N-заміщені похідні 3-азабіцикло[3.2.0]гептану

1. N-замещен ные производные 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы (I) R1 R3 N A C2 (54) N-ЗАМIЩЕНI ПОХIДНI 3-АЗАБIЦ ИКЛО[3,2,0]ГЕП ТАНУ где R1 обозначает фе нил, при необхо димости одно- или двузамещенный атом галогена, С1-С4-алкил, трифторметил, гидрокси, С1С4-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или 29449 R2 обозначает во дород и R3 обозначает метил и циклическая система в правой части молекулы составляется из 7метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она, 7-метил-2 ,3-ди гидро-5Н-тиазоло [3,2-а ]пи римидин-5она, 8-метил-2Н,6Н-пиримидо [2,1-b] [1,3]тиазин6-она, 2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона, 2-метил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, 6,7,8,9-тетрагидро2-метил-4Н-пиридо[1.2-а]пиримидин-4-она или 2метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинона. нитро; тиенил, при необхо димости замещенный атомами галогена, или пиридил; R2 обозначает атом водорода или фенил, возможно замещенный атомом галогена; n обозначает число 0, 1, 2, 3 или 4, R3 обозначает атом водорода, С1-С4-алкил, или вместе с соседним атомом углерода обозначает гр уппу С=О; и кольцо в правой части фор мулы I может быть насыщенным или содержать 1-3 двойные связи, обозначенные ---, при этом, когда Х обозначает атом углерода, Y обозначает азот, NH- или C1-C4-алкил-N- и Z обозначает СО-груп пу или С 1-С4-алкил-N- и Z обозначает СО-гр уппу или С 1-С4-алкокси-С-группу и атом азота в первом положении может нести водород или С1-С4-алкил, то А обозначает атом водорода, амино, С1-С4алкиламино, С1-С4-алкилтиогруппу или вместе с соседним атомом углерода обозначает гр уппу С=О, или когда Х обозначает атом углерода, азота, СН, Y -атом углерода или азота, и атом азота в первом положении может нести атом во дорода, C1-C4 алкил или бензил, то А обозначает связанную с Y гр уппу, выбранную из -S-CH2-CH2, -SCH2-CH2-CH2, -S-CH-CH-, -СН2-СН2СН2СН2- и СН=СН-СН-СН-СН -, причем в случае последней груп пы она может быть однозамещен ной атомом фто ра или хлора или одно- или двузамещенной гидрокси или метоксигруппой, или их соли с физиологически совместимыми кислотами. В качестве заместителей R1 , R2 , R3 и n следует указать, в частности, сле дующие: R1 : фе нил, замещенный при необхо димости атомом фтора или хлора, метокси-, нитро-, трифторметил-, гидрокси- или аминогруппу, R2: во дород, R3 : метил и n: 2. Следующие соединения следует указать как особенно предпочтительные: 6-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7 метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, 6-b-[экзо-6-р-хлорфе нил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, 6-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, 7-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-8 метил-2Н,6Н-пиримидо[2,1 -b] [ 1,3]тиа зин-6-он, 3-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, 3-b-[экзо-6-р-трифторметилфе нил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, 3-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он, 3-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Нпиридо[1,2-а]-пиримидин-4-он, 5-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинон, 5-b-[экзо-6-m-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинон. Соединения формулы I по изобретению можно получить путем преобразования соединения формулы II Циклическая система в правой части формулы I представляет собой, в частности, R3 Nu–(CH 2)n N A II X z Y в кото рой n, R3, X, Y, Z и А имеют вышеуказанные значения и Nu представляет собой нуклеофобную концевую гр уппу, с помощью 3азабицикло[3.2.0]гептан-производного формулы III Предпочти тельными являются прежде всего соединения, в которых R1 представляет собой предпочтительно фе нил, замещенный в р-положении через фтор и хлор, или в m-положении атомом фто ра или хлoра, III где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, и трансфор мации полученного та ким образом сое 2 29449 динения соответственно в аддитивную соль физиологически совместимой кислоты. В качестве нуклеофобной отщепляемой груп пы для Nu рассматриваются предпочтительно атомы галоге на, в частности, бром или хлор. Преобразование целесообразно осуществлять в присутствии инертного основа ния, как триэтиламин или карбонат калия, используемого в качестве кислотосвязующе го средства, в инертном растворителе, как простой циклический насыщенный эфир, в частности, тетрагидрофуран или диоксан, или в бензолуглеводороде, как толуол или ксилол. Преобразование осуществляется, как правило, при температуре от 20 до 150оС, прежде всего от 80 до 140оС и заканчивается обычно в течение 1-10 часов. Соединения формулы I по изобретению могут перекристаллизовываться либо путем перекристаллизации из обычных органических растворителей, предпочтительно из низше го спирта, как этанол, либо могут очищаться с помощью колоночной хроматографии. Рацематы могут разделяться простым способом путем классического расщепления с помощью оптически активных карбоновых кислот, например, производных винной кислоты, в инертном растворителе, например, низши х спиртах, на энантиомеры. Свободные 3-азабицикло[3.2.0]гептанпроизводные формулы I могут переводиться обычным способом в аддитивную соль фармакологически совмести мой кислоты, предпочтительно путем смешивания раствора с эквивалентом соответствующей кислоты. Фармацевтически совместимыми кислота ми являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфо кислота, амидосульфо кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, ща велевая кислота, винная кислота или лимонная кислота. Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами. Они могут применяться в качестве нейролептических средств (в частности, атипичных), антидепрессивных средств, седативных средств, снотворных средств, средств для защиты ЦНС или мышечных релаксантов. В одном соединении по изобретению могут комбинироваться несколько указанных свойств. Фармакологическая эффективность подтверждается как in vivo, так и in vitro, причем характеристи ка вещества возможна, в частности, благодаря частично очень высокому и селективному сродству с подти пами рецепторов, как, например, допамин D1-, D2-, D3, D4-рецепторы; серотонин 1А-, 1D- и 2-рецепторы; альфа 1- и 2-рецепторы; гистамин 1-, а также мускарин-рецепторы. Для получения характеристики in vivo применялись следующие методы: а) Воздействие на ориентационную моторику В новой среде мыши проявляют состояние повышенного возбуждения, которое выражается в повышенной двигательной активности. Эта двигательная активность измеряется в клетках со свето вым барьером за время от 0 до 30 минут после помеще ния животных (NMRI-мыши, жен. особи) в клетки. ED50: доза, снижающая двигательную активность по сравнению с контрольными животными, обработанными с помощью плацебо, на 50%. б) Апоморфин-антагонизм Самки NMRI-мышей получают 1,21 мг/кг апоморфи на подкожно. Апоморфин в этой дозе приводит к повышению двигательной активности, которая выражается, если животных содержат в клетках из проволочной сетки, в постоянном лазанье. Лазанье определяется по балльной системе (каждые 2 минуты в течение 30 минут): 0: четыре лапы животного на полу 1: две лапы животного на проволоке 2: четыре лапы животного на проволоке (карабкается). Путем предварительной обработки антипсихоти ческими средствами можно подавить это состояние возбуждения. ED50: доза, подавляющая активность лазанья животного по сравнению с контрольными животными, обработанными с помощью плацебо, на 50%. в) Метамфета мин-анта гонизм Самки NMRI-мышей получают 1 мг/кг метамфе тамина перорально и через 30 минут помещаются в клетки со световым барьером для измерения двигательной активности (2 животных/клетку, 4 клетки/дозу). Испытуе мые вещества вво дятся орально за 30 минут до метамфе тамина. Повышение активности метамфе тамином рассчитывается за время от 15 до 60 минут после помещения животных в клетки и определяется в ви де разницы между соответствующи ми показателями на контрольных животных, обработанных метамфе тамином, и животных, обработанных с помощью плацебо, и устанавливается равной 100%. ED100 является дозой испытуемого ве щества, которая полностью устраняет активность. г) L-5-НТР-анта гонизм Самки крыс Sprague-Dawlay получают L-5HTP в до зе 316 мг/кг внутрибрюшинно. После этого у животных появляется синдром возбуждения с симптомами: - дергание лапок и - дрожание, которые определяются по балльной системе (0 = отсутствует, 1 = умеренно, 2 = ярко выражено) каждые 10 минут в течение 20-60 минут после введения L-5-HTP. В среднем после введения L5-HTP достигается балл = 17. Испытуе мые вещества вво дятся перорально за 60 минут до L-5HTP. ED50 является дозой, достаточной для снижения контрольного значения баллов в среднем на 50%. Приведенные методы пригодны для получения характе ристики веществ в качестве антипсихоти ческих средств; в частности, подавление двигательной стимуляции, вызванной метамфетамином, считается оценкой антипсихо тического действия. Подавлением синдрома, вызванного L5-HTP, можно подтвердить анта гонистическое действие серото нина, т.е. эффективность, которая характерна для так называемых атипичных нейролептических средств. 3 29449 В этих тестах новые соединения показывают вы сокую эффективность. В соответствии с этим изобретение относится также к терапевтическому средству, отличающемуся тем, что оно содержит соединение формулы I или его фармакологически совместимую аддитивную соль кислоты в качестве активного ве щества наряду с общепринятыми наполните лями и разбавителями, а также к применению новых сое динений в борьбе с болезнями. Соединения по изобретению могут вводиться обычным способом орально или парентерально, внутривенно или внутримышечно. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида применения. Как прави ло, ежедневная доза активного вещества составляет примерно от 1 до 100 мг/кг веса тела при оральном введении и от 0,1 до 10 мг/кг веса тела при парентеральном приеме. Новые соединения могут применяться в обычной галеновой твердой или жидкой форме, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, капсул, порошков, гранул, дра же, суппозиториев, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. При этом активные вещества могут изготавливаться вместе с обычными галеновыми вспомогательными средствами, как, например, связующи ми веществами, наполнителями, консерванта ми, смачивающи ми агентами, средствами для регулирования текучести, мягчителями, увлажняющими средствами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, замедляющими средствами, антиокислителями и/или газообразующи ми средствами (ср. Н.Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag. Штуттгарт, 1978). Полученные таким образом формы для применения соединений содержат обычно активное вещество в количестве от 1 до 99 вес.%. Далее приводятся данные биологических испытаний соединений формулы I, демонстрирующие высокую активность этих соединений как антаго нистов дофаминовых D4 рецепторов. Изучение связывания осуществлялось с использованием трасфектированных Cos7 клеток, экспрессирующих клонированные человеческие D4 рецепторы. Лизированные клетки были ресуспендированы в инкубационном буфере (50 mM Tris-HCI, рН 7,4), содержащем 5 mМ ЭДТК, 1,5 mM CaCI, 50 mМ KCI, 1200 nM NaCI и 5 mM MgCl 2, при концентрации клеток в опыте. Инкубирование осуществлялось при 25°С с 50 рМ [125I] спиперона в присутствии или отсутствии испытуемых соединений. Неспецифи ческое связывание определялось с 10-6 М галоперидола. Через 60 мин инкубирования радиактивно меченые клетки и без меток определялись с помощью быстрой фильтрации через стеклянный волокнистый фильтр GF/B (Wnatman, England), используя Скатроновский харвестер клеток (Skatron, Lier, Norwey). Фильтры промывались Tris-HCI–буфером, рН 7,0, содержащим 20 mM MgCl 2 и 7% полиэтиленгликоля 6000. Связанная радиоактивность определялась с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика Packard 2200 СА. Значение Ki [nmol/I] с по мощью анализа нелинейной регрессии с использованием программы LIGAND. Были получены следующие результаты: Соединения из примера Ki 1 8 2 1,5 37 2,9 38а 1,8 40 25 81 4,5 88 20 90 18 114 1,3 137 2,4 141 1,3 148 1,7 152 6 Ан тагонистические свойства по отношению к D4 рецептору дофа мина очень важны, поскольку сродство к D4 рецепто рам дофа мина играют огромную роль в плане антипсихо тической активности. Влияние дофаминовых ре цепторов на происхождение и течение психических заболеваний, в частности, шизофрении, когда количество этих рецепто ров превышает в шесть раз по сравнению с нормальным уровнем, уже достаточно четко показано в последних работа х в этой области, поэтому ценность полученных новых соединений крайне велика. Учитывая то, что они являются очень малотоксичными веществами, перспективность их использования при лечении психи ческих заболеваний не вызывает сомнений. Вещества формулы II, необхо димые в качестве исходных ве ществ для синтеза новых соединений, известны или могут быть синтезированы согласно методам получения, описанным в литературе, из аналогичных исходных материалов. Вещества формулы III можно получить посредством того, что амин формулы IV, где R1 и R2 имеют выше указанные значения и R4 обозначает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают присоединению цикла 2+2 фо тохимическим способом и при определенных условиях отщепляют ацил- или бензилгруп пу. Фотореакция хорошо протекает в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80оС. В качестве источника света особенно хорошо пригодна ртутная лампа высокого давления. При определенных условиях целесообразно осуществлять фотоциклоприсоединение в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота при определенных условиях с добавкой примерно 1 моля соляной кислоты на моль амина. Фотоциклоприсоединение проте кает в большинстве случаев высокодиасте реоселективно по отношению к бициклическим соединениям формулы III с экзоконфи гурацией относительно R1 и R2 : 4 29449 ли. Получили 265,7 г (99%) продукта в виде желтокоричневого масла. ab) 3-(4-фторфенил)-аллилхлорид 273,6 г (1,798 М) 1-(4-фторфенил)-аллилового спирта растворяли при перемешивании в 2000 мл метанола. Затем в течение 3 часов вводили 101,0 г (2,770 М) хлористого водорода, причем температуру поднимали до 37°С. Затем перемеши вали еще в течение 1 часа. После промывки 600 мл ледяной воды и смесью из 150 мл насыщенного раствора поваренной соли и 150 мл воды органическую фазу вы сушивали над сульфа том натрия и концентрировали. Получили 294,6 г (98%) коричневого масла. ac) N-аллил-N-[3-(4-фторфенил)-аллил]-амин К раство ру из 795,0 г (13,92 М) аллиламина в 360 мл толуо ла добавляли при нагрева нии с обратным холодильником в течение 25 минут 231,8 г (1,359 М) 3-(4-фтор фенил)-аллилхлорида и перемеши вали еще в течение 1 часа при температуре нагрева с обратным холодильником. Затем отго няли 1000 мл через 10-сантиметровую перегонную колонку (5-миллиметровые стеклянные кольца) при температуре ванны до 125°С. Оста ток перегонки смеши вали с 1000 мл воды и с помощью 38%-ной соляной кислоты рН устанавлива ли на 0,7. Орга ническую фа зу отделяли и уда ляли. рН водной фазы уста навливали на 12,7 с помощью 50%-ного едкого натра и экстраги рова ли с помощью толуо ла и концентрирова ли. Остаток отгоняли через колонку при давлении от 0,7 до 1 мбар. При температуре ванны 120-160°С получили 191,8 г (74%) светло-желто го масла. ad) экзо-6-(р-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан 19,4 г (102 мМ) N-аллил-N-[3-(4-фтор-фенил)-аллил]-амина в 130 мл ацето на смешивали с 130 мл 10%-ной соляной кислоты, а также с 600 мг кето на Михлера и в атмосфе ре азота в течение 55 часов облучали ртутной лампой высокого давления мощностью 150 Вт в кварцевой аппаратуре при комнатной температуре. Затем концентрировали реакционную смесь и оста ток распределяли между метиленхлоридом и водой. С помощью водного раствора аммиака подщелачивали и водную фа зу экстрагировали еще дважды с помощью метиленхлорида. Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Выход продукта 19,3 г (99%), температура плавления 165-166°С (малеинат). Для разделения антиподов 15,0 г (78,5 мМ) рацемата обрабатывали раствором из 31,7 г (78,5 мМ) (-)-ди-О-толуоил-L-винной кислоты в 300 мл кипяще го этанола. Кристаллы (13,8 г), выпавшие при охлаждении при перемешивании, отсасывали при дополнительной промывке этанолом и перекристаллизовывали из 200 мл этанола при добавке 200 мл воды. Путем высвобождения основания получили (+)-антипод (5,5 г) с [a]D +97,0° (EtOH, с = 0,969). Путем расщепления рацематов, нап ример, с помощью активных произ водных вин ной кислоты, можно выде лить оба энантио мера в чи стом ви де. Отщепление ацилгруппы осуществляется известными мето дами. По аналогии удаляется бензилгруппа. Амины формулы IV известны из публикаций или их можно получить либо путем преобразования альдегида R1-CHO ви нилхлоридом магния в аллиловый спирт V OH V R1 последующей перегруппировки с помощью хлористо го водорода в аллилхлорид VI R1 Cl VI и в заключение путем замеще ния соответствующим аллиламином VII R2 NHR 4 VII либо коричный альдегид VIII CHO R1 VIII подвергают непосредственно восста новительному аминированию с помощью аллиламина VII с R4, обозначающим водород. Следующие примеры служат для пояснения изобретения. А. Получение исходных материалов aa) 1-(4-фторфенил)-аллиловый спирт В колбу емкостью 4 л с мешалкой в атмосфе ре азота наливали 1550 мл (2,0 М) 1,29 М раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем при перемеши вании и в атмосфере азота добавляли в течение 30 минут при температуре 30-35°С раствор из 222,0 г (1,764 М) 4фтор-бензальдегида в тетрагидрофуране, причем реакционную смесь охлаждали с помощью льда. Реакционную смесь перемешивали еще 2,5 часа в атмосфе ре азота при комнатной температуре. После этого при перемеши вании и охлаждении льдом добавляли 180 мл воды, отсасывали и фильтрат трижды промывали 150 мл тетрагидрофурана. Фильтраты соединяли, высуши вали с помощью сульфа та натрия и концентрирова Из полученного выше маточного раствора кристаллизовали в течение ночи 14,2 г соли, которую перекристаллизовывали из 400 мл этанола (отфильтровывание нерастворимой части кипяще го этанола) (концентрирование до 300 мл). 5 29449 Путем высвобождения основания получили 4,0 г -(-)-анти пода с [a]D = -96,0° (EtOH, с = 0,940). Конфи гурации экзо-фенила были прослежены с помощью рентгеноструктур ного анализа. ae) экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан 50,0 г (28,9 мМ) N-циннамил-N-аллиламина в 1600 мл ацетона смешивали с 300 мл 10%-ной соляной кислоты и облучали в атмосфе ре азота в те чение 48 часов ртутной лампой высокого давления мощностью 150 Вт в кварцевой аппаратуре при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. С помощью водного раствора аммиака подще лачивали и водную фазу е ще дважды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы высушивали сульфа том натрия и концентрировали. Выход продукта: 49,0 г (98%) вязкого масла, температура плавления 177-178°С (малеинат). af) экзо-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан К 12,0 г (35,4 мМ) экзо-6,7-дифе нил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в смеси из 300 мл n-пропанола и 16 мл воды добавляли 16,0 г (254 мМ) формиата аммония, а также 2,0 г палладия (10%-ный) на угле и реакционную смесь кипятили в те чение 4 часов с обратным холодильником (выделение углекислого газа). После охлаждения отсасыва ли от катализатора, промывали пропанолом и метиленхлоридом и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между метиленхлоридом и водой, с помощью водного раствора аммиака подщелачивали и водную фазу экстрагировали еще дважды метиленхлоридом. Соединенные органические фазы высушивали над сульфа том натрия и концентрирова ли. Получили 8,1 г (92%) продукта, температура плавления от 140 до 142°С(малеинат). ag) N-аллил-N-3-(3,5-дихлорфенил)-аллиламин К 12,0 г (59,7 мМ) 3,5-дихлоркоричного альдегида в 180 мл мети ленхлорида добавляли 4,5 мл (60 мМ, 3,4 г) аллиламина, а также 17,0 г сульфа та натрия и реакционную смесь перемешивали в те чение 24 часов при комнатной температуре. Затем отфильтровывали сульфат натрия, промывали метиленхлоридом и фильтрат концентрировали досуха. По лученное таким образом желтое масло растворяли в 200 мл абсолютного метанола и в атмосфе ре азота порциями добавляли 2,5 г (66,0 мМ) борогидрида натрия. Легко нагревающуюся реакционную смесь перемеши вали еще раз в течение 1 часа и затем нейтрализовали 10%-ной соляной кислотой (рН = =7). Растворитель удаляли в вакууме и образовавшийся оста ток растворяли в метиленхлориде. Органическую фазу промывали дважды водой, высушивали над сульфа том натрия и концентрировали. Остаток очища ли посредством колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид+ + 5% мета нол). Выход продук та 9,2 г (63%) желтого масла. ah) N-аллил-2,2,2-трифтор-N-[3-(3-пиридил)-аллил]]-ацетамид К раство ру из 10,0 г (57,5 мМ) N-аллил-N-3(3-пиридил)-аллиламина и 10,7 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана медленно по каплям добавляли 16,1 г (76,6 мМ) трифто рацетангидрида при температуре 0°С. Раствор перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливали в 250 мл ледяной воды и трижды экстрагировали порциями по 150 мл простого метил-трет.-бути лового эфи ра. Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Выход продукта: 14,3 г (92%) темно-коричневого масла. ai) 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]-этанон 14,0 г (51,8 мМ) N-аллил-2,2,2-трифтор-N[3-(3-пиридил)-аллил]-ацетамида растворяли в 140 мл ацетона, смешивали с 30 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в атмосфе ре азота облучали в течение 48 часов ртутной лампой высокого давления мощностью 150 Вт в аппаратуре из стекла "дюран" при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрировали, растворяли в 150 мл воды и с помощью водного раствора аммиака рН доводили до 8-9. Водную фа зу дважды экстрагировали простым трет.-бутил-метиловым эфиром, соединенные орга нические фазы высуши вали над сульфа том натрия и концентрировали. Остаток разделяли на фракции с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид + 2% метанол). Получили 6,2 г (42%) исходного N-аллил-2,2,2-трифтор-N-[3-(3-пиридил)-аллил]-ацета мида и 3,7 г (26%) 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]-этанона в виде темного масла. ak) экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан К раствору из 3,7 г (13,7 мМ) 2,2 ,2-трифтор1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]-этанона в 50 мл этанола добавляли 2,5 г таблеток гидроокиси калия. Реакционный раствор перемеши вали еще 2 часа при комнатной температуре и затем выливали в 100 мл ледяной воды. Водную фа зу трижды экстрагировали простым трет.-бутил-метиловым эфиром, соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Выход продук та 2,3 г (96%) желтого масла, температура плавления 202-205°С (гидрохлорид). По аналогии могут быть получены следующие ве щества: аl) экзо-6-(m-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, am) экзо-6-(о-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 118-120°С(малеинат), an) экзо-6-(р-хлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 152-154°С (малеинат), ао) экзо-6-(m-хлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 130-132oС(малеинат), ар) экзо-6-(р-метоксифенил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан, aq) экзо-6-(m-метоксифе нил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан. аr) экзо-6-(р-нитрофенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 158-160°С(малеинат), 6 29449 as) экзо-5-(m-нитрофенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, at) экзо-6-(р-трифторметилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления 155156°С (малеинат), au) экзо-6-(m-трифторметилфе нил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, av) экзо-6-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, aw) экзо-6-(3,5-дихлорфе нил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан, температура плавления >250°С (гидрохлорид), ах) экзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, ау) экзо-6-(m-гидроксифе нил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан, az) экзо-6-(р-гидроксифе нил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан, ba) экзо-6-(3,4-дигидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, bb) экзо-6-(р-метилфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, bс) зкзо-6-(m-метилфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, bd) экзо-6-(р-трет.-бутилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления >255°С (гидрохлорид), be) экзо-6-(m-аминофенил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан, bf) экзо-6-(р-аминофенил)-3-азабицикло[3. 2.0]гептан, bg) экзо-6-(р-цианофенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 168-178°С (малеинат), bh) экзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления 180-182°С (гидрохлорид), bl) экзо-6-тиен-3-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления 143-145°С (гидрохлорид), bk) экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан, температура плавления 156-157°С (малеинат), bi) экзо-6-пиррол-2-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, bm) экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан, bn) экзо-6-пирид-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан. В. Получение конечных продуктов. Пример 1. Ди гидрохлорид 6-b-[экзо-6-рфтор фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил7-метил-5Н-тиазол[3.2-а]пиримидин-5-она тиазол[3,2-а]пиримидин-5-она, а также с 5,6 г (40 мМ) мелко измельченного карбоната калия и 0,5 г йодида калия и кипятили с обратным холодильником при тщательном перемешивании в те чение 11 часов. После охлаждения концентрировали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между мети ленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом и затем органическую фазу концентрировали после высуши вания сульфатом натрия. Сырой продукт (7,7 г) очи щали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворите ли метиленхлорид/метанол в соотношении 96/4). Свободное основание (3,5 г) растворяли в 150 мл простого эфира, отфильтровывали нерастворимые хлопья и эфирный раствор смешивали с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем в атмосфере азота отсасывали твердые вещества на холоде, гидрохлорид промывали достаточным количеством простого эфи ра и соль высушивали на нутч-фильтре в атмосфе ре азота. Вы делили 3,5 г (60%) продукта х 2 НСl, температура плавления 222-224°С. Малеинат плавится при температуре 133-135°С. По аналогии можно получить : 1а. (+)-6-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2а]пиримидин-5-он малеинат, температура плавления 158-160оС, [a]D=+56,2°(ЕtOН), 1b. (-)-6-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2а]пиримидин-5-он малеинат, температура плавления 147-149оС, [a]D = -52,8° (ЕtOН), 2. 6-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин5-он, температура плавления 167-168°С (малеинат), 3. 6-b-[экзо-6,7-дифе нил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 154-156°С, 4. 6-b-[экзо-6,7-бис-(р-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол [3.2-а]пиримидин-5-он, 5. 6-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 162164°С (малеинат), 6. 6-b-[экзо-6-m-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0]-гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2а]пиримидин-5-он, температура плавления 149152°С (малеинат), 7. 6-b-[экзо-6-m-гидроксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а] пиримидин-5-он (см. также пример 49). температура плавления 76-78°С, 8. 6-b-(2-[экзо-6-р-аминофенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а] пиримидин-5-он (также см. пример 50), 9. 6-b-[экзо-6-р-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил- 5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 155157°С (малеинат), 10. 6-b-[экзо-6-р-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] 2,5 г (13,1 мМ) экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гепта на в 40 мл ксилола смешива ли с 3,6 г (26 мМ) 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н 7 29449 пиримидин-5-он, температура плавления 168170°С (малеинат), 11. 6-b-[экзо-6-р-нитрофе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, 12. 6-b-[экзо-6-m-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, 13. 6-b-[экзо-6-р-гидроксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он (см. также пример 49), 14. 6-b-[экзо-6-р-трифторметилфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 187-189°С (малеинат), 15. 6-b-[экзо-6-(р-трет.-бутилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он, температура разложения 207-209°С (малеинат), 16. 6-b-[эндо-6-(р-трет.-бутилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-511-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 131-133°С, 17. 6-b-[экзо-6-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло|3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тииазол[3,2-а] пиримидин-5-он, 18. 6-b-[экзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он, температура разложения 210-212°С (дигидрохлорид), 19. 6-b-[экзо-6-р-цианофе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 130132°С, 20. 6-b-[экзо-6-(3,4-дигидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он (см. также пример 49), 21. 6-b-[экзо-6-(о-фторфенил-)-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 164165°С (малеинат), 22. 6-b-[зкзо-6-тиен-3-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, 23. 6-b-[экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он, 24. 6-b-[экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, 25. 6-b-[экзо-6-пирид-3-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, 26. 6-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло [3.2,0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-2,3-дигидро-5Нтиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 253-255°С, 27. 6-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]- этил-7-метил-2,3-дигидро-5Нтиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, 28. 6-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2.3.7-триметил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-5-он, 29. 6-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пирими дин-5-он, температура плавления 164-166°С (дигидрохлорид • Н2О), 30. 6-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он. Пример 31. Ди гидрохлорид 7-b-[экзо-6-рфтор фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил8-метил-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-она 2,5 г (13,1 мМ) экзо-6-р-фторфе нил-3азабицикло[3.2.0]гептана в 40 мл ксилола смешивали с 3,3 г (13,6 мМ) 7-хлорэтил-8-метил-2Н,6Нпиримидо[2.1-b][1,3]тиазин-6-она, а также с 5,0 г (36 мМ) мелко измельченного карбоната калия и 0,5 г йодида калия и кипятили с обратным холодильником при тщательном перемешивании в течение 12 часов. После охлаждения концентрировали на ротационном выпарном аппарате и остаток распределяли между мети ленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом и после высушивания с помощью сульфа та натрия органическую фазу концентрировали. Сырой продукт (5,6 г) очища ли с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворите ли метиленхлорид/метанол в соотношении 93/7). Свободное основание растворяли в 200 мл простого эфира, нераство римые хлопья отфильтровывали и смешивали раствор просто го эфира с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем на холоде в атмосфере азота отсасывали твердые вещества, промывали гидрохлорид достаточным количеством просто го эфира и высушивали соль на нутч-фильтре в атмосфере азота. Выделили 3,2 г (52%) продукта х 2 НСl, температура плавления от 120 до 121°С. По аналогии можно получить : 32. 7-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-8-метил-3-4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он, 33. 7-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-8-метил-3-4-ди гидро-2Н, 6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он, 34. 7-b-[экзо-6-р-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-8-метил-3-4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он, 35. 7-b-[экзо-6-р-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-8-метил-3-4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он, 36. 7-b-[экзо-6-m-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-8-метил-3-4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он (см. также пример 49), 37. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 158-160°С, 8 29449 мл 2Н едкого натра, отделяли органическую фазу и водную фа зу экстрагировали метиленхлоридом. После высушива ния и концентрирования получили 4,7 г сы рого продук та, очищенного с помощью колоночной хроматографии (си ликагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 96/4). Выход продук та 2,8 г (61%), температура плавления 149-151°С (гидрохлорид). Пример 50. 3-b-[экзо-6-р-аминофе нил-3азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион. 16,3 г (40,1 мМ) 3-b-[экзо-6-р-нитрофенил3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)хи назолиндиона растворяли в 300 мл ледяной уксусной кислоты, смешива ли с 1,7 г палладия на угле (10%) и гидрировали в течение 4 часов при комнатной температуре и нормальном давлении. После вытяжки катализатора концентрировали маточный раствор, остаток растворяли в 400 мл воды, при перемеши вании концентрированным аммиаком подщелачивали и отсасывали выпавшие в осадок твердые вещества при промывке водой. Сырой продукт (15,3 г) очища ли с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворите ли метиленхлорид/метанол в соотношении 95/5). Выход продукта: 12,4 г (76%) с температурой плавления 196-198°С. Пример 51. 3-b-[экзо-6-р-йодфе нил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион. 5,6 г (14,9 мМ) 3-b-[экзо-6-р-аминофе нил-3азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндиона растворяли в 100 мл полуконцентрированной соляной кислоты. При температуре 0-5°С по каплям добавляли раствор из 1,05 г (15,05 мМ) нитрита натрия в 6 мл воды и смесь перемешивали еще 20 мин при той же температуре. Затем добавляли раствор из 2,5 г (15,0 мМ) йодида калия в 12 мл воды, удаляли ледяную ванну и смесь медленно нагревали при тща тельном перемешивании до температуры 85-90°С. Через 40 минут оставляли охлаждаться, добавляли лед/воду, с помощью концентрированного аммиака подщелачивали, добавляли 300 мл метиленхлорида и интенсивно перемешивали. После разделения фаз экстрагировали водную фазу метиленхлоридом, соединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Сырой продукт (6,0 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 95/5). Выход продукта: 3,2 г (57%), температура плавления 162-164°С. 52. 3-b-[экзо-6-р-трифторметилфенил-3-азабицикло[3.2.0]-гептан-3-ил]-этил-2,4-(1H,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 190-192°С, 53. 3-b-[экзо-6-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 54. 3-b-[экзо-6-(3,4-дигидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н, 3Н)-хиназолиндион (аналог примера 49), 55. 3-b-[экзо-6-(3,5-дихлорфе нил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 189-192°С, 56. 3-b-[экзо-6-о-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 38а. (+)-3-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2.4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 160-162oС, [a]D = +88,6° (СН2Сl2), 38b. (-)-3-b-[зкзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 161-162oС, [a]D = =-87,5° (СН2Сl2), 39. 3-b-[3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 158-160°С, 40. 3-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 144-146°С, 41. 3-b-[экзо-6-m-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 284-286°С (гидрохлорид), 42. 3-b-[экзо-6-р-цианофе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 230-232°С, 43. 3-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 183-185°С, 44. 3-b-[экзо-6-р-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 220-223°С (см. также пример 49), 45. 3-b-[экзо-6-р-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 187-189°С, 46. 3-b-[экзо-6-m-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 113-115°С, 47. 3-b-[экзо-6-р-нитрофенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 209-211°С, 48. 3-b-[эндо-6-р-нитрофенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 212-214°С. Пример 49. 3-b-[экзо-6-m-гидроксифенил3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)хи назолиндион OH O N N3 N S 1 O N H в К 4,6 г (11,8 мМ) 3-b-[экзо-6-m-метоксифенил-3азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н, 3Н)хи назолиндиона в 120 мл мети ленхлорида по каплям добавляли 28,5 мл (28,5 мМ) трибромида бора (1 М раствор в метиленхлориде) при комнатной температуре и смесь перемеши вали в течение ночи. После охлаждения добавляли 100 9 29449 57. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-8-метил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 170-173°С, 58. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-хлор-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 214-216°С, 59. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-фтор-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 60. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-5-хлор-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 194°С (малеинат), 61. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло 3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6-фтор-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 186-188°С, 62. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6-метил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, температура плавления 166-168°С, 63. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-8-метокси-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 64. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6-трифторметил-2,4-(1Н, ЗН)-хи назолиндион, 65. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-нитро-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 66. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6-нитро-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 67. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-амино-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 68. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6-амино-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 69. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6-гидрокси-2,4-(1H,3Н)-хиназолиндион, 225-227°С, 70. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-5-хлор-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 194-196°С (малеинат), 71. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6,7-диметокси-2,4-(1Н,3Н)хи назолиндион, температура плавления 203205°С, 72. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6,8-дихлор-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 73. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6,7,8-триметокси-2,4-(1Н, 3 Н)-хиназолиндион, 74. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1-метил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 89-90°С, 75. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 92-95°С (гидрохлорид), 76. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1-аллил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 77. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1-бензил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 133-135°С, 78. 3-g-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-пропил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, температура плавления 75-77°С, 79. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-бутил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, 157-159°С (малеинат), 80. 3-b-[экзо-6-(2-тиенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 171-173°С, 81. 3-b-[экзо-6-(5-хлор-2-тиенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура разложения от 176°С, 82. 3-b-[экзо-6-(3-тиенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура плавления 158-159°С, 83. 3-b-[экзо-6-(2-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион, температура разложения от 84°С, 84. 3-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1Н-тиено[3.2-d]пиpимидин2,4-диoн, температура плавления 230-232°С, 85. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1Н-тиено[2.3-d]пиpимидин2,4-диoн, 86. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1Н-тиено[3.4-d]пиpимидин2,4-диoн, 87. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1-метил-1Н,3Н-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,4-дион, 88. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-ЗН-хиназолин-4он, температура разложения от 225°С (гидрохлорид), 89. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метокси-ЗН-хиназолин4-он. Пример 90. Ди гидрохлорид 3-b-[экзо-6-рфтор фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил2-метил-4Н-пиридо[1.2-а]пиримидин-4-она F O N 4 H 3C N 1 6 N S 9 3,0 г (15,7 мМ) экзо-6-р-фторфе нил-3азабицикло[3.2.0]гептана в 60 мл ксилола смешивали с 3,8 г (17 мМ) 3-(2-хлор-этил)-2-метил-4Нпиридо[1.2-а]пиримидин-4-она, а также с 4,2 г (30 мМ) мелко измельченного карбоната калия и 0,5 г йодида калия и кипятили с обратным холодильником при тщательном перемешивании в те чение 11 часов. После охлаждения концентрировали на ротационном выпарном аппарате и остаток разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фа зу дважды экстрагировали метиленхлоридом и затем орга ническую фа зу после высу 10 29449 шивания с помощью сульфата натрия концентрировали. Сырой продукт (7,8 г) очища ли с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворите ли метиленхлорид/метанол в соотношении 94/4). Свободное основание (3,4 г) растворяли в 200 мл простого эфи ра, отфильтровывали нерастворимые хлопья и смеши вали эфирный раствор с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем отсасывали твердые вещества в атмосфере азота на холоде, промывали гидрохлорид достаточным количеством просто го эфира и высушивали соль на нутч-фильтре в атмосфере азота. Выделили 3,8 г (54%) продукта х 2 НСl, температура плавления >250°С. По аналогии можно получить : 91. 3-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 92. 3-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он, 93. 3-b-[экзо-6-m-метокси-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, 94. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,6-диметил-4Н-пиридо [1,2а]пиримидин-4-он, температура плавления 5961°С (дигидрохлорид), 95. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,7-диметил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, температура плавления 247249°С (дигидрохлорид), 96. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,8-диметил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, температура плавления >250°С (дигидрохлорид), 97. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, температура разложения >208°С (дигидрохлорид), 98. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,6,8-триметил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, температура плавления >260°С (дигидрохлорид), 99. 3b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,7-диметил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, температура плавления >250°С (дигидрохлорид), 100. 3-b-[экзо-6-о-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,7-диметил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, температура плавления 262264°С (дигидрохлорид), 101. 3-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,8-диметил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, температура плавления >250°С (дигидрохлорид), 102. 3-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, температура плавления >213°С (дигидрохлорид), 103. 3-b-[экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он. 104. 3-b-[экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он, 105. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6.7.8.9-тетрагидро-2-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, температура плавления 151-153°С (малеинат), 106. 3-b-[экзо-6-р-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 107. 3-b-[экзо-6-р-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-6,7,8,9-тетрагидро-2метил-4Н-пиридо[ 1,2-а]пиримидин-4-он, 108. 3-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он. 109. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-7-хлор-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, 110. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]ге птан-3-ил]-этил-7-метил-1Н,5Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-он, 111. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метил-7,8-ди гидро-4Н, 6Н-пирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-он, 112. 2-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метил-бензимидазол, температура плавления 166-168°С, 113. 1-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-бензимидазол, температура плавления 94-96°С (гидрохлорид), 114. 1-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,3-дигидробензимидазол2-он, 122-124°С, 115. 2-[экзо-6-m-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метил-бензимидазол, 116. 3-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этилиндол, температура плавления 193-195°С (гидрохлорид), 117. 3-b-(2-[экзо-6-m-хлорфенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этилиндол, 118. 3-b-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этилиндол, температура плавления 104-105°С (гидрохлорид), 119. 3-b-[экзо-6-m-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этилиндол, 120. 2-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метил-3,4-дигидрохиназолин-4он, температура плавления от 152 до 154°С, 121. 2-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло [3.2.0] гептан-3-ил]-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-тион, 122. 2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он, температура плавления 147-149°С, 123. 2-[экзо-6-m-хлорфенил-3-азабицикло [3.2.0] гептан-3-ил]-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он, 124. 2-[экзо-6-о-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метил-3,4-дигидрохи назолин4-он, 125. 2-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метил-4-гидрокси-6-метилпиримидин, температура плавления 174-175°С, 126. 6-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метил-2-метил-4-гидроксипиримидин, температура плавления 147-149°С (дигидрохлорид), 127. 6-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-метилурацил, температура плавления 201-203°С, 11 29449 128. 6-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-метилурацил, температура плавления 183-184°С, 129. 6-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диметил2,4-диоксо-пиримидин, температура плавления 108-110°С (гидрохлорид), 130. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-диметил-2,4-диоксопиримидин, температура плавления 197-199°С, 131. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-диметил-2,4-диоксопиримидин, температура плавления 186-188°С, 132. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-диоксопиримидин, 133. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-дитиопиримидин, 134. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,6триметил-2,4-диоксопиримидин, температура плавления 90-93°С (гидрохлорид), 141. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-мети ламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, температура плавления 163-165°С (дигидрохлорид), 142. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-диметиламино-4(ЗН)-пиримидинон, 143. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3-этил-6-метил-4(ЗН)-пиримидинон, 144. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-амино-3-этил-6-метил-4 (ЗН)-пиримидинон, температура плавления 7780°С (гидрохлорид), 145. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-этиламино-3,6-диметил4(3Н)-пиримидинон, 190-191°С (дигидрохлорид), 146. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-n-пропиламино-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон, 158-160°С (дигидрохлорид), 147. 5-b-[экзо-6-р-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил4(3Н)-пиримидинон, температура разложения от 144°С (дигидрохлорид х 2 Н2О), 148. 5-b-[экзо-6-m-хлорфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-мети ламино-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон, температура плавления 147-149°С (дигидрохлорид), 149. 5-b-[экзо-6-о-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил4(3Н)-пиримидинон, температура плавления 173175°С (дигидрохлорид), 150. 5-b-[экзо-6-р-трифторметилфе нил-3азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метиламино3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон, 151. 5-b-[экзо-6-р-цианофенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил4(ЗН)-пиримидинон, 152. 5-b-[экзо-6-m-фторфенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил4(3Н)-пиримидинон, 153. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-мети ламино-4-метокси6-метил-пиримидин, 70-72°С (тозилат). 135. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-тиометил-6-метил-4(ЗН)пиримидинон, 136. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-меркапто-6-метил-4(ЗН)пиримидинон, 137. 5-b-[экзо-б-р-фтор-фенил-3 -азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-тиометил-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, температура плавления 132-135°С (дигидрохлорид), 138. 5-b-[экзо-6-р-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-амино-1-метил-2,4-диоксо-пиримидин, 139. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-амино-6-метил-4(ЗН)-пиримидинон, 140. 5-b-[экзо-6-р-фторфе нил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2-амино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинон, температура плавления 78-80°С, Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 12