Фармацевтична композиція, що містить інгібітор протонного насоса та антациди, спосіб її приготування та спосіб лікування

1. Таблетка, утворена множиною окремих частинок, яка розпадається у роті і містить: і) засіб інгібування протонного насоса, зокрема бензімідазольного типу, у формі мікрогранул з ентеросолюбільним покриттям, які покриті щонайменше одним бар'єрним покриттям, що захищає ентеросолюбільне покриття від розчинення та/або розкладання при транспорті мікрогранул у тонкий кишечник; іі) щонайменше один антацид у формі гранул; та ііі) суміш ексципієнтів, що містить щонайменше один дезінтегратор, один розріджувач та мастило. 2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що засіб інгібування протонного насоса є омепразолом або його лужною сіллю. 3. Таблетка за п. 2, яка відрізняється тим, що засіб інгібування протонного насоса є (S)-ізомером омепразолу або його лужною сіллю. 4. Таблетка за п. 2 або п. 3, яка відрізняється тим, що засіб інгібування протонного насоса є сіллю магнію та омепразолу або магнію та S-ізомеру омепразолу. 5. Таблетка за будь-яким з пунктів 1 - 2, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є лансопразол, пантопразол, рабепразол або лемінопразол або сіль з лужним металом будь-якої з цих сполук або їх одиничного енантіомеру. 2 (19) 1 3 75673 4 28. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-27, яка відкрилового співполімеру отримують з композиції, різняється тим, що здатна диспергуватися у роті що містить такі компоненти: Eudragit®Е-РО (метакриловий співполімер), та розпадається при контакті зі слиною у роті без дибутилсебацинат, жування за менше ніж за 60 с. 29. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-28, яка віднатрій лаурилсульфат, різняється тим, що її застосовують у виробництві магній стеарат, діоксид титану медикаменту для лікування шлунково-кишкових очищена вода. розладів. 14. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-13, яка від30. Здатна диспергуватися у роті таблетка за п. 28, різняється тим, що антацид виконано на основі яка відрізняється тим, що має такий склад: СаСО3 та/або Мg(ОН)2, та/або Аl(ОН)3. і) мікрогранули омепразолу з бар'єрним покриттям: 15. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-14, яка відмікрогранули магнію омепразолу з ентеросолюбірізняється тим, що гранули антациду містять дезльним покриттям, інтегратор та/або засіб для посилення проникності. Eudragit®Е-РО (метакриловий співполімер), 16. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-15, яка віддибутилсебацинат, різняється тим, що щонайменше 50 %, переважнатрій лаурилсульфат, но щонайменше 70 % гранул антациду мають ромагній стеарат, змір частинок у межах між 150 та 710 мкм, а очищена вода, менше ніж 20 % гранул мають розмір частинок, необов’язково, діоксид титану, гіпромелоза, тальк, менший ніж 150 мкм. та 17. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-16, яка відіі) гранули антациду: різняється тим, що розріджувач є поліолом з меСаСО3, нше ніж 13 атомами карбону або похідним целюМg(ОН)2, лози. маніт, 18. Таблетка за п. 17, яка відрізняється тим, що сорбіт, поліолом з менше ніж 13 атомами карбону є маніт, очищена вода, ксиліт, сорбіт та/або мальтитол. необов’язково, кросповідон, діоксид силіцію, та 19. Таблетка за п. 17, яка відрізняється тим, що ііі) ексципієнти для композиції таблетки: похідним целюлози є мікрокристалічна целюлоза. мікрокристалічна целюлоза, 20. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-19, яка відкросповідон, різняється тим, що дезінтегратор вибирають з аспартам, групи, що складається з перехресно зшитої наароматизатори, трійкарбоксиметилцелюлози, кросповідону та їх діоксид силіцію, сумішей. магній стеарат, 21. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-20, яка відта, необов’язково, засоби охолодження. різняється тим, що містить магній стеарат як мас31. Таблетка за п. 30, яка відрізняється тим, що її тило. застосовують у виробництві медикаменту для лі22. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-21, яка відкування шлунково-кишкових розладів. різняється тим, що додатково містить один або 32. Здатна диспергуватися у роті, утворена мнобільше ексципієнтів, вибраних із засобу набряканжиною окремих частинок таблетка за будь-яким з пунктів 28-30, яка відрізняється тим, що вона ня, засобу для посилення проникності, замінників цукру, ароматизаторів, засобів охолодження та розпадається менше ніж за 40 с. 33. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-27, яка відбарвників. 23. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-22, яка відрізняється тим, що є жувальною. різняється тим, що вона містить від 10 до 80 мг 34. Жувальна таблетка за п. 33, яка відрізняється омепразолу або його лужні солі та 200-1500 мг тим, що має такий склад: антацидних засобів. і) мікрогранули омепразолу з бар'єрним покриттям: 24. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-23, яка відмікрогранули магнію омепразолу з ентеросолюбірізняється тим, що містить магнію омепразол у льним покриттям, кількості, що відповідає 20 мг омепразолу, антациEudragit® ЕРО (метакриловий співполімер), дні засоби у кількості 450 мг, переважно 350 мг дибутилсебацинат, СаСО3 та 100 мг Мg(ОН)2. натрій лаурилсульфат, 25. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-23, яка відмагній стеарат, різняється тим, що містить магнію омепразол у очищена вода та, кількості, що відповідає 20 мг омепразолу, антацинеобов’язково, діоксид титану, гіпромелоза, тальк, дні засоби у кількості 990 мг, переважно 770 мг іі) гранули антациду: СаСО3 та 220 мг Мg(ОН)2. СаСО3 26. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-23, яка відМg(ОН)2 різняється тим, що містить магнію омепразол у маніт, кількості, що відповідає 10 мг омепразолу, антацисорбіт, дні засоби у кількості 495 мг, переважно 385 мг очищена вода, СаСО3 та 110 мг Мg(ОН)2. необов’язково, кросповідон, діоксид силіцію, 27. Таблетка за будь-яким з пунктів 1 - 26, яка відііі) ексципієнти для композиції таблетки: різняється тим, що має твердість не менше 15 Н, мікрокристалічна целюлоза, переважно між 20 та 70 Н. кроскармелоза, аспартам, 5 75673 6 ароматизатори, ні з гранулами антациду та сумішшю дезінтегратодіоксид силіцію, ра, розріджувача та мастила. 37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що магній стеарат, та, необов’язково, засоби охолодження. мастило напилюють на поверхню таблетки. 35. Таблетка за п. 34, яка відрізняється тим, що її 38. Спосіб за п. 36 або 37, який відрізняється застосовують у виробництві медикаменту для літим, що антацид отримують сухою грануляцією кування шлунково-кишкових розладів. СаСО3 та/або Мg(ОН)2 або Аl(ОН)3 з манітом, а 36. Спосіб виробництва таблетки за будь-яким з потім вологою грануляцією, використовуючи розпунктів 1-34, який відрізняється тим, що інгібітор чин ксиліту та/або сорбіту. протонного насоса отримують у формі мікрогранул 39. Спосіб лікування шлунково-кишкових розладів, з ентеросолюбільним покриттям, які покриті бар'єякий полягає у застосуванні таблетки, яку визнарним шаром за допомогою напилювання та змішачено у будь-якому з пунктів 1-34, пацієнтом, що потерпає від шлунково-кишкових розладів. Представлений винахід стосується нових пероральних фармацевтичних препаратів, особливо для застосування при попередженні та лікуванні шлунково-кишкових розладів. Представлені препарати містять комбінацію інгібітору протонного насоса та антацидний засіб у дозованій формі таблетки, що розпадається у роті. Крім того представлений винахід стосується способів отримання таких таблеток та їх застосування при попередженні шлунково-кишкових розладів. Різноманітні способи та засоби використано для лікування шлунково-кишкових розладів та/або позбавлення від них. Це включає спеціальні дієти, відмову від вживання деякої їжі, фізичні вправи, медитацію та застосування різноманітних фармацевтичних засобів, як-то антациди, антагоністи Н2, та антимікробні засоби Один з головних способів лікування сьогодні включає клас фармацевтичних засобів, відомих як інгібітори протонного насоса, що розроблені для лікування шлунково-кишкових розладів, інгібітори протонного насоса є засобами, які пригнічують секрецію шлункової кислоти необоротним інгібуванням ферментної системи Н+К+ АТФази у парієтальних клітинах. Однак, наявна широка поширеність та інцидентність шлунково-кишкових розладів, труднощі при лікуванні багатьох пацієнтів, що потерпають від таких розладів та можливість резистентності при режимах із застосуванням антибіотиків, існує постійна потреба у безпечних та ефективних засобах лікування, які є зручними, мають гарну сумісність з пацієнтом та забезпечують допомогу особі при її дискомфорті. Застосування інгібітору протонного насоса та засобу з включенням антациду, проведене одночасно але роздільно, описано у патентній заявці WO 98/23272. Засобом з включенням антациду є комбінація антацидного засобу з одною алгінатною сполукою. Застосування 40мг омепразолу на добу протягом приблизно 28 діб та застосування одної таблетки Gaviscon® чотири рази на добу протягом приблизно 28 діб, що доставляє загалом 1280мг алюміній гідроксиду та 320 міліграм магнію силікату на добу, описано більш точно. Це лікування забезпечує терапію, що показує погану зручність для пацієнта, обумовлену великим числом добових доз. Більш того, коли інгібітор протонного на соса та засіб з включенням антациду вживають протягом різних періодів часу, крім того виникають проблеми зручності, що обумовлені відмінними композиціями рецептури. Застосування двох або навіть більше різних таблеток до пацієнта є незручним або незадовільним для досягнення найоптимальніших результатів. WO 97/25066 розкриває пероральну, складну одиничну таблетовану форму дози, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса та один або більше антацидних засобів або алгінату у незмінній комбінації рецептури композиції, де інгібітор протонного насоса знаходиться у формі окремих одиниць з етеросолюбільним покриттям. Одиниці можуть також містити необов’язковий відокремлювальний шар між інгібітором протонного насоса та етеросолюбільним покриттям. Антацидним засобом є, наприклад, суміш магнію гідроксиду та кальцій карбонату або суміш у та кальцій карбонат. Шар етеросолюбільного покриття, що покриває окремі одиниці вказаного чутливого інгібітору протонного насоса має такі властивості, що пресування одиниць в таблетку незначно впливає на резистентність до кислоти окремої одиниці з етеросолюбільним покриттям. Таблетована складна одиниця шипучої форми дози також описано у WO 97/25030 Одиниці з етеросолюбільним покриттям, що містять активну речовину, змішують з шипучими компонентами таблетки. Пресування незначно впливає на резистентність до кислоти гранул з етеросолюбільним покриттям, що можуть, крім того, бути покритими одним або більше перекриваючими шарами. Вказане перекривання посилює здатність до пресування при таблетуванні Складні таблетки з пероральним розкладанням вже описано у ЕР548356 ЕР1003484, WO 00/27357 та WO 00/51568, вміст яких уведено як посилання. Активний інгредієнт знаходиться у формі покритих мікрокристалів або покритих мікрогранул. Омепразол та більш загально інгібітори протонного насоса бензамідазольного типу повинні бути захищеними гастрорезистентним полімером (шар етеросолюбільного покриття). Плівки етеросолюбільного покриття не виявляють високої гнучкості, тому пресування може викликати руйнуван 7 75673 8 ня плівки. Тому необхідно застосування способу поверхні парієтальних клітин. таблетування, що підтримує розтягування при Ці засоби блокують кінцевий етап продукуванпресуванні та підтримує резистентність до кислоти ня кислоти з огляду як на базальну, так і на стимукомпозиції рецептури після пресування гранул. льовану секрецію кислоти, невідповідно стимулу. Така технологія композиції рецептури описана у Інгібітори протонного насоса бензимідазольного WO 96/01623, уведеному як посилання. У випадку типу [описані детальніше у Remington: Science та складних таблеток з пероральним розкладанням Practice of Pharmacy Vol II, Nineteenth Edition, 892-3 виявлено, що також необхідно попереджувати (1995)], що введено як посилання. Інгібітори пророзкладання плівки етеросолюбільного покриття тонного насоса чутливі до розкладання та/або від просочування слини у плівку. Це провокує протрансформації при кислотній реакції та у нейтраблеми високої стабільності. Виявлено також, що льному середовищі і тому повинні бути захищенипісля розкладання таблетки у роті та ковтання, ми від контакту з кислотою шлункового соку шаантацидні засоби збільшують рН шлункового вмісром етеросолюбільного покриття. ту до величин рН, достатніх для провокування Омепразол, ланцопразол, пантопразол, рабесолюбілізації покриття етеросолюбільної плівки. празол, лемінопразол та їх суміші є інгібіторами Для розв’язання вищезазначеної проблеми предпротонного насоса, вони є кращими для застосуставлений винахід пропонує бар'єрний шар для вання згідно з винаходом. Інгібітор протонного покриття плівки етеросолюбільного покриття. насоса можна використовувати у формі його раЗгідно з першим об'єктом винаходу запропоцемату або одиничного енантюмеру, у несольовій новано складної таблетки, що містять інгібітор формі, або у формі лужної солі рацемату, або одпротонного насоса та антацидний засіб, що розкного з його одиничних енантюмерів. Омепразол, ладаються у роті та забезпечують гарне відчуття у зокрема, його магнієва сіль, або (S)-iзомep омепроті. разолу у формі солі магнію є найкращим. Іншим об'єктом представленого винаходу є гаЗгідно з кращим втіленням, засіб інгібування рантування стабільності плівки етеросолюбільного протонного насоса отримують у формі мікрогранул покриття у таблетках з пероральним розкладанз етеросолюбільним покриттям, що складається з ням, що містять антацидний засіб разом з мікрогсерцевини, яка містить вказаний засіб, як варіант, ранулами інгібітору протонного насоса з етеросоу суміші зі сполукою з лужною реакцією. Серцевилюбільним покриттям при зберіганні. на є покритою відокремлювальним та шаром етеТакож об'єктом представленого винаходу є гаросолюбільного покриття, а мікрогранули зетерорантування цілісності мікрогранул інгібітору просолюбільним покриттям перекриті бар'єрним тонного насоса з плівкою етеросолюбільного покпокриттям, як-то наприклад, плівкою на основі мериття при застосуванні. Локальне рН у антацидній такрилового кополімеру. частині таблетки є приблизно 9. Бар’єрне покриття Розподіл розміру частинок мікрогранул з етенаносять для захисту етеросолюбільного покриття росолюбільним покриттям відповідає межам 100 від розчинення та/або розкладання у роті та/або у 800мкм, переважно 200 - 500мкм, краще приблизшлунку перед переходом мікрогранул у тонкий но 500мкм. Більш того, бар'єрне покриття є перекишечник. Таблетки згідно з представленим винаважно плівкою на основі метакрилового кополімеходом повинні також виявляти задовільні етеросору. Цю бар'єрну плівку переважно отримують з любільні властивості мікрогранул з етеросолюбіпокривальної рідини з частинок кополімеру. з яких льним покриттям, та забезпечувати швидке щонайменше 90% частинок мають розмір частинок розчинення інгібітору протонного насоса у тонкому менше 315мкм. Отримують покривальну рідину на кишечнику. основі води або її отримують з органічних розчинПредставлений винахід особливо стосується ників, переважно дисперсії, на основі води, що складних таблеток, які розкладаються у роті, що обумовлено вимогами захисту оточуючого серемістять: довища. Цю покривальну рідину можна також наі) засіб інгібування протонного насоса, зокрема носити розпиленням звичайними устроями. бензимідазольного типу у формі мікрогранул з Бар'єрне покриття на основі метакрилового етеросолюбільним покриттям, яке перекрито щокополімеру переважно містить кополімер бутилменайменше одним бар'єрним покриттям, що захитакрилат/ (2-диметиламіноетил) метакрищає етеросолюбільне покриття від розчинення лат/метилметакрилат(1:2:1). та/або розкладання при транспорті мікрогранул у Eudragit® E-PO, який є рН-залежним поліметонкий кишечник. ром, є кращим для застосування в якості бар'єрноіі) щонайменше один антацид у формі гранул; го покриття. Бар'єрне покриття, що містить ііі) суміш ексципієнтів, що містять щонайменше Eudragit® E-PO, можна зробити механічно гнучким, один дезинтегратор, один розріджувач та ковзну а при додаванні збільшеної кількості до мікрограречовину. нул інгібітору протонного насоса з етеросолюбільЯк варіант, складна таблетка містить засіб наним покриттям забезпечує відповідне посилення брякання, засіб для посилення проникності, замінбар'єрного покриття стосовно затриманого вивільники цукру, ароматизатори, засоби охолодження нення (розчинення). Різні часи для бар'єрного покта барвники. риття стосовно затриманого розчинення у середоТермін "інгібітор протонного насоса", який вивищі з лужним рН можна, таким чином, отримати, користано тут, стосується будь-якого засобу у клапідтримуючи властивості мікрогранул омепразолу сі антисекреторних сполук, який пригнічує секрез етеросолюбільним покриттям, тобто гарну резисцію шлункової кислоти необоротним інгібуванням тентність до кислоти та швидке розчинення на ферментної системи Н+/К+ АТФази на секреторній етапі буферного тестування при рН 6,8 з моног 9 75673 10 рафії USP. Eudragit® E-PO є метакрилатним коподигідроксіалюміній амінооцтову кислоту, кальцій лімером, отриманим з Eudragit® Ε 100 розмеленкарбонат, кальцій фосфат, алюміній-магній гідраням, даючи дрібний порошок. Бар'єрне покриття товані сульфати, магній алюмінат, магній алюмоможе також містити комбінацію метакрилових косилікати, магній карбонат, магній гліцинат, магній полімерів, як наприклад, Eudragit® L 30 з Eudragit® гідроксид, магній оксид, магній трисилікат, сукраFS 30 D. лфат, натрій гідрокарбонат та їхні суміші. Нерозчинні акрилові полімери, як-то наприКласичні сорти порошків антацидних засобів клад, Eudragit® NE30D, Eudragit RL30D, Eudragit® виявляють погані властивості таблетування та RS30D, можна також використовувати поодинці, у погані органолептичні властивості, особливо стокомбінації або у суміші з рН-залежними полімерасовно відчуття у роті та смаку. Тому антацидні ми для утворення ефективного бар'єрного покритзасоби використовують переважно у формі гранул. тя. Переважно, антацид отримують сухою грануляціКількість бар'єрного покриття є переважно між єю СаСО3 та/або Мg(ОН)2 та/або Аl(ОН)3 з мані5% та 60% від маси мікрогранул інгібітору протонтом, а потім вологою грануляцією, використовуючи ного насоса з етеросолюбільним покриттям. розчин ксиліту та/або сорбіту. Гранули антациду Краща якісна формула на основі Eudragit® Eможуть, як варіант, включати дезинтегратор та/або POмістить гранули з етеросолюбільним покритзасіб для посилення проникності. тям, еквівалентні 20мг омепразолу/таблетку, Переважно, гранули антациду згідно з винахоEudragit® E-PO як полімер бар'єрного покриття, дом мають розподіл розміру частинок між 150мкм дибутилсебацинат як пластифікатор бар'єрного та 710мкм, переважно між 355мкм та 710мкм. так, покриття, натрій лаурилсульфат як адитив для щоб щонайменше 50% переважно щонайменше дисперсії Е-РО у водному розчиннику та магній 70% гранул мали розмір частинок у межах між 150 стеарат як ковзну речовину та мінеральну шихту та 710мкм, а менше 20% гранул мають розмір часплівки покриття. тинок менше 150мкм. Розмір частинок вимірюють Одиничну кількість такої сполуки розраховузвичайними способами, переважно просіюванням. ють для отримання відмінної відносної кількості Таблетка згідно з винаходом також містить Eudragit®E-PO у гранулах омепразолу з бар'єрним суміш ексципієнтів. Розріджувач можна вибирати з та етеросолюбільним покриттям: водорозчинного та/або водонерозчинного табле10% як найнижча кількість для забезпечення туючого наповнювачу. Водорозчинний розріджувач мінімального часу затриманого вивільнення прибскладається з поліолу з менше, ніж 13 атомами лизно 10 хвилин, карбону, у формі безпосередньо здатного до пре30% для забезпечення часу затриманого вивісування матеріалу (середній розмір частинок між льнення приблизно 30 хвилин, 100 та 500 мікрон), у формі порошку (середній ро60% як максимум величини для часу затримазмір частинок менше, ніж 100 мікрон) або їх суміші. ного вивільнення 60 хвилин. Поліол переважно вибирають з групи, що включає Як варіант, бар'єрне покриття крім того містить маніт, ксиліт, сорбіт та мальтітол. Водонерозчиннепрозорий засіб, переважно діоксид титану. ний розріджувач є похідним целюлози переважно Як варіант, кінцеве полімерне покриття, розмікрокристалічною целюлозою. чинне у кислотних умовах, як-то плівку на основі Дезинтегратор вибирають з групи, що складагіпромелози, наносять при покритті бар'єром на ється з перехресно-зшитої натрійоснові метакрилового кополімеру. карбоксиметилцелюлози, кросповідону та їх суміЗгідно з кращим втіленням бар'єрне покриття ші. Частину дезинтегратору використовують перена основі метакрилового кополімеру отримують з важно для отримання гранул антациду. композиції, що містить такі компоненти: Ковзну речовину вибирають з групи, що склаEudragit® Ε РО (метакриловий кополімер), дається з магній стеарату, натрій стеарилфумараДибутилсебацинат, ту, стеаринової кислоти, Macrogol 6000 та їх суміНатрій лаурилсульфат, ші. Частину ковзної речовини використовують як Магній стеарат, внутрішню тверду ковзну речовину, іншу частину Діоксид титану, переважно напилюють на зовнішню поверхню Очищена вода. таблетки. Представлений винахід стосується щонаймеЗасіб набрякання вибирають з групи, що скланше одного антациду у формі гранул. дається з крохмалю, модифікованого крохмалю Термін "антацидний засіб", або "антацид", який або мікрокристалічної целюлози. використано тут, стосується будь-якої сполуки, яка Засіб для посилення проникності вибирають з реагує з гідрохлоридною кислотою з утворенням групи, що складається з діоксиду силіцію, що має солі та води. Антацидні засоби повністю описані у високу спорідненість з водними розчинниками, якнаступних публікаціях, які представлені як посито Syloid®, мальтодекстрини, бета-циклодекстрини лання у їх цілісності [G.B. 925 001, Fielding et al., та їх суміші. Засіб для посилення проникності дає опубліковано 1 травня, 1963; та Remington: змогу створення гідрофільної сітки, що посилює Science та Practice of Pharmacy, Vol. II, Nineteenth просочування слини та розкладання таблетки. Edition, 886-890 (1995)]. Частину засобу для посилення проникності викоАнтацидні засоби, що корисні, включають, але ристовують переважно для отримання гранул анбез обмеження: алюміній карбонат, алюміній гідтациду. роксид, алюміній фосфат, алюміній гідроксикарбоЗамінник цукру можна вибрати з групи, що нат, дигідроксіалюміній-натрій-карбонат, алюмінійскладається з аспартаму, калій асесульфаму, намагній гліцинат, дигідроксіалюміній аміноацетат, трій сахаринату, дигідрокалкону неохесперидину 11 75673 12 та їх сумішей. Діоксид силіцію Ароматизатор переважно вибирають для ііі) Ексципіенти для композиції таблетки отримання комбінації швидкого початку та довгоМаніт діючого солодкого смаку та "м'якого відчуття" у Кросповідон роті з відмінними структураторами або адитивами. Аспартам Комбінація калій асесульфаму з аспартамом є Ароматизатори особливо кращою як замінник цукру. Діоксид силіціюЗасоби охолодження можна також додавати Магній стеарат та, як варіант, для посилення відчуття у роті та для забезпечення Засоби охолодження сумісної дії з ароматизаторами та замінниками Згідно з ще одним кращим втіленням здатна цукру. диспергуватися у роті таблетка має такий склад: Згідно з кращим втіленням таблетка має такий і) Мікрогранули омепразолу з бар'єрним поксклад: риттям і) Мікрогранули омепразолу з бар'єрним покМікрогранули магній-омепразолу з етеросолюриттям більним покриттям Мікрогракули магній-омепразолу з етеросолюEudragit Ε РО (метакриловий кополімер) більним покриттям Дибутилсебацинат Eudragit® Ε РО (метакриловий кополімер) Натрій лаурилсульфат Дибутилсебацинат Магній стеарат Натрій лаурилсульфат Очищена вода та, як варіант, Магній стеарат Діоксид титану Очищена вода та, як варіант, Гіпромелоза Діоксид титану Тальк Гіпромелоза іі) Гранули антациду Тальк СаСОз іі) Гранули антациду Мg(ОН)2 СаСО3 Маніт Мg(ОН)2 Сорбіт Маніт Очищена вода та, як варіант, Сорбіт Кросповідон Очищена вода та, як варіант, Діоксид силіцію Кросповідон ііі) Ексципієнти для композиції таблетки Діоксид силіцію Макрокристалічна целюлоза ііі) Ексципіенти для композиції таблетки Кросповідон Маніт або мікрокристалічна целюлоза Аспартам Кросповідон або кроскармелоза Ароматизатори Аспартам Діоксид силіцію Ароматизатори Магній стеарат та, як варіант, Діоксид силіцію Засоби охолодження Магній стеарат Згідно з ще одним аспектом винаходу, цього Воду використовують як розчинник та видалявинаходу є складною жувальною таблеткою. Згідють при покритті та грануляції. но з кращим втіленням жувальна таблетка має Згідно з ще одним аспектом винаходу, таблеттакий склад: ка згідно з винаходом є здатною диспергуватися у і) Мікрогранули омепразолу з бар'єрним покроті складною таблеткою, що розпадається у конриттям такт зі слиною, без жування, протягом менше 60с, Мікрогранули магній-омепразолу з етеросолюпереважно протягом менше 40с. більним покриттям Згідно з одним кращим втіленням здатна дисEudragit® Ε РО (метакриловий кополімер) пергуватися у роті таблетка має такий склад: Дибутилсебацинат і) Мікрогранули омепразолу з бар'єрним покНатрій лаурилсульфат риттям Магній стеарат Мікрогранупи магній-омепразолу з етеросолюОчищена вода та, як варіант, більним покриттям Діоксид титану Eudragit® Ε РО (метакриловий кополімер) Гіпромелоза Дибутилсебацинат Тальк Натрій лаурилсульфат іі) Гранули антациду Магній стеарат СаСОз Очищена вода та, як варіант, Мg(ОН)2 Діоксид титану Маніт Гіпромелоза Сорбіт Тальк Очищена вода та, як варіант, іі) Гранули антациду СаСО3 Мg(ОН)2 Кросповідон Маніт Діоксид силіцію Сорбіт ііі) Ексципієнти для композиції таблетки Очищена вода та, як варіант, Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кроскармелоза 13 75673 14 Аспартам пепсія; хіатальна грижа; езофагіт; нічну печію; Ароматизатори ерозивний езофапт; розлади не виражені наявнісДіоксид силіцію тю укривання виразками у слизовій шлунка, вклюМагній стеарат та, як варіант, чаючи хронічний активний або атрофічний гастрит, Засоби охолодження синдром Золлінгера-Еллісона; невиразкову диспеЗгідно з найкращим втіленням таблетка згідно псію, хворобу стравохідний рефлюкс та розлади з винаходом, здатна диспергуватися у роті або є рухомості шлунка; виразкову хворобу травних оржувальною, і має такий склад: ганів, тобто передворотарні, краєві та/або шлункоі) Мікрогранули омепразолу з бар'єрним покві, дуоденальні виразки та їх комбінації. Переважриттям не для лікування згідно з представленим Мікрогранули омепразолу з етеросолюбільним винаходом включає печію зі шлунковим болем та покриттям без нього, диспепсію езофагіт, хронічний активний приблизно 100мг/еквівалентно 20мг омепраабо атрофічний гастрит та хворобу стравохідний золу рефлюкс. Eudragit®E PO 10-60мг Таблетку вживають один чи кілька разів на доДибутилсебацинат 1-10мг бу, переважно раз або двічі на добу. Типова добоНатрій лаурилсульфат 0,5-5мг ва доза активних речовин варіює та залежать від Магній стеарат 2,5-15мг різноманітних факторів, як-то індивідуальні потреОчищена вода би пацієнтів та хвороба. Загалом, кожна таблетка іі) Гранули антациду міститиме 10-80мг інгібітору протонного насоса та СаСО3 350-900мг 200-1500мг антацидного засобу. Переважно, кожМg(ОН)2100-250мг на таблетка міститиме 10-40мг інгібітору протонноМаніт 70-330мг го насоса та 300-1000мг антацидних засобів. Сорбіт 30-90мг Винахід ілюстровано детальніше такими прикКросповідон 0-50мг ладами. Діоксид силіцію 0-10мг Приклад 1 Очищена вода Тести композицій з шаром бар'єрного покритііі) Ексципіенти для композиції таблетки тям та без нього Розріджувач 200-600мг Тести стабільності виконано на таких зразках: Дезинтегратор 50-300мг Складні одиничні таблетки, що містять грануАспартам 10-40мг ли з етеросолюбільним покриттям магній омепраАроматизатори 10-30мг золу без будь-якого бар'єрного покриття, Діоксид силіцію 5-15мг Складні одиничні таблетки, що містять грануМагній стеарат 5-30мг ли з етеросолюбільним покриттям магній омепраВоду використовують як розчинник та видалязолу, захищені бар'єрним покриттям з Eudragit® Eють при покритті та грануляції. PO (метакриловий кополімер), Таблетка згідно з представленим винаходом Складні одиничні таблетки, що містять гранупереважно виявляє здатність до зв'язування кисли з етеросолюбільним покриттям магній омепралоти вище 10мЕкв/таблетку та після застосування золу, захищені бар'єрним покриттям з Eudragit® пацієнтом швидке початкове зростання шлунковоL30 D та FS SOD го рН. Переважно здатність до зв'язування кислоти Ці тести стабільності виконано з алюміє між 10 та 25мЕкв/таблетку. Мікрогранули інгібіній/алюміній холодно-формованих блістерів у клатору протонного насоса з етеросолюбільним поксичному І.С.Η. Умови (25°С/60% відносної вологориттям відповідають вимогам USP для виробів з сті - 30°С/60% відносної вологості - 40°С/75% етеросолюбільним покриттям. Вивільнення інгібівідносної вологості). тору протонного насоса на етапі буферного тестуРезультати вання (рН 6,8) показує, що не менше 80% вивільГранули омепразолу з етеросолюбільним покняється протягом 30 хвилин. Крім того таблетка є риттям без будь-якого бар'єрного покриття виявпереважно круглою з діаметром менше 20мм. ляють незадовільну резистентність етеросолюбіАльтернативно, таблетка може бути овальної фольного покриття, пояснюючи необхідність рми. бар'єрного покриття. Стабільність омепразолу у Таблетка згідно з винаходом, має твердість не цих попередніх таблетках є задовільною. менше 15Н, переважно 20-70Н, коли її вимірюють Приклад 2 тест-способом European Pharmacopeia (2,9,8). Для посилення здатності до зв'язування кисПредставлений винахід також стосується залоти >10мЕкв/таблетку та для гарних фізичних стосування таблетки, яку описано вище, для вировластивостей таблетки (поведінка при таблетубництва медикаменту для лікування шлунковованні, органолептичні властивості та короткий час кишкових розладів. розкладання), досліджено відмінні композиції анТермін "шлунково-кишковий розлад", який витацидного засобу. Грануляція антацидних сполук є користано тут, охоплює будь-яку інфекцію, хворокращою. Просто грануляцію, або грануляцію, а бу або інший розлад верхнього шлунковопотім фазу світлого покриття можна здійснити для кишкового тракту. Такі розлади включають, наприотримання кращого смаку та фізичної поведінки клад, печію; кислотний шлунок; кислотність при гранул. вживанні їжі; розстроєний шлунок та/або біль, асоКрім того, уведення наповнювача дає гарний ційований з печією, кислотний шлунок та кислотсмак та фізичну поведінку у сухій суміші антацидів. ність при вживанні їжі, спучування; повнота; дисЗволожування та гранулювання з різними водними 15 75673 16 розчинами зв'язувального засобу можуть крім того посилити ці характеристики. Найкращі результати Інша краща композиція містить магній омепраотримують комбінуванням 12% маніту у суху сузол у кількості відповідній 20мг омепразолу, 770мг міш, а потім грануляцією з розчином ксиліту або СаСО3 та 220мг Мg(ОН)2 сорбіту. Найкраща антацидна композиція або її кратна Формула одиниці Формула в відсотКомпоненти кількість така: (мг) ках (%) СаСО3 770 57,0 Формула одини- Формула в відсотМg(ОН)2 220 16,3 Компоненти ці (мг) ках(%) Маніт 293 21,8 СаСО3 350 63,6 Сорбіт 64 4,9 Мg(ОН)2 100 18,2 Загальна ма1347 100 Маніт 66,7 12,1 са Сорбіт 33,3 6,1 Загальна Приклад 3 550 100 маса Наступна композиція, яку отримують Компоненти Бар'єрне покриття Е.С.О.Р. Антацидний гранулят Маніт Кросповідон Аспартам Ароматизатор Діоксид силіцію Магній стеарат Загальна маса Формула одиниці (мг). Забезпечено 20мг омепразолу 550мг за потребою для таблетки залежно від кількості бар'єрного покриття Е.С.О.Р. 210 28 11,5 7 14 1400 Е.С.О.Р. = мікрогранули з етеросолюбільним покриттям, що містять магній омепразол. Зі специфічною двоопуклою формою отримані 17мм круглі таблетки задовільними з огляду на їх характеристики швидкого розкладання у роті. Час розкладання у роті 25-35с,. відчуття у роті смаку Компоненти Бар'єрне покриття Е.С.О.Р. Е.С.О.Р. (4) Еквівалент стосовно омепразолу (1) Eudragit E-PO Дибутилсебацинат Na-лаурилсульфат Магній стеарат Очищена вода (2) Загальне бар'єрне покриття Е.С.О.Р. Антацидні гранули СаСО3 Мg(ОН)2 Маніт Сорбіт Очищена вода (2) Загальні антацидні гранули Таблетувальна формула Маніт (3) Кросповідон Аспартам Ароматизатор Дюксид силіцію Магній стеарат Загальна маса таблетки (1) для теоретичного вмісту в омепразолі Ε.С.О.Р. 20% (2) воду використовують як розчинник, виводячи при покритті та грануляції (3) кількість маніту регулюють для отримання маси таблетки 1400мг Формула в відсотках (%) залежно від кількості покриття 39,3 15 2 0,82 0,5 1 100 крейди чи гранул нема, гарний профіль ароматизатору з ефектом приємного легкого охолодження у роті. Приклад 4: Наступні партії отримують такого складу 10% ЕРО(мг) 30% ЕРО(мг) 60% ЕРО (мг) 100 (20) 10 1,5 0,75 2,5 114,75 100 (20) 30 4,5 2,25 7,5 144,25 100 (20) 60 9,0 4,5 15,0 188,5 350 100 66,67 33,33 550 350 100 66,67 33,33 550 350 100 66,67 33,33 550 435,25 210 28 11,5 7 14 1400 391 210 28 11,5 7 14 1400 464,75 210 28 11,5 7 14 1400 (4) Ε.С.О.Ρ. Гранули з етеросолюбільним покриттям, що містять магній омепразол Спосіб отримання вищенаведених формул: Гранули омепразолу з етеросолюбільним покриттям (Е.С.О.Р.). Гранули, що містять магній омепразол, отримують згідно з WO 96/01623, що 17 75673 18 уведено як посилання. Гранули отримують спосопсевдозріджений шар та сушка. бом з прикладу 2 WO 96/01623. Таблетування Бар'єрне покриття гранул омепразолу з етероЗмішування гранул омепразолу з бар'єрним солюбільним покриттям. покриттям, гранулами антациду, та ексципієнтами 2000г гранул омепразолу з етеросолюбільним таблетки у кубічному змішувачі. покриттям покривають у псевдозрідженому шарі Таблетування на обертовому лабораторному Після покриття продукт сушать у псевдозрідженоапараті з 3 пуансонами специфічної форми та діаму шарі. метром 17мм, пристосованими для 1400мг маси Грануляція антацидів одиниці. Розмір партії 1,650кг еквівалентний 3000 дозоОбертова швидкість 25об/хвил ваним одиницям 350+100мг. Сушка попередньо Упаковка виготовленої суміші антациди + маніт у обертовоВиконана у алюміній/алюміній холодно форму змішувачі-грануляторі. Зволожування сухої сумовані блістери з тисненням числа партії. міші водним розчином сорбіту. Грануляція наприРезультати кінці зволожування перенесення вологої маси у Партія Середня маса Середня товщина Резистентність до руйнування Середнє Крихкість Час розкладання (у роті) Резистентність до кислоти (через 5 хвилин при рН 6,8) Розчинення при рН 6,8 (після етапу резистентності до кислоти) Оцінка бар'єрного покриття(при рН 6,8) Здатність до нейтралізації Е.С.О.Р. з бар'єрним покриттям Антацидний гранулят Кросповідон Кроскармелоза Аспартам Асесульфам К Ароматизатор Засоби охолодження Діоксид силіцію Магній стеарат Загальна маса 60% ЕРО 1405мг 5,7мм 31Η 2,9% 31 26Н 5,4% (2) 29с 26Н 3,3% 27с 5,6% розчинено 2,3% розчинено 8,8% розчинено 92,3% за 30 хвилин 90,8% за 30 хвилин 2,1% за 10 хвилин 4,5% за 30 хвилин зв'язування кислоти кислоти) визначено Усі результати збігатобто величиною Компоненти Мікрокристалічна целюлоза 30% ЕРО 1400мг 5,7мм 10,0мЕкв/табл 10,3мЕкв/табл 20,3мг (101.5% теоре- 19,8мг (99,9% теоретично) тично) Омепразол аналіз Загальна здатність до (здатність до нейтралізації згідно зі способом USP 24. ються з очікуваним, 10%ЕРО 1407мг 5,7мм 89,8% за 30 хвилин 4,9% за 60 хвилин 10,8мЕкв/табл 19,7мг (98,5% >10мЕкв/таблетку. Приклад 5 Наступні композиції з нижченаведеною формулою одиниць, що отримують Здатна диспергуватися у роті таблетка Жувальна таблетка (мг) Забезпечено 20мг омепразолу (кількість залежно від фактору покриття) 1347мг за потребою для таблетки залежно від кількості of Е.С.О.Р. з бар'єрним покриттям 160 0/ 0/ 60 16,8 11,2 16,4 1,2 10 20 2000 2000 Наступна композиція рецептури, що отримують Е.С.О.Р.=мікрогранули з етеросолюбільним покриттям, що містять магній омепразол. Плоскої форми отримані круглі таблетки 15мм є задовільними з огляду на їх характеристики швидкого розкладання у роті, з жуванням та без нього, відповідно: прийнятне відчуття гранул у роті. Маса таблетованої одиниці та розмір прийнятні для розкладання у роті. Приклад 6 Наступні партії отримують такого складу 19 Компоненти Е.С.О.Р. з бар'єрним покриттям Е.С.О.Р. (4) Еквівалентно омепразолу (1) EudragitE-PO Дибутилсебацинат Na-лаурилсульфат Магній стеарат оксид титану Гіпромелоза Тальк Очищена вода (2) Загальне Е.С.О.Р. з бар'єрним покриттям Антацидні гранули СаСО3 Мg(ОН)2 Маніт Сорбіт Очищена вода (2) Загальні антацидні гранули Формула таблетки Мікрокристалічна целюлоза (3) Кроскармелоза Аспартам Асесульфам К Ароматизатор Засіб охолодження Діоксид силіцію Магній стеарат Загальна маса таблетки 75673 20 10%ЕРО (мг) 30% ЕРО (мг) 60% ЕРО (мг) 100 (20) 10 1,5 0,75 2,5 4,0 3,6 0,89 123 100 (20) 30 4,5 2,25 7,5 4,0 3,6. 0,89 154 100 (20) 60 9,0 4,5 15,0 4,0 3,6 0,89 200 770 220 293 64 1347 770 220293 64 1347 770 220293 64 1347 29460 16,8 11,5 16,4 1,2 10 20 435 60 16,8 11,5 16,4 1,2 10 20 2000 391 60 16,8 11,5 16,4 1,2 10 20 2000 2000 (1):для теоретичного вмісту в омепразолі Е.С.О.Р. 20% (2):воду використовують як розчинник, видаляючи при покритті та грануляції (3):кількість мікрокристалічної целюлози пристосовують до реального вмісту омепразолу Е.С.О.Р для доведення мас одиниці до 2000мг (4):Е.С.О.Р.: Гранули з етеросолюбільним покриттям, що містять магній омепразол Спосіб отримання вищенаведених формул: етап 1: Гранули омепразолу з етеросолюбільним покриттям (Е.С.О.Р), отримання. Гранули, що містять магній омепразол отримують згідно з WO 96/01623, що введено як посилання. Гранули отримують способом з прикладу 2 WO 96/01623. етап 2: бар'єрне покриття гранул омепразолу з етеросолюбільним покриттям. 1000г гранул омепразолу з етеросолюбільним покриттям покривають у псевдозрідженому шарі. Після покриття продукт сушать у псевдозрідженому шарі. етап 3: грануляція антацидів Розмір партії 2,450кг еквівалентно 1800 дозованим одиницям 770+220мг. Сушка попередньо виготовленої суміші антациди+маніт у обертовому змішувачі-грануляторі. Зволожування сухої суміші водним розчином сорбіту. Грануляція наприкінці зволожування. Переніс вологої маси у псевдозріджений шар та сушка. етап 4: таблетування Змішування гранул омепразолу з бар'єрним покриттям, гранул антациду та ексципієнтів таблетки у кубічному змішувачі. Таблетування на обертовому лабораторному апараті з 3 пуансонами специфічної форми та діаметром 18мм, пристосованими до маси одиниці 2000мг. Обертова швидкість 25об/хвил. Упаковка. Проведена в алюміній/алюміній холодно формовані блістери з тисненням числа партії. Результати. 21 Партія Середня маса Середня товщина Середня резистентність до руйнування Крихкість Час розкладання (у роті) Резистентність до кислоти (через 5 хвилин у рН 6,8) Розчинення у рН 6,8 (через резистентність до кислоти етап) Оцінка бар'єрного покриття(у рН 6,8) Здатність до нейтралізації Аналіз омепразолу 75673 22 0% ЕРО 1999мг 5,5мм 64Н 0,7% 55с 30% ЕРО 2016мг. 5,6мм 54Н 1% 50с 60% ЕРО 1984мг 5,6мм 54Н 0,8% 50с 11% розчинено 17% розчинено 8% розчинено 81% за 30 хвилин 79% за 30 хвилин 90% за 30 хвилин 3% за 10 хвилин 1 % за 30 хвилин 4% за 30 хвилин 22,0мЕкв/табл 23мЕкв/табл 22мЕкв/табл 20,3мг (101. 3% теоре- 19,9мг (99,4% теоре- 19,6мг (97,8% теоретично) тично) тично) Загальна здатність до зв'язування кислоти (здатність до нейтралізації кислоти) визначено згідно зі способом USP 24. Усі результати збігаються з очікуваним, тобто величиною >10мЕкв/таблетку. Приклад 7: Таблетки, що містять Е.С.О.Р. з бар'єрним покриттям, еквівалентним 10мг омепразолу, та гранули антациду, еквіваленті 495мг антацидів, та половинній кількості усіх інших інгредієнтів, отримують згідно з етапами 1-3 способу, описаного у прикладі 6. етап 4:таблетування Змішування гранул омепразолу з бар'єрним покриттям, гранул антациду, та ексципієнтів таблетки у кубічному змішувачі. Таблетування на обертовому лабораторному апараті з 3 пуансонами специфічної форми та діаметром 14мм, пристосованими до маси одиниці 1000мг. Обертова швидкість 25об/хвил. Аналітичні способи, використовувані у представлених прикладах 1. Вивільнення омепразолу Кілька тестів проведені для відстеження вивільнення омепразолу з композиції рецептури:ЕСОР, захищеного ЕСОР та Flashtab®. 1.1.Резистентність до кислоти через 5 хвилин дисперсії при рН 6,8 Апарат: 2 (лопаті) Обертання:100±4об/хвил Середовище: 10мл буферу з рН 6,8 протягом 5 хвилин та додавання 740мл 0,1Η гідрохлоридної кислоти буфер з рН 6,8: 75мл 0,1Η гідрохлоридної кислоти, 25мл триосновного натрій фосфату 0,2М, доведення до рН 6,8 2Η гідрохлоридною кислотою; 5 хвилин: імітування часу проходження у роті та одразу після нього; Температура:37±0,5°С Зразок: 1 таблетка або кількість у оброблюваному матеріалі, еквівалентна 20мг омепразолу. Час: 2 годин після солі додавання гідрохлоридної кислоти (загалом 2 години 05 хвилин) Аналіз: спосіб ВЕРХ, описаний для аналізу на нерозчинному матеріалі, зібраному фільтруванням середовища 1.2. Розчинення у буфері з рН 6,8 після етапу резистентності до кислоти Апарат: 2 (лопаті) Обертання: 100±4об/хвил Середовище: 10мл буферу з рН 6,8 (як вище зазначено) протягом 5 хвилин додавання 740мл 0,1Η гідрохлоридної кислоти, обробка протягом 2 годин та додавання 250мл триосновного натрій фосфату 0,2Μ Температура: 37±0,5°С Зразок: 1 таблетка або кількість у оброблюваному матеріалі, еквівалентна 20мг омепразолу Час: 30 хвилин після додавання триосновного натрій фосфату (загалом. 2 години 35 хвилин) Аналіз: способом ВЕРХ, описаним для аналізу на аліквоту середовища 1.3. Оцінка бар'єрного покриття при рН 6,8 Апарат: 2 (лопаті) Обертання: 100±4об/хвил Середовище: 500мл буферу з рН 6,8 (як вищезазначено) Температура: 37±0,5°С Зразок: 1 таблетка або кількість у оброблюваному матеріалі, еквівалентна 20мг омепразолу Час: 10, 30 та 60 хвилин Аналіз: УФ-спектрофотометрія в оперативному режимі, визначення при 300нм 2.1 Здатність до нейтралізації кислоти (приклад 4) Спосіб описано у USP 24, стор. 1863 для нежувальної таблетки без додавання спирту. 2.2 Здатність до нейтралізації кислоти (приклад 6) Визначено при постійному рН, використовуючи титратор Карла Фішера. Визначення кислоти, витрачуваної через 10 хвилин та 30 хвилин. Еквівалент одної таблетки у мензурці з 5мл підкисленої води (рН 3,0), у термостатованій водяній бані при 37°С, 15 хвилин. Додавання 30мл підкисленої води при 37°С. Титрування 1М НСІ, титратор опоряджений як рН-стат при 3,0. Аналіз омепразолу Спосіб Верх: умови описані нижче. Колонка: С18-250×4,6мм-5 (з 3мм перед колонкою) Температура колонки: 40°С Рухома фаза суміш ацетонітрилу, 2% за об'ємом розчину триетаноламіну (50:50), доведено до рН8,50±0,05 фосфатною кислотою Швидкість потоку: 0,7мл/хвилину Уведення: 20мкл Визначення: 300нм Екстракційний розчинник: суміш ацетонітрилу, 2% за об'ємом розчину триетаноламіну (50:50) Концентрація 0,01мг/мл. 23 Комп’ютерна верстка О. Присяжнюк 75673 Підписне 24 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601