Емульсія типу вода-в-олії для лікування хвороб ока

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики та медицини і стосується композиції для введення із кінетикою тривалого вивільнення терапевтично ефективної кількості лікарського засобу суб'єкту, що цього потребує, для лікування захворювань або станів ока, причому композиція є емульсією типу вода-в-олії, що складається з жирової фази, ліпофільної поверхнево-активної речовини, розчиненої у жировій фазі, водної фази, диспергованої у жировій фазі, гідрофільного лікарського засобу, розчиненого у водній дисперсній фазі, причому композиція вводиться . внутрішньоочно, і має густину, нижчу за 1, в'язкість, що варіюється від 25 до 10 000 мПа с при 20 С, та розмір краплин води, що варіюється від 20 нм до 600 нм. Винахід також стосується UA 111168 C2 (12) UA 111168 C2 лікарського засобу або ліків, що містять вказану композицію, способу лікування стану або захворювання ока, що передбачає введення терапевтичної кількості композиції або лікарського засобу, або ліків, що її містять. Також винахід стосується пристрою, що містить вказану композицію, лікарський засіб або ліки. UA 111168 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки винаходу Цей винахід стосується сфери лікування станів або захворювань ока за допомогою внутрішньоочного введення лікарських засобів. Передумови створення винаходу Лікування захворювань очей введенням лікарського засобу безпосередньо у скловидну камеру показало обнадійливий результат у минулому. Macugen® (олігонуклеотид) та Lucentis® (моноклональне антитіло) є фармацевтичними препаратами, ефективними для лікування захворювань сітківки. Проте, їх період напіврозпаду у сітківці є відносно коротким, що веде до повторних ін'єкцій для підтримання ефекту. Швидке виведення цих продуктів відбувається через поновлення з часом скловидної рідини. Це питання вже розглядалось у відомому рівні техніки: наприклад, WO2009/04 6198 описує спосіб введення лікарського засобу до скловидного тіла із кінетикою тривалого вивільнення; цей спосіб включає формування макроскопічної гелеподібної структури, що складається із зазначеного лікарського засобу, у скловидній камері. Також ЕР2187980 описує введення до скловидної камери лікарського засобу, комбінованого із полімерним вихідним матеріалом, що формує на місці гідрогель, підходящий для контрольованого випуску зазначеного лікарського засобу. Проте, введення до скловидного тіла суб'єкта гелевої або гелеподібної структури згідно із описом, наведеним у цих патентних заявках, може викликати візуальний дискомфорт у суб'єкта через вторгнення до поля зору зазначеної селевої або гелеподібної структури. Згідно з іншими документами з відомого рівня техніки твердий імплантат може бути введено до ока суб'єкта для вивільнення активного інгредієнта через декілька місяців. Проте, за цією формою введення в оці пацієнта розташовують тверде тіло, що у деяких випадках є непереважним. Крім того, цей підхід є більш адаптованим для введення ліпофільних засобів, ніж для введення гідрофільних засобів, та не може бути вибраним для введення біологічних засобів, таких як білки та моноклональні антитіла. Тому існує потреба у способі тривалого вивільнення до скловидної камери композиції, що складається з гідрофільного лікарського засобу, такого як, наприклад, білок або нуклеїнова кислота. Іншим питанням є забезпечення візуального комфорту пацієнта при знаходженні композиції у скловидному тілі. Несподівано, Заявник виявив, що водно-жирова емульсія може бути ефективною основною для введення гідрофільних лікарських засобів. Емульсії типу вода-в-олії є двофазними системами, в яких краплі води дисперговані у жировій фазі. Використання емульсій типу вода-в-олії в якості основи для безперервного випуску лікарських засобів добре відомо у цій сфері. Наприклад, WO01/89479 описує використання емульсій типу вода-в-олії для парентерального введення гідрофільних активних інгредієнтів із кінетикою тривалого вивільнення. Цей винахід, таким чином, стосується використання емульсій типу вода-в-олії для внутришньоочного введення лікарського засобу суб'єкту, який потребує цього, що забезпечує кінетику тривалого вивільнення та виключає вторгнення до поля зору суб'єкту у його/її щоденному житті або з питань безпеки. Перевагою розчину, запропонованого Заявником, є те, що при внутрішньоочному введенні водно-жирова емульсія за цим винаходом формує вмістилище лікарського засобу, що може бути представлено у формі шару або у формі пухирця із меншою щільністю, ніж скловидна рідина. Тому при введенні композиція швидко (від 0,5 секунд до 1 хвилини) зміщується від місця введення до верхньої частини скловидного тіла. Отже, рідке вмістилище плаває над скловидним тілом поза полем зору, що виключає будь-який візуальний дискомфорт для суб'єкта, якому вводять цю композицію. Цей лікарський засіб далі тривало вивільняється з вмістилища за період часу, що варіюється від двох тижнів до 6 місяців. Ще одна перевага композиції за цим винаходом складається у фізичному контакті як із скловидним тілом, так і цільовими тканинами, такими як, наприклад, судинна оболонка або сітківка, що призводить до цільового випуску лікарського засобу. Визначення У цьому винаході наступні терміни мають таке значення: - «Емульсія»: колоїдна система, створена з двох незмішуваних елементів, наприклад, олії та води. Один елемент (дисперсна фаза) присутній у формі крапель, диспергований в іншому елементі, що складає безперервну фазу. - «Емульсія типу вода-в-олії»: емульсія, створена з води або водних крапель (тобто, дисперсна фаза), диспергованих у жировій фазі (тобто, безперервна фаза). Емульсія типу вода 1 UA 111168 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в-олії також містить поверхнево-активні речовини (згідно із визначенням, викладеним у цій заявці) для запобігання фазового розділу. - «Кінетика тривалого вивільнення»: описує кінетику повільного вивільнення сполуки із заздалегідь визначеною швидкістю та протягом тривалого періоду часу. - «Внутрішньоочне введення»: введення продукту безпосередньо до очного яблука, тобто введення до передньої камери або задньої порожнини (скловидної порожнини) ока. - «Поверхнево-активна речовина»: позначає речовину, що знижує міжфазний натяг між двома рідинами. - «Біорозсмоктувальний»: позначає сполуку, що поступово зникає у біологічній середі. - «Лікарський засіб»: описує молекулу або речовину, переважно, біологічну молекулу, таку як, наприклад, олігонуклеотид, міРНК, мікроРНК, фрагмент ДНК, аптамер, пептид, антитіло, білок та інше, або хімічний структурний елемент, що при введенні у підходящій кількості уповільнює або зупиняє розвиток, загострення або погіршення одного або кількох симптомів захворювання або стану, пом'якшує симптоми захворювання або стану, виліковує захворювання або стан. - «Терапевтично ефективна кількість»: кількість лікарського засобу, необхідного та достатнього для уповільнення або зупинення розвитку, загострення або погіршення одного або кількох симптомів захворювання або стану із пом'якшенням симптомів захворювання або стану, виліковуванням захворювання або стану. - «Гідрофільний»: позначає молекулу або частину молекули, що є зазвичай зарядополярізованою або здатною до водневого зв'язування, що дозволяє їй розчинятись скоріше у воді, ніж у жирі або інших розчинниках. - «Ліпофільний»: означає хімічну сполуку, що здатна розчинятись у жирах, оліях, ліпідах або неполярних розчинниках. - «Незмішувана»: рідина, що не змішується або сполучається із іншої рідиною, або яка не змішується або сполучається безпосередньо із іншою рідиною. - «імплантат» - це тверда лікарська форма, що імплантується до біологічної тканин, зазвичай складається із полімеру, до якого включено активний інгредієнт, який буде повільно вивільнятись. - «вмістилище» - це резерв активного інгредієнту, що може бути твердим або рідким. Сутність винаходу Цей винахід стосується композиції, що використовується для лікування пацієнта, який цього потребує, через внутрішньоочне введення, переважно, через внутрішньоочну ін'єкцію, захворювання або станів ока, при чому композиція є емульсією типу вода-в-олії, що складається з жирової фази, ліпофільної поверхнево-активної речовини, що розчиняється у жировій фазі, водної фази, що диспергована у жировій фазі, гідрофільного лікарського засобу, розчиненого у водній дисперсній фазі, причому композиція має густину нижче за 1, переважно 3 від 0,91 до 0,97 г/см . Густину вимірювали каліброваною мірною колбою із емульсією та зважували на вагах. Далі розраховували співвідношення об'єм/маса. У переважному застосуванні винаходу в'язкість композиції варіюється від 25 до 10 000 мПас при 20°C, згідно із виміром, зробленим за допомогою Kinexus Pro від Malvern U.K., Великобританія, при 20°C. Середній розмір краплини води переважно варіюється від 20 нм до 600 нм. У застосуванні, середній розмір краплини води варіюється від 25 нм до 500, переважно - від 30 до 200, більш переважно - 50-100 нм. В іншому застосуванні середній розмір краплини води варіюється від 20 нм до 100 нм. Середній розмір частки краплин емульсії було встановлено квазіупружним розсіюванням світла після розведення у воді із застосуванням Швидкісного вимірювача часток (High Performance Particle Sizer) (Malvern Instruments, Великобританія) . Композиція тривало вивільнює гідрофільний лікарський засіб в оці. У переважному застосуванні винаходу композиція за цим винаходом призначена для використання у лікуванні, через внутрішньоочне введення, захворювань та станів ока пацієнтів, причому композиція є емульсією типу вода-в-олії, що складається з жирової фази, ліпофільної поверхнево-активноі речовини, розчиненої у жировій фазі, водної фази, розповсюдженої у жировій фазі, гідрофільного лікарського засобу, розчиненого у водній дисперсній фазі, при чому 3 композиція має густину нижчу за 1, переважно, від 0,91 до 0,97 г/см , також композиція має в'язкість, що варіюється від 35 до 10 000 мПас при 20°C, та розмір краплин води варіюється від 20 нм до 600 нм, при тому використання внутрішньоочного введення є внутршньоочною ін'єкцією. 2 UA 111168 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до застосування винаходу жирова фаза вибирається з групи, що складається з тригліцеридів, таких як, наприклад, середньо ланцюгових та довоголанцюгових тригліцеридів, моногліцеридів, дігліцеридів, рослинних олій або мінеральних олій. Переважно, ліпофільна поверхнево-активна речовина вибирається з групи, що складається з ефіру сорбіту, такого як, наприклад, сорбітанстеарат, сорбітанлаурат та сорбітанмонопальмітат, бентоніт, гліцерінмоностеарат, пропиленгліколь та їх сумішей. У переважному застосуванні винаходу водна фаза присутня у композиції за цим винаходом у кількості, що варіюється від 0,1 до 70% ваг. до загальної ваги композиції, переважно - від 2 до 50% ваг., більш переважно - від 10 до 30% ваг.. Гідрофільний лікарський засіб переважно вибирається з групи, що складається з моноклональних антитіл (повних або фрагменту Fab), таких як, наприклад, ранібізумаб, бевацизумаб, трастузумаб, цетуксімаб або рітуксімаб; анти-ангіогенних молекул, таких як, наприклад, пегаптаніб; інгібітори ROCK (Rho-кінази), такі як, наприклад, фасуділ; такі білки як анти-CD160 S-HLA-G або WNT3A білок, що активує WNT (Безкрилі - сайт інтеграції) для виживання клітин фоторецептора; фактори росту, такі як фактори росту епітелію (EGF), анти-EGF або TGF (трансформувальний фактор росту); міРНК, такі як міРНК анти-аргіназа; мікроРНК; такі олігонуклеотиди як антизначеннєва ДНК або антизначеннєва PHK; комплексоутворювальні молекули заліза, такі як деферипрон та саліцилальдегід ізонікотінол гідразон; протизапальні молекули, такі як галлат епігаллокатехіну; антибіотики проти інфекції задньої частини ока, такі як лінезолід, клавуламова кислота, макроліди; такі стероїди як дексаметазон та його гідрофільні похідні; та їх суміші. В одному застосуванні винаходу композиція також складається з ліпофільного лікарського засобу у жировій фазі, зазначений лікарський засіб вибирається з групи, що складається з циклоспорину А, лютеїну, альфа-токоферолу та дексаметазонпальмітату. Згідно із винаходом композиція також може містити модифікатори в'язкості, такі як, наприклад, гідрогель гіалуронату натрію, карбопольні гелі, гідроксіетилцелюлозу, декстран, карбоксіметилцелюлозу, поліетиленкгликоль, полівініловий спирт, колаген та/або рН буферні речовини, такі як, наприклад, фосфатний, цитратний, трісовий, гістідіновий або ацетатний буфер та/або модифікатори осмоляльності, такі як, наприклад, NaCl, KCl, СаСіг, гліцерин, манніт, альфа-трегалозу або пропіленгліколь. У переважному застосуванні композиція за цим винаходом вводиться через ін'єкцію у скловидне тіло. Захворювання та стани ока, що можна лікувати композицією за цим винаходом, переважно вибираються з групи, що складається з глаукоми, переднього увеіту, окиснення сітківки, вікової макулярної дегенерації, заднього увеіту, діабетичного набряку макули та оклюзії центральної вени. Цей винахід також стосується медичного препарату, що містить композицію за цим винаходом, а також складається з однієї або кількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Цей винахід також стосується ліків, що містять емульсію типу вода-в-олії, як описано вище. Цей винахід також стосується способу лікування стану або захворювання ока, що складається з внтурішньоочного введення пацієнту, який цього потребує, композиції за цим винаходом, при чому терапевтична кількість гідрофільного лікарського засобу розчиняється у водній дисперсній фазі. У способі за цим винаходом зазначений лікарський засіб тривало вивільняється в оці пацієнта. У застосуванні об'єм композиції, що вводиться ін'єкцією, варіюється від 5 до250 мікролітрів. У застосуванні винаходу композиція або ліки вводяться ін'єкцією до скловидної камери або до передньої камери ока пацієнта. Цей винахід також стосується пристрою, що містить композицію або ліки згідно із винаходом. Відповідно до застосування винаходу пристрій містить об'єм від 20 до 350 мікролітрів композиції за цим винаходом. Відповідно до переважного застосування винаходу композиція, медичний препарат, ліки або пристрій не є імплантатами. Докладний опис винаходу 3 UA 111168 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таким чином, цей винахід стосується композиції, яка використовується для лікування внутрішньоочним введенням захворювань або станів ока, при чому композиція є емульсією типу вода-в-олії, що складається з жирової фази, ліпофільної поверхнево-активної речовини, розчиненої у жировій фазі, водної фази, диспергованої у жировій фазі, та гідрофільного лікарського засобу, розчиненого у водній дисперсній фазі, композиція має густину нижчу за 1, а в'язкість варіюється від 25 до 10 000 мПас при 20°C, причому середній розмір краплин води варіюється від 20 нм до 600 нм, зазначена композиція тривало вивільнює гідрофільний лікарський засіб, причому внутрішньоочним введенням є внутришньоочна ін'єкція. В одному застосуванні винаходу жирова фаза емульсії типу вода-в-олії складається з жиру, вибраного з групи, що складається з тригліцеридів, таких як, наприклад, напівсинтетичні жири: середньо-ланцюгові тригліцериди (CЛT) або довго-ланцюгові тригліцериди; моногліцериди, дігліцериди або рослинні олії, такі як, наприклад, касторова олія, або мінеральні олії. Відповідно до конкретного застосування винаходу емульсую позбавляють етил олеату, соєвої олії або їх сумішей. У конкретному застосуванні винаходу кількість жирової фази в емульсії типу вода-в-олії варіюється від 30 до 99,9% ваг. від ваги всієї емульсії, переважно - від 50 до 98 вагового відсотку, біль переважно - від 70 до 90 вагового відсотку. В одному застосуванні винаходу емульсія складається з однієї або кількох ліпофільних поверхнево-активних речовин у кількості, достатній для забезпечення емульсії типу вода-в-олії. У конкретному застосуванні винаходу зазначені ліпофільні поверхнево-активні речовини вибираються з групи, що складається з ефіру сорбіту, такого як, наприклад, сорбітанстеарат, сорбітанмонопальмітат, бентоніт, гліцерінмоностеарат та пропіленгліколь монолаурат та їх сумішей, полоксамер 188, полоксамер 282, полоксамер 407, тилоксапол, вітамін E, Dпропіленгліколь сукцинат, цетостеаріловий спирт, холестерин, етиленгліколь пальмітостеарат, лаурінова кислота, мірістинова кислота, мірістиловий спирт, лінолева кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, олеіловий спирт. Відповідно до одного застосування винаходу емульсію позбавляють принаймні однієї поверхнево-активної речовини, вибраної з групи, що складається з сорбітанмонолаурату, поліоксіетиленсорбітанмоноолеату, полісорбату 20 (Tween 20), сорбітантріолеату (Span 85), фосфоліпідів, таких як яйцевий лецитин або їх сумішей. У конкретному застосуванні винаходу ГЛБ (гідрофільно-ліпофільний баланс) поверхневоактивних речовин композиції варіюється від 0 до 9, переважно - від 2 до 8. У конкретному застосуванні винаходу кількість ліпофільних поверхнево-активних речовин емульсії типу вода-в-олії варіюється від 0,1 до 10% ваг. від ваги всієї емульсії, переважно від 0,5 до 5% ваг., більш переважно - від 1 до 2 % ваг. У конкретному застосуванні винаходу водна фаза емульсії типу вода-в-олії присутня у кількості, що варіюється від 0,1 до менш ніж 50% ваг. від ваги всієї емульсії, переважно - від 0,5 до 15% ваг., більш переважно - від 2 до 10% ваг.. Переважно, зазначена фаза є водою або здебільшого складається з води. У конкретному застосуванні винаходу до композиції входить один або кілька гідрофільних лікарських засобів, присутніх у краплинах води емульсії типу вода-в-олії. В одному застосуванні винаходу гідрофільний лікарський засіб вибирається з групи, що складається з моноклональних антитіл (повних або фрагменту Fab), таких як, наприклад, ранібізумаб, бевацизумаб, трастузумаб, цетуксімаб та рітуксімаб; анти-ангіогенних молекул, таких як, наприклад, пегаптаніб; інгібіторів ROCK (Rho-кінази), таких як, наприклад, фасуділ; таких білків як анти-СD160 S-HLA-G, WNT3A білок, що активує WNT (Безкрилі - сайт інтеграції) для виживання клітин фоторецептору; фактору росту, такого як фактори росту епітелію (EGF), анти-EGF або TGF (трансформувальний фактор росту); міРНК, такі як міРНК анти-аргіназа; мікроРНК; таких олігонуклеотиди як антизначеннєва ДНК або антизначеннєва PHK; комплексоутворювальних молекул заліза, таких як деферипрон та саліцилальдегід ізонікотінол гідразон; протизапальних молекул, такі як галлат епігаллокатехіна; або антибіотиків проти запалювання задньої частини ока, таких як лінезолід, клавуламова кислота, макроліди; протизапальних молекул, переважно вибраних з групи, що складається з кортикостероїдів, таких як дексаметазон та його гідрофільних похідних; та їх сумішей. У застосуванні винаходу кількість гідрофільного лікарського інгредієнту в емульсії варіюється від 0,01 до 10% ваг. від ваги всієї емульсії, переважно від 0,05 до 5% ваг., більш переважно - від 0,1 до 1% ваг.. У конкретному застосуванні цього винаходу гідрофільний лікарський засіб не є комплексом препаратів, що складається з лікарського засобу та полімеру. 4 UA 111168 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У застосуванні винаходу емульсія також складається з одного або кількох ліпофільних лікарських засобів в жировій фазі. У переважному втіленні винаходу зазначений ліпофільний лікарський засіб вибирається з групи, що складається з циклоспоріну А, лютеїну, альфатокоферолу та дексаметазонпальмітату. У переважному втіленні кількість ліпофільного лікарського інгредієнту в емульсії варіюється від 0,01 до 10% ваг. до загальної ваги емульсії, переважно - від 0,05 до 5% ваг., більш переважно - від 1 до 2% ваг.. У конкретному застосуванні цього винаходу ліпофільний лікарський засіб не є комплексом препаратів, що складається з лікарського засобу та полімеру. У конкретному застосуванні цього винаходу водно-жирову емульсію позбавляють принаймні одного з інгібіторів ферменту зниження метаболізму, вибраного з групи, що складається з інгібіторів CYP3A, інгібіторів протеази як аротініну, хімостатину, бацитрацину, бензамідину, фосфорамідону, леупептину, бестаніну, цистаніну, амастатину, пепстатину, картопляної карбоксіпептитази, соєвого інгібітору трипсину, діізопропілфлуорофосфату або ЕДТА. В іншому конкретному втіленні цього винаходу водно-жирову емульсію позбавляють принаймні одного інгібітора Р-глікопротеіну еффлюксу препарату, вибраного з групи, що складається з флавоноїдів, які містяться у фруктових соках, таких як нарінгенін, ізокверцетин або вітамін E токоферіл-глікосукцинат (ТФГС). Емульсія типу вода-в-олії за винаходом присутня у густині, нижчій за скловидну рідину, що має густину еквівалентну, якщо не рівну, густині води. Відповідно до винаходу, густина емульсії типу вода-в-олії за винаходом є меншою за 1. Густина емульсії типу вода-в-олії переважно варіюється від 0,90 до 0,99, переважно - від 0,91 до 0,97, більш переважно - від 0,93 до 0,96. Тому при введенні ін'єкцією до скловидного тіла емульсія розташовується над скловидною рідиною. Також при введенні ін'єкцією композиція формує нерозпадне вмістилище. Відповідно до одного застосування вмістилище має форму пухирця. Той факт, що пухирець не розпадається на кілька краплин пов'язаний із поверхневим натягом, міжфазним натягом та в'язкістю композиції. Ці три фізико-хімічні властивості композиції можуть вважатись близькими властивостям жирової фази, що використовується у композиції. У якості прикладу, середньоланцюгові тригліцериди (CЛT) виявляють поверхневий натяг 30 мН/м, міжфазний натяг 45 мН/м та в'язкість у діапазоні від 27 до 33 мПас при 20°C, ця комбінація фізико-хімічних властивостей не дає СЛТ розпадатись на кілька краплин жиру. Відповідно до одного застосування в'язкість композиції варіюється від 5 до 10 000 мПас при 20°C в залежності від кількості води, емульгованої у жиру, переважно - від 25 до 5000 мПас при 20°C, переважно - від 24 до 1000 мПас при 20°С, переважно від 25 до 500 мПас при 20°C. Відповідно до одного застосування в'язкість композиції варіюється від 5 до 100 мПас при 20°C, переважно - від 5 до 50 мПас при 20°C, більш переважно - від 5 до 20 мПас при 20°C. Відповідно до іншого застосування в'язкість композиції варіюється від 100 до 10 000 мПас при 20°C, переважно - від 500 до 10000 мПас при 20°C, більш переважно - від 5000 до 10 000 мПас при 20°C. Відповідно до винаходу в'язкість вимірюється із застосуванням Kinexus Pro від Malvern U.K., Великобританія, при 20°С. Відповідно до застосування поверхневий натяг композиції варіюється від 0 до 30 мН/м, переважно - від 5 до 20 мН/м, більш переважно - від 10 до 15 мН/м. Відповідно до одного застосування міжфазний натяг композиції варіюється від 0 до 45 мН/м, переважно - від 5 до 30 мН/м, більш переважно - від 10 до 20 мН/м. Емульсія типу вода-в-олії за цим винаходом є ефективною для введення лікарського засобу із тривалим вивільненням. Відповідно до одного застосування лікарський засіб вивільняється протягом періоду від 2 тижнів до 12 місяців, переважно - від 1 місяця до 6 місяців. Ефект тривалого вивільнення забезпечується міграцією водних краплин, розповсюджених у безперервній фазі до поверхні жирового вмістилища, сформованого емульсією при введенні ін'єкцією до ока. В одному застосуванні винаходу кінетика тривалого вивільнення може бути адаптована до точних потреб пацієнта. У першому застосуванні винаходу зазначена кінетика тривалого вивільнення може залежати від в'язкості жирової фази. Насправді, чим більш в'язка жирова фаза, тим тривалішим може бути період вивільнення, що підтверджується законом Стокса: 2 p   f  2 vs  gR 9  де: - vs є швидкістю осадження часток (м/с) (вертикально вниз, якщо р > f, вверх, якщо р < f), 5 UA 111168 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - g є гравітаційним прискоренням (м/с ) , 3 - p є масовою густиною часток (кг/м ) , та f 3 -  є масовою густиною безперервної фази (кг/м ) . - R - радіус частки. -  - в'язкість безперервної фази. Згідно із законом Стокса швидкість руху часток (краплин води) у безперервній фазі (жировій фазі) універсально пропорційна в'язкості () безперервної фази. Тому, чим вища в'язкість жирової фази емульсії, тим повільніше краплини води рухаються до поверхні жирового вмістилища для вивільнення лікарського засобу. Із в'язким жиром, таким як довголанцюгові триліцериди, вивільнення лікарського засобу може бути подовжене до одного року. Відповідно до застосування в'язкість жирової фази варіюється від 1 до 10000 мПас при 20°C, переважно від 10 до 5000 мПас при 20°C, навіть більш переважно - від 25 до 1000 мПас при 20°C. У другому застосуванні винаходу зазначена кінетика тривалого вивільнення може залежати від розміру краплин води, розповсюджених у жировій фазі. Насправді, більша краплина води рухатиметься швидше, ніж менша, згідно із законом Стокса. Тому чим менші краплини, тим повільнішою може бути їхня міграція до поверхні введеного ін'єкцією вмістилища, а тому період вивільнення лікарського засобу може бути більш тривалим. Наприклад, для композицій порівняння за цим винаходом в аспекті інгредієнтів емульсія з розміром краплини більше за 1 мкм може вивільняти лікарський засіб від приблизно 1 тижня до 2 місяців, причому вивільнення може подовжуватись на більш ніж 2 місяці, якщо розмір краплини менший за 500 нм. Відповідно до застосування розмір краплин води в емульсії за цим винаходом варіюється від 1 до 2000 нм, переважно - від 10 до 1000 нм, більш переважно - від 20 до 600 нм. У третьому застосуванні винаходу зазначена кінетика тривалого вивільнення може обумовлюватись об'ємом введеної ін'єкцією емульсії типу вода-в-олії. Чим більше вмістилище емульсії, тим тривалішим може бути період вивільнення. Насправді, чим більше вмістилище, тим більший шлях краплини води для досягнення поверхні вмістилища. Об'єм композиції за цим винаходом переважно варіюється від 5 до 250 мкл, переважно - від 10 до 100 мкл, більш переважно - вводиться ін'єкцією близько 50 мкл. У четвертому застосуванні винаходу в'язкість водної фази збільшується для посилення тривалого вивільнення. У конкретному застосуванні винаходу зазначена в'язкість збільшується доданням модифікатора в'язкості, вибраного з групи, що складається з гіалуронату натрію, карбопольних гелів, гідроксіетилцелюлози, декстрину, карбоксіметилцелюлози, PEG, полівінільного спирту, колагену. У переважному застосуванні винаходу зазначений гідрогель виробляється з целюлози, гіалуронової кислоти та/або колагену. У конкретному застосуванні за цим винаходом водно-жирову емульсію позбавляють органогелеутворювального агенту, такого як похідні амінокислот, особливо похідних ефіру жирних амінокислот, ще більш особливо, похідних ефіру аланіну. У цьому конкретному застосуванні органогелеутворювальні агенти відносяться до молекул, що здатні до спонтанного самоутворення через зв'язки низької енергії для формування матриці, що зв'язує гідрофобну органічну рідину. У конкретному застосуванні водно-жирова емульсія за цим винаходом не є системою фазового переходу. У п'ятому застосуванні винаходу засоби тривалого вивільнення лікарського засобу згідно із описом у перших чотирьох застосуваннях, наведених вище, можуть комбінуватись один з одним або всі разом з метою модулювання ефекту тривалого вивільнення. Відповідно до застосування винаходу водна фаза емульсії також складається з рН модифікатора або рН буферної речовини. У переважному застосуванні зазначена рН буферна речовина вибирається з групи, що складається з фосфатних, цитратних, трисових, гістідінових або ацетатних буферів. У переважному застосуванні зазначена рН буферна речовина є фосфатним буфером. В одному застосуванні винаходу кількість зазначеної речовини для модифікації рН водної фази варіюється від 0,05 до 10% ваг. до загальної ваги водної фази, переважно - від 0,01 до 5% ваг., більш переважно - від 0,1 до 1% ваг.. Відповідно до застосування винаходу водна фаза емульсії також складається з речовини для модифікації осмоляльності водної фази емульсії, У першому застосуванні зазначена речовина для модифікації осмоляльності вибирається з групи, що складається з NaCl, KCl та CaCl2. У другому застосуванні модифікація осмоляльності композиції відбувається в результаті додавання сполуки, вибраної з групи, що складається з нейтральних сполук, таких як, поміж інших, гліцерин, манніт, альфа-трегалоза або пропіленгліколь. У переважному застосуванні модифікація осмоляльності композиції відбувається в результаті додавання 0,5-2%, переважно 0,9% ваг. NaCl, 0,5-10%, переважно - 3-5% ваг. альфа-трегалози або манніту, або пропіленгліколю у співвідношенні ваги від ваги всієї емульсії. 6 UA 111168 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У конкретному застосуванні водно-жирові емульсії за цим винаходом не є подвійними емульсіями (тобто емульсіями типу «вода-жир-вода» або «жир-вода-жир»). Відповідно до застосування композиція вводиться ін'єкцією внутрішньоочно. Переважно композиція вводиться ін'єкцією інтравітреально. Емульсія типу вода-в-олії відповідно до винаходу є біорозсмоктувальною. В одному застосуванні винаходу жирове вмістилище розсмоктується протягом періоду часу, що варіюється від 1 до 24 місяців після ін'єкції, переважно - від 6 до 18 місяців після ін'єкції, більш переважно - приблизно протягом 12 місяців після ін'єкції. Водно-жирова емульсія відповідно до винаходу призначена для лікування захворювань або станів ока. В одному застосуванні винаходу зазначені захворювання або стани ока вибираються з групи, що складається з глаукоми, переднього увеіту, окиснення сітківки, вікової макулярної дегенерації, заднього увеіту, діабетичного набряку макули та оклюзії центральної вени. Цей винахід також стосується медичного препарату відповідно до емульсії типу вода-в-олії за цим винаходом. В одному застосуванні винаходу лікарський засіб також складається принаймні з однієї фармацевтично прийнятної допоміжної речовини. Цей винахід також стосується ліків відповідно до емульсії типу вода-в-олії за цим винаходом. Цей винахід також стосується пристрою для введення емульсії типу вода-в-олії, медичного препарату або ліків за цим винаходом. Переважно пристрій є шприцом-ручкою, що містить композицію за цим винаходом об'ємом від 20 мкл до 350 мкл. В одному застосуванні винаходу зазначений пристрій містить медичний препарат або ліки відповідно до цього винаходу. Також цей винахід стосується способу лікування стану або захворювання ока, до якого входить внутрішньоочне введення терапевтичної кількості композиції або ліків за цим винаходом. Переважно, спосіб за цим винаходом включає ін'єкції, переважно до скловидної камери, об'єму, що варіюється від 5 до 250 мкл, переважно від 10 до 100 мкл, більш переважно - близько 50 мкл. У переважному застосуванні зазначена композиція або ліки вводяться менше ніж раз на тиждень, переважно - менше, ніж один раз на місяць, більш переважно - менше, ніж один раз на шість місяців. Відповідно до застосування введена композиція формує на місці вмістилище, в якому водна фаза мігрує до поверхні вмістилища, що дозволяє лікарському засобу тривало вивільнятись до скловидної камери або цільової тканини. Відповідно до застосування вмістилище має форму пухирця. Відповідно до іншого застосування вмістилище має форму розтягнутого пухирця. Відповідно до іншого застосування вмістилище має форму шару, що рухається над скловидною рідиною. Водно-жирову емульсію за цим винаходом може бути виготовлено або за допомогою традиційного процесу або процесу, що називається мембранним емульгуванням. У традиційному процесі компоненти жирової фази послідовно зважуються в одному і тому ж лабораторному стакані, далі магнітно перемішуються при легкому нагріванні (30-50°С, переважно 40°C) до отримання злегка в'язкої фази. Компоненти водної фази послідовно зважують в одному і тому ж лабораторному стакані при легкому нагріванні (30-50°C, переважно 40°C) до отримання прозорої, чистої та рідкої фази. Обидві фази нагрівають (до 50-80°C, переважно 65°C). Розмір краплин емульсії може бути знижено високо нерозведеним змішуванням протягом 5 хвилин із POLYTRON PT 6100. Емульсія може бути гомогенізована у мікрофлюідайзері (С5, Avestin). Альтернативний процес виробництва є мембранним емульгуванням: емульсії за цим винаходом також може бути виготовлено мембранним емульгуванням, як описано у: (Serguei R. Kosvintsev, Gilda Gasparini, Richard G. Holdich, Membrane emulsification: droplet size and uniformity in the absence of surface shear, Journal of Membrane Science, Volume 313, Issues 1-2, 10 April 2008, Pages 182-189). У цьому альтернативному процесі компоненти жирової фази послідовно зважують в одному і тому ж лабораторному стакані, далі магнітно перемішують при легкому нагріванні (30-50°С, переважно 40°C) до отримання прозорої, чистої та рідкої фази. Обидві фази нагрівають (до 50-80°C, переважно 65°С). Водну фазу пропускають через мембрану із порами 1 мкм. Краплини води збирають постійним потоком жирової фази. Короткий опис креслень Фіг. 1 представляє собою фотографії, на яких зображена ін'єкція 60 мкл композиції за прикладом 1 у стакані води та поведінка композиції через 16 секунд (Фіг. 1A), 24 секунди (Фіг. 1B) та 1 хвилину (Фіг. 1С) після ін'єкції. Приклади Цей винахід також ілюструється за допомогою наступних прикладів. Приклад 1: Композиція 7 UA 111168 C2 Ця композиція є водно-жировою емульсією, що зазначена в описі, отриманою одним з виробничих процесів, описаних нижче, з використанням наступних інгредієнтів у вказаних кількостях: Інгредієнти Ранібізумаб Вода для ін'єкціі Дигідрована альфа, альфа-тегалоза Моногідратований гістідін, хлоргідрат гістідін Сорбітан стеарат Середньоланцюговий тригліцерид Концентрація, % ваг. 0,1% 4% 3% 0,05% 2% Достатня кількість (Qs) 100% 5 10 15 20 25 30 Спосіб виготовлення: Компоненти жирової фази послідовно зважили в одному і тому ж лабораторному стакані, а далі перемішали за допомогою магнітної мішалки при невеликому нагріванні до отримання злегка в'язкої фази. Компоненти водної фази послідовно зважили в одному і тому ж лабораторному стакані, а далі перемішали за допомогою магнітної мішалки при невеликому нагріванні (40°C) до отримання прозорої, чистої та рідкої фази. Обидві фази нагріли до 65°C. Крупнозерниста емульсія формується швидким додаванням водної фази до жирової фази. Емульсія біла та злегка прозора. Розмір краплин емульсії зменшується за допомогою застосування 5-хвилинного високо нерозведеного змішування із POLYTRON PT 6100. Емульсія стала молочно-білою. Температуру емульсії було знижено до 20°C. Кінцеву емульсію отримали гомогенізацією у мікрофлюідайзері (С5, Avestin) за допомогою 2 безперервних 5-хвилинних циклів при тиску 10 000 фунт/дюйм . Емульсія була молочно-білою та дуже рідкою. Температуру емульсії було знижено до 25°С. Характеристика: Емульсію обробляли у скляних пробірках із виділенням пухирців азоту, а далі стерилізували в автоклаві протягом 20 хвилин при 121°С. Середній розмір часток краплин емульсій встановлювали квазіупружним розсіюванням світла після розведення у воді за допомогою Швидкісного вимірювача часток (Malvern Instruments, Великобританія). Електрофорезну мобільність вимірювали при 25°C у Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, Великобританія) після розведення 1:200 у подвійно дистильованій воді згідно із детальним описом, наведеним вище, та перетворили на дзета-потенціал за допомогою рівняння Смолуховського. В'язкість вимірювали за допомогою Kinexus Pro від Malvern U.K., Великобританія, при 20°C. Густину було виміряно наповненням відкаліброваної мірної колби емульсією та зважено на вагах. Далі розраховується співвідношення об'єму до маси. Описи композиції за прикладом 1: Розмір краплин води 500 нм 35 40 Густина 3 0,94 г/см Час вивільнення in vitro ранібізумабу 2 місяці Тест на in vitro вивільнення виконували за допомогою інкубування при 37°C 20 мкл композиції у 4 мл води. Кількісний аналіз вивільнення активного інгредієнта до води проводили за допомогою ВЕЖХ. За 2 місяці вся кількість ранібізумабу вивільнилась до води. In vitro тест ін'єкції було виконано за допомогою ін'єкції 60 мкл композиції за прикладом 1 до води. Як показано на Фіг. 1, композиція досягає поверхні, як тільки вона вводиться ін'єкцією до водного середовища. Такий результат пов'язаний із густиною композиції, що є нижчою за густину води. Приклад 2: композиція, що складається з пегаптаніду натрію Інгредієнти Пегаптанід натрію Вода для ін'єкції Гліцеринмоностеарат Сорбітанмоно-пальмітат Середньоланцюговий тригліцерид Дексаметазон-пальмітат Концентрація 0,8% 5% 0,5% 1% Достатня кількість (Qs) 100% 1,2% Описи композицій за прикладом 2: 8 UA 111168 C2 Розмір краплин води 200 нм 5 Густина 3 0,95 г/см Час вивільнення in vitro ранібізумабу 4 місяці Як і у прикладі 1 тест на in vitro вивільнення виконується за допомогою інкубування при 37°С 20 мкл композиції у 4 мл води. Кількісний аналіз проводиться за допомогою ВЕЖХ. Порівняно із прикладом 1 та відповідно до закону Стокса, із зменшенням розміру краплини води час вивільнення збільшився у два рази, це підтверджує, що розмір розповсюджених краплин є ключовим фактором швидкості вивільнення гідрофільного активного інгредієнта. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Композиція для застосування у лікуванні захворювань або станів ока через внутрішньоочне введення, причому композиція є емульсією типу вода-в-олії, що складається з жирової фази, ліпофільної поверхнево-активної речовини, розчиненої у жировій фазі, водної фази, диспергованої у жировій фазі, гідрофільного лікарського засобу, розчиненого у водній дисперсній фазі, та 3 композиція має густину, нижчу за 1, переважно від 0,91 до 0, 97 г/см , композиція має в'язкість, що варіюється від 25 до 10 000 мПа·с при 20 °С, розмір краплин води варіюється від 20 нм до 600 нм, причому використання за допомогою внутрішньоочного введення є внутрішньоочною ін'єкцією. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що жирова фаза вибирається з групи, що складається з тригліцеридів, таких як, наприклад, середньоланцюгові та довголанцюгові триглицериди, моногліцериди, дигліцериди, рослинні олії та мінеральні олії. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що ліпофільна поверхнево-активна речовина вибирається з групи, що складається з ефіру сорбіту, такого як, наприклад, сорбітанстеарат, сорбітанлаурат та сорбітанмонопальмітат, бентоніт, гліцеринмоностеарат; пропіленгліколюмонолаурату та їх сумішей. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що водна фаза присутня у кількості, що варіюється від 0,1 до менше ніж 50 % ваг. від загальної ваги композиції, переважно - від 0,5 до 15 % ваг., більш переважно - від 2 до 10 % ваг. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що зазначений гідрофільний лікарський засіб вибирається з групи, що складається з моноклональних антитіл (повних або фрагменту Fab), таких як, наприклад, ранібізумаб, бевацизумаб, трастузумаб, цетуксимаб та ритуксимаб; антиангіогенних молекул, таких як, наприклад, пегаптаніб; інгібітору ROCK (Rhoкінази), такого як, наприклад, фасудил; таких білків як анти-СD160 S-HLA-G, WNT3A білок, що активує WNT (Безкрилі - сайт інтеграції) для виживання клітин фоторецептору; факторів росту, таких як фактори росту епітелію (EGF), анти-EGF або TGF (трансформувальний фактор росту); міРНК, такі як міРНК анти-аргіназа; мікроРНК; таких олігонуклеотидів як антизначеннєва ДНК або антизначеннєва РНК; комплексоутворювальних молекул заліза, таких як деферипрон та саліцилальдегід ізонікотінол гідразон; протизапальних молекул, таких як галат епігалокатехіну; або антибіотиків проти інфекції задньої частини ока, таких як лінезолід, клавуламова кислота, макроліди; протизапальних молекул, переважно вибраних з групи, що складається з кортикостероїдів, таких як дексаметазон та його гідрофільних похідних, та їх сумішей. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що також складається з ліпофільного лікарського засобу, розчиненого у жировій фазі, причому зазначений ліпофільний лікарський засіб вибирається з групи, що складається з циклоспоріну А, лютеїну, альфатокоферолу та дексаметазонпальмітату. 7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що також складається з модифікаторів в'язкості, таких як, наприклад, гідрогель гіалуронату натрію, карбопольних гелів, гідроксіетилцелюлози, декстрину, карбоксиметилцелюлози, PEG, полівінільного спирту, колагену та/або рН буферних речовин, таких як, наприклад, фосфатний, цитратний, трисовий, гістидиновий або ацетатний буфер, та/або модифікаторів осмоляльності, таких як, наприклад, NaCl, KCl, СаСl2, гліцерин, маніт, альфа-трегалози або пропіленгліколю. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що використанням за допомогою внутрішньоочного введення є інтравітеральна ін'єкція. 9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що зазначені захворювання або стани ока, що підлягають лікуванню, вибираються з групи, що складається з глаукоми, переднього увеїту, окиснення сітківки, вікової макулярної дегенерації, заднього увеїту, діабетичного набряку макули та оклюзії центральної вени. 9 UA 111168 C2 5 10 10. Лікарський засіб, що містить композицію за будь-яким з пп. 1-9, у комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. 11. Ліки, що містять композицію за будь-яким з пп. 1-9. 12. Спосіб лікування стану або захворювання ока пацієнта, що передбачає використання композиції за пп. 1-9 або лікарського засобу за п. 10, або ліків за п. 11, який включає внутрішньоочне введення пацієнту, що цього потребує, об’єму, який варіюється від 5 до 250 мікролітрів, цієї композиції, причому терапевтична кількість гідрофільного лікарського засобу розчинена у водній дисперсній фазі. 13. Пристрій, що містить композицію за пп. 1-9 або лікарський засіб за п. 10, або ліки за п. 11. 14. Пристрій за п. 13, який відрізняється тим, що містить композицію за пп. 1-9 або лікарський засіб за п. 10, або ліки за п. 11 об'ємом від 20 до 350 мікролітрів. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10