Похідні ацил-4-карбоксифенілмочевини, спосіб їх одержання (варіанти), лікарський засіб на їх основі та спосіб його одержання

1. Сполуки формули І 2 (19) 1 3 78040 4 СОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)-алкеніл, феніл роцикл, який може містити до двох інши х гетероабо SO2-феніл, причому фенільне кільце може атомів з групи N, О або S, причому гетероцикл бути до двох разів заміщене F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)може бути аж до чотирьох разів заміщений F, Cl, алкілом, O-(С1-С6)-алкілом, СF3, ОСF3 , СООН, Br ОН, оксо, (С1-С4)-алкілом або N(R14)(R15); СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; R14, R15 незалежно один від одного - Н, (С1-С8)або R12 і R13 разом з атомом азоту, з яким вони алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (C2-С8)-алкініл, (С3-С7)зв'язані, утворюють 3-7-членний насичений гетециклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен, роцикл, який може містити до двох інши х гетероСОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)-алкеніл, феніл атомів з групи N, О або S, причому гетероцикл або SO2-феніл, причому фенільне кільце може може бути аж до чотирьох разів заміщений F, Cl, бути до двох разів заміщене F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)Br, ОН, оксо, (С1-С4)-алкілом або N(R14)(R15); алкілом, O-(С1-С6)-алкілом, CF3, ОCF3 , СООН, R14, R15 незалежно один від одного - Н, (С1-С8)СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (С2-С8)-алкініл, (С3-С7)а також їх фізіологічно прийнятні солі. циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен, 3. Сполуки формули І за п.1 або 2, які відрізняСОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)-алкеніл, феніл ються тим, що залишки означають: або SO2-феніл, причому фенільне кільце може R7, R8, R9, R10 незалежно один від одного - Н, F, бути до двох разів заміщене F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)Cl, Br СН3 або CF3; алкілом, O-(С1-С6)-алкілом, СF3, ОСF3 , СООН, R1, R2, R5 - H; СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; R3 - H, F, Cl, NO2, CF3, О-R11, N(R12)(R13) або R16, R17 незалежно один від одного - Н, (С1-С8)(С1-С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (С2-С8)-алкініл, (С3-С7)багаторазово заміщений F; циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен, R4 - H, F, Cl, NO2, CF3, О-R11, N(R12)(R13) або СОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)-алкеніл, феніл (С1-С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або або SO2-феніл, причому фенільне кільце може багаторазово заміщений F; бути до двох разів заміщене F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)R6 - H, F, Cl, NO2, CF3, О-R11, N(R12)(R13) або алкілом, O-(С1-С6)-алкілом, СF3, ОСF3 , СООН, (С1-С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; багаторазово заміщений F; або R16 і R17 разом з атомом азоту, з яким вони R11 - Н або (C1-C8)-алкіл, причому алкіл може бути зв'язані, утворюють 3-7-членний насичений гетеодно- або багаторазово заміщений F, роцикл, який може містити до двох інши х гетероR12, R13 - Н або (С1-С8)-алкіл; атомів з групи N, О або S, причому гетероцикл або обидва залишки R12 і R13 разом з атомом може бути аж до чотирьох разів заміщений F, Cl, азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-членний Br, ОН, оксо, (С1-С4)-алкілом або N(R14)(R15); насичений гетероцикл, який може містити додатпричому завжди щонайменше один із залишків R3, ковий атом кисню; R7, R8, R9 і R10 не є воднем; а також їх фізіологічно прийнятні солі. а також їх фізіологічно прийнятні солі. 4. Сполуки формули І за п.1, які відрізняються 2. Сполуки формули І за п.1, які відрізняються тим, що залишки означають: тим, що залишки означають: R7, R8, R9, R10 незалежно один від одного Н, F, R7, R8, R9, R10 незалежно один від одного - Н, F, Cl, Br СН3 або CF3; Cl, Вr, ОН, NO2 , CN, (С1-С6)-алкіл або O-(С1-С6)R1, R2, R4, R5, R6 - H; алкіл, причому алкіл може бути одно- або багатоR3 - Н, F, Cl, NO2, S-R11, N(R12)(R13) або (С1-С6)разово заміщений F; алкіл, причому алкіл може бути одно- або багатоR1, R2 - H; разово заміщений F; R3 - Н, F, Cl, Br NO2, CN, О-R11, незаміщений OR11 - Н або (С1-С8)-алкіл, причому алкіл може бути феніл, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (С1-С6)-алкіл, одно- або багаторазово заміщений F, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл R12, R13 - Н або (С1-С8)-алкіл; або (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен, причому або обидва залишки R12 і R13 разом з атомом алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-членний багаторазово заміщені F, Cl, Br, OR11 або насичений гетероцикл, який може містити додатCOOR11; ковий атом кисню; R4 - Н, F, Cl, NO2, О-R11, N(R12)(R13) або (С1-С6)а також їх фізіологічно прийнятні солі. алкіл, причому алкіл може бути одно- або багато5. Сполуки формули І за одним з пп.1-4, які відріразово заміщений F; зняються тим, що вони є відповідно солями троR5 - Н, F, Cl, NO2, О-R11, N(R12)(R13) або (С1-С6)метамолу. алкіл, причому алкіл може бути одно- або багато6. Лікарський засіб, що містить одну або декілька разово заміщений F; сполук за одним або декількома пп.1-5. R6 - Н, F, Cl, NO2, О-R11, N(R12)(R13) або (С1-С6)7. Лікарський засіб за п.6, який відрізняється тим, алкіл, причому алкіл може бути одно- або багатощо додатково містить одну або декілька активних разово заміщений F; речовин, що знижують рівень цукру у крові. R11 - Н, (С1-С8)-алкіл, (С1-С8)-алкілен-О-(С1-С8)8. Лікарський засіб за п.6, який відрізняється тим, алкіл або (С1-С8)-алкіл-ОН, причому алкіл може що додатково містить один або декілька статинів. бути одно- або багаторазово заміщений F; 9. Застосування сполук за одним або декількома R12, R13 незалежно один від одного - Н або (C1пп.1-5 для одержання лікарського засобу для зниC8)-алкіл; ження рівня цукру у крові. або R12 і R13 разом з атомом азоту, з яким вони 10. Застосування за п.9 для одержання лікарськозв'язані, утворюють 3-7-членний насичений гетего засобу для лікування діабету типу 2. 5 78040 11. Застосування сполуки за одним або декількома пп.1-5 у комбінації щонайменше ще з однією актиR8 вною речовиною, що знижує рівень цукру у крові, для одержання лікарського засобу для зниження R9 рівня цукру у крові. 12. Застосування за п.11 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 2. R8 13. Спосіб одержання лікарського засобу, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома пп.1-5, який відрізняється тим, що активR9 ну речовину змішують з фармацевтично придатним носієм і дану суміш переводять у придатну для введення форму. 14. Спосіб одержання сполук формули І, який відR3 різняється тим, що сечовини формули 2 або похіH2N дні аніліну формули 3 піддають взаємодії з ароїлізоціанатом, реакційноздатними похідними кислоти, хлорангідридами кислоти або ангідридами формули 4 R4 O O R3 OH OH HN R1 R4 O R3 R6 R2 HN R2 R5 R8 R7 R5 O R7 1. SOCl 2, толуол 2. NH 3(g) OH 3. THF, H2O 4. Na2HCO3 R10 4b R7 O O 3 4 , , , в яких R1-R10 мають вказані у п.1 значення. 15. Спосіб одержання сполуки формули І за п.14, який відрізняється тим, що ароїлізоціанати формули 4а піддають взаємодії з кислотою формули 3а R4 O напри кла д: 1. Толуол/ТГФ 2. H 2O OH R6 R5 3a R4 OH R7 R4 O N C O R10 O O OH R9 R10 R6 R5 4a 3a , , де R1-R10 мають вказані у п.1 значення. 16. Спосіб одержання фізіологічно переносимих солей сполуки формули І, який відрізняється тим, що вільні кислоти сполуки формули І піддають взаємодії з відповідною основою. 17. Спосіб за п.16, який відрізняється тим, що основа є a, a, a - трис-(гідроксиметил)метиламіном (трометамол). 18. Спосіб одержання сполук формули І, який відрізняється тим, що відповідно до наступної схеми реакції, в якій R1-R10 мають значення, вказані у п.1, Винахід відноситься до похідних ацил-4карбоксифенілсечовини, а також до їх фізіологічно переносимих солей і фізіологічно функціональних похідних. У патенті [ЕР, 0193249] описані похідні ацилкарбоксифенілсечовини з протипухлинною активністю. Задачею винаходу є одержання сполук, за допомогою яких можливе попередження і лікування діабету типу 2. Зокрема, задача полягає в одержанні нових сполук з помітно поліпшеною дією у порівнянні зі сполуками, відомими з патенту [ЕР, 0193249]. O R3 N R1 R2 OH N R6 R5 I O O O R3 OH R7 N R10 N R1 R2 R6 R5 HO OH I H2 N OH H2 N R9 O R3 R7 R4 R9 R10 4a H2 N R8 C O 303 не виділений наприклад: 2-пропанол R10 O N R9 4с R8 Y R7 R8 O толуол R 10 2 R8 Cl Cl Y HO O R6 R9 6 наприклад: OH на першій стадії сполуку 4b, у прийнятному для цього розчиннику, за допомогою придатного реагенту переводять у хлорангідрид кислоти, і на другій стадії одержаний таким чином хлорангідрид кислоти у прийнятному для цього розчиннику за допомогою придатного реагенту переводять в амід кислоти 4с, і на третій стадії амід кислоти 4с реакцією з оксалілхлоридом переводять в ароїлізоціанат 4а, і на четвертій стадії ароїлізоціанат 4а піддають взаємодії з аніліном 3а у прийнятному розчиннику з утворенням вільної кислоти сполуки формули І, і на п'ятій стадії вільну кислоту сполуки формули І піддають взаємодії з основою з одержанням фізіологічно переносимої солі сполуки формули І. Тому винахід відноситься до сполук формули І I де: R7, R8, R9, R10 - означають незалежно один від одного Н, F, СІ, Br, OH, NO2 , CN, О-(С1-С6)алкіл, О-(С2-С6)-алкеніл, О-(С2-С6)-алкініл, О-SО2(С1-С4)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2С6)-алкініл, причому алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені F, СІ або Вг; 7 78040 8 R1, R2 - означають незалежно один від одного ОН, (С1-С6)-алкілом, О-(С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3, Н, (С1-С6)-алкіл, причому алкіл може бути заміщеСООН, СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; ний ОН, О-(С1-С4)-алкілом, NH2, NH(С1-С4)або R16 і R17 разом з атомом азоту, з яким алкілом, N[(С1-С6)-алкіл]2, О-(С1-С6)-алкіл, СО-(С1вони зв'язані, утворюють 3-7-членний насичений С6)-алкіл, СОО-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіленгетероцикл, який може містити додатково до двох СООН або (С1-С6)-алкілен-СОО-(С1-С6)-алкіл; гетероатомів з групи Ν, Ο або S, причому гетероR3 - означає Н, F, СІ, Br, NO2 , CN, O-R11, нецикл може бути аж до чотирьох разів заміщений F, заміщений О-феніл, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), СІ, Вг, ОН, оксо, (С1-С4)-алкілом або N(R14)(R15); (СгС6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3причому завжди принаймні один із залишків С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)R3, R7, R8, R9 і R10 не є воднем, а також їх фізіоалкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть логічно прийнятних солей. бути одно- або багаторазово заміщені F, СІ, Br, Переважні сполуки формули І, в якій один або OR11, COOR11 або N(R16)(R17); декілька залишків мають наступне значення: R4 - означає Η, F, СІ, Br, NO2 , CN, O-R11, неR7, R8, R9, R10 незалежно один від одного заміщений О-феніл, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), Н, F, СІ, Br, OH, NO2, CN, (С1-С6)-алкіл або О-(С1(С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або баС7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)гаторазово заміщений F; алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть R1, R2 - H; бути одно- або багаторазово заміщені F, СІ, Br, R3 - Η, F, СІ, Br, NO2, CN, O-R11, незаміщений OR11, COOR11 або N(R16)(R17); О-феніл, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), (С1-С6)R5 - означає Η, F, СІ, Br, NO2 , CN, O-R11, неалкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3-С7)заміщений О-феніл, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)одно- або багаторазово заміщені F, СІ, Br, OR11 алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть або COOR11; бути одно- або багаторазово заміщені F, СІ, Br, R4 - Н, F, СІ, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1OR11, COOR11 або N(R16)(R17); С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або баR6 - означає Η, F, СІ, Br, NO2, CN, O-R11, негаторазово заміщений F; заміщений О-феніл, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), R5 - Н, F, СІ, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1(С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або баС7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)гаторазово заміщений F; алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть R6 - Н, F, СІ, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1бути одно- або багаторазово заміщені F, СІ, Br, С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або баOR11, COOR11 або N(R16)(R17); гаторазово заміщений F; R11 - означає Η, (С1-С8)-алкіл, (С2-С8)-алкеніл R11 - Н, (С1-С8)-алкіл, (С1-С8)-алкілен-О-(С1або (С2-С8)-алкініл, причому алкіл, алкеніл і алкініл С8)-алкіл або (С1-С8)-алкіл-ОН, причому алкіл моможуть бути одно- або багаторазово заміщені F, же бути одно- або багаторазово заміщений F; СІ, Вг, ОН або О-(С1-С4)-алкілом; R12, R13 незалежно один від одного - Η або R12, R13 - означають незалежно один від од(С1-С8)-алкіл; ного Н, (С1-С8)-алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (С2-С8)або R12 і R13 разом з атомом азоту, з яким алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1вони зв'язані, утворюють 3-7-членний насичений С4)-алкілен, СОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)гетероцикл, який може містити додатково до двох алкеніл, феніл або SО2-феніл, причому фенільне гетероатомів з групи Ν, Ο або S, причому гетерокільце може бути до дво х разів заміщене F, СІ, CN, цикл може бути аж до чотирьох разів заміщений F, ОН, (С1-С6)-алкілом, О-(С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3, СІ, Вг, ОН, оксо, (С1-С4)-алкілом або N(R14)(R15); СООН, СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; R14, R15 незалежно один від одного - Н, (С1або R12 і R13 разом з атомом азоту, з яким С8)-алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (С2-С8)-алкініл, (С3-С7)вони зв'язані, утворюють 3-7-членний насичений циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен, гетероцикл, який може містити додатково до двох СОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)-алкеніл, феніл гетероатомів з групи Ν, Ο або S, причому гетероабо SО2-феніл, причому фенільне кільце може цикл може бути аж до чотирьох разів заміщений F, бути до дво х разів заміщене F, СІ, CN, ОН, (С1-С6)СІ, Вг, ОН, оксо, (С1-С4)-алкілом або N(R14)(R15); алкілом, О-(С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3 , СООН, R14, R15 - означають незалежно один від одСОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; ного Н, (С1-С8)-алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (С2-С8)а також їх фізіологічно прийнятні солі. алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1Особливо переважні сполуки формули І, в якій С4)-алкілен, СОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)один або декілька залишків мають наступне знаалкеніл, феніл або SО2-феніл, причому фенільне чення: кільце може бути до дво х разів заміщене F, СІ, CN, R7, R8, R9, R10 незалежно один від одного ОН, (С1-С6)-алкілом, О-(С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3, Н, F, СІ, Вг, СН3 або CF3 ; СООН, СОО-(С1-С6)-алкілом або CONH2; R1, R2, R5 - H; R16, R17 - означають незалежно один від одR3 - Η, F, Cl, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1ного Н, (С1-С8)-алкіл, (С2-С8)-алкеніл, (С2-С8)С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або баалкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1гаторазово заміщений F; С4)-алкілен, СОО-(С1-С4)-алкіл, СОО-(С2-С4)R4 - Н, F, Cl, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1алкеніл, феніл або SО2-феніл, причому фенільне С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або бакільце може бути до дво х разів заміщене F, СІ, CN, гаторазово заміщений F; 9 78040 10 R6 - Н, F, Cl, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1кислота, бензосульфо-, бензойна, лимонна, етанС6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або басульфо-, фумарова, глюконова, гліколева, ізетіогаторазово заміщений F; нова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, R11 - Η або (С1-С8)-алкіл, причому алкіл може метансульфо-, бурштинова, п-толуолсульфо- і бути одно- або багаторазово заміщений F, винна кислота. R12, R13 - Η або (С1-С8)-алкіл; Придатними фармацевтично переносимими або обидва залишки R12 і R13 разом з атомом солями основ є аміачні солі, солі лужних металів азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-членний (як солі натрію і калію), солі лужноземельних менасичений гетероцикл, який може містити додатталів (як солі магнію і кальцію), солі трометамолу ково один атом кисню; (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), діетаноа також їх фізіологічно прийнятні солі. ламіну, лізину або етилендіаміну. Далі, особливо переважні сполуки формули І, Особливо переважні солі трометамолу (що в якій один або декілька залишків мають наступне називається далі також TRIS, трисзначення: гідроксиметилметиламін) сполук формули І. Вони R7, R8, R9, R10 незалежно один від одного виявляють більш високу біодоступність, ніж відпоН, F, СІ, Вг, СН3 або CF3 ; відні вільні кислоти. R1, R2, R4, R5, R6 - H; R3 - Η, F, Cl, NO2, O-R11, N(R12)(R13) або (С1TRIS С6)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений F; R11 - Η або (С1-С8)-алкіл, причому алкіл може Солі з фармацевтично непереносимим аніобути одно- або багаторазово заміщений F, ном, як, наприклад, трифторацетат, також входять R12, R13 - Η або (С1-С8)-алкіл; в об'єм вимог винаходу як корисні проміжні продуабо обидва залишки R12 і R13 разом з атомом кти для одержання або очищення фармацевтично азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-членний переносимих солей і/або для застосування у нетенасичений гетероцикл, який може містити додатрапевтичних цілях, наприклад, in vitro. ково один атом кисню; Використовуване в описі поняття "фізіологічно а також їх фізіологічно прийнятні солі. функціональне похідне" означає будь-яке фізіолоДалі, переважні сполуки формули І, в якій R3 гічно переносиме похідне сполуки формули І відне є Н. Особливо переважно R3 є -OCF3. повідно до винаходу, наприклад, складний ефір, Переважні сполуки формули І, в якій щонайякий при введенні ссавцеві, наприклад, людині, менше один із залишків R7, R8, R9 і R10 не є водздатний (прямо або непрямо) утворити сполуку нем. формули І або її активний метаболіт. Особливо переважні сполуки формули І, в якій До фізіологічно функціональних похідних відщонайменше один із залишків R7, R8, R9 і R10 носяться також проліки сполук відповідно до винаозначає F або СІ. ходу, наприклад, описані в [Okada Н. et al., Chem. Особливо переважні сполуки формули І, в якій Pharm. Bull. – 1994. – 42. – P.57-61]. Такі проліки щонайменше два залишки R7, R8, R9 і R10 ознаможуть бути метаболізовані in vivo у сполуку відчають F або СІ. повідно до винаходу. Самі ці проліки можуть бути Найбільш переважні сполуки формули І, в якій як активними, так і неактивними. залишки R7, R8, R9 і R10 означають 2-Сl, 4-F, Сполуки відповідно до винаходу можуть зна5-F, Н. ходитися також у різних поліморфних формах, Якщо залишки або замісники багаторазово зунаприклад, аморфних і кристалічних поліморфних стрічаються у сполуках формули І, як, наприклад, формах, Всі поліморфні форми сполук відповідно O-R11, то всі вони можуть незалежно один від оддо винаходу входять в об'єм вимог даного винахоного мати вказані значення і бути однаковими або ду і являють собою об'єкт винаходу. різними. Далі всі посилання на "сполуку(и) формули І" Винахід відноситься до сполук формули І у відносяться до сполуки(сполук) формули І, як опиформі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих сано вище, а також до їх солей, сольватів і фізіоенантіомерів, а також до їх діастереомерів та їх логічно функціональних похідних, згаданих в описі. сумішей. Сполука(и) формули (І) можуть вводитися таАлкільні залишки у замісниках R1, R2, R3, R4, кож у комбінації з іншими активними речовинами. R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Кількість сполуки за формулою І, яка необхідR16 і R17 можуть бути як лінійними, так і розгалуна для досягнення бажаного біологічного ефекту, женими. залежить від ряду факторів, наприклад, вибраної Фармацевтично прийнятні солі завдяки їх конкретної сполуки, запланованого застосування, більш високій розчинності у воді у порівнянні з типу введення і клінічного стану пацієнта. Як правихідними або основними сполуками особливо вило, денна доза становить від 0,3мг до 100мг придатні для застосувань у медицині. Ці солі мо(звичайно від 3мг до 50мг) на день на кілограм жуть містити фармацевтично переносимий аніон ваги тіла, наприклад, 3-10мг/кг/доба. Внутрішньоабо катіон. Придатними фармацевтично переновенна доза може становити, наприклад, від 0,3мг симими кислотно-адитивними солями сполук віддо 1,0мг на кілограм ваги тіла, доза, придатна для повідно до винаходу є солі неорганічних кислот, ін'єкцій, може вводитися у кількості від 10нг до таких, як соляна кислота, бромистоводнева, фос100нг на кілограм за хвилину. Придатні інфузійні форна, метафосфорна, азотна і сірчана кислота, а розчини можуть містити, наприклад, від 0,1нг до також органічних кислот, як, наприклад, оцтова 10мг, звичайно від 1нг до 10мг на мілілітр. Одно 11 78040 12 разові дози можуть, наприклад, містити від 1мг до змішаної зі зв'язуючим, мастилом, інертним розрі10г активної речовини. Таким чином, ампули для джувачем і/або однією (декількома) поверхневоін'єкцій можуть містити, наприклад, від 1мг до активною речовиною/агентом, що диспергує, у 100мг, а готові препарати для орального введення відповідному апараті. Формовані таблетки можуть з одноразовою дозою як, наприклад, таблетки або бути одержані шляхом формування порошкоподікапсули, можуть містити, наприклад, від 1,0 до бної сполуки, зволоженої інертним рідким розрі1000мг, звичайно від 10 до 600мг. Для лікування джувачем, у відповідному апараті. вказаним вище станів можуть застосовуватися Фармацевтичні композиції, які підходять для сполуки формули І як такі, однак переважно вони перорального (сублінгвального) введення, вклюзастосовуються разом з переносимим носієм у чають смоктальні таблетки, які містять сполуку вигляді фармацевтичної композиції. Природно, формули І зі смаковою домішкою, звичайно саханосій повинен бути переносимим, тобто сумісним з розою і гуміарабіком або трагантом, і пастилки, які іншими компонентами композиції і безпечним для включають сполуку в інертній основі, як желатин і здоров'я пацієнта. Носій може бути твердою речогліцерин або сахарозу і гуміарабік. виною або рідиною або тим і іншим і формується Придатні фармацевтичні композиції для парепереважно разом зі сполукою у вигляді одноразонтерального введення включають переважно стевої дози, наприклад, як таблетка, яка може містити рильні водні препаративні форми сполуки формувід 0,05ваг.% до 95ваг.% активної речовини. Також ли І, які переважно ізотонічні відносно крові можуть міститися додаткові фармацевтично активибраного реципієнта. Дані композиції застосовувні речовини, включаючи інші сполуки формули І. ються переважно внутрішньовенно, хоча введення Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу може бути здійснене також підшкірно, внутрішньоможуть бути одержані одним і відомих фармацевм'язово або підшкірно у вигляді ін'єкції. Ці компотичних способів, які в основному полягають у змізиції можуть переважно бути приготовані тим, що шуванні компонентів з фармакологічно переносисполуку змішують з водою, одержаний розчин стемими носіями і/або допоміжними речовинами. рилізують і роблять ізотонічним відносно крові. Фармацевтичними композиціями відповідно до Придатні для ін'єкцій композиції відповідно до вивинаходу є композиції, придатні для орального, находу містять, як правило, від 0,1 до 5ваг.% актиректального, топічного, перорального (наприклад, вної сполуки. під'язикового) і парентерального (наприклад, підПридатні фармацевтичні композиції для рекшкірного, внутрішньом'язового. або внутрішньотального введення представлені переважно у вивенного) введення, хоча найбільш придатні спосогляді свічок, що містять одноразову дозу. Вони би введення у кожному окремому випадку можуть бути одержані тим, що сполуку за формузалежать від виду і тяжкості захворювання, що лою І змішують з одним або декількома звичайнилікується, і типу відповідної застосовуваної сполуми твердими носіями, наприклад, маслом какао, і ки формули І. Дражовані препарати і дражовані суміш, що утворюється, формують. препарати з пролонгованою дією також охоплюПридатні фармацевтичні композиції для топічються винаходом. Переважні готові препаративні ного нанесення на шкіру представлені переважно форми, стійкі до кислот і шлункового соку. Придау вигляді мазі, крему, лосьйону, пасти, спрею, аетні стійкі до шлункового соку покриття охоплюють розолю або олії. Як носій можуть застосовуватися ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти і комбіфталат гідроксипропілметилцелюлози, аніонні нації двох або більше цих речовин. Активна речополімери метакрилової кислоти і метилового ефіру вина знаходиться звичайно у концентрації від 0,1 метакрилової кислоти. до 15ваг.% від ваги композиції, наприклад, від 0,5 Придатні фармацевтичні сполуки для оральдо 2ваг.%. ного введення можуть бути представлені в окреМожливе також трансдермальне введення. мих одиничних формах, як наприклад, капсули, Придатні фармацевтичні композиції для трансдеоблатки, смоктальні таблетки або таблетки, які рмального введення можуть бути представлені у містять визначену кількість сполуки формули І; як вигляді окремих пластирів, які придатні для тривапорошки або грануляти; як розчин або суспензія у лого контакту з епідермісом пацієнта. Такі пластиводній або неводній рідині, або як емульсія маслори містять активну речовину, розчинену у водному у-воді або вода-у-маслі. Дані композиції можуть, як можливо забуференому розчині, і/або дисперговавже згадувалося, бути приготовані будь-яким прину в адгезійному засобі або дисперговану у полідатним фармацевтичним способом, що включає мері. Придатна концентрація активної речовини етап, на якому активна речовина і носій (який москладає приблизно від 1% до 35%, переважно же складатися з одного або декількох додаткових приблизно від 3% до 15%. Як особлива можликомпонентів) приводяться у контакт. Як правило, вість, активна речовина може вивільнятися, як, композиції готують рівномірним і однорідним пенаприклад, описано у [Pharmaceutical Research. –ремішуванням активної речовини з рідким і/або 2(6). (1986). – P.318], шляхом електротранспорту дрібнодисперсним твердим носієм, після чого проабо електрофорезу. дукт, якщо потрібно, формують. Так, наприклад, Як інші активні речовини для комбінованих таблетку можна приготувати тим, що порошок або препаратів підходять: гранулят сполуки пресують або формують, можвсі антидіабетичні засоби, які вказані у [Roten ливо, з одним або декількома додатковими компоListe 2001. - Kapitel 12]. Вони можуть комбінуватинентами Пресовані таблетки можуть бути одержася зі сполуками винаходу формули І, зокрема, для ні таблетуванням сполуки у вільнотекучій формі, поліпшення синергетичної дії. Введення комбінаціі як, наприклад, порошок або гранулят, можливо, активних речовин може відбуватися або шляхом 13 78040 14 роздільного введення активних речовин пацієнтам формули І вводяться у комбінації з інгібітором або у вигляді комбінованих препаратів, в яких місСЕТР, як, наприклад, JTT-705. титься декілька активних речовин в одній фармаВ одній формі здійснення винаходу сполуки цевтичній лікарській формі. Більшість наведених формули І вводять у комбінації з полімерним аддалі активних речовин опубліковані в USP словнисорбером жовчної кислоти, як, наприклад, холеску USAN і [International Drug Names. US Pharmaтирамін, колесивелам. copeia. – Rockville, 2001]. В одній формі здійснення винаходу сполуки Антидіабетичні засоби включають інсулін і поформули І вводяться у комбінації з активаторами хідні інсуліну, як, наприклад, Lantus ® LDL-рецепторів (дивись патент [US, 6342512], як, [www.lantus.com] або HMR 1964, швидкодіючий наприклад, HMR1171, HMR1586. інсулін дивись [US, 6221633], GLP-1-похідні, наВ одній формі здійснення винаходу сполуки приклад, ті, які розкриті у заявці [WO, 98/08871] формули І вводяться у комбінації з інгібітором фірми AT Novo Nordisk, а також речовини, що діАС АТ, як, наприклад, авасиміб. ють гіпоглікемічно, які приймаються орально. В одній формі здійснення винаходу сполуки Речовини, що діють гіпоглікемічно, які приформули І вводяться у комбінації з антиоксиданймаються орально, включають переважно сультом, наприклад, ОРС-14117. фонілсечовину, бігуанідин, меглітинід, оксадіазоВ одній формі здійснення винаходу сполуки лідиндіон, тіазолідиндіон, інгібітори глюкозидази, формули І вводяться у комбінації з інгібітором ліантагоністи глюкагону, GLP-1-агоністи, активатори попротеїн-ліпази, наприклад, N0-1886. калієвих каналів, наприклад, розкриті у заявках В одній формі здійснення винаходу сполуки [WO, 97/26265; WO, 99/03861] фірми AT Novo формули І вводяться у комбінації з інгібітором Nordisk, активатори інсуліну, інгібітори ферментів АТФ-ци тратліази, як, наприклад, SB-204990. печінки, які беруть участь у стимулюванні глюкоВ одній формі здійснення винаходу сполуки неогенезу і/або глікогенолізу, модулятори засвоформули І вводяться у комбінації з інгібітором єння глюкози, сполуки, що змінюють ліпідний обсквален-синтетази, як, наприклад, BMS-188494. мін, як речовини, що діють антигіперліпідемічно, і В одній формі здійснення винаходу сполуки речовини, що діють антиліпідемічно, сполуки, які формули І вводяться у комбінації з антагоністом зменшують прийом продуктів харчування, агоністи ліпопротеїну (а), як, наприклад, СІ-1027 або нікоPPAR і PXR та речовини, які діють на АТФ-залежні тинова кислота. калієві канали бета-клітин. В одній формі здійснення винаходу сполуки В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з інгібітором ліформули І вводяться у комбінації з інгібітором пази, наприклад, орлістатом. ГМГ-КоА редуктази, як симвастатин, флюваста тин, В одній формі здійснення винаходу сполуки правастатин. ловастатин, аторвастатин, серивасформули І вводяться у комбінації з інсуліном. татин, розувастатин. В одній формі здійснення сполуки формули І В одній формі здійснення винаходу сполуки вводяться у комбінації з сульфонілсечовиною, як, формули І приймаються у комбінації з інгібітором наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид або поглинання холестерину, як, наприклад, езетиміб. гліперимід. тиквезид, памаквезид. В одній формі здійснення сполуки формули І В одній формі здійснення винаходу сполуки вводяться у комбінації з бігуанідом, як, наприклад, формули І вводяться у комбінації з агоністом метформіном. PPAR-гамма, як наприклад, розиглітазон, піоглітаЩе в одній формі здійснення сполуки формули зон, JTT-501, GI 262570. І вводяться у комбінації з меглітинідом, як, наприВ одній формі здійснення винаходу сполуки клад, репаглінід. формули І вводяться у комбінації з агоністом В одній формі здійснення сполуки формули І PPAR-альфа, як, наприклад, GW 9578, GW 7647. вводяться у комбінації з тіазолідиндіоном, як, наВ одній формі здійснення винаходу сполуки приклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, розформули І вводяться у комбінаці ι зі змішаним агоиглітазон, або сполуками, розкритими у [заявці Dr. ністом PPAR-альфа/гамма, як, наприклад, GW Reddy's Research Foundation WO, 97/41097], зок1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, або як опирема, 5-[[4-[3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2сано у документах [PCT/US, 11833; PCT/US, хіназолініл-метокси]-феніл]метил]-2,411490; DE, 10142734.4]. тіазолідиндіоном. В одній формі здійснення винаходу сполуки В одній формі здійснення сполуки формули І формули І вводяться у комбінації з фібратом, навводяться у комбінації з інгібітором a-глікозидази, приклад, фенофібратом, клофібратом, безафібраяк, наприклад, міглітол або акарбоза. том. В одній формі здійснення сполуки формули І В одній формі здійснення винаходу сполуки вводяться у комбінації з активною речовиною, яка формули І вводяться у комбінації з МТРдіє на АТФ-залежні калієві канали бета-клітин, як, інгібітором, як, наприклад, імплітапід, BMS-201038, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид, гліR-103757. мепірид або репаглінід. В одній формі здійснення винаходу сполуки В одній формі здійснення сполуки формули І формули І вводяться у комбінації з інгібітором повводяться у комбінації з більш ніж однією з вказаглинання жовчної кислоти (дивись, наприклад, них ви ще сполук, наприклад, у комбінації з сульпатенти [US, 6245744; US, 6221897], наприклад, фоніл-сечовиною і метформіном, сульфонілсечоHMR 1741. виною і акарбозою, репаглінідом метформіном, В одній формі здійснення винаходу сполуки інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і мет 15 78040 16 форміном, інсуліном і троглітазоном, інсуліном і В одній формі здійснення ще однією активною ловастатином, і т.д. речовиною є фенфлурамін або дексфенф лурамін. Ще в одній формі здійснення сполуки формули Ще в одній формі здійснення ще однією активІ вводяться у комбінації з модуляторами CART ною речовиною є сибутрамін. [дивись Asakawa A. et al. Cocaine-amphetaminВ одній формі здійснення ще однією активною regulated transcript influences energy metabolism, речовиною є орлістат. anxiety and gastric emptying in mice // M.: Hormone В одній формі здійснення ще однією активною and Metabolic Research. – 2001. - 33(9). - P.554речовиною є мазиндол або фентермін. 558], NPY-антагоністами. (наприклад, нафталін-1В одній формі здійснення сполуки формули І сульфокислота-{4-[(4-амінохіназолін-2-іл-аміно)вводяться у комбінації з баластними речовинами, метил]-циклогексилметил}-амід; гідрохлорид (CGP переважно нерозчинними баластними речовинами 71683 А)), МС4-агоністами (наприклад, 1-аміно(дивись, наприклад, цератонія/каромакс® [Zunft 1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-карбонова кислотаΗ.J. et al. Carob pulp preparation for treatment of [2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7hypercholesterolemia // Advances in Therapy. – 2001. гексагідропіразоло[4,3-с]піридин-5-іл)-1-(4- 18(5). – P.230-6]. Каромакс є продуктом, що місхлорфеніл)-2-оксоетил]-амід; [WO, 01/91752]), аготить цератонію, продукт Nutrinova, Nutrition Speністами орексину (наприклад, 1-(2cialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark метилбензоксазол-6-іл)-3-[1,5] нафтиридин-4-ілHochst, 65926 Frankfurt/Main. Комбінація з каромасечовина; гідрохлорид (SB-334867-А)), Н3ксом ® може знаходитися в одній готовій препараагоністами, наприклад, сіль щавлевої кислоти і (3тивній формі, або може бути введена шляхом розциклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7дільного введення сполуки формули І і тетрагідроімідазо[4,5/с]піридин-5-іл)-пропан-1-ону каромаксу®. При цьому каромакс® може вводитися [WO, 00/63208]); TNF-агоністами, CRFтакож у вигляді продуктів харчування, як, наприантагоністами (наприклад, [2-метил-9-(2,4,6клад, у хлібобулочних виробах або часточках триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-іл]мюслі. дипропіламін [WO, 00/66585]), антагоністами CRF Мається на увазі, що будь-яка придатна комВР (наприклад, урокортин), агоністами урокортину, бінація сполук відповідно до винаходу з однією або декількома зазначеними вище сполуками і, на b3-агоністами (наприклад, 1-(4-хлор-3вибір, однією або декількома додатковими фармаметансульфонілметилфеніл)-2-[2-(2,3-диметилкологічно активними речовинами повинна розгля1Н-індол-6-ілокси)-етиламіно]-етанол; гідрохлорид датися як така, що підпадає під об'єм вимог даного [WO, 01/83451]), агоністами MSH (меланоцитстивинаходу. мулювальних гормонів), агоністами ССК-А (наприклад, сіль трифтороцтової кислоти і {2-[4-(4-хлор2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)-тіазол2-іл-карбамоїл]-5,7-диметиліндол-1-іл}-оцтової кислоти [WO, 99/15525]); інгібіторами відновлення серотоніну (наприклад, дексфенфлюрамін), змішаними серотонін- і норадренергічними сполуками, (наприклад, [WO, 00/71549], 5НТ-агоністами, наприклад, сіль щавлевої кислоти і 1-(3етилбензофуран-7-іл)-піперазину, [WO. 01/09111], агоністами бомбезину, антагоністами галаніну, гормонами росту (наприклад, людськими гормонами росту), сполуками, що виділяють гормони росту (третбутиловий ефір 6-бензилокси-1-(2діізопропіламіно-етилкарбомоїл)-3,4-дигідро-1Hізохінолін-2-карбоксильної кислоти [WO, 01/85695]), TRH-агоністами (дивись, наприклад, [ЕР, 0462884]), що вивільняють протеїн 2- або 3модулятори, агоністами лептину дивись, наприклад, [Lee D.W., Leinung M.С., Ro zhavskaya-Arena M., Grasso P. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9). – P. 873-881], агоністами дофаміну (бромокриптин, допрексин), інгібіторами ліпази/амілази (наприклад, [WO, 00/40569]), PPARмодуляторами (наприклад, [WO, 00/78312]), RXRмодуляторами або агоністами TR-b. В одній формі здійснення винаходу ще однією активною речовиною є лептин; дивись, наприклад, [Perspectives in the therapeutic use of leptin Salvador J., Gomez-Ambrosi J., Fruhbeck G., Expert Opinion on Pharmacotherapy. – 2001. - 2(10). – P. 1615Наведені далі у Табл.1 приклади пояснюють 1622]. винахід, не обмежуючи його. В одній формі здійснення ще однією активною речовиною є дексамфетамін або амфетамін. 17 78040 18 Таблиця1 Сполуки формули І Примітки: *Розкладання **Під вказівкою "MC ok" потрібно розуміти, що був виміряний мас-спектр або ВЕРХ-MC і вньому був виявлений молекулярний пік(молекулярна маса +H+) 19 78040 Як порівняльний приклад А було синтезовано сполуку за прикладом 5 патенту [ЕР, 0193249]. Порівняльний приклад А має структуру: Сполуки формули І відрізняються сприятливою дією на цукровий обмін, зокрема, знижують рівень цукру у крові і підходять для лікування діабету типу 2. Дані сполуки можуть тому застосовуватися індивідуально або у комбінації з іншими активними речовинами, що знижують рівень цукру у крові (антидіабетичними засобами). Сполуки формули І підходять, крім того, для лікування пізніх діабетичних ускладнень, як, наприклад, нефропатія, ретинопатія, невропатія, а також інфаркт серця, інфаркт міокарда, периферичні облітеруючі ендартеріїти, тромбозр, артеріосклероз, синдром X, загальне ожиріння, запалення, імунні захворювання, аутоімунні захворювання, як, наприклад, СНІД, астма, остеопороз, рак, псоріаз, хвороба Альцгеймера, шизофренія та інфекційні захворювання. Активність сполуки визначали наступним чином: Тест на активність глікогенфосфорилази а Вплив сполук на активну форму глікогенфосфорилази (GPa) вимірювали у зворотному напрямі, простежуючи синтез глікогену з глюкозо-1фосфа ту за допомогою визначення виділення неорганічного фосфату. Всі реакції здійснювали з повторним вимірюванням у 96 ямкових мікротитраційних планшетах (Half Area Plates, Costar Nr. 3696), причому зміну поглинання вимірювали по утворенню продукту реакції за допомогою лічильника Multiskan Ascent Elisa (Lab systems, Фінляндія) при вказаній нижче довжині хвилі. Щоб виміряти ферментну активність GPa у протилежному напрямі, вимірювали перетворення глюкозо-1фосфа ту у глікоген і неорганічний фосфат за загальним методом Енгерса і співр. [Engers H.D., Shechosky S., Madsen N.B., Can. J. Biochem. – 1970. - 48(7). – P.746-754] з наступними модифікаціями: глікогенфосфорилазу а людини (наприклад, з 0,76мг білка/мл (Aventis Pharma Deutschland, GmbH), розчинену у буферному розчині Ε (25мМ β-гліцерофосфату, рН 7,0, 1мМ ЕДТА і 1мМ дитіотреїтолу), розбавляли буфером Τ (50мМ Hepes, рН 7,0, 100мМ КСl, 2,5мМ ЕДТА, 2,5мМ MgCl2.6H2O) і домішкою 5мг/мл глікогену до концентрації 10мкг білка/мл. Речовини, що тестуються, були приготовані у вигляді 10мМ розчину у ДМСО і розбавлені до концентрації 50 мкМ буферним розчином Т. До 10мкл цього розчину додавали 10мкл глюкози концентрацією 37,5мМ, розчиненої у буферному розчині Т, і 5мг/мл глікогену, а також 10мкл розчину глікогенфосфорилази а людини (10мкг білка/мл) і 20мкг глюкозо-1-фосфату концентрацією 2,5мМ. Нижнє значення активності глікогенфосфорилази а в залежності від речовини, що тестується, визначали шляхом додавання 10мкл буферного розчину Τ (0,1% ДМСО). Суміш інкубували 40хв. при кімнатній температурі і вимірювали неорганічний фосфат, що виділяється, за допомо 20 гою загального методу Дрюкса і співр. [Drueckes Ρ., Schinzel R., Palm D., Anal Biochem. – 1995. 230(1). – P.173-177] з наступними модифікаціями 50мкл зупиняючого розчину, що містить 7,3мМ молібдату амонію, 10,9мМ ацетату цинку, 3,6% аскорбінової кислоти, 0,9% ДСН, додавали до 50мкл суміші ферментів. Через 60хв. інкубування при 45°С вимірювали поглинання при 820нм. Для визначення фонового поглинання в окрему насадку додавали зупиняючий розчин безпосередньо після додавання розчину глюкозо-1-фосфату, Даний тест здійснювався при концентрації речовини, що тестується, 10мкМ, щоб визначити відповідне придушення глікогенфосфорилази а речовиною, що тестується, in vitro. Таблиця 2 Біологічна актив ність Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 % інгібу в ання при 10мкМ 71 85 93 56 80 89 93 96 100 95 95 82 74 70 90 89 75 64 94 85 81 79 59 87 82 81 90 91 72 95 98 98 100 59 94 96 91 103 98 92 101 99 100 101 96 92 98 99 103 108 96 96 93 21 78040 22 вали з суспензією 1,1г (6ммоль) 4-аміно-Знітробензойної кислоти у 24мл ацетонітрилу. Нагрівали 3,5год. зі зворотним холодильником, після охолоджування осад відфільтровували, промивали ацетонітрилом і сушили у вакуумі. Одержали 1,68г (77%) бажаного продукту. Температура плавлення - 240°С (розкладання). Приклад 2 а) 4-[3-(2-хлор-4,5-дифторбензоїл)-уреїдо]-3трифторметоксибензойна кислота Одержання сполуки здійснювалося у вигляді реакції в одному реакторі. 30,0г (155,8ммоль) 2-хлор-4,5дифторбензойної кислоти поміщали в круглодонну колбу об’ємом 1л з газонепроникною механічною мішалкою і дистиляційною насадкою в атмосфері захисного газу. Після додавання 300мл толуолу при перемішуванні додавали 29,01мл тіонілхлориду і одержану суміш нагрівали до 60°С. При 60°С реакційну суміш перемішували ще 1,5год. і потім додавали 0,1мл піридину. Ще через 1,5год. при 60°С з суміші відганяли при нормальному тиску 90мл рідини (максимальна температура бані 125°С). Потім реакційний розчин охолоджували до 20°С і при 20-35°С (охолоджування на льодяній бані) вводили газоподібний аміак до насичення розчину. Після цього при 20°С до суміші додавали 160мл ТГФ, а також 120мл деіонізованої води. Водну фазу відділяли, а органічну фазу промивали 5% водним розчином гідрокарбонату натрію. Потім органічну фазу азеотропно сушили шляхом відгону 250мл рідини у вакуумі при 50°С. До охолодженої до 20°С реакційної суспензії додавали 17мл оксалілхлориду. Суміш потім перемішували ще 2год. при 20°С і потім перемішували 4год. при 50°С. З суміші відганяли у вакуумі при 50°С 200мл рідини, потім додавали 200мл толуолу і знову відганяли у вакуумі при 50°С 200мл рідини. Суміш охолоджували до 20°С і змішували з розчином 26,49г (119,8ммоль) 4-аміно-3(трифторметокси)бензойної кислоти у 75мл ТГФ. Порівняльний приклад А показує 3% інгібуванПродукт відділяли фільтрацією через скляний нутня при 10мкМ. чфільтр і сушили у вакуумі при 50°С до постійної З таблиці випливає, що сполуки формули І інваги. Було одержано 52,6г бажаного продукту. гібують активність глікогенфосфорилази а і тому Температура плавлення - 236°С. придатні для зниження рівня цукру у крові. Зокреb) TRIS-сіль 4-[3-(2-хлор-4,5-дифторбензоїл)ма, сполуки формули І у порівнянні з порівняльним уреїдо]-3-трифторметокси-бензойної кислоти прикладом А виявляють підвищену від 14 до 36 Суміш 10,0г (22,79ммоль) 4-[3-(2-хлор-4,5разів активність. дифторбензоїл)-уреїдо]-3Далі детально описується одержання однієї трифторметоксибензойної кислоти і 3,0г a,a,aсполуки, інші сполуки формули І були одержані трис-(гідроксиметил)-метиламіну нагрівали у аналогічно, можливо, із застосуванням звичайного 400мл 2-пропанолу зі зворотним холодильником, методу захисту груп. доки не утворювався прозорий розчин. Гарячий Експериментальна частина розчин фільтрували і концентрували до об'єму Приклад 1 310мл. При охолоджуванні до 20°С продукт крисa) 2-хлорбензоїлізоціанат талізувався з розчину. Було одержано 10,4г бажа1,03г (6,6ммоль) 2-хлорбензаміду суспендуваного продукту. ли у 3мл дихлорметану. Після додавання 1,17г Температура плавлення - 176°С. (9,2ммоль) оксалілхлориду нагрівали 17год. зі звоСполуки формули І могли бути одержані шляротним холодильником. Реакційну суміш концентхом взаємодії сечовини формули 2 або похідних рували у вакуумі і без подальшого очищення нааніліну формули 3 з ароїлізоціанатами, реакційноправляли на стадію b. здатними похідними кислоти, хлорангідридами b) 3-[3-(2,4-дихлорбензоїл)-уреїдо]-4кислоти або ангідридами формули 4, метоксибензойна кислота 2-хлорбензоїлізоціанат (стадія a) з'єднували з 8мл ацетонітрилу і змішу54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 91 100 96 99 91 92 41 85 59 92 40 56 97 92 54 99 100 95 99 85 47 84 98 96 69 58 65 49 40 34 98 98 99 102 99 102 95 94 95 96 88 96 90 97 95 95 95 100 23 78040 в яких R1-R6 мають вказані вище значення. Одержані у результаті вільні кислоти формули І можуть потім реагувати з відповідними основами з одержанням відповідних фізіологічно переносимих солей сполуки формули І. Для пояснення: якщо формула 4 є хлорангідридом кислоти, Υ означає СІ, якщо 4 являє собою ізоціанат, Υ означає N=0=0, а якщо 4 є ангідридом, Υ означає Переважний спосіб одержання сполуки формули І через ароїлізоціанат 4а, як показано на наступній схемі: Комп’ютерна в ерстка В.Сердюк 24 Одержання сполуки І може здійснюватися в одному реакторі, що сильно спрощує промислове виробництво. Для цього сполуку 4b переводять у прийнятному розчиннику, наприклад, толуолі, за допомогою придатних реагентів, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, у хлорангідрид кислоти. При цьому у міру потреби для повноти реакції додають прийнятний каталізатор, як, наприклад, піридин, N-метилпіролідон або ДМФ. Після видалення реагентів, що не прореагували (як, наприклад, тіонілхлорид), хлорангідрид кислоти за допомогою придатних реагентів, наприклад, введенням газоподібного аміаку у реакційний розчин або додаванням розчину аміаку у прийнятному розчиннику, як, наприклад, ТГФ, переводять в амід кислоти 4с. Реакційну суміш змішують з такою кількістю води і прийнятного розчинника, як, наприклад, ТГФ, що всі тверді речовини переходять у розчин. Після відділення фаз промивають розчином гідрокарбонату натрію, після чого органічну фазу сушать. Додаванням оксалілхлориду і подальшим нагріванням амід кислоти 4с переводять в ароїлізоціанат 4а. Після видалення оксалілхлориду, що не прореагував, анілін За розчиняють у прийнятному розчиннику, як, наприклад, ТГФ, і додають до розчину ароїлізоціанату 4а, причому продукт реакції випадає з розчину в осад. Сполуку формули І відділяють фільтрацією. TRIS-сіль сполуки формули І викристалізовується після розчинення сполуки формули І з TRIS у прийнятному розчиннику, як, наприклад, 2-пропанолі, при кипінні з подальшим охолоджуванням розчину. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601