 2H), 5,18 (з, 1H), 3,58-3,82 (м, 4H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 6H). Стадія 2. 6-(4-Фторфеніл)-1,2,4- риазин-3(2Н)-он Суміш 2,2-діетокси-1-(4-фторфеніл)етанону (5,2 г, 23 ммоль), гідрохлориду семікарбазида (2,6 г, 24 ммоль) в етанолі (50 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища і потім нагрівали до 80 °C протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували, і одержаний залишок розчиняли в оцтовій кислоті (50 мл), яку нагрівали при 130 °C протягом 6 годин. Після охолоджування суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з простим діетиловим ефіром, фільтрували і промивали простим діетиловим ефіром і потім гексанами. Кристалічний матеріал збирали і висушували над високим вакуумом, отримуючи бажаний продукт. (4,2 г, 96%) LCMS: (M+Н) = 192,1. Стадія 3. 3-Хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазин Суміш 3-хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазину (1,0 г, 5,23 ммоль) і фосфорилхлориду (8,0 мл) в хлороформі (5,0 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Після охолоджування леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (60 мл) і виливали в лід при перемішуванні. Суміш нейтралізували водним 2н. розчином карбонату калію і фільтрували через шар Целіту. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували дихлорметаном (3×20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали 1 флеш-хроматографією, отримуючи бажаний продукт. (600 мг, 54,6%) H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,88 (с, 1Н), 8,06-8,12 (м, 2H), 7,06-7,14 (м, 2H). LCMS: (M+Н) = 210,1/212,1. Стадія 4. 6-(4-Фторфеніл)-1,2,4-триазин-3-амін Газоподібний аміак барботували через розчин 3-хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазину (600 мг, 0,0029 моль) в тетрагідрофурані (8 мл) протягом 5 хвилин при -40 °C. Реакционну суміш герметизували і нагрівали при 50 °C протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажаний продукт (550 мг), який безпосередньо використали на наступній стадії без подальшого очищення. LCMS: (M+Н) = 209,1. Стадія 5. 3-(4-Метоксифеніл)пропаналь Розчин диметилсульфоксида (5,1 мл) в дихлорметані (10 мл) додавали до перемішуваного розчину оксалілхлориду (3,0 мл, 36 ммоль) в дихлорметані (40 мл) при -78 °C за 30 хв. Після завершення додавання, суміш перемішували при -78 °C протягом 5 хвилин з подальшим додаванням розчину 4-метоксибензолпропанолу (3,0 г, 18 ммоль) в дихлорметані (20 мл) при 78 °C за 30 хвилин. Одержану суміш перемішували при -78 °C протягом 40 хв. Потім по краплях за 10 хв. додавали триетиламін (15 мл, 110 ммоль). Одержаній суміші давали нагрітися до 0 °C і перемішували при цій температурі протягом 1 години. Її розбавляли дихлорметаном (30 мл) і гасили водою (15 мл). Органічні екстракти відділяли, промивали водою і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом в гексанах (градієнт: 3 хв.: 0/100 - 23 хв.: 20/80), отримуючи бажаний продукт (1,50 г, 51%). Стадія 6. 2-Хлор-3-(4-метоксифеніл)пропаналь 26 UA 113716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N-Хлорсукцинімід (980 мг, 0,0073 моль) додавали до суміші 3-(4метоксифеніл)пропіональдегіду (1,0 г, 6,1 ммоль) і D-проліну (40 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметані (10 мл, 200 ммоль) при 0 °C. Реакційну суміш нагрівали до RT, через 1 годину гасили водою і екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом в гексанах, отримуючи бажаний продукт 1 (860 мг). H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,52 (с, 1Н), 7,18 (дд, 2H), 6,84 (дд, 2H), 4,36 (м, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,32 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н). Стадія 7. 2-(4-Фторфеніл)-7-(4- метоксибензил)імідазо[1,2-b][1,2,4]триазин Суміш 6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазин-3-амінгідрохлориду (50 мг, 0,2 ммоль) і 2-хлор-3-(4метоксифеніл)пропаналь (48 мг, 0,24 ммоль) в трет-аміловому спирті (1 мл) нагрівали при 130 °C протягом 4 годин. Після охолоджування суміш очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи бажаний продукт (7,1 мг) LCMS: (M+Н) = 335,1. Приклад 2: 2-(4-фторфеніл)-7-[1-(4-метоксифеніл)циклопропіл] імідазо[1,2-b]-[1,2,4]-триазин Стадія 1. 1-Метокси-4-1-[(Е)-2-метоксивініл]циклопропілбензол 1,0 М. Трет-бутоксиду калію в тетрагідрофурані (ТГФ) (6,8 мл, 6,8 ммоль) при -10 °C повільно додавали до суспензії хлор(метоксиметил)трифенілфосфорану (2,3 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (6,0 мл, 74 ммоль), і потім суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Потім до реакційної суміші при 0 °C додавали по краплях 1-(4метоксифеніл)циклопропанкарбальдегід (300 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) і суміш перемішували при RT протягом 1 години. Суміш фільтрували через шар силікагелю з елююванням дихлорметаном. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом в гексанах (0-10%), отримуючи бажаний продукт. Стадія 2. [1-(4-Метоксифеніл)циклопропіл]ацетальдегід 1н. HCl (3,0 мл) додавали до розчину 1-метокси-4-1-[(Е)-2-метоксивініл]циклопропілбензолу (350 мг, 1,7 ммоль) в тетрагідрофурані (5,0 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин, і потім додавали концентровану соляну кислоту (0,2 мл). Суміш перемішували протягом ночі, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом в гексанах (0-10%), отримуючи бажаний продукт. LCMS: (M+Н) = 190,9. Стадія 3. Хлор[1-(4-метоксифеніл)циклопропіл]ацетальдегід L-пролін (10 мг, 0,1 ммоль) додавали до розчину [1-(4-метоксифеніл) циклопропіл]ацетальдегіду (100 мг, 0,53 ммоль) в хлороформі (1 мл) при 0 °C з подальшим доданням N-хлорсукциніміду (84 мг, 0,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш розбавляли гексанами і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали флешхроматографією з елююванням етилацетатом в гексанах (0-10%), отримуючи бажаний продукт. Стадія 4. 2-(4-Фторфеніл)-7-[1-(4-метоксифеніл)циклопропіл]імідазо[1,2-b]-[1,2,4]-триазин Суміш 6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазин-3-аміну (20,1 мг, 0,106 ммоль) і хлор[1-(4метоксифеніл)циклопропіл]ацетальдегіду (53 мг, 0,24 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,6 мл) нагрівали при 90 °C протягом ночі. Після охолоджування суміш розбавляли метанолом і очищали мас-контрольованою ВЕРХ із зворотною фазою, отримуючи бажаний продукт. LCMS: (M+Н) = 361,1. Приклад 3: 6-(1-(2-(4-фторфеніл)імідазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-іл) циклопропіл)хінолін Цю сполуку одержували, використовуючи процедури, аналогічні Прикладу 2. LCMS: (M+Н) = 382,0. 27 UA 113716 C2 Приклад 4: 6-(4-фторфеніл)-3-(4-метоксибензил)імідазо[1,2-a] піримідин 5 10 15 20 25 30 35 40 Стадія 1. 2-Хлор-5-(4-фторфеніл)піримідин Суміш 5-бром-2-хлорпіримідину (500 мг, 2 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (430 мг, 3,1 ммоль), комплексу [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію (II) і дихлорметану (1:1) (210 мг, 0,26 ммоль) і карбонату калію (1,8 г, 13 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 120 °C протягом 30 хв. Після охолоджування випаровували розчинник. Залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом в гексанах, одержуючи бажаний продукт (376 мг) LCMS: (M+Н) = 209,0. Стадія 2. 5-(4-Фторфеніл)піримідин-2-амін 2-Хлор-5-(4-фторфеніл)піримідин (376 мг) в 7M аміаку в метанолі (10 мл) в герметизованій пробірці нагрівали при 50 °C протягом ночі. Після концентрації одержували продукт (360 г), який використали на наступній стадії реакції без подальшого очищення. LCMS: (M+Н) = 190,1. Стадія 3. 6-(4-Фторфеніл)-3-(4-метоксибензил)імідазо[1,2-a]піримідин Суміш 5-(4-фторфеніл)піримідин-2-аміну (50 мг, 0,3 ммоль), 2-хлор-3-(4метоксифеніл)пропаналю (52 мг, 0,26 ммоль) в трет-аміловому спирті (1,0 мл) в герметизованій реакційній ампулі нагрівали при 130 °C протягом 3 годин. Після охолоджування суміш очищали препаративною ВЕРХ, одержуючи бажаний продукт. LCMS: (M+Н) = 334,0. Приклад 5: 6-(4-фторфеніл)-3-(1-(4-метоксифеніл)циклопропіл) імідазо[1,2-a]піримідин Цю сполуку одержували, використовуючи процедури, аналогічні тим, що використовуються в Прикладі 4. LCMS: (M+Н)+= 360,1. Приклад 6: 6-(1-(6-(4-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-3-іл) циклопропіл)хінолін Цю сполуку одержували, використовуючи процедури, аналогічні тим, що використовуються в Прикладі 4. LCMS: (M+Н)+= 381,0. Приклад 7: 2-фтор-N-метил-4-[7-(хінолін-6-ілметил)імідазо[1,2-b][1,2,4] триазин-2-іл]бензамід Стадія 1. 4-Бром-3-фтор-N-метокси-N-метилбензамід Оксалілхлорид (38,1 мл, 450 ммоль) повільно додавали до суміші 4-бром-3-фторбензойної кислоти (49,3 г, 225 ммоль) в дихлорметані (300 мл). Потім додавали N,N'-диметилформамід (1,0 мл), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і спільно упарювали 3 рази з толуолом. Залишок потім розчиняли в дихлорметані (100 мл). Розчин додавали по краплях до суміші N,О-диметилгідроксиламін гідрохлориду (30,7 г, 315 ммоль) і карбонату калію (120 г, 900 ммоль) в дихлорметані (300 мл) і воді (300 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2×50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи продукт. (58,5 г) LCMS: (M+Н) = 261,9/263,9. 28