Похідні циклогексиламіду та їх застосування як антагоністів рецептора crf-1

Реферат: В заявці описані похідні циклогексиламіду, що застосовуються як антагоністи рецептора кортикотропін-рилізинг фактора (CRF1). UA 105771 C2 (12) UA 105771 C2 R10 R3 R5 R8 R1 N R4 R2 O N R7 R9 R6 X UA 105771 C2 5 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до похідних циклогексиламіду, до їх одержання, їх застосування як лікарські засоби та до фармацевтичних композицій, що містять їх. Точніше, даний винахід відноситься до їх застосування як антагоністи рецептору кортикотропін-рилізинг фактору (CRF1). КОРОТКИЙ ЗМІСТ ВИНАХОДУ Першим об'єктом даного винаходу є сполука формули I: 10 R 17 R 5 8 R R 3 1 4 O N 7 9 22 R 6 15 20 25 30 35 40 45 50 I R R R R x у якій R позначає -(CH2)n(SO2)mR ; x R позначає феніл, біфеніл, нафтил або гетероарил, кожен з яких необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає C 1-C10-алкіл, C1-C10алкоксигрупу, гідрокси-C1-C10-алкіл, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галоген-C1-C10-алкоксигрупу, 25 29 30 31 32 ціаногрупу, -CO2R , -(CH2)pNR R , -SO2NR R , алкокси(C1-C6)алкіл(C1-C6)-, 5- або 6-членний гетероцикл, 5- або 6-членний гетероарил, феніл, фенілалкіл(C1-C6)- арилоксигрупу, кожен 5- або 6-членний гетероцикл, 5- або 6-членний гетероарил, феніл та арилоксигрупа необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає карбоксигрупу, C1C6-алкіл, галоген та гідроксигрупу; 2 1 2 R позначає водень або C1-C6-алкіл, або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероарил, що містить 2, 3 або 4 гетероатоми, гетероарил необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галоген-C1-C10алкоксигрупу, феніл або 5- або 6-членний гетероцикл, зазначений гетероцикл необов'язково заміщений карбоксигрупою; 3 4 5 6 7 9 10 17 22 25 29 30 31 32 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 30 33 R позначає водень, C1-C6-алкіл або R CO-; 33 R позначає C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл або гетероарил, кожен з яких необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає C 1-C6-алкіл, галоген-C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкоксигрупу, ціаногрупу або C1-C6-діалкіламіногрупу, або два сусідніх замісники можуть разом утворювати насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце; m являє собою ціле число, рівне 0 або 1; n являє собою ціле число, рівне 0, 1 або 2; p являє собою ціле число, рівне від 0 до 6; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Для пояснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення та, коли це є підходящим, терміни, що використовуються в однині, включають множину, та навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений вуглецевий фрагмент, тобто первинний, вторинний або третинний алкіл або, якщо це є підходящим, циклоалкіл або алкіл, заміщений циклоалкілом, він також може являти собою насичені або ненасичені алкільні групи. Якщо не зазначено інше, тоді краще, якщо алкіл включає від 1 до 20 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил та т. п. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений в даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених в даному винаході. Краще, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових 1 10 2 NR R R 1 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Краще, якщо полігалогеналкіл містить до 12, 10 або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідних груп. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу та т. п. Краще, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш переважно приблизно 1-4 атоми вуглецю. При використанні в даному винаході термін "сульфоніл" означає R-SO2-, де R позначає водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл. При використанні в даному винаході термін "гетероциклічний" або "гетероцикліл" означає необов'язково заміщене насичене або ненасичене ароматичне кільце або кільцеву систему, наприклад, яка являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членну моноциклічну, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12членну біциклічну або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членну трициклічну кільцеву систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає O, S та N, де N та S необов'язково можуть бути окислені до різних ступенів окислення. Гетероциклічна група може бути приєднана через гетероатом або атом вуглецю. Гетероцикліл може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають тетрагідрофуран (ТГФ), дигідрофуран, 1,4-діоксан, морфолін, 1,4-дитіан, піперазин, піперидин, 1,3-діоксолан, імідазолідин, імідазолін, піролін, піролідин, тетрагідропіран, дигідропіран, оксатіолан, дитіолан, 1,3-діоксан, 1,3-дитіан, оксатіан, тіоморфолін та т. п. Термін "гетероцикл" також включає гетероциклічні групи, визначені в даному винаході, що містять 1, 2 або 3 замісники, вибрані з групи, що включає наступні: (a) алкіл; (b) гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); (c) галоген; (d) галогеналкіл; (e) оксогрупу, тобто =O; (f) аміногрупу, алкіламіногрупу або діалкіламіногрупу; (g) алкоксигрупу; (h) циклоалкіл; (i) карбоксигрупу; (j) гетероциклооксигрупу, де гетероциклооксигрупа означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; (k) алкіл-O-C(O)--; (l) меркаптогрупу; (m) нітрогрупу; (n) ціаногрупу; (o) сульфамоїл або сульфонамідну групу; (p) арил; (q) алкіл-C(O)-O--; (r) арил-C(O)-O--; (s) арил-S--; (t) арилоксигрупу; (u) алкіл-S--; (v) форміл, тобто HC(O)--; (w) карбамоїл; (x) арилалкіл--; та (z) арил, що містить як замісники алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, алкіл-C(O)-NH--, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу або галоген. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає насичені або ненасичені моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-9 або 3-7 атомів вуглецю, кожен з яких необов'язково може містити 1, 2 або 3, або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупу, гідроксигрупу, алкоксигрупу, алкіл-C(O)--, ациламіногрупу, карбамоїл, алкіл-NH--, (алкіл)2N--, тіогрупу, алкіл-S--, нітрогрупу, 2 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-O-C(O)--, сульфоніл, сульфонамідну групу, сульфамоїл, гетероцикліл та т. п. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл тощо. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбіцикло[3.1.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил тощо. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил та т. п. При використанні в даному винаході термін "арил" означає ароматичну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю, які можуть бути незаміщеними або заміщеними у відповідності з визначенням. При використанні в даному винаході термін "арилоксигрупа" означає --O-арильну та --Oгетероарильну групу, у якій арил та гетероарил визначені в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "гетероарил" означає 5- – 14-членну моноциклічну або біциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S. Краще, якщо гетероарил являє собою 5- – 10-членну кільцеву систему або 5- – 7-членну кільцеву систему. Типові гетероарильні групи включають 2- або 3-тієніл, 2- або 3-фурил, 2- або 3-піроліл, 2-, 4- або 5імідазоліл, 3-, 4- або 5- піразоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2,4-триазоліл, 4- або 5-1,2, 3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2-піразиніл, 2-, 4- або 5піримідиніл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоалкільних або гетероциклоалкільних кілець, у якій радикал або положення приєднання знаходиться в гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються тільки ними, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6нафтиридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-циннолініл, 2-, 4-, 6- або 7птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-4aH-карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-карбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-піримідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10-фенантролініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно[2,3-b]фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - або 11-7H-піразино[2,3-c]карбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6- або 7-2H-фуро[3,2-b]-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 85H-піридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1-, 3- або 5-1H-піразоло[4,3-d]-оксазоліл, 2-, 4- або 5-4Hімідазо[4,5-d] тіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино[2,3-d]піридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6- імідазо[2,1-b] тіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро[3,4-c]циннолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 або 11-4Hпіридо[2,3-c]карбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо[1,2-b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9- бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-1H-піроло[1,2-b][2]бензазапініл. Типові конденсовані гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл. Гетероарильна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, переважно моно-, бі- або трициклічною, більш переважно моно- або біциклічною. При використанні в даному винаході термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. 7 8 3 4 1 2 Транс-розташування 1,4-циклогексильних замісників -N(R )C=OR та CR R NR R є кращим. Термін алкіл включає маючі лінійний, розгалужений ланцюг або циклічні алкільні групи. Термін галогеналкіл включає моно- та полізаміщені, наприклад, моно-, ди- або тригалогензаміщені алкільні групи. x Якщо R позначає гетероарил, тоді приклади таких гетероарилів включають, піридин, піразол, тіазол, імідазол, піразин, піримідин, імідазол, триазол, тіадіазол, ізоксазол, оксадіазол, хінолін, ізохінолін, індол, бензотіазол, ізобензофуран, бензімідазол та бензоксазол. 2 R може позначати водень. 3 4 R та R всі можуть позначати водень. 5 6 R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі переважно позначають водень або метил. 3 UA 105771 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R переважно може позначати водень. 8 R переважно позначає феніл або 3-піридил та більш переважно заміщений феніл або 3піридил, та ще більш переважно дизаміщений феніл або дизаміщений 3-піридил, такий як 2,5дизаміщений. Кращими замісниками є галоген, такий як Cl, або галоген-C1-C10-алкіл, такий як CF3, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупа, трифтор-C1-C6-алкоксигрупа та диметиламіногрупа. Конкретні сполуки формули I, які можна відмітити, включають: транс-3-метил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-3-хлор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-N-(4-Феніламінометилциклогексил)-2-трифторметилбензамід; транс-3-ціано-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-3-метокси-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-3-хлор-2-фтор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-6-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(4-хлорфеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-N-[4-(п-толіламінометил)-циклогексил]-3-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(3-хлор-4-метоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметил-бензамід; транс-N-{4-[(4-ізопропілфеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(4-фторфеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-3-трифторметил-N-{4-[(4-трифторметилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-N-{4-[(4-ціанофеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(3-хлор-4-ціанофеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметил-бензамід; транс-N-[4-(нафталін-1-іламінометил)-циклогексил]-3-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(3-ціанофеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(3-метоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-N-[4-(хінолін-5-іламінометил)-циклогексил]-3-трифторметилбензамід; транс-N-[4-(хінолін-6-іламінометил)-циклогексил]-3-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(4-ціано-3-трифторметилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-3трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(4-морфолін-4-ілфеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметил-бензамід; транс-2-хлор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-([1,3,4]тіадіазол-2-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-метил-1H-індол-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(1,3,5-триметил-1H-піразол-4-іламіно)-метил]циклогексил}-бензамід; транс-N-[4-(бензотіазол-2-іламінометил)-циклогексил]-2-хлор-5-трифторметил-бензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[(5-феніл-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1,3-дигідроизобензофуран-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[(2-феніл-2H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[5-(4-фторфеніл)-2H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-метил-3H-бензімідазол-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-метил-1H-бензімідазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-пропіл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-ізопропіл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-циклопропіл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; 4 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-2-хлор-N-{4-[(5,6-диметил-1H-бензімідазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-N-(4-{[(бензооксазол-2-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(1H-бензімідазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(піридин-3-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(4-трет-бутилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,4-диметоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(3-бром-4-метилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[метил-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[метил-(4-метилтіазол-2-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(метилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[метил-(5-феніл-1H-піразол-3-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[метил-(2-метилтіазол-4-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[метил-(3-фенілізоксазол-5-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-метокси-4-метилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метилхінолін-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2,6-диметилхінолін-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(хінолін-8-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(хінолін-6-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-сульфамоїлфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(ізохінолін-1-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-хлорпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-етил-[1,3,4]тіадіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метоксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-диметоксипіримідин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(тіазол-2-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-циклопропіл-[1,3,4]тіадіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-фторфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2,4-дифторфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметил-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-фтор-5-метилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; 5 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-2-хлор-N-{4-[(2-хлор-5-метилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-метоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-ціанофеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-фторфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-хлорфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(3-трифторметилфеніламіно)-метил]-циклогексил}бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,4-диметилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,5-диметилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-етоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-хлорфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-ізопропоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-індол-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-N-[4-(бензо[1,3]діоксол-5-іламінометил)-циклогексил]-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(хінолін-6-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-трифторметоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-трифторметоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(2-бензолсульфонілетиламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(5-трет-бутилізоксазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[(5-фенілізоксазол-3-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[(3-фенілізоксазол-5-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,5-диметилізоксазол-4-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-фтор-3-трифторметилфеніламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-феноксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(8-метилхінолін-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; 2-хлор-N-(2-метил-4-феніламінометилциклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-N-{4-[3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}-3трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-метил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-[4-(піридин-3-іламінометил)-циклогексил]-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-трифторметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-ціанопіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-N-{4-[(6-ацетиламінопіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2,5-дихлорбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-метоксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-хлорпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-(4-{[5-(4-фторфеніл)-2H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-метилбензамід; транс-N-[4-(бензотіазол-2-іламінометил)-циклогексил]-2,5-дихлорбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(1-метил-1H-бензімідазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; 6 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-2-хлор-N-{4-[(2-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-циклопропіл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-нікотинамід; транс-2,5-дихлор-N-(4-{[метил-(5-феніл-2H-піразол-3-ілметил)-аміно]-метил}-циклогексил)бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-метоксибензамід; транс-2-хлор-N-[4-(піридин-2-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлорпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(5-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил]циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-пропіл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(6-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил]циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(6-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метоксипіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-[4-(піразин-2-іламінометил)-циклогексил]-бензамід; транс-2-хлор-6-метил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-нікотинамід; транс-5-метил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-нікотинамід; (4-феніламінометилциклогексил)-амід транс-3H-індол-5-карбонової кислоти; транс-2-метил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-2,3-диметил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-3-хлор-4-метил-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-4-фтор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-3-трифторметилбензамід; транс-5-фтор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-2-трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-ізонікотинамід; (4-феніламінометилциклогексил)-амід транс-бензофуран-5-карбонової кислоти; транс-3-фтор-N-(4-феніламінометилциклогексил)-бензамід; транс-N-{4-[(4-метоксифеніламіно)-метил]-циклогексил}-3-трифторметилбензамід; транс-N-(4-феніламінометилциклогексил)-3-трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-етил-2H-піразол-3-іламіно)-метил]циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метоксинікотинамід; транс-5-хлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-[4-(піримідин-2-іламінометил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-трифторметил-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}бензамід; транс-5-хлор-2-диметиламіно-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; цис-2-хлор-N-(4-{[5-(4-фторфеніл)-2H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; {4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-амідтранс-6-хлорбензофуран-5карбонової кислоти; транс-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметил-нікотинамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}бензамід; цис-2-хлор-N-{4-[(4-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; 7 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-фтор-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-фторбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(1-феніламіноетил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-фторпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-фторпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,5-дифторпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(4-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил]циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(5-трифторметилпіридин-3-іламіно)-метил]циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-метоксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлорпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метилпіримідин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-диметилпіримідин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-фторпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-фторпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(3,5-дифторпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-диметиламінопіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-диметиламінопіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; метиловий ефір транс-6-{[4-(2-хлор-5-трифторметилбензоїламіно)-циклогексилметил]аміно}-нікотинової кислоти; транс-2-хлор-N-(4-{[5-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-3-метилциклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-((S)-1-феніламіноетил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-((R)-1-феніламіноетил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,5-диметилпіразин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-диметиламіно-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-гідроксиметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-диметиламіно-N-{4-[(4,5-диметилтіазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилнікотинамід; транс-6-{[4-(2-хлор-5-трифторметилбензоїламіно)-циклогексилметил]-аміно}-нікотинову кислоту; транс-5-хлор-N-{4-[(5-циклопропіл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-диметиламінометилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(3,5-диметил-1H-піразол-4-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-циклопропіл-2-метил-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}бензамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(1-пропіл-1H-піразол-4-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-N-{4-[(6-бромпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-фтор-4-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(5-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-нікотинамід; транс-5-хлор-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метилнікотинамід; транс-5-хлор-N-{4-[(5-фторпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метилнікотинамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(3-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-нікотинамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(1-метил-1H-бензімідазол-2-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(піримідин-2-іламінометил)-циклогексил]-нікотинамід; 8 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс-5-хлор-2-диметиламіно-N-{4-[(5-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-2-метил-N-{4-[(5-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилнікотинамід; транс-2,5-диметил-N-{4-[(5-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-нікотинамід; транс-5-хлор-2-диметиламіно-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метил-5трифторметилнікотинамід; транс-5-хлор-2-диметиламіно-N-{4-[(5-фторпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-N-{4-[(5-фторпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метил-5трифторметилнікотинамід; транс-N-{4-[(5-фторпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2,5-диметилнікотинамід; транс-2,5-дихлор-N-{4-[(5-пропіл-2H-[1,2,4]триазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[2-(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-етил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-фтор-6-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2,6-диметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; 2-диметиламіно-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилнікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-гідроксиметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2,4-диметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[5-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-3-метилциклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-фторметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,5,6,7-тетрагідро-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-етилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-піразол-4-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-етилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(5-фтор-4-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2метилнікотинамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(4,5,6,7-тетрагідро-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(2-метокси-5-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-{4-[(5-трифторметил-1H-індазол-3-іламіно)-метил]циклогексил}-бензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метил-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1H-індазол-3-іламіно)-метил]циклогексил}-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метил-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-фтор-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; 9 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс-2-хлор-N-{4-[(4-фтор-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5ізопропілнікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метил-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5,6-диметокси-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метокси-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-4-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-метил-1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метил-4-феніл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-N-{4-[(5-бензил-4,5,6,7-тетрагідро-1H-піразоло[4,3-c]піридин-3-іламіно)-метил]циклогексил}2-хлор-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-індазол-1-ілметилциклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-індазол-2-ілметилциклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-2-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-метил-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-6-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; N-{4-[(4-бром-5-пропіл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; N-[4-(3-аміно-4-хлоріндазол-1-ілметил)-циклогексил]-2-хлор-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(імідазо[1,2-b]піридазин-3-іламінометил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-дигідро-1H-тієно[3,4-c]піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-метил-5-феніл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(4-хлорфеніл)-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; N-{4-[(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-метил-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(5-хлор-4-метилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-[4-(піразоло[1,5-a]піридин-3-іламінометил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(2,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(4-трифторметилпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(5-трифторметилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-феніл-4-пропіл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; N-{4-[(6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-хлор-5трифторметилбензамід; 10 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-2-хлор-N-{4-[(4,6-диметил-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(1H-індазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[5-хлор-3-(4-гідроксициклогексил)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-2-іламіно]метил}-циклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-піразоло[4,3-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-феніл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(6-фтор-1H-піразоло[4,3-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(5-метил-4-феніл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-піридин-3-іл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3-хлор-6-метоксипіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-6-метоксипіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-феніл-1H-тетразол-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-метил-4-феніл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(5-метилтетразол-2-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(5-циклопропілтетразол-2-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(3,4-диметилізоксазол-5-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-піридин-3-іл-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-6-d3-метилпіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(3-фенілпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-[4-(3,5-диметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-2-метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(4-фторфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(4-фенілпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1H-піразоло[3,4-b]піразин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(5-трифторметил-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}нікотинамід; транс-2-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(3-етокси-5-метил-[1,2,4]триазол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(5-етокси-3-метил-[1,2,4]триазол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3,4,5-триметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]бензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(5-фторпіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-2-метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-{4-[(5-пропіл-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-нікотинамід; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3-трифторметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]бензамід; 11 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс-2-хлор-N-(4-{[4-(4-хлорфеніл)-3-метилізоксазол-5-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-метоксиметил-4H-[1,2,4]триазол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(транс-5-хлор-2-метоксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-хлор-5-метил-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-ціано-5-метил-2H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5-етил-4-метил-1H-піразол-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-імідазол-1-ілметилциклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(2-метил-4-трифторметилімідазол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(1-метил-1H-піразоло[4,3-b]піридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-([1,2,4]триазоло[4,3-a]піридин-3-іламінометил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(4-хлорфеніл)-ізоксазол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(5,7-диметилпіразоло[1,5-a]піримідин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-2-метилнікотинамід; транс-2-хлор-N-[4-(2-метилімідазол-1-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-5-хлор-N-{4-[(5-хлор-2-метоксипіридин-3-іламіно)-метил]-циклогексил}-2метилнікотинамід; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3,4,5-триметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-нікотинамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(3,4-диметоксифеніл)-2,5-диметил-2H-піразол-3-іламіно]-метил}циклогексил)-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[4-(2-хлорфеніл)-1H-піразол-3-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-ди-(d3)-метилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(5-метилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-[4-(3-метилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]-5-трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[5-(4-метоксифеніл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[3-(4-метоксифеніл)-піразол-1-ілметил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-(4-{[1-(4-хлорбензил)-1H-тетразол-5-іламіно]-метил}-циклогексил)-5трифторметилбензамід; транс-2-хлор-N-{4-[(4-хлор-5-метоксипіридин-2-іламіно)-метил]-циклогексил}-5трифторметилбензамід; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]нікотинамід; та транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпіразол-1-ілметил)-циклогексил]нікотинамід; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Тому, іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули I, описана вище в даному винаході, як лікарський засіб. Точніше, ним є сполука формули I, описана вище в даному винаході, як антагоніст рецептору кортикотропін-рилізинг фактору (CRF-1). 12 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули I, описаної вище в даному винаході, для приготування лікарського засобу. Точніше ним є застосування, описане вище в даному винаході, для приготування лікарського засобу, що є антагоністом рецептору кортикотропін-рилізинг фактору (CRF-1). Крім того, згідно встановлено, що сполуки формули I або їх солі ведуть себе як антагоністи рецептору CRF. Типові сполуки, запропоновані в даному винаході, не мають значної агоністичної або антагоністичної активності по відношенню до рецептору 1 меланіноконцентруючого гормону (MCH-1) або MCH-2. Активність сполуки, запропонованої в даному винаході, можна оцінити за описаними нижче методиками досліджень in vitro та in vivo. Антагоністичну активність засобів, запропонованих в даному винаході, по відношенню до рецептору CRF-1 або CRF-2α визначали in vitro наступним чином: Клітини яєчника китайського хом'ячку (ЯКХ), що експресують рекомбінантні рецептори CRF1 або CRF-2a людини (Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996), розмножують в середовищі Дульбекко, модифікованому Іглом, до якого додані 10 % фетальна теляча сироватка, незамінні амінокислоти, 100 Од/мл пеніциліну, 100 мг/л стрептоміцину та 1 г/л генетицину (G418). Для визначення вмісту циклічного АМФ (аденозинмонофосфат) у відповідності з інструкціями виробника використовують динамічний набір цАМФ 2 (Cishbio International, France) для однорідної флуоресценції з розділенням по часу (HTRF). Клітини ЯКХ, що раніше зберігалися в замороженому вигляді, відтаюють, центрифугують впродовж 7 хвил. при 1200 об/хвил. та повторно суспендують в безсироваткових середовищах, потім піпетками поміщають в 384-лункові мікропланшети з прозорим дном та чорними стінками для титрування клітинних культур (Corning Inc, US) по 2000 клітин/лунку. Потім сполуки, запропоновані в даному винаході, приготовлені в ДМСО та потім розведені в 50 разів в буфері для аналізу (1 збалансований сольовий розчин Хенкса, 0,2 % (мас./об.) бичачий сироватковий альбумін, 1,7 мМ ізобутилметилксантин та 10 мМ Hepes (4-(2гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота), pH 7,4) додають в планшет, що містить клітини, у якому додатково проводять дворазове розведення та інкубують впродовж 15 хвил. Після інкубації в планшет додають буфер, що містить 5-разову кінцеву концентрацію агоністу, та інкубують впродовж 30 хвил. Нарешті в планшет додають мічений барвником d2 цАМФ та мічені криптатом антитіла до цАМФ, обидва приготовлені в літичному буфері, потім витримують впродовж 1 год. Під час витримування продукований клітинами цАМФ конкурує з міченим барвником d2 цАМФ за анти-цАМФ криптат. Планшет зчитують на приладі Pherastar (BMG, Germany). Після цього підвищений вміст ендогенного цАМФ, продукованого клітинами, може привести до ослаблення сигналу флуоресценції та навпаки. Значення, що характеризують виражене у довільних одиницях зменшення інтенсивності флуоресценції, перераховують в концентрацію цАМФ за допомогою стандартної залежності для реагентів, що входить в набір. Залежності від дози антагоністу (1 нМ - 30 мкМ) отримують в присутності 1 нМ CRF. Значення IC50 для антагоністів розраховують шляхом побудови залежності вираженого у відсотках інгібування за допомогою CRF від концентрацій антагоністів. Апроксимацію проводять за допомогою нелінійної логістичної функції за допомогою програмного забезпечення Activitybase v 5.4.5.27 (IDBS, UK). За даними цього дослідження засоби, запропоновані в даному винаході, характеризуються антагоністичною активністю по відношенню до CRF зі значеннями IC 50, рівними приблизно від 1 нМ до 10 мкМ, переважно приблизно від 1 нМ до 500 нМ. Конкретні данні Наведені в даному винаході в таблиці 1. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування будь-якого патологічного стану, що супроводжується підвищеним вмістом ендогенного CRF (кортикотропінрилізинг фактор), або при яких порушена регуляція HPA (гіпоталамо-гіпофізарна вісь), або різних захворювань, викликаних CRF або яким він сприяє. Сполуки, запропоновані в даному винаході, є особливо підходящими для лікування або попередження шлунково-кишкових порушень, включаючи синдром подразненої товстої кишки з діареєю або без неї, запальні захворювання кишечнику, післяопераційну кишкову непрохідність, рефлюксну хворобу та інфекційну діарею. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є особливо підходящими для лікування або попередження великих депресивних порушень, включаючи біполярну депресію, уніполярну депресію, одноразові або рецидивуючі великі депресивні напади із психотичними проявами, кататонічними проявами, меланхолійними проявами, атиповими проявами або післяпологовим початком, для лікування тривоги та для лікування панічних порушень. Інші розлади настрою, що входять в обсяг терміну "великі депресивні порушення" включають синдром утоми та 13 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дистимічне порушення з раннім або пізнім початком та з атиповими проявами або без них, невротичну депресію, післятравматичні стреси, післяопераційний стрес та соціофобію, слабоумство типу Альцгеймера з раннім або пізнім початком, з пригніченим настроєм, мультиінфарктне слабоумство з пригніченим настроєм, розлади настрою, викликані алкоголем, амфетамінами, кокаїном, галюциногенами, засобами для інгаляції, опіоїдами, фенциклідином, заспокійливими засобами, снотворними засобами, транквілізаторами та іншими речовинами; шизоафективний розлад депресивного типу та порушення пристосовності з пригніченим настроєм. Великі депресивні порушення також можуть бути наслідком загального патологічного стану, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, інфаркт міокарда, діабет, викидень або аборт та т.п. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування або попередження шизофренічних порушень, включаючи параноїдальну шизофренію, дезорганізовану шизофренію, кататонічну шизофренію, недиференційовану шизофренію, залишкову шизофренію. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування або попередження нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона, старече слабоумство типу Альцгеймера та мультиінфарктне слабоумство. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні як анальгетики. Зокрема, вони застосовні для лікування травматичного болю, такого як післяопераційний біль, біль при відриві плечового сплетіння, хронічного болю, такого як біль при артриті, що виникає при остеоартриті, ревматоїдному артриті або псоріатичному артриті, невропатичного болю, такого як при післягерпетичній невралгії, невралгії трійчастого нерву, сегментальної або міжреберної невралгії, фіброміалгії, каузалгії, периферичної невропатії, діабетичної невропатії, викликаної хіміотерапією невропатії, пов'язаної зі СНІДом невропатії, окципітальної невралгії, невралгії при синдромі колінчастого ганглію, язикоглоткової невралгії, симпатичної рефлекторної дистрофії, фантомних болів в ампутованих кінцівках, різних форм головного болю, таких як мігрень, гострий або хронічний головний біль напруження, скронево-нижньощелепний біль, біль у верхньощелепній пазусі, сильний нападоподібний головний біль з періодичними рецидивами, одонталгії, болі при раку, болі вісцерального походження, шлунково-кишкового болю, болю при защемленні нерву, болі при спортивній травмі, при дисменореї, менструального болю, менінгіту, арахноїдиту, скелетно-м'язового болю, болю в спині, наприклад, при спінальному стенозі, при випадінні диску, ішиалгії, стенокардії, анкілозуючому спондиліті, подагрі, опіках, рубцях, свербежу та таламічного болю, такого як таламічний біль після удару. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування порушення апетиту та споживання їжі в таких випадках, як анорексія, нервова анорексія, булімія, ожиріння та метаболічний синдром. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування порушень сну, включаючи диссомнію, безсоння, апное у сні, нарколепсію та порушення добового ритму. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування або попередження порушень пізнавальної здатності. Порушення пізнавальної здатності включають слабоумство, амнестичні порушення та не зазначені порушення пізнавальної здатності. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для використання як засоби покращення пам'яті та/або пізнавальної здатності у здорових людей, що не страждають порушеннями пізнавальної здатності та/або пам'яті. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також єпідходящими для лікування звикання до цілої низки речовин та залежності від них. Наприклад, вони застосовні для лікування залежності від нікотину, алкоголю, кофеїну, фенциклідину (сполук типу фенциклідину) або для лікування звикання до опіатів та залежності від них (наприклад, каннабіса, героїну, морфіну) або бензодіазепінів; для лікування звикання до кокаїну, заспокійливих засобів, амфетаміну або споріднених амфетаміну наркотиків (наприклад, декстроамфетаміну, метиламфетаміну) або їх комбінацій. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для використання як протизапальні засоби. Зокрема, вони застосовні для лікування запалення при астмі, грипі, хронічному бронхіті та ревматоїдному артриті; для лікування запальних захворювань шлунковокишкового тракту, таких як хвороба Крона, виразковий коліт, післяопераційна шлунково-кишкова непрохідність (ПОН), запальна хвороба кишечнику (ВБК) та ураження, викликане нестероїдним протизапальним засобом; запальних захворювань шкіри, таких як герпес та екзема, запальних захворювань сечового міхура, таких як цистит та невідкладне нетримання сечі, та запалення очей та порожнини рота. 14 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування фертильності, сексуальної дисфункції та передчасних пологів та незапальних сечостатевих порушень, таких як надактивний сечовий міхур та пов'язане з ним нетримання сечі. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування алергійних порушень, зокрема, алергійних порушень шкіри, таких як уртикарія, та алергійних порушень дихальних шляхів, таких як риніт. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування порушень активації мастоцитів, таких як мастоцитоз. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування синдрому Кушинга, викликаного лікарськими засобами, такими як стероїди, або раку, такого як аденома гіпофізу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також є підходящими для лікування блювоти, тобто нудоти, позиву на блювоту та блювоти. Блювота включає гостру блювоту, відкладену блювоту та очікувану блювоту. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування блювоти, викликаною будь-якою причиною. Наприклад, блювота може бути викликана лікарськими засобами, такими як хіміотерапевтичні лікарські засоби, такі як алкілуючі засоби, наприклад, циклофосфамід, кармустин, ломустин та хлорамбуцил; цитотоксичні антибіотики, наприклад, дактиноміцин, доксорубіцин, мітоміцин-C та блеоміцин; антиметаболіти, наприклад, цитарабін, метотрексат та 5-фторурацил; алкалоїди барвінку, наприклад, етопозид, вінбластин та вінкристин; та інші, такі як цисплатин, дакарбазин, прокарбазин та гідроксисечовина; та їх комбінації; засобами для боротьби із променевою хворобою; засобами променевої терапії, наприклад, опроміненням грудної клітки або черевної порожнини, такими, що як використовуються для лікування раку; отрутами; токсинами, такими як токсини, викликані метаболічними порушеннями або інфекцією, наприклад, при гастриті, або токсини, що виділяються при бактеріальній або вірусній шлунково-кишковій інфекції; вагітністю; вестибулярними порушеннями, такими як морська хвороба, вертиго, запаморочення та хвороба Меньєра; післяопераційною хворобою; шлунково-кишковою непрохідністю; ослабленням моторики кишечнику; вісцеральним болем, наприклад, при інфаркті міокарда або перитоніті; мігренню; підвищеним внутрішньочерепним тиском, зниженим внутрішньочерепним тиском (наприклад, висотною хворобою); опіоїдними анальгетиками, такими як морфін; та гастроезофагеальною рефлюксною хворобою, проковтуванням кислоти, непомірним прийманням їжі або напоїв, підвищеною кислотністю в шлунку, гнильними процесами в шлунку, відригуванням, печією, такою як епізодична печія, нічна печія та печія, викликана їжею, та диспепсія. Сполуки, запропоновані в даному винаході, є особливо підходящими для лікування шлунково-кишкових порушень, таких як синдром подразненої товстої кишки; шкірних порушень, таких як псоріаз, сверблячка та сонячний опік; вазоспастичних захворювань, таких як стенокардія, судинний головний біль та хвороба Рейно; ішемії головного мозку, такої як спазм судин головного мозку після субарахноїдальної кровотечі, фіброзних та колагенових захворювань, таких як склеродермія та еозинофільний фасциолез; порушень, пов'язаних з посиленням або пригніченням імунної системи, таких як системнийчервоний вовчак, та ревматичних захворювань, таких як фіброзит, та кашлю. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування нейротоксичного ураження після інсульту головного мозку, тромбоемболічного удару, геморагічного удару, ішемії головного мозку, спазму судин головного мозку, гіпоглікемії, гіпоксії, аноксії, перинатальної асфіксії, зупинки серця. Застосовність засобів, запропонованих в даному винаході, при зазначених вище захворюваннях можна підтвердити за допомогою цілого ряду стандартних досліджень. (1) Анксиолітичну активність засобів, запропонованих в даному винаході, можна підтвердити за допомогою припіднятого хрестоподібного лабіринту для мишей [див., наприклад, Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997), де використання припіднятого хрестоподібного лабіринту обговорено на стор. 486; методику див. в публікації Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) Аналгетичну активність засобів, запропонованих в даному винаході, можна підтвердити за допомогою моделей на щурах вісцеральної гіпералгезії після колоректального розтягнення [див., наприклад, Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); методику див. в публікації Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)]. (3) Протидіарейну активність засобів, запропонованих в даному винаході, можна підтвердити за допомогою моделей на щурах дефекації під час стресу або при введенні CRF [див., наприклад, Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)]. 15 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даними цих досліджень засоби, запропоновані в даному винаході, показують вплив анксиолітичного типу, вісцеральний аналгетичний та протидіарейний вплив після перорального введення в кількості, що становить від 0,1 до 30 мг/кг. Для вказаних вище показань підходяща доза, зрозуміло, буде мінятися, наприклад, в залежності від використовуваної сполуки, реципієнта, шляху введення, характеру та важкості патологічного стану, порушення або захворювання або необхідного ефекту. Показано, що для тварин задовільні результати звичайно отримують при добовій дозі, що становить від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 30 мг/(кг маси тіла тварини). Для великих тварин, наприклад, людей показана добова доза знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, переважно від приблизно 1 до приблизно 100 мг засобу, запропонованого в даному винаході, що звичайно вводять, наприклад, у вигляді розділених доз до 3 разів на добу або у вигляді форми пролонгованого вивільнення. Засоби, запропоновані в даному винаході, можна вводить будь-яким звичайним шляхом, зокрема, ентерально, переважно перорально, наприклад, у формі таблетки або капсули, або парентерально, наприклад, у формі розчину або суспензії для ін'єкцій. Відповідно до наведеного вище даний винахід також відноситься до засобу, запропонованого в даному винаході, призначеного для застосування як лікарський засіб, наприклад, для лікування захворювань, викликаних CRF або яким він сприяє, таких як зазначені вище. Тому, іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули I або її сіль, призначена для лікування або полегшення лікування патологічного стану з підвищеним вмістом ендогенного CRF або при якому порушена регуляція HPA (гіпоталамо-гіпофізарна вісь), або різних захворювань, викликаних CRF або яким він сприяє. Засоби, пропоновані в даному винаході, можна вводити in vivo окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, наприклад, засобами, ефективними для лікування захворювань та патологічних станів, при яких відіграє роль або бере участь підвищений вміст ендогенного CRF. Підходяща комбінація включає сполуку, запропоновану в даному винаході, разом з однією або більшою кількістю сполук, вибраних з групи, що включає антагоністи допамінового рецептору D2, агоністи серотонінового рецептору 5-HT4, агоністи серотонінового рецептору 5HT3, антагоністи серотонінового рецептору 5-HT3, антагоністи рецептору CCK1, агоністи мотилінового рецептору, антагоністи µ-опіоїдного рецептору, агоністи опіоїдного рецептору та опіати, інші антагоністи рецептору CRF-1, антагоністи глутаматного рецептору, антагоністи нейрокінінового рецептору, антагоністи гістамінового рецептору H2, антагоністи гістамінового рецептору H4, інгібітори протонного насосу, активатори хлоридного каналу, активатори гуанілатциклази-c, антагоністи мускаринового рецептору, спазмолітичні засоби, стимулюючі проносні засоби, осмотичні проносні засоби, розм'якшувачі фекалій, абсорбенти та волоконні добавки, антациди, шлунково-кишкові релаксанти, сполуки вісмуту, антагоністи ваніллоїдного рецептору, протисудомні засоби, НСПВС (нестероїдні протизапальні засоби), інгібітори COX-2, модулятори рецептору GABAb, ліганди рецептору CB, блокатори кальцієвих каналів, блокатори натрієвих каналів, трициклічні антидепресанти, інгібітори повторного усмоктування серотоніну та норадреналіну, бензодіазепіни, агоністи рецептору альфа-2 та агоністи грелінового рецептору. Точніше, сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити у вигляді комбінації з однією або більшою кількістю сполук, вибраних з групи, що включає антагоністи допамінового рецептору D2, такі як хлорпромазин, прохлорперазин, галоперидол, алізаприд, домперидон, метоклопрамід та ітоприд; агоністи серотонінового рецептору 5-HT4, такі як цисаприд, цинітаприд, мозаприд, рензаприд, прукалоприд, тегасерод, велусетраг, ATI-7505 та сполуки, описані в WO 2005068461, US 2005228014, WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US 20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390, WO 2007005951, WO 2007048643, WO 2007096352, WO 2007068739 та WO 20070117796; агоністи серотонінового рецептору 5-HT3, такі як пумесотраг, та сполуки, описані у WO 2007004041; антагоністи серотонінового рецептору 5-HT3, такі як алосетрон, цилансетрон, рамосетрон, азасетрон, ондасетрон, гранісетрон, тропісетрон, DDP225 та сполуки, описані в WO 2006183769, WO 2006105117 та WO 2007004041; антагоністи рецептору CCK1, такі як JNJ-17156516, девазепід, локсиглумід та декслоксиглумід; агоністи мотилінового рецептору, такі як мотилін, атилмотин, еритроміцин, алемцинал, мітемцинал, KOS-2187, 1-[4-(3фторфеніламіно)-піперидин-1-іл]-2-[4-((S)-3-метилпіперазин-1-ілметил)-феніл]-етанон та сполуки, описані в WO 2005060693, WO 2006127252, WO 2007007018, WO 2007012479 та WO 16 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2008000729; антагоністи m-опіоїдного рецептору, такі як наксолон, алвімопан, метилналтрексон та сполуки, описані в US 20050203123, US 2006063792, WO 2007050802, US 2007103187, WO 2009029252, WO 2009029256, WO 2009029257 та WO 2009029253; агоністи опіоїдного рецептору та опіати, такі як морфін, бупренорфін, діаморфін, дигідрокодеїн, фентаніл, петидин, асимадолін, лоперамід та кодеїн; антагоністи рецептору CRF-1, такі як GSK876008, пексацерфонт та сполуки, описані в WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2006044821 та US 20060211710; антагоністи глутаматного рецептору, такі як AZD9272, AZD2066, AFQ056, ADX-48621 та сполуки, описані у WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 та WO 2005030723, WO 2005077345, US 2006009443, EP 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, EP 1713791, EP 1720860, WO 2005080379, EP 1716130, US 2006235024, WO 2005080363WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 та WO 2007023245; антагоністи нейрокінінового рецептору, такі як талетант, осанетант, касопітант, непадултрент, саредутант, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 та сполуки, описані у EP 96-810237, WO 2006137790, WO 2006137791, WO 2006094934, WO 2007037742 та WO 2007037743; антагоністи гістамінового рецептору H2, такі як фамотидин, циметидин, ранітидин та нізатидин; антагоністи гістамінового рецептору H4, такі як JNJ7777120, JNJ10191584 та сполуки, описані в US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527, EP 1505064, WO 2007090852, WO 2007090853, WO 2007090854, US 20070232616, US 20070238771, WO 2007117399, WO 2007031529 та WO2007072163; інгібітори протонного насосу, такі як омепразол, лансопразол, рабепразол, тентопразол, пантопразол, езомепразол, ревапразан, сорапразан та AGN201904; активатори хлоридного каналу, такі як лубіпростон; активатори гуанілатциклази-2c, такі як лінаклотид, гуаніліб, гуанілін, урогуанілін та сполуки, описані у WO 2005087797, WO 2005016244, WO 2007022531, WO 2007101158, WO 2007101161 та US 7041786; антагоністи мускаринового рецептору, такі як дарифенацин, соліфенацин, атропін, дицикловерин, гікозин бутилбромід, пропантелін, оксибутинін, циметропійбромід та пінаверійбромід; спазмолітичні засоби, такі як мебеверин, октилонійбромід, тримебутин, тиропрамід, алверин та масло м'яти перцевої; стимулюючі проносні засоби, такі як бісакодил; осмотичні проносні засоби, такі як активоване вугілля із сорбітом, лактулоза, гідроксид магнію та забуферений фосфатом фізіологічний розчин; розм'якшувачі фекалій, такі як концентрат сенни, рідкий парафін та арахісове масло; абсорбенти та волоконні добавки; об'ємні волоконні проносні засоби, такі як висівки, метилцелюлоза, лушпиння ісфагули та стеркулія; антациди, такі як антациди, що містять алюміній, магній та кальцій, препарати, що містять симетикон та альгінат; шлунково-кишкові релаксанти, такі як холестирамінова смола; сполуки вісмуту, такі як субсаліцилат вісмуту; антагоністи ванілоїдного рецептору, такі як SB-705498, ABT-102, AZD1386, GRC-6211, MK-2295 та сполуки, описані в WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116, WO 2005120510, WO 2006006740, WO 2006006741, WO 2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038871, US 2006084640, US 2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 2006062981, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO 2006095263, WO 2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO 2006120481, WO 2006122250, DE 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO 2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462, WO 2007050732; протисудомні засоби, такі як карбемазепін, окскарбемазепін, ламотригін, габапентин та прегабалін; НСПВС, такі як аспірин, ацетометафен, ібупрофен, диклофенак, напроксен, флурбіпрофен, індометацин, піроксикам, кетопрофен, суліндак та дифлунізал; інгібітори COX-2, такі як целекоксиб, рофекоксиб, луміракоксиб, валдекоксиб, еторикоксиб та сполуки, описані в WO 2004048314; модулятори рецептору GABAb, такі як рацемічний та (R)-баклофен, AZD3355, XP19986 та сполуки, описані в WO 2006001750 та WO 2004000856; ліганди рецептору CB, такі як дронабінол, набілон, каннабідіол, римонабант та сполуки, описані в WO 2002042248 та WO 2003066603; блокатори кальцієвих каналів, такі як зиконотид, AGI0-003, PD-217014 та сполуки, описані у WO 2006038594, WO 2006030211 та WO 2005068448; блокатори натрієвих каналів, 17 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 такі як ламотригін та сполуки, описані в WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 та WO 2005047270; трициклічні антидепресанти, такі як кломіпрамін, амоксапін, нортрипілін, амітриптилін, іміпрамін, дезипрамін, доксепін, триміпрамін та протрипілін; інгібітори повторного всмоктування серотоніну та норадреналіну, такі як мілнаципрам, десвенлафаксин, сибутрамін, дулоксетин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралін та флувоксамін; бензодіазепіни, такі як левотофізопам, діазепам, лоразепам, клоназепам та алпразолам; агоністи рецептору альфа-2, такі як клонідин, тізанідин та гуанфацин; агоністи грелінового рецептору, такі як грелін, ібутаморен, капроморелін, табіморелін, іпаморелін, 2-метилаланіл-N-[1(R)-формамідо-2-(1Hіндол-3-іл)етил]-D-триптофанамід, TZP-101, TZP-102, LY-444711, EX-1314 та сполуки, описані у US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202, WO 2007118852, US 20080194672, US 20080051383 та US 20080051383; кортикостероїди, такі як гідрокортизон, кортизон, дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, преднізолон, 6-метилпреднізолон, будезонід, мометазонфуроат, циклезонід, флутиказонпропіонат та флутиказонфуроат; аміносаліцилати, такі як мезалазин, іпсалазид, олсалазин та балсалазид; імуномодулятори, такі як азатіоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, мікофенолят мотефил, циклоспорин та такролімус; інгібітори PDE4, такі як тетоміласт, циломіласт, рофлуміласт та арофілін; антибіотики, такі як метронідазол, орнідазол та ципрофлоксацин; молекули - протиадгезивні засоби, такі як наталізумаб та MLN02; засоби проти IL-2, такі як даклізумаб та базиліксумаб; засоби проти CD-3, такі як візилізумаб; та засоби проти TNF, такі як інфліксимаб, адалімумаб, фонтолізумаб та цертолізумаб пегол; засоби для лікування психічних захворювань, що включають сполуки, вибрані з групи, що включає агомелатин, азапірони, алпразолам, амітриптилін, анірацетам, ацетил-L-карнітин, арипіпразол, ацетофеназин, бензодіазепіни, барбітурат, буспірон, бупропіон, хлордіазепоксид, хлоразепат, клоназепам, хлорпромазин, клозапін, CX614, CX516, хлорпротиксен, дифенгідрамін гідроксизин, демоксепам, діазепам, дроперидол, дулоксетин, донезепіл, доксепін, дезипрамін, флуразепам, флуфеназин, флуоксетин, флупентиксол, габапентин, мелатонін, сполуки, виділені з гінгко, галантамін, галоперидол, гідергін (мезилати ерголоїду), гуперзин, ізокарбоксазид, іміпрамін, лоразепам, локсапін, мепробамат, медазепам, моклобемід, моліндон, мапротилін, модафініл, мемантин, метилфенікат, мезоридазин, метотримепразол, нортриптилін, напроксен, оксазепам, оксирацетам, оланзапін, празепам, пароксетин, фенелзин, піпотіазин, перфеназин, промазин, пімозид, інгібітори PDE4, квазепам, кветіапін, ребоксетин, ривастигмін, прохлорперазин, рісперидон, сертралін, сертіндол, темазепам, триазолам, транілципромін, томоксетин, тіотиксен, трифлуоперазин, тіоридазин, золпідем та зипразидон. Кращою групою сполук, які можна відмітити, є сполуки формули II: R24 A R1 N H R23 O N R7 у якій R позначає водень, C1-C6-алкіл, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген; 24 R позначає C1-C6-алкіл, галоген-C1-C6-алкіл або галоген; A позначає –CH- або –N-; та 1 7 R та R всі є такими, як описано вище в даному винаході; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. 23 R переважно позначає галоген, такий як Cl, або алкіл, такий як метил, або C 1-C6діалкіламіногрупу, таку як диметиламіногрупу. 24 R переважно позначає галоген-C1-C6-алкіл, такий як CF3, або галоген, такий як Cl. Альтернативною кращою групою сполук, які можна відмітити, є сполуки формули III: 23 40 45 II 18 UA 105771 C2 R12 R10 R5 R8 O 5 N O та 25 N R4 R2 R9 R14 III R15 R16 N N R4 R2 R9 IV R6 R7 2 3 4 5 6 7 8 9 10 у якій R , R , R , R , R , R , R , R та R всі є такими, як визначено вище в даному винаході; 10 20 R13 R6 R7 2 3 4 5 6 7 8 9 10 у якій R , R , R , R , R , R ,R , R та R всі є такими, як описано вище в даному винаході; та 11 12 13 14 15 R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень, галоген, C1-C6-алкіл, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, галогеновану C1-C6-алкоксигрупу, 11 12 12 13 ціаногрупу, морфолініл, сульфамоїл або R та R або R та R разом можуть утворювати бензольне або гетероарильне конденсоване кільце; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Альтернативною кращою групою сполук, які можна відмітити, є сполуки формули IV: R10 R3 R5 R8 15 R11 R3 16 R позначає гетероарильне кільце, що необов'язково містить один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, гідрокси-C1-C10-алкіл, галоген, галоген25 C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу, -CO2R , C1-C6-алкіламіногрупу, C1C6-діалкіламіногрупу, морфолініл, феніл, заміщений феніл, арилоксигрупу, заміщену феноксигрупу, імідазолініл або оксоімідазолініл; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. 16 Гетероарильне кільце в R може містити один або більшу кількість гетероатомів, переважно є ароматичним та необов'язково може бути заміщеним. Приклади гетероарильних кілець включають, піридил, тіазоліл, хінолініл, тіадіазоліл, піримідиніл, оксадіазоліл, індоліл, бензо[1,3]діоксоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, піразиніл, триазоліл, бензоксазоліл та імідазолідиніл. Альтернативною кращою групою сполук, які можна відмітити, є сполуки формули XI: N R8 N R18 XI O 30 35 N R20 R19 R7 7 8 у якій R та R всі є такими, як визначено вище в даному винаході; та 18 19 20 R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень, C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл або необов'язково заміщений феніл, феноксигрупу, імідазолініл або 18 19 19 20 оксоімідазолініл, або R та R або R та R разом можуть утворювати насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Альтернативною кращою групою сполук, які можна відмітити, є сполуки формули XII: 19 UA 105771 C2 R8 N Het XII R2 N O 5 10 R7 2 7 8 у якій R , R та R всі є такими, як визначено вище в даному винаході; та Het позначає 5-членне гетероарильне кільце, яке необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл або необов'язково заміщений феніл, феноксигрупу, імідазолініл або оксоімідазолініл; або Het необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули IX: R10 R3 R5 R8 O 15 20 25 N NR1 R2 R4 IX R9 R6 R7 1 у якій R позначає феніл, біфеніл, нафтил, 5- або 6-членний гетероарил, біциклічний гетероарил, кожен з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл, або необов'язково заміщений феніл, феноксигрупу, 1 2 імідазолініл або оксоімідазолініл або R та R разом утворюють кільце, яке необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C 1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл, або необов'язково заміщений феніл, феноксигрупу, імідазолініл або оксоімідазолініл; 2 R позначає водень або C1-C6-алкіл; 3 4 5 6 7 9 10 R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C 1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули X: R10 R3 R5 R8 R1 N R4 X R2 O 30 35 40 N R9 R6 R7 1 у якій R позначає феніл, який необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл або необов'язково заміщений феніл, 1 феноксигрупу, імідазолініл або оксоімідазолініл, або R необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем; 2 3 4 5 6 7 9 10 R , R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; 20 UA 105771 C2 та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. 2 R переважно позначає водень. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули X: R10 R3 R5 R8 R1 N X R4 R2 O 5 10 15 20 N R9 R6 R7 1 у якій R позначає 2-піридил, 2-піримідиніл або 4-піразиніл, який необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, 26 27 28 галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу, -CO2R , CH2NR R , морфолініл, або необов'язково заміщений феніл, феноксигрупу, імідазолініл або 1 оксоімідазолініл; або R необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем; 2 3 4 5 6 7 9 10 26 27 28 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C 1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули X: R10 R3 R5 R8 R1 N X R4 R2 O N R9 R6 R7 у якій R позначає 3-піридил, який необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл або необов'язково заміщений феніл, 1 феноксигрупу, імідазолініл або оксоімідазолініл; або R необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем; 2 3 4 5 6 7 9 10 R , R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C 1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули X: R10 R3 1 25 30 35 R5 R8 R1 N R4 X R2 O N R9 R6 R7 1 у якій R позначає 5-членний гетероарил, який необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу або морфолініл; або феніл, феноксигрупу, 21 UA 105771 C2 1 5 10 15 імідазолініл або оксоімідазолініл, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним, або R необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем, замісники вибрані з групи, що включає C 1-C6-алкіл, галоген, галоген1 2 C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу або карбоксигрупу; або R та R разом утворюють кільце, яке необов'язково може бути заміщеним, як описано вище в даному винаході; 2 1 2 R позначає водень або C1-C6-алкіл або R та R разом утворюють кільце, яке необов'язково може бути заміщеним, як описано вище в даному винаході; 3 4 5 6 7 9 10 R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C 1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. 1 R може містити від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S, наприклад, 1 R може позначати пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, тіазол, оксадіазол, триазол або тіадіазол. 2 R переважно позначає водень. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули X; R10 R3 R5 R8 R1 N X R4 R2 O 20 25 30 35 N R9 R6 R7 1 2 у якій R та R разом утворюють гетероарильне кільце, яке необов'язково може містити замісники, вибрані з групи, що включає C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу або морфолініл; або феніл, 1 феноксигрупу, гетероарил або R необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем, замісники вибрані з групи, що включає C1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу або карбоксигрупу; 3 4 5 6 7 9 10 R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C 1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. 1 2 R та R разом можуть утворювати гетероарильне кільце, вибране з групи, що включає пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, тіазол, оксадіазол, триазол або тіадіазол, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним, як описано вище в даному винаході. Альтернативним об'єктом даного винаходу є сполука формули X; R10 R3 R5 R8 R1 N R4 X R2 O 40 45 N R9 R6 R7 1 21 у якій R позначає –CH2R ; 2 3 4 5 6 7 9 10 R , R , R , R , R , R , R та R , які можуть бути однаковими або різними, всі позначають водень або C1-C6-алкіл; 8 R позначає феніл, 5-членний гетероарил, 6-членний гетероарил або біциклічну систему, кожна з яких необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C6алкіл, галогенований C1-C6-алкіл, галоген, C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-діалкіламіногрупу, C1-C6алкоксигрупу або галоген-C1-C6-алкоксигрупу; 22 UA 105771 C2 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R позначає 5-членний гетероарил, який необов'язково може містити один або більшу кількість наступних замісників: C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C10-алкіл, галогеновану C1-C10-алкоксигрупу, ціаногрупу, морфолініл або необов'язково заміщений феніл, 21 феноксигрупу, імідазолініл або оксоімідазолініл; або R необов'язково може бути сконденсований із заміщеним або незаміщеним бензольним або гетероарильним кільцем; та її ізомери; у вільній формі або у формі солі. 21 R може бути вибраний з групи, що включає пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, тіазол, оксадіазол, триазол, індол, бензоксазол, бензімідазол, бензотіазол, індазол, оксадіазол або тіадіазол, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним, як описано вище в даному винаході. Солі приєднання з кислотами можна відомим чином отримати з вільних основ, та навпаки. Фармацевтично прийнятною сіллю є будь-яка сіль вихідної сполуки, яка придатна для введення тварині або людині. Фармацевтично прийнятною сіллю також називають будь-яку сіль, яка може утворюватися in vivo після введення кислот, іншої солі або проліків, яка перетворюється в кислоту або сіль. Сіль являє собою одну або більшу кількість іонних форм сполуки, такої як спряжена кислота або основа, зв'язану з відповідними протиіонами. Солі можуть утворюватися з однієї або більшої кількості депротонованих кислотних груп (наприклад, карбонових кислот), з однієї або більшої кількості протонованих основних груп (наприклад, амінів) або з них обох (наприклад, цвіттеріонів) або містити їх. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, та які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та т.п. Органічні кислоти, зяких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту та т.п. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію та т. п; особливо кращими є солі амонію, калію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та т.п., переважно такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін та етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат та т.п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей наведені, наприклад, у публікації "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та у "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-vch, Weinheim, Germany, 2002). Проліки є сполукою, яка після введення перетворюється в терапевтично активну сполуку. Наприклад, перетворення може відбуватися шляхом гідролізу складноефірної групи або якоїсь 23 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іншої біологічно лабільної групи. Готування проліків добре відомо в даній галузі техніки. Наприклад, див. публікацію "Prodrugs and Drug Delivery Systems", яка є розділом в публікації Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557, у якій наведені додаткові подробиці щодо цієї теми. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" означає кожну з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладають одне на інше. Суміш двох енантіомерів сполуки 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями одне іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) у залежності від ку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- або лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. В обсяг даного винаходу входять усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжної сполуки. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути у E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть бути у цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в обсяг даного винаходу входять усі таутомерні форми. Сполуки формули (I) в оптично чистому вигляді, якщо це є підходящим, можна одержати з відповідних рацематів за добре відомими методиками, наприклад, ВЕРХ з хіральною матрицею. Альтернативно можна використовувати оптично чисті вихідні речовини. Суміші стереоізомерів, наприклад, суміші діастереоізомерів, можна розділити на відповідні ізомери за методиками, які самі по собі відомі. Наприклад, суміші діастереоізомерів, можна розділити на окремі діастереоізомери за допомогою фракційної кристалізації, хроматографії, розподілення між розчинниками та за допомогою аналогічних методик. Це розділення можна виконати для вихідних сполук або для самих сполук формули (I). Енантіомери можна розділити шляхом утворення солей діастереоізомерів, наприклад, шляхом утворення солі з енантіомерно чистою хіральною кислотою або за допомогою хроматографії, наприклад, ВЕРХ, з використанням хроматографічних субстратів з хіральними лігандами. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю та т.п.) сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, може бути в рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, в (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожний асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком у (R)- або (S)-конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть бути в цис- (Z)- або транс- (E)-формі. Тому при використанні в даному винаході сполука, запропонована в даному винаході, може бути у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів усі отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Усі отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, 24 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, у такий спосіб можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O,O'-птолуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або полегшення протікання будь-якого патологічного стану з підвищеним вмістом ендогенного CRF або при якому порушена регуляція HPA (гіпоталамо-гіпофізарна вісь), або різних захворювань, викликаних CRF або яким він сприяє, який включає введення ссавцеві сполуки формули I або її солі, описаної вище в даному винаході, у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули I, описану вище в даному винаході, у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції, призначені для роздільного введення компонентів комбінації та для введення компонентів у фіксованій комбінації, тобто однієї галенової композиції, що включає щонайменше 2 компоненти комбінації, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методикою, яка сама по собі відома, та вони придатні для ентерального, такого як пероральне, або ректального та парентерального введення ссавцям, включаючи людину, та містять щонайменше один фармакологічно активний компонент комбінації у терапевтично ефективній кількості окремо або у комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, особливо підходящих для ентерального або парентерального введення. Фармацевтичні композиції містять, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 99,9 %, переважно від приблизно 20 до приблизно 60 % активних інгредієнтів. Фармацевтичними препаратами для комбінованої терапії при ентеральному або парентеральному введенні є, наприклад, препарати у вигляді разових дозованих форм, таких як таблетки, включаючи таблетки, покриті цукром, капсули, супозиторії та також ампули. Їх готують за відомими методиками, наприклад, за допомогою звичайних методик змішування, гранулювання, нанесення покриття з цукру, розчинення або ліофілізації. Слід розуміти, що разова кількість компоненту комбінації, що міститься в окремій дозі кожної дозованої форми, сама по собі не повинна бути ефективною кількістю, оскільки необхідна ефективна кількість може бути забезпечена шляхом введення множини дозованих форм. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення та т.п. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буферні агенти тощо. Звичайно фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин; b) змащувальні агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомими у даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, що підходять для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних 25 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспензій, порошків, що диспергуються, або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, отримують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі та приємні на смак препарати. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготовлення таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; та змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розпаду та всмоктування в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив впродовж більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку сповільнювану речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом. Деякі композиції для ін'єкцій являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно готують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі, як консервуючі, змочуючі або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції отримують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів та вони містять приблизно 0,1-75 %, переважно приблизно 1-50 % активного інгредієнта. Композиції, що підходять для крізьшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що усмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для крізьшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю впродовж пролонгованого періоду часу, та засоби закріплення пристрою на шкірі. Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або композиції, що розпорошуються, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю та т.п. Такі пристрої місцевої дії є особливо підходящими для впливу на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для використання профілактичних засобів у сонцезахисних кремах, лосьйонах, аерозольних препаратах та т.п. Тому вони є особливо підходящими для використання в засобах місцевої дії, включаючи косметичні, добре відомих у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти. При використанні в даному винаході місцеве введення також може являти собою інгаляційне або назальне введення. Звичайно введення проводять у вигляді сухого порошку (окремо або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, у вигляді сумішей з компонентами, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятора для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею, що подається з контейнера, що знаходиться під тиском, за допомогою насосу, розпорошуючого пристрою, атомізатору або обладнання типу небулайзер з використанням або без використання підходящого пропелента. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активного інгредієнта (інгредієнтів) для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, порушення або захворювання, що піддається лікуванню, та його важкості. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання. 26 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою проведених in vitro та in vivo досліджень, переважно з використанням ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканин та їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно водних розчинів, та in vivo ентерально, парентерально, переважно внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або -3 -9 водного розчину. Доза in vitro може бути в діапазоні приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo у залежності від шляху введення може бути в діапазоні приблизно 0,1-500 мг/кг або приблизно 1-100 мг/кг. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують всмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або полегшує симптоми, уповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання та т.п. В одному не обмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єктові ефективно (1) щонайменше для часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання (i) опосередковуваного за допомогою CRF або (ii) пов'язаного з активністю CRF, або (iii) що характеризується аномальною активністю CRF; або (2) для зменшення або інгібування активності CRF; або (3) для зменшення або інгібування експресії CRF. В іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або в неклітинний біологічний матеріал або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування активності CRF; або щонайменше для часткового зменшення або інгібування експресії CRF. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", проілюстроване в наведеному вище варіанті здійснення для CRF, є таким же стосовно будь-яких інших білків/пептидів/ферментів, що відносяться до нього. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та т.п. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. При використанні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення. В одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення, зупинку або ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється) або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу), терміни включають і однину, і множину, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Всі методики, описані в даному винаході, можна проводити у будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та всіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий 27 UA 105771 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як") у даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, отримують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо в одній молекулі міститься одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які in vivo перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм та т.п., з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Проліки можна по характеру розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, та містять одну або більшу кількість захисних груп, та перетворюються в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу, та активна форма ліків, та будь-який продукт метаболізму, що вивільнився, повинні мати прийнятно низьку токсичність. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які поліпшують усмоктування або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліків-носіїв краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який фрагмент-переносник, що вивільнюється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагмента-переносника звичайно повинне бути швидким. В інших випадках краще використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом етерифікації (a) гідроксигруп ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (b) карбоксигруп ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент, наприклад, аліфатичними спиртами). Типовими проліками є, наприклад, ефіри карбонових кислот з S-ацил- та O-ацилпохідними тіолів, спиртів та фенолів, де ацил має значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як α(аміно, моно- або ди-нижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, α-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір та т. п, що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбоніл-оксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індольну та т.п., маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. В EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. В обсяг даного винаходу входять усі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (I), у якій (1) один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або 28