Застосування похідних 3,4-тетраметилен-betta-карболіну та їх фармацевтично придатних солей як ноотропних засобів

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к группе ноотропных средств, улучшающих память и повышающих устойчивость мозга к повреждающим воздействиям. В качестве лекарственных средств, применяемых в медицинской практике с целью повышения устойчивости мозга к воздействию повреждающих факторов, в настоящее время используются ноотропы средства, восстанавливающие внимание, память, умственную деятельность при нарушениях этих психических функций в результате травмы, гипоксии мозга, острых расстройств мозгового кровообращения, нейроинфекций и интоксикаций. Применяемые в этих целях пирацетам (ноотропил), аминалон, оксибутират натрия, фенибут, эффективны только в больших дозах: 1 - 10г/сутки [1]. Известные вещества с ноотропной активностью принадлежат к разным классам химических соединений [2]. Ноотропную активность обнаруживают также алкалоиды - эфиры винкаминовой (девинкан) и аповинкаминовой (кавинтон) кислот [3], ноотропный эффект которых более связан с улучшением мозгового кровообращения [1, 2], чем с влиянием на нервные элементы мозга. Производные 3,4-тетраметилен-b-карболинов проявляют свойства транквилизаторов [4] и антидепрессантов [5]. Широкая распространенность нарушений памяти и мнестических функций в результате перенесенных травм мозга, нарушений мозгового кровообращения и интоксикаций ставит практическую задачу поиска новых высокоактивных ноотропных средств. Задача решается тем, что в качестве потенциальных ноотропных средств предлагается ряд синтетических химических соединений - производных 3,4-тетраметилен-b-карболина следующего строения: Все синтезированные нами соединения зарегистрированы в ВНЦ БАВ: Iа - №796787 от 9.06.87 Iб - №4075781 от 9.07.81 II - №4351982 от 8.01.82 IIIа - №9417089 от 5.10.89 IIIб - N52721879 от 24.09.79 IVа - №7036086 от 13.03.86 IVб -№7074186 от 4.03.86 Фармакологическая активность соединений I - IV Гидрохлориды I - IV обнаруживают антиамнестическую и антигипоксическую активность, превосходящую в разных экспериментальных моделях амнезии и гипоксии эталонный препарат сравнения (пирацетам) в десятки и сотни раз. Антиамнестические свойства гидрохлоридов I - IV в сравнении с пирацетамом исследовали в моделях электрошоковой и скополаминовой амнезии у крыс с устойчивым условным рефлексом активного избегания [6]. Электроконвульсивный шок, вызываемый у обученных крыс посредством наложенных на уши электродов током 50мА и продолжительностью 500мс, или внутрибрюшинное введение им скополамина (2,5мг/кг) нарушает сохранность памятного следа у всех или почти всех (100 - 87%) животных. Предварительное введение I - IV в дозах, которые сами по себе не влияют на условнорефлекторную деятельность, увеличивает число животных, у которых сохраняется условнорефлекторный навык через 1 час и 24 часа после амнезирующего воздействия. Антиамнестическую активность исследованные тетраметилен-b-карболины обнаруживают в дозах, которые в 33 - 845 раз (при электрошоковой амнезии) и в 71 - 730 раз (при скополаминовой) меньше эффективных доз эталонного пирацетама (см. таблицу). Повышение под влиянием I - IV устойчивости животных к кислородному голоданию установлено в моделях гипоксии с гиперкапнией (баночная гипоксия) и гипобарической гипоксии, соответствующей "подъему" крыс на высоту 10,5км со скоростью 25м/с [6]. Исследуемые вещества в дозах 0,5 - 15мг/кг увеличивают продолжительность жизни крыс в условиях гипоксии. Антигипоксическая активность тетраметилен-b-карболинов превышает активность пирацетама в 30 - 340 раз (таблица). Антиамнестическая и антигипоксическая активность 4-оксопроизводных (I - II) несколько меньше активности других тетраметилен-b-карболинов (III - IV), но последние более токсичны (таблица). Таким образом, тетраметилен-b-карболины являются новым классом ноотропов, проявляя антиамнестическую и антигипоксическую активность, существенно превосходящую соответствующую активность эталонного пирацетама (ноотропила).