Похідні імідазопіримідину і триазолопіримідину, спосіб їх одержання, лікарський засіб на їх основі

Даний винахід стосується похідних імідазопіримідину і похідних триазолопіримідину, .способу одержання цих похідних і фармацевтичних препаратів, що містять ці похідні. Похідні імідазопіримідину і похідні триазолопіримідину, що відповідають представленому винаходу, інгібують активність тірозинкінази Syk. Добре відомо, що гладкі клітини і базофили є початковими учасниками патогенезу алергійних захворювань, таких як астма, алергійний риніт і атопічний дерматит. Негайна алергійна реакція типу І, така як бронхоспазм при астмі, чхання при алергійному риніті і сверблячка при атонічному дерматиті, викликається взаємодією антигенів, таких як пилок і домашній пил, зі специфічним для них ІgЕ (імуноглобулін Е), захоплюваним гладкими клітинами і базофілами. Точніше, рецептор ІgЕ, що має високу спорідненість (FceRI), і знаходиться на поверхні гладких клітин і базофілів, захоплює IgE, який потім розпізнає антиген. Взаємодія антиген-lgE блокує FceRI, що приводить до виникнення клітинної реакції, такої як продукування гістаміну і простагландину D2, що викликає негайну алергійну реакцію. Активовані клітини також продукують лейкотрієни і цитокіни, що приводить до пізньої реакції запалення, такої як еозинофілія тканин. Тірозинкіназа Syk (Taniguchi, T. et al., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) являє собою одну з тірозинкіназ, що беруть участь у цій клітинній реакції. Costello, P. S. et al. на підставі даних, одержаних за допомогою гладких клітин, узятих у мишей і підданих впливу Syk, припустили, що тірозинкіназа Syk необхідно для 3 клітинних реакцій: дегрануляції, синтезу ліпідного медіатора і вироблення цитокіну (Oncogene 13: 2595-2605 (1996)). Stenton, G. R. et al. знайшли, що інгаляція антисмислової олігомерної ДНК Syk придушує викликане паразитарним антигеном запалення легень у пацюків (J. Immunol., 164: (2000)). Тому передбачається, що інгібітори тірозинкінази Syk будуть придушувати і негайну алергійну реакцію, і подальшу реакцію запалення. Крім того, різні генетичні і фармакологічні дослідження свідчать про те, що тірозинкіназа Syk відіграє важливу роль і в інших типах клітин. Повідомляють, що Syk необхідно для опосередковуваного FcgRs (Fcgрецепторами) фагоцитозу в моноцитах/макрофагах (Matsuda, Μ. et al., Моl. Biol. Cell 7: 1095-1106 (1996)), опосередковуваного pre-BCR дозрівання В-клітин (Cornall, R. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 17131718 (2000)), індукованого GM-CSF/IL-5 виживання еозинофілів (Yousefi, S. et al., J. Exp. Med., 183: 14071414 (1996)), індукованої колагеном активації тромбоцитів (Poole, A et al., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997)), диференціації фібробластів в адипоцити (Wang, Η, аНВ Malbon, С. С, J. Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999)) і індукованої b-амілоїдним пептидом/пріоним пептидом генерації нейротоксичного продукту в мікроглії (Combs, С. К. et al., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999)). Тому інгібітори тірозинкінази Syk здатні запобігати обумовленій антитілами клітинозалежній цитотоксичності (ОАКЦ), викликані антитілами захворювання, еозинофільне запалення, аглютинацію тромбоцитів, ожиріння і хвороба Альцгеймера/захворювання викликане пріонами. У WO99/310773 якості ефективного реагенту для інгібування Syk розкриті похідні піримідин-5карбоксиаміду, що представлені наступною загальною формулою де Xd означає О, с, NR1d, CO, NR1dCO, CONR1d, C=N-OR1d або зв'язок; Yd означає нижчий алкілен, що необов'язково містить як замісники групи OR1d або NHR1d, або зв'язок; Zd означає О, NR2d або приєднання; Ad означає Н, необов'язково заміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, що необов'язково містить як замісник групу CO, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений насичений гетероцикл, що містить атом N; В означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R1d і R2d означають Н, нижчий алкіл або -СО-нижчий алкіл. Як ефективний препарат для лікування широко переліку захворювань досліджені різні похідні імідазопіримідйну і похідні триазолопіримідину. Наприклад, Abignete Enrico et al., (Farmaco (1991), 46 (10), 1099-1100) описали сполуки наступної формули: (де R1p означає СО2Н, CO2Et, CONH2, CH2CO2H; R2p означає Me, OMe; і R3p означає ОМе, Me, СІ), що мають протизапальну активність. Данагулян Г.Г., і ін. (Хімія гетероциклічних сполук (1992), (2), (225-7) описали сполуки наступної формули: У патенті США №4639445 розкриті сполуки наступної формули: де Re означає ОН і n означає 1 або 2, придатні для використання в якості бронхолітичних засобів. У патенті США №4591588 розкриті сполуки наступної формули: де n означає 1 або 2, що мають бронхолітичну активність. Однак у жодному з літературних посилань, що відносяться до похідних імідазопіримідину і похідних триазолопіримідину, сполуки не мають ароматичну групу в положенні С-7, і не описана їх здатність інгібувати тірозинкіназу Syk. Після інтенсивних досліджень хімічної модифікації похідних імідазопіримідину і похідних триазолопіримідину автори представленого винаходу знайшли, що сполуки нової хімічної структури, що відносяться до представленого винаходу, мають неочікувано добру здатність інгібують Syk. Представлений винахід здійснений на підставі цих даних. Представлений винахід полягає у створенні нової сполуки, що описується приведеною нижче загальною формулою (І) і її солей: де R1 означає -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13 або -CR14R15R11, R11 означає Н, фенілкарбоніл, тієніл, що необов'язково містить як замісник групу COOR111 (R111 означає Н або (С1-С6)-алкіл), піримідил, (С2-С6)-алкеніл, імідазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)алкіл, триазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, тетразоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, тіадіазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, піролідиніл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, циклогексеніл, лінійний або розгалужений (С1-С10)-алкіл, що необов'язково містить як замісники R112, R113 і/або R114, (С3-С10)-циклоалкіл, що необов'язково містить як замісники R112, R113 і/або R114, феніл, що необов'язково містить як замісники R115, R116 і/або R117, піридил, що необов'язково містить як замісники R115, R116 і/або R117, або 9- - 10-членний ненасичений конденсований цикл, що необов'язково містить до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що включає Ν, Ο і с, і необов'язково містить як замісник R118, R112 означає галоген, аміногрупу, -COOR112a (R112a означає Η або (С1-С6)-алкіл), -CO-NH-СН3, -CO-NH(CH2)pCN, (де p означає ціле число, рівне 0-6), -NH-COOR1123, піразиніл, тетразоліл, дигідротіофеніл, морфоліно, піперидино, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, індоліл, піридиніл, тіофеніл або феніл, що необов'язково містить від одного до трьох замісників, вибраних із групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, гідроксил, (С1-С6)-алкоксил, і тригалогензаміщений (С1-С6)-алкіл, R113 означає галоген, гідроксил або (С1-С6)-алкоксикарбоніл, R114 означає галоген, R115 означає Н, галоген, аміногрупу, гідроксил, нітрогрупу, ціаногрупу, (С1-С6)-алкоксил, карбоксил, (С1С6)алкоксикарбоніл, (С1-С6)-алкілкарбоніл, морфоліно-(С1-С6)-алкоксил, карбокси-(С1-С6)-алкоксил, тригалогензаміщений метил, тригалогензаміщений метоксил, лінійний або розгалужений (С1-С10)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R115a, (С3-С10)-циклоалкіл, що необов'язково містить як замісник R115a, тетразоліл, амідино, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d або (C2C6)-алкеніл, що необов'язково містить як замісник -COOR115e, R115a означає один або два замісники, вибрані із групи, що включає карбоксил, морфоліно, морфолінокарбоніл, аміногрупу, гідроксил, ціаногрупу, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, карбамоїл, що необов'язково містить як замісник ціано-(С1-С6)-алкіл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, -NHSO2-CH3, тетразоліл, дигідрооксазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, і 9- - 10-членний ненасичений конденсований цикл, що містить один атом N і необов'язково містить як замісник =O, R115b означає Η або (С1-С6)-алкіл, R115c означає Н, аміно-, (С1-С6)-алкіламіно-, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, амідино, морфоліно-(С1-С6)алкілкарбоніл, карбокси-(С1-С6)-алкілкарбоніл або лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить один або два замісники, вибрані із групи, що включає гідроксил, феніл, морфоліно, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, (С1-С6)-алкіл і гідрокси-(С1-С6)-алкілзамещену аміногрупу, (С1-С6)алкоксикарбоніл і карбоксил, або R115b і R115c разом із сусіднім атомом N утворюють 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один атом N або О на додаток до сусіднього атома N і необов'язково містить як замісник (С1-С6)алкіл, R115d означає гідроксил, гідрокси-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, гідроксикарбоніл-(С1-С6)-алкіл або (С1-С6)алкоксикарбоніл-(С1-С6)-алкіл, R115e означає водень або (С1-С6)-алкіл, R116 означає Н, (С1-С6)алкоксил, (С1-С6)-алкіл, галоген або карбамоїл, R117 означає Н, галоген або (С1-С6)-алкоксил, R118 означає один - три замісники, вибрані із групи, що включає (С1-С6)-алкіл, аміногрупу, (С1-С6)алкоксил, -COOR118a (R118a означає Η або (С1-С6)-алкіл) і =О, R12 означає (С1-С6)-алкіл), -(CH2)n-OH, -(CH2)n -CN (n=0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6), -CO-(С1-С6)-алкіл або -(С2-С6)алкеніл, R13 співпадає з R11, або R12 і R13 разом із сусіднім атомом N утворюють 4- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що на додаток до сусіднього атома N може містити або може не містити 1 гетероатом, вибраний із групи, що включає О, N і S, це 4- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язкове утворює спіроутворення з діоксациклопентаном, або воно необов'язково сконденсовано з бензолом, і/або воно необов'язково містить один або два замісники, вибрані з групи, що включає (С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)-алкіл, гідроксил, гідрокси-(С1-С6)-алкіл, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбоніл, карбамоїл, феніл, галогензаміщений феніл, (С1С6)-алкоксизаміщений феніл, (С1-С6)-алкілзаміщений феніл, нітрофеніл, гідроксифеніл, (С1-С6)алкілкарбонілфеніл, (С1-С6)-алкоксикарбонілфеніл, піридил, що необов'язково містить як замісник CF3, піримідил, С3-7-циклоалкіл, діоксоланіл, піперидино, галогензаміщений фенілкарбоніл, фурилкарбоніл, ціанофупу, диметиламіногрупу, бензил, оксогрупу, піперонілметил, галогензаміщений дифенілметил і трифторкарбоніламіногрупу, R14 і R15 є однаковими або різними і означають Н, (С1-С10)-алкіл, гідроксил, гідрокси-(С1-С6)-алкіл, ціано(С1-С6)-алкіл, (С3-С10)-циклоалкіл, (С2-С10)-алкеніл або (С1-С6)-алкілкарбоніл; Υ означає СН або Ν; R2 означає Н, (С1-С6)-алкіл, карбамоїл або -COOR21, де R21 означає Η або (С1-С6)-алкіл; R3 означає тієніл, піридил, що необов'язково містить як замісники галоген або (С1-С6)-алкоксил, нафтил, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкоксил, феніл, сконденсований з діоксаном, феніл, сконденсований з діоксациклопентаном, або феніл, що необов'язково містить від одного до трьох замісників, вибраних із групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, нітро-, аміногрупу, гідроксил, (С1-С6)алкілтіоїл, -OR31, -OR32, -NR33R34 i-SO2R35, де R31 і R32 є однаковими або різними і означають (С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, (С2С6)-алкеніл, ди[(С1-С6)-алкіл]-амінокарбоніл, (С1-С6)-алкіламінокарбоніл, -SO2-R311 або лінійний або розгалужений (С1-С6)алкіл, що необов'язково містить як замісник R312, цикло-(С3-С7)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R312, R311 означає (С1-С6)-алкіл, аміно-, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміно-(С1-С6)-алкіламіно-, (С1-С6)-алкоксикарбоніл(С1-С6)-алкіламіногрупу або 5- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить до 2 гетероатомів N, S і/або О і необов'язково містить як замісники (С1-С6)-алкіл або карбоксил, R312 означає (С1-С6)-алкоксил, галоген, феніл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкоксил, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, (С1-С6)-алкіл і гідрокси-(С1-С6)-алкілзамещену аміногрупу, або 5- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить до 2 гетероатомів N, S і/або О і необов'язково містить від одного до трьох замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С6)-алкіл, карбамоїл і ди[(С1-С6)-алкіл]аміногрупу, R33 означає Η або (С1-С6)-алкіл, R34 означає карбокси-(С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)-алкілкарбоніл або (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R341, де R341 означає диметиламіногрупу, (С1-С6)алкоксил, морфоліно, феніл, (С1-С6)-алкілзаміщений піперазиноїл, оксопіролідиноїл або імідазоліл, або -NR33R34 утворюють 5- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить ще один гетероатом, вибраний із групи, що включає N, S і О, і необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, R35 означає аміно-, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміно-(С1-С6)-алкіламіногрупу, піперазиноїл, що необов'язково містить як замісники гідрокси-(С1-С6)-алкіл або (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксикарбоніл-(С1С6)алкіламіногрупу, морфоліно, піперидино, що необов'язково містить як замісники карбоксил або (С1-С6)алкіл, або гідрокси-(С1-С6)-алкіламіногрупу, або її таутомерні або стереоизомерні форми, або її прийнятні з фізіологічної точки зору солі. Неочікувано виявлено, що сполуки представленого винаходу, мають чудову здатність інгібувати тірозинкіназу Syk. Тому вони є особливо підходящими для використання як інгібітори тірозинкінази Syk і, зокрема, для виготовлення лікарського препарату або лікарської композиції, що може бути застосовна для лікування захворювань, що залежать від тірозинкінази Syk. Точніше, оскільки сполуки, що відповідають даному винаходу, інгібують активність тірозинкінази Syk, вони придатні для лікування і профілактики наступних захворювань, що залежать від активності тірозинкінази Syk: що викликаються алергійною або запальною реакцією, до яких відносяться алергійні захворювання, такі як астма, алергійний риніт, атопічний дерматит, харчова алергія, контактна алергія, кропивниця, кон'юнктивіт і весняний катар; аутоімунних захворювань, таких як хронічний ревматоїдний артрит, системна червона вовчанка і псоріаз; виразкові захворювання, у тому числі виразковий коліт; фіброзні захворювання; пухлин і т.д. Сполуки, що відповідають даному винаходу, також придатні для лікування і попередження наступних захворювань: захворювань, викликаних імунною відповіддю, включаючи, у залежності від захворювання реципієнта, відторгнення або приживлення при трансплантації органа; захворювань, викликаних обумовленою антитілами клітинозалежною цитотоксичністю, таких як аутоіммуна гемолітична анемія, важка міастенія; тромб, викликаний аглютинацією тромбоцитів; ожиріння; і хвороби Альцгеймера, оскільки всі ці зазначені захворювання також зв'язані з активністю тірозинкінази Syk. Переважними сполуками формули (І) є такі, в яких: R1 означає -OR11, -SR11, -NHR11 або -NR12R13, R11 означає Н, фенілкарбоніл, тієніл, що необов'язково містить як замісник групу COOR111 (R111 означає Η або (С1-С6)-алкіл), піримідил, (С2-С6)-алкеніл, імідазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)алкіл, триазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, тетразоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, тіадіазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, піролідиніл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, циклогексеніл, лінійний або розгалужений (С1-С10)-алкіл, що необов'язково містить як замісники R112, R113 і/або R114, (С3-С10)-циклоалкіл, що необов'язково містить як замісники R112, R113 і/або R114, феніл, що необов'язково містить як замісники R115, R116 і/або R117, піридил, що необов'язково містить як замісники R115, R116 і/або R117, або 9- - 10-членний ненасичений конденсований цикл, що необов'язково містить до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що включає N і с, і необов'язково містить як замісник R118, R112 означає галоген, аміногрупу, -COOR112a (R112a означає Η або (С1-С6)-алкіл), -CO-NH-СН3, -CO-NH(CH2)рCN, -NH-COOR112a, піразиніл, тетразоліл, дигідротіофеніл, морфоліно, піперидино, ди[(С1-С6)-алкіл] аміногрупу, індоліл, піридиніл, тіофеніл або феніл, що необов'язково містить один замісник, вибраний із групи, що включає галоген, гідроксил, (С1-С6)-алкоксил і тригалогензаміщений метил, R113 означає галоген, гідроксил або (С1-С6)-алкоксикарбоніл, R114 означає галоген, R115 означає Н, галоген, аміногрупу, гідроксил, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбоніл, (С1-С6)-алкоксил, (С1-С6)-алкілкарбоніл, морфоліно-(С1-С6)-алкоксил, карбокси-(С1-С6)алкоксил, тригалогензаміщений метил, тригалогензаміщений метоксил, лінійний або розгалужений (С1-С10)алкіл, що необов'язково містить як замісник R115a, (С3-С10)-циклоалкіл, що необов'язково містить як замісник R115a, тетразоліл, амідино, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d або (С2-С6)-алкеніл, що необов'язково містить як замісник COOR115e, R115a означає один або два замісники, вибрані із групи, що включає карбоксил, морфоліно, морфолінокарбоніл, аміногрупу, гідроксил, ціаногрупу, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, карбамоїл, що необов'язково містить як замісник ціано-(С1-С6)-алкіл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, -NHSO2-CH3, тетразоліл, дигідрооксазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, і 9- - 10-членний ненасичений конденсований цикл, що містить один атом N і необов'язково містить як замісник =О, R115b означає Η або (С1-С6)-алкіл, R115c означає Н, аміно-, (С1-С6)-алкіламіно-, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, амідино, морфоліно-(С1-С6)алкілкарбоніл, карбокси-(С1-С6)-алкілкарбоніл або лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить один або два замісники, вибрані із групи, що включає гідроксил, феніл, морфоліно, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, (С1-С6)-алкіл і гідрокси-(С1-С6)-алкілзамещену аміногрупу, (С1С6)алкоксикарбоніл і карбоксил, або R115b і R115c разом із сусіднім атомом N утворюють 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один атом N або О на додаток до сусіднього атома N, і необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, R115d означає гідроксил, гідрокси-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, гідроксикарбонт-(С1-С6)-алкіл або (С1-С6)алкоксикарбоніл(С1-С6)алкіл, R115e означає водень або (С1-С6)-алкіл, R116 означає Н, (С1-С6)-алкоксил, (С1-С6)-алкіл, галоген або карбамоїл, R117 означає Н, галоген або (С1-С6)-алкоксил, R118 означає один - три замісники, вибрані із групи, що включає (С1-С6)-алкіл, аміногрупу, (С1-С6)алкоксил, -COOR118a (R118a означає Η або (С1-С6)-алкіл) і =О, R12 означає (С1-С6)-алкіл, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (q=0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6), -CO-(С1-С6)-алкіл або -(С2-С6)алкеніл, R13 співпадає з R11, або R12 і R13 разом із сусіднім атомом N утворюють 4- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що на додаток до сусіднього атома N може містити або може не містити 1 гетероатом, вибраний із групи, що включає О, N і S, це 4- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково утворює спіроутворення з діоксациклопентаном, або воно необов'язково сконденсовано з бензолом, і/або воно необов'язково містить один або два замісники, вибрані з групи, що включає (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкілкарбоніл, гідроксил, гідрокси-(С1-С6)-алкіл, карбоксил, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, карбамоїл, феніл, галогензаміщений феніл, (С1С6)-алкоксизаміщений феніл, (С1-С6)-алкілзаміщений феніл, нітрофеніл, гідроксифеніл, (С1-С6)алкілкарбонілфеніл, (С1-С6)-алкоксикарбонілфеніл, піридил, що необов'язково містить як замісник CF3, піримідил, С3-7циклоалкіл, діоксоланіл, піперидино, галогензаміщений фенілкарбоніл, фурилкарбоніл, ціаногрупу, диметиламіногрупу, бензил, оксогрупу, піперонілметил, галогензаміщений дифенілметил і трифторкарбоніламіногрупу, Υ означає СН або Ν; R2 означає Н, (С1-С6)-алкіл або карбамоїл; R3 означає тієніл, піридил, що необов'язково містить як замісники галоген або (С1-С6)-алкоксил, феніл, сконденсований з діоксаном, феніл, сконденсований з діоксациклопентаном, або феніл, що необов'язково містить від одного до трьох замісників, вибраних із групи, що включає галоген, (С1-С6)-алкіл, нітро-, аміногрупу, гідроксил, (С1-С6)-алкілтіоїл, -OR31, -OR32, -NR33R34 і -SO2R35, де R31 і R32 є однаковими або різними і означають нітрогрупу, (С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)алкоксикарбоніл, (С2-С6)-алкеніл, ди[(С1-С6)-алкіл]-амінокарбоніл, (С1-С6)-алкіламінокарбоніл, -SO2-R311 або лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R312, цикло-(С3-С7)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R312, R311 означає (С1-С6)-алкіл, аміно-, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміно-(С1-С6)алкіламіно-, (С1-С6)-алкоксикарбоніл(С1-С6)-алкіламіногрупу, 5- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить до двох гетероатомів N, S і/або О і необов'язково містить як замісники (С1-С6)-алкіл або карбоксил, R312 означає один замісник, вибраний із групи, що включає (С1-С6)-алкоксил, галоген, феніл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкоксил, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, (С1-С6)-алкіл і гідрокси-(С1С6)-алкілзамещену аміногрупу, або 5- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить до 2 гетероатомів N, S і/або О і необов'язково містить як замісники (С1-С6)-алкіл, карбамоїл або ди[(С1-С6)-алкіл]аміногрупу, R33 означає Η або (С1-С6)-алкіл, R34 означає карбокси-(С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R341, де R341 означає диметиламіногрупу, (С1-С6)-алкоксил, морфоліно, феніл, (С1-С6)-алкілзаміщений піперазиноїл, оксопіролідиноїл або імідазоліл, або -NR33R34 утворюють морфоліно, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, тіазинаноїл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, піперидино, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)алкіл, або піролідиноїл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, R35 означає аміно-, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміно-(С1-С6)-алкіламіно-, гідрокси-(С1-С6)-алкіламіно-, (С1-С6) алкоксикарбоніл-(С1-С6)-алкіламіногрупу, морфоліно, піперазиноїл, що необов'язково містить як замісники гідрокси-(С1-С6)-алкіл або (С1-С6)-алкіл, або піперидино, що необов'язково містить як замісник карбоксил, або їх таутомерна або стереоізомерна форма, або їх прийнятна з фізіологічної точки зору сіль. Більш переважними сполуками формули (І) є такі, в яких: R1 означає -OR11, -SR11 або -NHR11, R11 означає феніл, що необов'язково містить як замісники R115, R116 і/або R117, піридил, що необов'язково містить як замісники R115, R116 і/або R117, або 9- - 10-членний ненасичений конденсований цикл, що необов'язково містить до 3 атомів N, і необов'язково містить як замісник R118, R115 означає Н, галоген, аміногрупу, гідроксил, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбоніл, (С1-С6)-алкоксил, (С1-С6)-алкілкарбоніл, морфоліно-(С1-С6)-алкоксил, карбокси-(С1-С6)алкоксил, тригалогензаміщений метил, тригалогензаміщений метоксил, лінійний або розгалужений (С1-С10)алкіл, що необов'язково містить як замісник R115a, або (С3-С10)-циклоалкіл, що необов'язково містить як замісник R115a, тетразоліл, амідино, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, SR115d або (С2-С6)-алкеніл, що необов'язково містить як замісник -COOR115e, R115a означає один або два замісники, вибрані із групи, що включає морфоліно, морфолінокарбоніл, аміногрупу, гідроксил, ціаногрупу, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, карбамоїл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, -NH-SO2-CH3, дигідрооксазоліл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, і 9- - 10-членний ненасичений конденсований цикл, що містить один атом N і необов'язково містить як замісник =O, R115b означає Η або (С1-С6)-алкіл, R115c означає Н, аміногрупу, амідино, морфолiно-( С1-С6)-алкілкарбоніл, карбокси-(С1-С6)-алкілкарбоніл або лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить один або два замісники, вибрані із групи, що включає гідроксил, феніл, морфоліно, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, (С1-С6)-алкіл і гідрокси-(С1-С6)алкілзамещену аміногрупу, (С1-С6)-алкоксикарбоніл і карбоксил, або R115b і R1150 разом із сусіднім атомом N утворюють 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один атом N або О на додаток до сусіднього атома N і необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, R115d означає (С1-С6)-алкіл, гідроксил, гідрокси-(С1-С6)-алкіл, гідроксикарбоніл-(С1-С6)-алкіл або (С1-С6)алкоксикарбоніл-(С1-С6)-алкіл, R115e означає водень або (С1-С6)-алкіл, R116 означає Н, (С1-С6)-алкоксил, (С1-С6)-алкіл, галоген або карбамоїл, R117 означає Н, галоген або (С1-С6)-алкоксил, R118 означає (С1-С6)-алкіл, аміногрупу, (С1-С6)-алкоксил, -COOR118a (R118a означає Η або (С1-С6)-алкіл), або =О (моно- або ди-), Υ означає СН або Ν; R2 означає Н; R3 означає феніл, що необов'язково містить від одного до трьох замісників, вибраних із групи, що включає -OR31, -OR32 і -NR33R34, де R31 і R32 є однаковими або різними і означають лінійний або розгалужений (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R312, цикло-(С3-С7)-алкіл, що необов'язково містить як замісник R312, R312 означає один замісник, вибраний із групи, що включає (С1-С6)-алкоксил, галоген, феніл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкоксил, ди[(С1-С6)-алкіл]-аміногрупу, (С1-С6)-алкіл і гідрокси-(С1С6)-алкілзамещену аміногрупу, або 5- - 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить до 2 гетероатомів N, S і/або О і необов'язково містить як замісники (С1-С6)-алкіл, карбамоїл або ди[(С1-С6)-алкіл]аміногрупу, R33 означає Η або (С1-С6)-алкіл, R34 означає (С1-С6)-алкіл, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкоксил, або -NR33R34 утворюють морфоліно, що необов'язково містить як замісник (С1-С6)-алкіл, або їх таутомерна або стереоізомерна форма, або їх прийнятна з фізіологічної точки зору сіль. Найбільш переважними сполуками, що відповідають даному винаходу, є наступні: [7-(3,4-диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іл]-(1Н-індазол-6-іл)амін; 2-[7-(3,4-диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]бензамід; 2-[7-(3,4-диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]-5-метоксибензамід; 2-[7-(3,4-диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]-бензолсульфонамід; [7-(3,4-диметоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]піримідин-5-іл]-(1Н-індазол-6-іл)амід; 4-аміно-2-[7-(3,4-диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]бензамід; (7-(3-метокси-4-[(2-метоксиетил)метиламіно]феніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іл)-(4-метоксифеніл)амін; [7-(3-метокси-4-морфолін-4-ілфеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іл]-п-толіламін; (2-метансульфонілфеніл)-(7-(3-метокси-4-[(2-метоксиетил)-метиламіно]-феніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5іл]амін; 2-[7-(3-метокси-4-морфолін-4-ілфеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]нікотинамід; 2-[7-(3-метокси-4-морфолін-4-ілфеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]бензамід; (2-метансульфонілфеніл)-[7-(3-метокси-4-морфолін-4-ілфеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іл]амін; 4-[7-(3-метокси-4-морфолін-4-ілфеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]фенол; [7-(3-метокси-4-морфолін-4-ілфеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іл]-(4-метоксифеніл)-амін; і 2-[7-(3,4-диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5-іламіно]нікотинамід або їх таутомерна або стереоізомерна форма, або їх прийнятна з фізіологічної точки зору сіль. Сполуки формули (І) або їх солі, що відповідають даному винаходу, можна одержати описаними нижче способами [А]-[Д] (але способи одержання не обмежуються тільки ними): [А] Сполуку (la): де R2 є такими, як визначено вище; І означає 0, 1 або 2; R11’ означає (С1-С6)-алкіл; і R30 означає необов'язкові замісники в положеннях 1, 2 і/або 3 фенільної групи, включаючи водень, ОМе, галоген і/або морфоліно, або її сіль можна одержати, наприклад, у такий спосіб. Сполуку 1, необов'язково заміщений бензонітрил, мається у продажу або її можна синтезувати по стандартних методиках, виходячи зі звичайних хімічних реагентів. Для одержання сполуки, у якому в положенні С-7 знаходяться не такі групи, як у формулі (ІІа), сполуки 1 можна замінити на тієнілнітрил, необов'язково заміщений нафтилнітрил, необов'язково заміщений піридилнітрил, фенілнітрил, сконденсований з діоксаном, або фенілнітрил, сконденсований з діоксациклопентаном. Сполуку 2 можна одержати по реакції сполуки 1 з аніоном CH3CN, який утворюється шляхом обробки ацетонітрилу основою, наприклад ДІЛ (діізопропіламід літію). Реакцію можна проводити у використовуваних як розчинники етерах, таких як діетиловий етер і ТГФ (тетрагідрофуран), протягом ночі при температурі від 78°С до кімнатної. Сполуку 3 можна одержати по реакції сполуки 2 з тіосечовиною у присутності основи, наприклад, алкоксиду натрію при нагріванні протягом ночі в спирті, що використовується як розчинник. Сполуку 4, в якій R11’ означає (С1-С6)-алкіл, можна одержати алкілуванням сполуки 3. Алкілування можна здійснити шляхом обробки в підходящому розчиннику сполуки 3 алкілгалогенідом, таким як С2Н5І, СН3І, С2Н5Вr і СН3Вr, у присутності основ, наприклад, неорганічних основ, таких як NaHCO3 і Na2CO3, або органічної основи, такого як триетиламін, при кімнатній температурі протягом часу від 2г до протягом ночі. Сполуку 5 можна одержати шляхом обробки сполуки 4 за допомогою 2-5 еквівалентів галогенованого ацетальдегіду, наприклад, бромацетальдегиду, або галогенованого ацеталю, наприклад, бромацеталю, або еквівалентних їм сполук. Реакцію можна проводити, наприклад, у суміші ТГФ-вода шляхом нагрівання протягом періоду часу від 3г до протягом ночі. Альтернативно, сполуку 4 можна обробити альфа-галогензамiщеним кетоном або еквівалентною йому сполукою і в кінцевому рахунку одержати 2'-заміщену сполуку формули (І), що відповідає даному винаходу. Сполуку 6 одержували окислюванням сполуки 5 по звичайних методиках. [Б] Сполуку формули (Іb), представленої нижче: де R30’ означає необов'язкові замісники в положеннях 1, 2 і/або 3 фенільної групи, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) SO2R35 (де R35 є таким же, як визначено вище), можна одержати шляхом зміни R30 у приведеній вище формулі (Іа), по стандартним методикам, виходячи із звичайних хімічних реагентів. [В] Проміжні продукти, призначені для наступних модифікацій Зазначені вище сполуки (Іа) і (Іb) можна гідролізувати і одержати представлену нижче проміжну сполуку 7: де R31 і R30’ є такими, як визначено вище. Реакцію можна провести, обробляючи сполуку (Іа) або (Іb) водним розчином основи в кількості 2-5 еквівалентів на моль (наприклад, NaOH або КОН) у метанолі або етанолі при нагріванні протягом 5-6г. Сполуку (llа): (де L - група, що відходить, яка може являти собою, наприклад, атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду; (С6-С10)-арилсульфонілокси групу, наприклад, бензолсульфонілокси, полісульфонілокси або п-толуолсульфонілокси; і (С1-С4)-алкілсульфонілокси групу, наприклад, метансульфонілокси і т.д.) можна одержати за реакцією сполуки 7 з підходящим галогенуючим агентом (наприклад, РОСІ3, РСІ 5, SOCI 2 і т.д.) або відповідним сульфонілхлоридом і т.д. у присутності основи. [Г] Загальна методика одержання проміжного продукту, представленого формулою (lIb), і його солей, використана при одержанні сполуки формули (І) і її солей, приведена нижче. де R30 і L є такими, як визначено вище. Сполуки формули (lIb) можна синтезувати за наступною схемою: Сполуку 10 можна одержати по реакції 2,4-дихлорпіримідину (сполуки 9) з ариллітієвим реагентом, що утворюється in situ при обробці галогеніду ароматичної сполуки (наприклад, хлориду, броміду, йодиду) нбутиллітієм. Реакцію можна провести в етерному розчиннику (такому як діетиловий етер або ТГФ) при температурі від -78 до 50 °С протягом 5-24г. (Галогеніди ароматичних сполук маються в продажу або їх можна синтезувати по стандартним методикам, виходячи зі звичайних хімічних реагентів). Сполуку 11 можна одержати шляхом обробки сполуки 10 гідратом гідразину або безводним гідразином у підходящому розчиннику (наприклад, СНСІ 3, ТГФ і т.д.). Реакцію можна провести шляхом обробки сполуки 10 5-10 еквівалентами гідрату гідразину або безводного гідразину в СНСІ 3 або ТГФ при температурі від 0 до 100°С протягом 5-24г. Сполуку 12 можна одержати по реакції сполуки 11 з карбоновою кислотою або естером орто-кислоти. Реакцію можна провести з використанням карбонової кислоти або естеру орто-кислоти як розчинника при температурі від 50 до 200°С протягом 3-20г. Сполуку 13 (де L = арил- або алкілсульфонілоксил) можна одержати по реакції сполуки 12 з відповідним сульфонілхлоридом у присутності основи. Сполуку 13 (де L = галоген) можна одержати по реакції сполуки 12 з відповідним галогенуючим реагентом (наприклад, РОСІ3, РСІ 5, SOCI 2 і т.д.) у присутності основи. Реакцію звичайно можна провести (але не обмежуючи цими умовами) з використанням галогенуючого реагенту як розчинника при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 3-5г. [Ґ] Сполука (Іе): де R2, R3, і Υ є такими, як визначено вище, і R1’ означає -OR11, -NHR11, -SR11’’, -SO2R11’’, -SOR11’’ або NR12R13 (де R11, R12 і R13 є такими, як визначено вище; R11’’ співпадає з R11, але не є (С1-С6)-алкілом), або його сіль можна одержати, наприклад, по реакції сполуки, представленої загальною формулою (II): де Y, R2, R3 і L є такими, як визначено вище, або його солі з сполукою, представленою загальною формулою (III): HR1’ (III) або його сіллю. Реакцію можна провести без розчинника або в розчиннику, у число яких входять, наприклад, спирти, такі як метанол і етанол; етери, такі як діоксан, діетиловий етер і тетрагідрофуран (ТГФ); ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як диметилформамід (ДМФА) і диметилацетамід; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, і ін. Необхідна кількість сполуки, представленої формулою (III) або її солі, на 1моль сполуки, представленої формулою (II) або його солі, при використанні в реакції звичайно становить від 1/5 до 5моль, а переважно приблизно від 1/2 до 2моль. Температуру реакції можна відповідним чином встановити в залежності від сполук, що вступають у реакцію. Температура реакції звичайно (але без обмежень) дорівнює приблизно від 10 до 200°С, а переважно - приблизно від 20 до 100°С. Звичайно реакцію можна проводити протягом 30хв. - 48г, а переважно - протягом 1-24г. Деякі реакції з успіхом можна проводити в присутності основи. Приклади основ включають гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію або гідрид калію; алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію або етоксид натрію; гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію або гідроксид калію; карбонати, такі як карбонат натрію або карбонат калію; і гідрокарбонати, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію; органічні аміни, такі як триетиламін. [Д] Альтернативно, сполуки приведеної нижче формули (If): де R2, R3, R11, R14 і R15 є такими, як визначено вище, можна одержати по реакції сполуки, що представлена формулою (II), з реагентом Грин'яра або за відомими стандартними методиками. Якщо сполука, що представлена формулою (І), або її сіль має таутомери і/або стереоізомери (наприклад, геометричні ізомери і конформаційні ізомери), то в обсяг представленого винаходу включені кожен окремий ізомер і суміші. Якщо сполука, що представлена формулою (І), або її сіль містить у своїй структурі асиметричний атом вуглецю, то в обсяг представленого винаходу включені їх оптично активні сполуки і рацемічні суміші. Типові солі сполук, що представлені формулою (І), включають солі одержані по реакції сполук, що відповідають даному винаходу, з неорганічною або органічною кислотою або з неорганічною або органічною основою. Такі солі відомі під назвою кислотноадитивні солі і основноадитивні солі, відповідно. Кислоти, що утворять кислотноадитивні солі, включають неорганічні кислоти, такі як (без обмежень) сірчану кислоту, фосфорну кислоту, хлорводневу кислоту, бромводневу кислоту, йодводневу кислоту і т.д., і органічні кислоти, такі як (без обмежень) п-толуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, п-бромфенілсульфонову кислоту, вугільну кислоту, бурштинову кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, оцтову кислоту і т.д. Основноадитивні солі включають солі, одержані з неорганічних основ, таких як (без обмежень) гідроксид амонію, гідроксид лужного металу, гідроксиди лужноземельних металів, карбонати, бікарбонати і т.д., і органічних основ, таких як (без обмежень) етаноламін, триетиламін, трис(гідроксиметил)амінометан і т.д. Приклади неорганічних основ включають гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію і т.д. Сполуку, що відповідає даному винаходу, або її солі в залежності від замісникиів, що вона містить, можна модифікувати з одержанням нижчих алкілових естерів або інших відомих естерів; і/або гідратів або інших сольватів. Ці естери, гідрати і сольвати включені в обсяг представленого винаходу. Сполуку, що відповідає даному винаходу, можна призначати в пероральних формах, таких як (без обмежень) звичайні таблетки і таблетки з ентеросолюбільним покриттям, капсули, пігулки, порошки, гранули, еліксири, настойки, розчини, суспензії, сиропи, тверді і рідкі аерозолі і емульсії. Їх також можна призначати в парентеральних формах, таких як (без обмежень) внутрішньовенні, внутрішньочеревинні, підшкірні, внутрішньом'язові і аналогічні форми, відомі середньому фахівцю в області фармацевтики. Сполуку, що відповідає даному винаходу, можна призначати у внутрішньоназальній формі шляхом місцевого застосування підходящих внутрішньоназальних розчинників або через шкіру з використанням системи черезшкірного введення, що добре відома середньому фахівцю в даній області техніки. Режими дозування при використанні сполук, що відповідають даному винаходу, вибираються середнім фахівцем у даній області техніки з урахуванням великої кількості факторів, включаючи (без обмежень) вік, вага, стать і стан реципієнта, тяжкість патологічного стану, що піддається лікуванню, спосіб уведення, рівень метаболізму і екскреторні функції реципієнта, дозована форма, що використовується, природа сполуки і її солі, щ використовується. Сполуки, що відповідають даному винаходу, переважно формують перед введенням з одним або більшою кількістю прийнятних з фармацевтичної точки зору наповнювачів. Наповнювачі являють собою інертні речовини, такі як (без обмежень) носії, розріджувачі, ароматизатори, підсолоджувачи, змащуючі агенти, солюбілізатори, суспендуючі агенти, зв'язуючі агенти, що сприяють деструкції таблетки, і капсулюючі матеріали. Ще одним варіантом здійснення представленого винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку, що відповідає даному винаходу, і один або більшу кількість прийнятних з фармацевтичної точки зору наповнювачів, що сумісні з іншими компонентами композиції і не спричиняють шкідливого впливу на її реципієнта. Фармацевтичні композиції, що відповідають даному винаходу, одержували шляхом об'єднання ефективної з терапевтичної точки зору кількості сполук, що відповідають даному винаходу, з одним або більшою кількістю прийнятних з фармацевтичної точки зору наповнювачів. При виготовленні композицій, що відповідають даному винаходу, активний компонент можна змішати з розріджувачем або помістити в носій, що може являти собою капсулу, саше, паперовий або інший контейнер. Носій може виступати як розріджувач, що може являти собою твердий, напіврідкий або рідкий матеріал, що виступає як розріджувач, або може знаходитися у вигляді таблеток, пігулок, порошків, коржиків, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолей, мазей, що містять, наприклад, до 10мас.% активної сполуки, капсул з м'якого і твердого желатину, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильно упакованих порошків. При використанні для перорального введення активний компонент може поєднуватися з пероральним, нетоксичним, прийнятним з фармацевтичної точки зору носієм, таким як (без обмежень) лактоза, крохмаль, сахароза, глюкоза, карбонат натрію, маніт, сорбіт, карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, метилцелюлоза і т.д.; необов'язково, разом з реагентами, що забезпечують деструкцію таблеток, такими як (без обмежень) кукурудзяний крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт, ксантанова камедь, альгінова кислота і т.д.; і, необов'язково, зв’язуючими агентами, наприклад (без обмежень), желатином, натуральними цукрами, бета-лактозою, кукурудзяними підсолоджувачами, природними і синтетичними камедями, акацією, трагакантовою камеддю, альгінатом натрію, карбоксиметилцелюлозою, поліетиленгліколем, восками і т. п.; і, необов'язково, змазуючими агентами, наприклад (без обмежень), стеаратом магнію, стеаратом натрію, стеариновою кислотою, олеатом натрію, бензоатом натрію, ацетатом натрію, хлоридом натрію, тальком і т.д. Порошкоподібні форми носія можуть являти собою тонкозмелену тверду речовину, що змішана з тонкозмеленим активним компонентом. Активний компонент можна змішати з носієм, що має зв'язуючу здатність, у необхідних співвідношеннях і ущільнити, так щоб форма і розмір відповідали вимогам, що ставлять до виготовлення таблеток. Переважно, що порошки і таблетки містили від приблизно 1 до приблизно 99мас.% активного компонента, що являє собою нову композицію, що відповідає даному винаходу. Підходящими твердими носіями є магнієва сіль карбоксиметилцелюлози, низькоплавкі воски і масло какао. До стерильних рідких композицій відносяться суспензії, емульсії, сиропи і еліксири. Активний компонент можна розчинити або суспендувати у прийнятному з фармацевтичної точки зору носії, такому як стерильна вода, стерильний органічний розчинник або суміш стерильної води зі стерильним органічним розчинником. Активний компонент також можна розчинити в підходящому органічному розчиннику, наприклад, водному розчині пропіленгліколю. Інші композиції можна виготовити шляхом диспергирования тонкозмеленого активного компонента у водному розчині крохмалю або натрієвій солі карбоксиметилцелюлози, або в підходящій олії. Композиція може знаходитися у вигляді одиничної дозованої форми, що являє собою окремий елемент, що містить одиничну дозу, придатну для введення в людину або в інших ссавців. Одинична дозована форма може являти собою капсулу або таблетки або деяку кількість капсул або таблеток. "Одинична доза" означає заздалегідь задану кількість активної сполуки, що відповідає даному винаходу, що, відповідно до розрахунку, разом з одним або більшою кількістю наповнювачів, створює необхідний терапевтичний вплив. Кількість активного компонента, що міститься в одиничній дозі, може мінятися або встановлюватися таким чином, щоб вона становила від приблизно 0,1 до приблизно 1000мг або більше відповідно до конкретного лікування, що проводиться. Типові пероральні дози, що відповідають даному винаходу, при їх використанні для забезпечення зазначеного впливу, будуть мінятися в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 100мг/кг/добу, переважно - від приблизно 0,1 до 30мг/кг/доба, а найбільш переважно - від приблизно 0,5 до приблизно 10мг/кг/добу. Для випадку парентерального введення в загальному випадку показано, що сприятливо вводити кількості, що становлять від приблизно 0,001 до 100мг/кг/добу, переважно - від 0,01 до 1мг/кг/добу. Сполуки, що відповідають даному винаходу, можна призначати у вигляді однієї добової дози або ж повну добову дозу можна призначати у вигляді розділених доз, що приймаються два, три або більшу кількість разів на добу. Зрозуміло, при призначенні у вигляді черезшкірних форм уведення відбувається безупинно. Вплив сполук, що відповідають даному винаходу, досліджено за допомогою приведених нижче аналізів і фармакологічних досліджень. [Аналіз інгібування тірозинкінази Syk] (1) Одержання білка Syk Фрагмент кДНК, що кодує відкриту рамку зчитування Syk людини, клонували з повної ДНК ліній Raji (American Type Culture Collection) В-клітин лимфоми Беркітта (людини) з використанням методу полімеразної ланцюгової реакції із зворотною транскриптазою. Для конструювання вектора переносу бакуловіруса фрагмент кДНК вбудовували у рАс2Т (Pharmingen, San Diego, CA). Потім вектор разом з переведеним у лінійну форму бакуловірусом (BaculoGoldÔ, Pharmingen) використовували для трансфекції клітин Sf21 (Invitrogen, San Diego, CA). Одержаний рекомбінантний бакуловірус клонували і ампл'іфікували у клітинах Sf21. Клітини Sf21 інфікували цим ампліфікованим вірусом, що має великий титр, і одержували хімерний білок кінази Syk, злитий із глутатіон-S-трансферазою (GST). Одержаний GST-Syk очищали на колонці з глутатіоном (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) відповідно до інструкції виробника. За допомогою електрофорезу в поліакриламідному гелі з використанням додецилсульфату натрію (SDS-PAGE) було показано, що чистота білка становить більш 90%. (2) Синтез пептиду Потім за допомогою синтезатора пептидів синтезували пептидний фрагмент із 30 залишків, що містить два тірозинових залишки, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKQ. Потім N-кінець цього фрагмента біотинілювали і одержували біотинільований активуючий петлевий пептид (АП). (3) Визначення активності тірозинкінази Syk Усі реагенти розбавляли буферним розчином для аналізу кінази Syk [50мМ Тріс-НСІ [Тріс = тріс(гідроксиметиламіно)метан] (рН=8,0), 10мМ MgCI 2, 0,1мМ Na3VO4, 0,1% БСА (бичачий сироватковий альбумін), 1мМ ДТТ (дитіотреітол)]. Спочатку в усі лунки 96-лункового планшета поміщали суміш (35мкл), що містить 3,2мкг GST-Syk і 0,5мкг АП. Потім у кожну лунку додавали 5мкл досліджуваної сполуки в присутності 2,5% диметилсульфоксиду (ДМСО). Для ініціювання реакції кінази до цієї суміші додавали 300мкм АТФ (аденозинтрифосфату). Кінцева реакційна суміш (50мкл) містила 0,65нм GST-Syk, 3мкм АП, 30мкм АТФ, досліджувану сполуку, 0,25% ДМСО і буферний розчин для аналізу кінази Syk. Суміш 1г інкубували при кімнатній температурі і реакцію зупиняли додаючи 120мкл термінуючого буферного розчину (50мМ Тріс-НСІ (рН=8,0), 10 мМ ЕДТО (етилендіамінтетраоцтова кислота), 500мМ NaCI, 0,1% БСА). Суміш переносили у лунки, покриті стрептавідином, і для зв'язування системи біотин-АП з вмістом лунок інкубували при кімнатній температурі протягом 30хв. Після триразового промивання лунок сольовим розчином, що містить Тріс, як буферну добавку, (50мм Тріс-НСІ (рн=8,0), 138мМ NaCI, 2,7мМ КСІ), а також 0,05% Tween-20, додавали 100мкл розчину антитіл, що містив 50мМ Тріс-НСІ (рН=8,0), 138мМ NaCI, 2,7мМ КСІ, 1% БСА, 60нг/мл моноклонального антитіла 4G10 (Upstate Biotechnology) проти фосфотірозину, попередньо міченого європієм за допомогою набору реагентів, що виготовлені компанією Amersham Pharmacia, і 60хв. інкубували при кімнатній температурі. Після промивання додавали 100мкл посилюючого розчину (Amersham Pharmacia Biotech) і визначали флуоресценцію з розділенням у часі за допомогою многоканального лічильника ARVO (Wallac Oy, FinlaHB) при довжинах хвиль 340нм збудження і 615нм для емісії з затримкою, що дорівнює 400мс, і проміжками, рівними 400мс. [Аналіз інгібування кінази Src] (1) Одержання Src і її субстрату Використовували кіназу Src людини, що виготовляється компанією Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY). Використовували фрагмент кДНК, що кодує z-ланцюг рецептора Т-клітин (Zeta), одержаний з бібліотеки кДНК Jurkat. Потім Zeta у вигляді гібридного білка експресували з полігістидиновою міткою (His-Zeta) у Е. соIі і очищали за допомогою нікелевої смоли так, як це описано в інструкції до набору для очищення гістидиновой мітки (Novagen, Madison, Wl). His-Zeta розбавляли за допомогою ТБС (ізотонічного розчину хлориду натрію, що містить Тріс як буферну добавку) і одержували розчин з концентрацію 10мкг/мл. Одержаний розчин (100мкл) поміщали в усі лунки нікелевого планшету. Для того щоб покрити поверхні лунок за допомогою His-Zeta, планшети інкубували протягом ночі при 4°С. Після триразового промивання планшета за допомогою 0,05% розчину Tween-20, що містить ТБС, у кожну лунку нікелевого планшета, покритого His-Zeta, поміщали по 35мкл реакційної суміші, що містить 0,1нг Src. Потім у кожну лунку додавали 5мкл досліджуваної сполуки в присутності 2,5% ДМСО. Для ініціювання реакції кінази до цієї суміші додавали 10мкл АТФ 100мкМ. Кінцева суміш містила 0,1нг Src, досліджувану сполуку, 0,25% ДМСО, 10мкМ АТФ у буферному розчині для аналізу кінази Src [50мМ N-2гідроксиетилпiперазин-N-2-етансульфонової кислоти (Hepes) (рН=7,4), 10мМ МgСІ2, 0,125% БСА]. Цю суміш при обережному струшуванні 45хв. інкубували при кімнатній температурі і реакцію зупиняли промиванням лунок. Для реєстрації фосфорилювання His-Zeta додавали 100мкл розчину антитіл, що містить мічені європієм антитіла 4G10, і досліджували флуоресценцію з розділенням у часі так, як зазначено вище. [Дослідження вивільнення гексозамінідази з клітин RBL-2H3] Клітини RBL-2H3 тримали в мінімально необхідному середовищі, до якого додана 15% фетальна теляча сироватка (ФТС), натрієва сіль пеніциліну G (100Ед./мл) і стрептоміцинсульфат (100Ед./мл). У кожну лунку 96-лункового планшета засівали по тридцять дві тисячі (3,2x104) клітин і культивували більш 24г у присутності 0,3мкг/моль розчину моноклонального мишачого анти-ДНФ (динітрофенол) IgE (SPE-7: SigmaAldrich Corp., St. Louis, MO). Після обережного промивання лунок буферним розчином на основі PIPES (пiперазин-N,N-бic-2-етансульфонова кислота) (25мМ PIPES, 125мМ NaCI, 2,7мМ КСІ, 5,6мМ глюкози, 1мМ СаСІ 2, 0,1% БСА, рН=7,4) лунки обробляли досліджуваними сполуками (45мкл) у присутності 0,3% ДМСО протягом 15хв. при 37°С, а потім активували за допомогою 5мкл ДНФ-спряженого бичачого сироваткового альбуміну (ДНФ-БСА, Sigma-Aldrich) з концентрацією 0,1мкг/мл протягом ще 45хв. при 37°С. Надосадкову рідину (20мкл) відокремлювали і для визначення кількості гексозамінідази, що вивільнилася, інкубували з рівним об'ємом 1мМ п-нітрофеніл-b-D-глюкозамінідази в 0,1Μ цитраті натрію (рН=4,5) протягом 1г при 37°С. Реакцію гексозамінідази зупиняли шляхом додавання 200мкл суміші 0,1Μ Nа2СО3/0,1Μ NaHCO3 (рН=10) i для визначення кількості гексозамінідази, що вивільнилася, вимірювали поглинання при 410нм. [Дослідження пасивної шкірної анафілаксії (ПША) у пацюків] Самців пацюків лінії Wistar у віці 6 тижнів при слабкій анестезії сенсибілізували на виголених спинах шляхом внутрішкірного (ВК) введення 50мкл 0,1мкг/мл розчину моноклонального мишачого анти-ДНФ IgE (SPE-7). Через 24г мишей провокували шляхом внутрішньовенного введення 1моль сольового розчину, що містить 0,6мг ДНФ-БСА (30) (LSL CO., LTD) і 0,005г барвника Evans blue. Досліджувані сполуки уводять внутрішньобрюшинно (ВБ) за 0,5г до ін'єкції антигену. Пацюків, яких не сенсибілізували, не провокували і яким не вводили досліджувані сполуки, використовували у якості сліпої (контрольної) групи, а пацюків, яких сенсибілізували, провокували і яким уводили розріджувач, використовували для визначення впливу при відсутності інгібування. Через 30хв. після провокування пацюків умертвляли і видаляли шкіру зі спини. Барвник, що утримувався шкірою, Evans blue, екстрагували формамідом протягом ночі при 63°С. Потім для визначення оптичної щільності барвника, що просочився, вимірювали поглинання при 620нм. Ступінь інгібування ПША, виражену у відсотках, викликаного сполуками, що відповідають даному винаходу, розраховували у такий спосіб: Інгібування, %={(середнє значення, одержане з використанням розріджувача - значення для зразка)/(середнє значення, одержане з використанням розріджувача - середнє значення для контрольної групи)}х100. [Анафілактичний бронхоспазм у пацюків] Самців пацюків лінії Wistar у віці 6 тижнів сенсибілізували шляхом внутрішньовенного (ВВ) уведення 10мкг анти-ДНФ IgE, SPE-7, і через добу мишей провокували шляхом внутрішньовенного введення 0,3моль сольового розчину, що містить 1,5мг ДНФ-БСА (30) під анестезію уретаном (1000мг/кг, ВБ) і галламіном (50мг/кг, ВВ). У трахею вводять наконечник для штучного дихання (2мл/вдих, 70вдихів/хв.). Тиск роздування легень (ТРЛ) вимірюють через відвід наконечника, з'єднаного з манометром. Зміни ТРЛ відбивають зміни і опори, і обсягу легень при змінах тиску. Для оцінки дії лікарських препаратів кожен лікарський препарат уводять ВВ за 5хв. до провокування. Результати досліджень, виконаних in vitro, приведені нижче в таблицях Прикладів. Дані приведені для сполук, одержаних твердофазним синтезом, тому вони відповідали чистоті, що становить приблизно від 40 до 90%. З практичних міркувань сполуки зведені в групи, що відповідали наступним чотирьом класам активності: IC50=A£0,5мкМ