Композиція наноструктурованого апрепітанту, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, що її містить, та їх застосування для одержання лікарського засобу

Реферат: Даний винахід стосується наноструктурованих композицій апрепітанту, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять. Наночастинки апрепітанту згідно з винаходом мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм. Стабільні наноструктуровані UA 113390 C2 (12) UA 113390 C2 частинки за винаходом виявляють підвищену розчинність, швидкість розчинення, проникність, а також біологічно еквівалентні або посилені біологічні властивості, що характеризуються значно зниженим харчовим ефектом у порівнянні зі стандартними і наявними у продажу ліками. Апрепітант є хімічною сполукою, яка належить до класу лікарських засобів, називаних антагоністами речовини Р (SPA). Його ефект опосередкований дією на рецептор нейрокініну 1. Апрепітант виготовляється фірмою Merck & Co. під торговою назвою Еменд для попередження гострої та віддаленої нудоти та блювання, що виникли на фоні проведеної хіміотерапії (CINV), і для попередження післяопераційних нудоти та блювання. UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область винаходу Даний винахід стосується наноструктурованих композицій апрепітанту, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять. Наночастинки апрепітанту згідно з винаходом мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм. Стабільні наноструктуровані частинки за винаходом виявляють підвищену розчинність, швидкість розчинення, проникність, а також біологічно еквівалентні або посилені біологічні властивості, що характеризуються значно зниженим харчовим ефектом у порівнянні зі стандартними та наявними у продажу ліками. Апрепітант є хімічною сполукою, яка належить до класу лікарських засобів, називаних антагоністами речовини P (SPA). Його ефект опосередкований дією на рецептор нейрокініну 1. Апрепітант виготовляється фірмою Merck & Co. під торговою назвою Еменд для попередження гострої та віддаленої нудоти та блювоти, що виникає на фоні проведеної хіміотерапії (CINV, Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting), і для попередження післяопераційної нудоти та блювоти. Попередній рівень техніки Попередній рівень техніки, що стосується утворення/одержання наночастинок Зараз розробники активних інгредієнтів відчувають недолік нових хімічних сполук з високою розчинністю; більшість сполук, які схвалені або надходять у розробку, є слаборозчинними та/або мають низьку проникність. Традиційні підходи до збільшення розчинності та швидкості розчинення цих сполук дуже обмежені. Хімічна модифікація, така як утворення солі або проліків та включення іонізованих груп, могла б привести в результаті до більш високої якості активних сполук. Однак ці структурні модифікації в багатьох випадках можуть призвести до неактивності або нестабільності активних сполук. Загальноприйняте приготування твердих або рідких препаратів (наприклад: мікронізація, здрібнювання, тверда дисперсія, ліпосоми) також могло б бути корисним інструментом для дослідників, що дозволяє збільшити розчинність сполук, але ефективність приготування препарату значно поступається хімічній модифікації. Проте, такі консервативні підходи є методами, у значній мірі пов'язаними з витратами часу та коштів, при високій імовірності невдач. Одержання нанопрепаратів є зараз однією з прогресивних областей фармацевтичної промисловості для збільшення розчинності, біодоступності, а також зниження харчових і побічних ефектів таких активних інгредієнтів. Одержання нанопрепаратів є зменшенням розміру частинок нижче 200 нм. Зменшення розміру частинок приводить до значно підвищеної швидкості розчинення активних інгредієнтів, що, у свою чергу, може привести до підвищення біодоступності. Існує два основні підходи до одержання наночастинок: “низхідні” та “висхідні” технології. Загальноприйнятий низхідний підхід, в основному, оснований на механічному розтиранні, щоб перетворювати великі кристалічні частинки на наночастинки. Висхідний підхід оснований на контрольованому осадженні. Цей процес включає розчинення лікарських засобів у розчиннику та осадження контрольованим шляхом до наночастинок за допомогою додавання осаджувача. Технології, основані на здрібнюванні (низхідні) або гомогенізації високого тиску (комбінація неконтрольованих висхідних та низхідних технологій) є способами, що вимагають витрат часу та коштів. Обидва способи потребують високої енергії. Це означає, що при таких підходах велику кількість активних сполук неможливо виготовити у вигляді нанопрепаратів внаслідок перетворення активної форми, індукованого нагріванням. Наприклад, сіль або активні сполуки з низькою точкою плавлення неможливо здрібнити або гомогенізувати при високому тиску. Масштабування (промислова застосовність) процесів високої енергії в багатьох випадках є важким та обмеженим. Ці технології націлені тільки на пізню стадію приготування препарату або змінення композиції препарату малорозчинних активних сполук, щоб поліпшити їх ефективність. Композиції у вигляді наночастинок описані, наприклад, у патентах US 20080214535, WO 2007147160, WO 2008044102, US 5145684; 5719147; 6048859; 6096742 і 6235735. Спосіб одержання апрепітанту описаний, наприклад, у патентах WO/2008/104512, WO/2007/088483, WO/2007/147160, WO/2007/016582, WO/2007/112457, WO/2009/001203 і WO/2009/108828. Наночастинки активних фармацевтичних сполук можуть бути отримані, використовуючи, наприклад, технології здрібнювання, гомогенізації, осадження або технології надкритичних рідин, які відомі на рівні техніки. Способи одержання композицій у вигляді наночастинок також описані в документах US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270. Попередній рівень техніки, що стосується апрепітанту 1 UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Апрепітант є антагоністом речовини P/рецептора нейрокініну 1 (NK 1), хімічно описаним як 5[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл]метил]1,2-дигідро-3H-1,2,4-триазол-3-он. Його емпіричною формулою є C23H21F7N4O3, і його структурною формулою є: Апрепітант є кристалічною твердою речовиною від білого до білуватого кольору з молекулярною масою 534,43. Він є практично нерозчинним у воді. Апрепітант слабко розчинний в етанолі та ізопропілацетаті і малорозчинний в ацетонітрилі. Кожна капсула Еменду для перорального введення містить або 40 мг, або 80 мг, або 125 мг апрепітанту та нижченаведені неактивні інгредієнти: сахарозу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу та лаурилсульфат натрію. Ексципієнтами оболонки капсули є желатин, діоксид титану, і вона може містити лаурилсульфат натрію та діоксид кремнію. Оболонка капсули 40 мг також містить жовтий оксид заліза, а оболонка капсули 125 мг також містить червоний оксид заліза і жовтий оксид заліза. Фармакокінетика Всмоктування Після перорального введення однократної дози 40 мг Еменду натще середня площа під кривою концентрації в плазмі від часу (AUC0-∞) становила 7,8 мкг∙год/мл, а середня пікова концентрація в плазмі (Cmax) становила 0,7 мкг/мл, виявляючись приблизно через 3 години після введення дози (tmax). Абсолютна біодоступність при дозі 40 мг не визначена. Після перорального введення однократної дози 125 мг Еменду в День 1 і 80 мг один раз на добу в Дні 2 та 3 AUC0-24год становила приблизно 19,6 мкг∙год/мл і 21,2 мкг∙год/мл в День 1 і в День 3, відповідно. Значення Cmax 1,6 мкг/мл і 1,4 мкг/мл були досягнуті приблизно за 4 години (Tmax) в День 1 і в День 3, відповідно. При діапазоні дози 80-125 мг середня абсолютна пероральна біодоступність апрепітанту становить приблизно від 60 до 65%. Пероральне введення капсули зі стандартним сніданком з високим вмістом жирів не мало клінічно значущого ефекту на біодоступність апрепітанту. Метаболізм Апрепітант зазнає інтенсивного метаболізму. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показують, що апрепітант метаболізується, насамперед, CYP3A4 при мінорному метаболізмі CYP1A2 і CYP2C19. Метаболізм відбувається в значній мірі шляхом окиснення на морфоліновому кільці та його бічних ланцюгах. Метаболізм CYP2D6, CYP2C9 або CYP2E1 не виявлений. У здорових молодих дорослих людей апрепітант складає приблизно 24% 14 радіоактивності в плазмі протягом 72 годин після однократної пероральної дози 300 мг [ C]апрепітанту, що вказує на істотну присутність метаболітів у плазмі. У плазмі людини ідентифіковано сім метаболітів апрепітанту, які є тільки слабоактивними. Побічні ефекти При звичайному застосуванні апрепітанту описані нижченаведені побічні ефекти: алергійні реакції, які можуть бути серйозними, і можуть включати кропивницю, висипання та свербіж і викликати утруднення при диханні або ковтанні. У зв'язку з нерозчинністю апрепітанту в біологічно релевантних середовищах і значним харчовим ефектом в даній області техніки існує потреба в підвищенні біодоступності натще/збільшенні всмоктування натще/більш швидкому початку дії та зниженні дозування з метою подолання проблем, пов'язаних із загальноприйнятими препаратами апрепітанту попереднього рівня техніки. Ці проблеми можуть бути вирішені за рахунок нового препарату апрепітанту у вигляді наноструктурованих частинок, який характеризується підвищеною розчинністю/швидкістю розчинення, зниженим харчовим ефектом, біологічною еквівалентністю або більш високою Сmax і більш швидким початком дії у порівнянні зі стандартною активною сполукою та/або наявними у продажу ліками, описаними у даному винаході. Даний винахід задовольняє цю потребу. 2 UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис винаходу У даному винаході описаний наноструктурований апрепітант та його фармацевтична композиція з підвищеною розчинністю/швидкістю розчинення, зниженим харчовим ефектом, біологічною еквівалентністю або більш високою Сmax і більш швидким початком дії у порівнянні зі стандартною активною сполукою та/або наявними у продажу ліками, описаними у даному винаході. Винахід включає нову композицію наноструктурованого апрепітанту, що має середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм. Винахід включає стабільну композицію наноструктурованого апрепітанту, яка містить: (a) наноструктурований апрепітант, що має середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм; і (b) щонайменше один стабілізатор, і (c) необов'язково, будь-який додатковий стабілізатор для стеричної і електростатичної стабілізації, де композицію за винаходом краще одержують в реакторі безперервної дії, ще краще, в реакторі безперервної дії на мікрофлюїдній основі. Композицію за винаходом можна використовувати у фазі, вибраній з кристалічної фази, аморфної фази, напівкристалічної фази, напіваморфної фази, співкристалів, а також їх сумішей. Як наведено нижче в прикладах, не кожна комбінація стабілізаторів приведе в результаті до утворення стабільних наноструктурованих частинок. Було виявлено, що стабільні наноструктуровані частинки апрепітанту можуть бути отримані шляхом безперервного осадження з використанням вибраних стабілізаторів. Для одержання композиції за винаходом можна використовувати стабілізатори, що включають неіонні, аніонні, катіонні, іонні полімери/сурфактанти та цвітеріонні сурфактанти. Комбінації більш ніж одного стабілізатора можна також використовувати у винаході. Корисні стабілізатори, які можна застосовувати у винаході, включають, без обмеження ними, відомі органічні та неорганічні фармацевтичні ексципієнти. Такі ексципієнти включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти та сурфактанти. Репрезентативні приклади стабілізаторів включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон, прищеплений співполімер, що складається з поліетилену, гліколю, полівінілкапролактаму та полівінілацетату; лаурилсульфат натрію, желатин, цетостеариловий спирт, поліетиленгліколі, співполімер етенілового ефіру оцтової кислоти з 1-етеніл-2-піролідоном (співполімери PVP/VA), додецилбензолсульфонат натрію, токоферилполіетиленглікольсукцинати, сечовину, лимонну кислоту, ацетат натрію, поліетоксиловані касторові олії та їх похідні, поліоксіетиленстеарати, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, полівініловий спирт (PVA), співполімер 4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенолу з етиленоксидом та формальдегідом (також відомий як тилоксапол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад, плюроніки, які є блок-співполімерами етиленоксиду та пропіленоксиду); полоксаміни (наприклад, тетронік, також відомий як полоксамін, який є тетрафункціональним блок-співполімером, утвореним в результаті послідовного приєднання пропіленоксиду та етиленоксиду до етилендіаміну), D-альфа-токоферолу поліетиленгліколь 1000 сукцинат, полі(2-етил-2-оксазолін), полі(метилвініловий ефір), статистичні співполімери вінілпіролідону та вінілацетату, такі як Plasdone S630 тощо. Приклади корисних іонних стабілізаторів включають, без обмеження ними, полімери, біополімери, полісахариди, целюлозні полімери, альгінати, фосфоліпіди та неполімерні сполуки, такі як цвітеріонні стабілізатори, полі-н-метилпіридиній, антрилпіридинію хлорид, катіонні фосфоліпіди, хітозан, полілізин, полівінілімідазол, полібрен, поліметилметакрилат триметиламонію бромід (PMMTMABr), бензалконію хлорид, гексадецилтриметиламонію бромід, гексилдезилтриметиламонію бромід (HDMAB) і полівінілпіролідон-2диметиламіноетилметакрилату диметилсульфат. Переваги композиції за винаходом включають, без обмеження ними, такі: (1) вона має біологічно еквівалентний фармакокінетичний профіль або більш високу C max, AUC (біодоступність) і більш низький tmax у порівнянні зі стандартними та/або наявними в продажу ліками; (2) вона має підвищену розчинність апрепітанту в середовищах FaSSIF та FeSSIF, і (3) підвищену швидкість розчинення наноструктурованих частинок апрепітанту у порівнянні із загальноприйнятими формами тієї ж активної сполуки; (4) вона має значно підвищену проникність in vitro і знижений харчовий ефект. Іншим аспектом винаходу є спосіб одержання наноструктурованого апрепітанту, який включає змішування придатного розчинника апрепітанту з розчином одного чи більш ніж одного стабілізатора в реакторі безперервної дії, краще, в мікрофлюїдному реакторі безперервної дії. 3 UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Краще, спосіб одержання композиції за винаходом здійснюють шляхом (1) розчинення апрепітанту та, необов'язково, одного чи більш ніж одного стабілізатора в придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину, що містить щонайменше один стабілізатор; і (3) осадження композиції зі стадії (2). Краще, спосіб одержання композиції за винаходом здійснюють шляхом (1) розчинення апрепітанту та одного чи більш ніж одного стабілізатора в придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину, який містить, необов'язково, щонайменше один стабілізатор; і (3) осадження композиції зі стадії (2). Спосіб здійснюють шляхом (a) використання двох різних розчинників, що змішуються один з одним, де апрепітант розчинний тільки в одному з них, при обмеженні, що застосовуваний стабілізатор (стабілізатори) є розчинним у використовуваних розчинниках. Такими розчинниками можуть бути диметилсульфоксид, метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, ацетон і, краще, піридин. Як реактор безперервної дії краще використовують реактор безперервної дії на мікрофлюїдній основі, описаний у публікації Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9 авторів I. Homyak, B. Borcsek та F. Darvas. На розмір частинок наноструктурованого апрепітанту можуть впливати використовувані розчинники, швидкість потоку та співвідношення апрепітант - стабілізатор. Інший аспект винаходу стосується гарної/моментальної повторної диспергованості твердої наноструктурованої форми апрепітанту в біологічно релевантних середовищах, наприклад, у фізіологічному розчині, розчині HCl pH=2,5, середовищах FeSSIF та FaSSIF. Іншим аспектом винаходу є фармацевтична композиція, що містить стабільний наноструктурований апрепітант або його композицію відповідно до винаходу та, необов'язково, фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Фармацевтичну композицію за винаходом можна готувати: (a) для введення, вибраного із групи, що складається з перорального, легеневого, ректального, товстокишкового, парентерального, інтрацистернального, інтравагінального, інтраперитонеального, очного, вушного, локального, трансбукального, назального та місцевого введення; (b) у лікарській формі, вибраній із групи, що складається з рідких дисперсій, гелей, аерозолів, мазей, кремів, ліофілізованих препаратів, таблеток, капсул; (c) у лікарській формі, вибраній із групи, що складається з препаратів контрольованого вивільнення, швидкоплавких препаратів, препаратів відстроченого вивільнення, препаратів пролонгованого вивільнення, препаратів імпульсного вивільнення і змішаних препаратів негайного вивільнення та контрольованого вивільнення; або (d) будь-яку комбінацію (a), (b) та (c). Композиції можна готувати шляхом додавання різних типів ексципієнтів для перорального введення у вигляді твердої речовини, рідини, локального (порошків, мазей або крапель) або місцевого введення тощо. Кращою лікарською формою за винаходом є тверда лікарська форма, хоча можна використовувати будь-яку фармацевтично прийнятну лікарську форму. Композиції, придатні для парентеральної ін'єкції, можуть містити фізіологічно прийнятні стерильні водні чи неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, і стерильні порошки для відновлення в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях. Приклади придатних водних та неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і таке інше), їх придатні суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) та ін'єкційні органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Відповідну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом збереження необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом використання сурфактантів. Тверді лікарські форми для перорального введення включають, без обмеження ними, капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У таких твердих лікарських формах активний агент змішаний щонайменше з одним із нижченаведеного: (a) одним чи більш ніж одним інертним ексципієнтом (або носієм), таким як натрію цитрат або дикальцію фосфат; (b) наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота; (c) сполучними агентами, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та аравійська камедь; (d) зволожуючими агентами, такими як гліцерин; (e) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні силікати та карбонат натрію; (f) уповільнювачами розчинення, такими як парафін; (g) прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію; (h) змочувальними агентами, такими як цетиловий спирт та гліцеринмоностеарат; (i) адсорбентами, такими як каолін і бентоніт; і j) змащувальними 4 UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агентами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. Для капсул, таблеток і пігулок лікарські форми можуть також містити буферні агенти. Крім таких інертних розріджувачів, композиція може також включати ад’юванти, такі як змочувальні агенти, емульгувальні та суспендувальні агенти, підсолоджувачі, коригенти та ароматизуючі агенти. Фармацевтичні композиції за винаходом, розкриті в даній заявці, виявляють підвищену ліпофільність/біодоступність/біологічну еквівалентність або підвищене всмоктування та підвищену розчинність/швидкість розчинення/знижений побічний ефект/більш швидкий початок дії/знижений харчовий ефект. Композиції за винаходом можна застосовувати в зменшеній дозі для попередження гострої та віддаленої нудоти та блювоти, що виникла на фоні проведеної хіміотерапії (CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting) і для попередження післяопераційної нудоти та блювоти. Кращі характеристики наночастинок апрепітанту за винаходом Підвищена розчинність і швидкість розчинення наноструктурованого апрепітанту Композиції наноструктурованого апрепітанту за винаходом мають підвищену розчинність і криву розчинення паралельно з підвищеною проникністю in vitro PAMPA і зниженим співвідношенням проникності PAMPA, коли нанопрепарат повторно диспергують у біологічно релевантних середовищах FeSSIF та FaSSIF, за рахунок зменшеного розміру частинок і утворення наноструктурованих частинок. Приклад 1: Миттєва змочуваність і повторна диспергованість наноструктурованого апрепітанту Тести на розчинення проводили шляхом повторного диспергування 4,0 мг стандартного апрепітанту, 24,0 мг порошку наноструктурованого апрепітанту, що містить 4,0 мг апрепітанту, в 8,0 мл дистильованої води. Суспензію перемішували протягом 10 хвилин. За рахунок миттєвої змочуваності та повторної диспергованості твердого порошку наноструктурованого апрепітанту він утворює колоїдний розчин, тоді як кристали стандартного апрепітанту не змочуються і не розчиняються (фіг. 1). Фіг. 1: Порівняльний тест на розчинення стандартного апрепітанту та наноструктурованого апрепітанту Приклад 2: Тест на повторну диспергованість наноструктурованого апрепітанту Тест на повторну диспергованість проводили шляхом повторного диспергування порошку наноструктурованого апрепітанту в дистильованій воді. 3,0 мг ліофілізованого наноструктурованого апрепітанту повторно диспергували в 1,0 мл дистильованої води при енергійному перемішуванні. Розмір частинок повторно диспергованого зразка вимірювали методом ДРС (динамічного розсіювання світла) (прилад Nanotrac, Mictrotrac Co., USA). Середній розмір частинок повторно диспергованого наноструктурованого апрепітанту (середнє на основі інтенсивності) становить d(50) = 79 нм, тоді як значення d(90) дорівнює 198 нм, як показано на фіг. 2. Значна перевага, яку можна одержати за рахунок створення нанопрепарату, полягає в тому, що наночастинки апрепітанту за даним винаходом можуть бути повторно дисперговані після процедури висушування/приготування твердого препарату, і вони матимуть подібний розмір частинок. Маючи подібний середній розмір частинок після повторного диспергування, лікарська форма не може втратити свої переваги, отримані в результаті утворення наночастинок. Нанорозміром, придатним для даного винаходу, є середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм. Фіг. 2: Розмір і розподіл за розмірами наночастинок апрепітанту до (у синтезованому виді) та після їхнього повторного диспергування. Приклад 3: Кристалографічна структура композиції наноструктурованого апрепітанту за винаходом. На хімічну стабільність твердих лікарських засобів впливає кристалічний стан лікарського засобу. Багато лікарських речовин виявляють поліморфізм. Кожний кристалічний стан має різну хімічну реакційність. Стабільність лікарських засобів в їх аморфній формі звичайно нижче, ніж стабільність лікарських засобів в їх кристалічній формі, у зв'язку з більш високим рівнем вільної енергії аморфного стану. Знижена хімічна стабільність твердих лікарських засобів, викликана механічними напругами, такими як здрібнювання, є результатом зміни кристалічного стану. На хімічну стабільність твердих лікарських засобів також впливає кристалічний стан лікарського засобу, що визначається відмінностями у площі поверхні. Для реакції, яка протікає на твердій поверхні лікарського засобу, збільшення площі поверхні може збільшити кількість лікарського 5 UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засобу, що бере участь у реакції. Структура наночастинок апрепітанту була досліджена за допомогою аналізу методом рентгенівської дифракції (порошковий дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Несподівано було знайдено, що контрольоване наноосадження апрепітанту в присутності вибраного стабілізатора (стабілізаторів) привело в результаті до утворення стабільних аморфних наноструктурованих частинок апрепітанту, які можуть характеризуватися підвищеною розчинністю та швидкістю розчинення у порівнянні зі стандартними та наявними в продажу активними сполуками. Рентгенівські дифрактограми показані на фіг. 3. Фіг. 3: Рентгенівські дифрактограми стандартного апрепітанту та наноструктурованого апрепітанту за винаходом. Приклад 4: Визначення Сmax Розчинність наноструктурованого апрепітанту у порівнянні зі стандартною та наявною в продажу формою цієї активної сполуки визначали в середовищах FaSSIF і FeSSIF шляхом вимірів UV-VIS при довжині хвилі 271 нм та кімнатній температурі. Повторно диспергований зразок фільтрували через одноразовий шприц-фільтр 100 нм. Розчинність наноструктурованого апрепітанту становила 0,112 і 0,409 мг/мл у середовищах FaSSIF і FeSSIF, відповідно, тобто в 242 та у 8 разів вище, ніж розчинність стандартного апрепітанту у FaSSIF та FeSSIF, відповідно, і в 1,6 та 2,1 разів вище, ніж розчинність наявної в продажу форми у FaSSIF та FeSSIF, відповідно, як показано на фіг. 4. Фіг. 4: Підвищення розчинності апрепітанту за рахунок включення в нанопрепарат Приклад 5: Проникність методом PAMPA Щоб продемонструвати поліпшені фармакокінетичні властивості нового наноструктурованого апрепітанту, були проведені виміри проникності методом PAMPA. Стандартний апрепітант, наявну в продажу форму та твердий наноструктурований апрепітант повторно диспергували в біологічно релевантному середовищі FaSSIF або FeSSIF і вимірювали проникність через штучну мембрану, що складається із додекану з 20% лецитину сої. Зразок, що містить стандартну сполуку, був суспензією кристалів, видимих неозброєним оком, тоді як два інших зразка були опалесцентними колоїдними розчинами. Прийомна комірка містила фосфатно-сольовий буферний розчин з 1% лаурилсульфатом натрію та 5% ДМСО. -6 -6 Проникність методом PAMPA стандартної сполуки становила 0,044*10 ±0,014*10 см/с та -6 -6 0,471*10 ±0,043*10 см/с при повторному диспергуванні в FaSSIF і FeSSIF, відповідно. Відношення проникності методом PAMPA для FeSSIF і FaSSIF становило 10,7. Ці результати in vitro гарно узгоджуються з низькою біодоступністю апрепітанту in vivo натще та значно більш високою в стані після їжі (AUCFed/Fasted = 5,1), описаною раніше виробником наявного в продажу препарату (www.elandrugtechnologies.com). -6 -6 Для наявної в продажу форми проникність методом PAMPA становила 0,287*10 ±0,033*10 -6 -6 см/с та 1,614*10 ±0,067*10 см/с при повторному диспергуванні в FaSSIF і FeSSIF, відповідно. Відношення проникності методом PAMPA для FeSSIF і FaSSIF становило 5,6. Поліпшена проникність PAMPA між експериментами, де проникність в обох середовищах і зниження відношення проникності PAMPA в FaSSIF і FeSSIF використовували для середовищ для повторного диспергування, гарно узгоджується з поліпшеним всмоктуванням і зниженим харчовим ефектом (AUCFed/Fasted = 1-2), описаним раніше виготовлювачем наявного в продажу препарату (www.elandrugtechnologies.com). -6 -6 Проникність PAMPA нового наноструктурованого препарату становила 1,643*10 ±0,115*10 -6 -6 см/с та 4,645*10 ±0,095*10 см/с при повторному диспергуванні в FaSSIF і FeSSIF, відповідно. Відношення проникності PAMPA для FeSSIF і FaSSIF становило 2,8. На підставі поліпшеної проникності PAMPA наноструктурованого апрепітанту у порівнянні з наявною у продажу формою та гарної кореляції між проникністю PAMPA та даними in vivo, описаними вище, автори винаходу дійшли висновку, що наноструктурований апрепітант може мати кращі фармакокінетичні властивості (більш високу біодоступність, більш ранній t max, більш високу Сmax, більш низьке співвідношення після їжі/натще) у порівнянні з наявною в продажу формою. Фіг. 5: Посилення проникності апрепітанту методом PAMPA за рахунок включення в нанопрепарат. B. Композиції Наночастинки апрепітанту та його композицій відповідно до винаходу мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм. Стабільні наноструктуровані частинки за даним винаходом характеризуються підвищеною розчинністю, швидкістю розчинення та біологічно еквівалентними або кращими біологічними характеристиками, знижують харчовий ефект у 6 UA 113390 C2 5 10 15 20 25 30 порівнянні зі стандартними та наявними в продажу формами. Стабілізатори краще зв'язані або взаємодіють з апрепітантом та його фармацевтично прийнятними солями, але не вступають у хімічні реакції з апрепітантом або між собою. Наночастинки апрепітанту за винаходом можуть бути отримані способами наноосаждення розчинником-осаджувачем з використанням стабілізатора (стабілізаторів). Розмір частинок наноструктурованих частинок апрепітанту Винахід включає наночастинки апрепітанту, які мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 200 нм, вимірюваний методом динамічного розсіювання світла. Під “середнім розміром частинок менш ніж приблизно 200 нм” мають на увазі, що щонайменше 50% апрепітанту та його фармацевтично прийнятних солей має менший розмір частинок, ніж середній розмір, за числом/інтенсивністю, тобто менш ніж приблизно 200 нм, і т.д., при вимірюванні вищевказаним методом. Приклад 6: Спосіб одержання твердих наноструктурованих частинок апрепітанту В ході експериментів наночастинки апрепітанту були отримані в реакторі безперервної дії на мікрофлюїдній основі. Як вихідний розчин 1400 мг апрепітанту, 700 мг додецилсульфату натрію ® та 7000 мг Soluplus розчиняли в 100 мл етанолу. Отриманий розчин пропускали в реактор при швидкості потоку 3,0 мл/хв, використовуючи живильний пристрій. Тим часом, використовуючи другий живильний пристрій, дистильовану воду пропускали в змішувальний пристрій при швидкості потоку 40,0 мл/хв, де вона змішувалася з розчином, що містить апрепітант, який виходить з першого реактора. Наночастинки безперервно одержували при атмосферному тиску при 50 °C за рахунок хімічного осадження водою, що надходить у змішувальний пристрій. Отриманий колоїдний розчин направляли через другий реактор, де він надходив до пристрою динамічного розсіювання світла (Nanotrac), інтегрованого з даним пристроєм, який може безперервно визначати розмір частинок отриманих наночастинок. Розмір наночастинок можна регулювати в широкому діапазоні шляхом зміни швидкостей потоку, тиску та типів стабілізаторів. Середній розмір частинок апрепітанту в найкращому разі становив 75 нм (фіг. 2). З колоїдного розчину одержували твердий препарат, використовуючи роторне випарювання та ліофілізацію. Твердий порошок повторно диспергували в дистильованій воді, і розмір частинок повторно диспергованого колоїдного розчину визначали, використовуючи динамічне розсіювання світла (Nanotrac). Середній розмір частинок апрепітанту становив 79 нм (фіг. 2). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 50 55 60 1. Композиція наноструктурованого апрепітанту, що містить апрепітант, додецилсульфат натрію та Soluplus®, яка одержана шляхом наступних стадій в реакторі безперервної дії на мікрофлюїдній основі: a) апрепітант, додецилсульфат натрію та Soluplus® розчиняють в етанолі; b) розчин стадії а) пропускають в реактор, використовуючи живильний пристрій; с) тим часом, використовуючи другий живильний пристрій, дистильовану воду пропускають в змішувальний пристрій, де дистильована вода змішується з розчином, що містить апрепітант, який входить з першого реактора, причому співвідношення швидкості потоку в першому живильному пристрої та швидкості потоку в другому живильному пристрої складає близько 1:13, переважно швидкість потоку в першому живильному пристрої складає 3,0 мл/хв та швидкість потоку в другому живильному пристрої складає 40,0 мл/хв; причому середній розмір частинок апрепітанту складає менш ніж приблизно 200 нм. 2. Спосіб одержання композиції за п. 1, який включає наступні стадії: a) апрепітант, додецилсульфат натрію та Soluplus® розчиняють в етанолі; b) розчин стадії а) пропускають в реактор, використовуючи живильний пристрій; с) тим часом, використовуючи другий живильний пристрій, дистильовану воду пропускають в змішувальний пристрій, де дистильована вода змішується з розчином, що містить апрепітант, який входить з першого реактора, причому співвідношення швидкості потоку в першому живильному пристрої та швидкості потоку в другому живильному пристрої складає близько 1:13, переважно швидкість потоку в першому живильному пристрої складає 3,0 мл/хв та швидкість потоку в другому живильному пристрої складає 40,0 мл/хв. 3. Фармацевтична композиція, що містить наноструктуровану композицію за п. 1 разом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, краще, у формі для перорального, легеневого, ректального, парентерального, інтрацистернального, інтравагінального, інтраперитонеального, очного, вушного, локального, трансбукального, назального або місцевого введення. 7 UA 113390 C2 5 10 15 4. Застосування наноструктурoваної композиції за п. 1 або фармацевтичної композиції за п. 3 для одержання лікарського засобу. 5. Застосування наноструктурованої композиції за будь-яким з п. 1 або фармацевтичної композиції за п. 3 для попередження гострої та віддаленої нудоти та блювання, що виникли на фоні проведеної хіміотерапії, і для попередження післяопераційних нудоти та блювання. 6. Застосування за пп. 4-5, де композиція має розчинність щонайменше приблизно 0,1 мг/мл у розчині FaSSIF і 0,4 мг/мл у розчині FeSSIF, -6 -6 проникність in vitro через штучну мембрану щонайменше 1*10 см/с в умовах FaSSIF і 3*10 см/с в умовах FeSSIF, миттєву повторну диспергованість у фізіологічному середовищі, знижений або елімінований харчовим ефект, щонайменше біологічно еквівалентне всмоктування у шлунково-кишковому тракті людини у порівнянні зі стандартною або наявною у продажу сполукою, більш швидкий початок дії, для зниження застосовуваного дозування. 8 UA 113390 C2 9 UA 113390 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10