Похідні тетрагідроізохінолілсульфонамідів, їх одержання й застосування в терапії

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 84771 атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С1-3моноалкіламіно, С2-6-діалкіламіно, С1-3-алкілу або С1-3-алкокси; атом азоту також за необхідності може бути заміщений С1-3-алкілом, у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, а також у вигляді гідрату або сольвату, за винятком сполуки, в якій R1 і R2 являють собою атоми водню, В являє собою диметиламіногрупу й -(С)n- являє собою етиліденову груп у. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: n дорівнює 2, 3 або 4; і R1 являє собою атом водню або С1-2-алкіл; і R2 являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С5-6циклоалкіл, за необхідності заміщені замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з фенілу, С3-6 N , , , або циклічний амін, зв'язаний по вуглецю із групою -NR1-(C)n-, вибраний із азиридину, азетидину, піролідину, піперидину й морфоліну; причому групи R3, R4 і R5, а також циклічний амін, за необхідності можуть бути заміщені, у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, а також у вигляді гідрату або сольвату. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що, коли В являє собою групу NR3R4 і R3 і R4 утворюють разом С 1-6-алкіліден, С2-8-алкеніліден, С1-3алкіліден-О-С 1-3-алкіліден або С1-3-алкіліденN(R5)-С1-3-алкіліден або коли В являє собою циклічний амін, В вибраний з наступних гр уп: N N N або , або N N або , N або , N R5 , O або , N циклоалкілу, С1-2-пергалогеналкілу, С1-3галогеналкілу або С 1-3-алкокси; причому феніл за необхідності може бути заміщений замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С1-3-моноалкіламіно, С26-діалкіламіно, С 1-3-алкілу, С 1-2-пергалогеналкілу, С1-3-галогеналкілу, С1-3-алкокси або С 1-3алкілідендіоксигрупи; і В являє собою групу NR3R4, де: R3 і R4 являють собою незалежно один від одного С1-4-алкіл; або у випадку, коли R3 і R4 являють собою разом С 1-6алкіліден, С2-8-алкеніліден, С1-3-алкіліден-О-С 1-3алкіліден або С1-3-алкіліден-N(R5)-С1-3-алкіліден, В являє собою групу: N N N N або , або . 4. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, яка відрізняється тим, що вона являє собою: N-[3-(диметиламіно)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+/-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(діетиламіно)пропіл]-N-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 2-бензил-N-[3-(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 2-(циклопропілметил)-N-[3-(діетиламіно)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 4 N N R5 N O , , , 2-(циклогексилметил)-N-[3-(діетиламіно)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+/-)-N-[3-(2-метилпіперидин-1-іл)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(3,6-дигідропіридин-1(2H)-iл)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-ізопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-(2-тієнілметил)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-(3-тієнілметил)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 2-циклoгeкcил-N-[3-(дieтилaмiнo)пpoпiл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+/-)-2-(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин2-іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; N-[3-(2,5-дигiдpo-1H-пipoл-1-iл)пpoпiл]-2-мeтил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(4-бензилпіперазин-1-іл)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-(3-піролідин-1-іл)пропіл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; N-[3-(диметиламіно)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 2-(циклогексилметил)-N-(3-піролідин-1-ілпропіл)1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+/-)-2-(циклопропілметил)-N-[2-(1-метилпіролідин2-іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; (+/-)-2-бензил-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+/-)-2-(4-ізопропілбензил)-N-[2-(1-метилпіролідин2-іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; (+/-)-2-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 5 84771 (-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+)-2-(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; (-)-2-(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, також як і у вигляді гідрату або сольвату; (+/-)-2-(4-бромбензил)-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; (+/-)-2-(2,5-диметоксибензил)-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; (+/-)-2-(2-метилбутил)-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-теграгідроізохінолін-7сульфонамід; (+/-)-2-(3-метоксибензил)-)-N-[2-(1-метилпіролідин2-іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; (+/-)-2-(3,5-диметилбензил)-)-N-[2-(1мстилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід. 5. Сполука формули II: O O Pg (C)n S N N B R1 , ІІ Об'єктом даного винаходу є похідні сульфонамідів, їх одержання й застосування в терапії, зокрема, для лікування порушень, при яких поліпшення стану забезпечується модуляцією Н 3рецепторів гістаміну, таких, як ожиріння, діабет і захворювання центральної нервової системи, такі як порушення сну й безсоння. Відповідно, першим об'єктом даного винаходу є сполуки, які відповідають формулі І: де: n може приймати значення від 1 до 6; -(C)n- являє собою С 1-6-алкіліден, за необхідності заміщений замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з атома галогену, груп гідрокси, нітро, ціано, аміно, С1-3-моноалкіламіно, С2-6-діалкіламіно або С1-3-алкокси; R1 являє собою: атом водню; С1-6-алкіл; R2 являє собою: атом водню; 6 де Pg являє собою атом водню або захисну групу і -(С)n- і R1 має такі ж значення, як і визначені в п. 1, а В являє собою груп у NR3R4, де R3 і R4 мають такі ж значення, як і визначені в п. 1; або циклічний амін, зв'язаний по вуглецю із групою -NR1-(C)n-, вибраний з азиридину, азетидину, піролідину, піперидину або морфоліну; причому групи R3, R4, а також циклічний амін, за необхідності можуть бути заміщені так само, як визначено в п. 1. 6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль, сольват або гідрат і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 7. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-4 або її солі, сольвату або гідрату для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування ожиріння й діабету. 8. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-4 або її солі, сольвату або гідрату для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як порушення сну й безсоння, нарколепсія, хвороба Альцгеймера й інші деменції, хвороба Паркінсона, порушення уваги у дітей з гіперкінетичним синдромом, порушення пам'я ті й здатності до навчання, епілепсія, шизофренія, помірні когнітивні порушення, депресія, тривожні стани, статеві дисфункції, запаморочення й транспортна хвороба. С1-6-алкіл або С 3-6-циклоалкіл, за необхідності заміщені замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С1-3-моноалкіламіно, C2-6-діалкіламіно, С1-2пергалогеналкілу, С1-3-галогеналкілу, C1-3-алкокси, С3-6-циклоалкілу, моноциклічного гетероарилу, такого, як тієніл, фурил або піроліл, або арилу, такого, як феніл або нафтил; причому арил за необхідності може бути заміщений замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С1-3-моноалкіламіно, С26-діалкіламіно, С 1-3-алкілу, С 1-2-пергалогеналкілу, C1-3-галогеналкілу, С1-3-алкокси або С 1-3алкілідендіоксигрупи; В являє собою: груп у NR3R4, де: - R3 і R4 являють собою незалежно один від одного С1-6-алкіл, атом водню; або - R3 і R4 являють собою спільно С 1-6-алкіліден, С2-8-алкеніліден, С1-3-алкіліден-О-С 1-3-алкіліден або С1-3-алкіліден-N(R5)-С1-3-алкіліден, де R5 являє собою атом водню, С1-3-алкіл або С1-6алкілкарбоніл, причому ці групи С1-3-алкіл і С 1-6алкілкарбоніл можуть бути заміщені атомом галогену, гідрокси, С1-3-алкокси, нітро, ціано або аміно; або циклічний амін, зв'язаний по вуглецю із групою –NR1-(С)n-, такий, як азиридин, азетидин, піролідин, піперидин або морфолін; 7 84771 причому групи R3, R4, а також циклічний амін, за необхідності можуть бути заміщені замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з фенілу, бензилу, атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С1-3моноалкіламіно, С2-6-діалкіламіно, C1-3-алкілу або С1-3-алкокси; атом азоту за необхідності може бути заміщений C1-3-алкілом. У рамках даного винаходу мають на увазі, що: - Сх-z означає вуглецевий ланцюжок, що може містити від x до z а томів вуглецю, наприклад, С1-3 означає вуглецевий ланцюжок, що може містити від 1 до 3 атомів вуглецю; - алкіл означає аліфатичну насичену лінійну або розгалужену груп у; наприклад, С1-4-алкіл являє собою насичений лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюжок, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, зокрема, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил і т.д .; термін С х-уалкіліден означає лінійний або розгалужений двовалентний Сх-у-алкіл; термін С 2-8-алкеніліден означає ненасичений лінійний або розгалужений двовалентний Сх-у-алкіл; - Сх-у-алкокси означає аліфатичну насичену лінійну або розгалужену алкоксигрупу, що містить від x до у атомів вуглецю; - атом галогену означає фтор, хлор, бром або йод; - С1-3-моноалкіламіно означає однозаміщену аміногрупу, заміщену С1-3-алкілом; - С2-6-діалкіламіно означає двозаміщену аміногруп у, заміщену двома С1-3-алкілами; - С1-2-пергалогеналкіл означає С1-2-алкіл, у якому всі атоми водню заміщені атомами галогену; - С1-3-галогеналкіл означає С 1-3-алкіл, у якому щонайменше один атом водню заміщений атомом галогену. Сполуки формули І можуть містити один або кілька асиметричних атомів вуглецю. Вони можуть, таким чином, існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери, діастереоізомери, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, становлять частину даного винаходу. Сполуки загальної формули І можуть існувати у вигляді вільних основ або кислотно-адитивних солей, які рівною мірою становлять частину даного винаходу. У ці солі згідно із даним винаходом включають як солі фармацевтично прийнятних кислот, так і солі мінеральних і органічних кислот, застосування яких дозволяє здійснювати відповідне розділення або кристалізацію сполук формули І. Ці солі можуть бути отримані способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, взаємодією сполуки формули І у вигляді основи з кислотою у відповідному розчиннику, такому, як спиртовий розчин або органічний розчинник, з наступним відділенням реакційного середовища, що містить ці солі, випарюванням розчинника або фільтруванням. Сполуки формули І можуть існувати так само у вигляді гідратів або сольватів, а саме, у вигляді асоціатів або комбінацій з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати й сольвати становлять рівною мірою частину винаходу. 8 У рамках даного винаходу під захисною групою Pg розуміють групу, що, з одного боку, захищає в ході синтезу функціональну груп у, таку, як гідрокси або аміногрупа, і, з іншого боку, дозволяє відновлювати функціональну гр упу без зміни наприкінці синтезу. Приклади захисних гр уп, а також способи введення й видалення захисних груп, наведені у виданні "Protective Groups in Organic Synthesis 3 th Ed.", Greene et Wuts [John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999]. Об'єктом даного винаходу рівною мірою є сполуки, вибрані з наступних підгруп, де: - n дорівнює 2, 3 або 4; і/або - R1 являє собою атом водню або групу С 1-2алкіл; і/або - R2 являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С5-6-циклоалкіл, за необхідності заміщені замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з фенілу, С3-6циклоалкілу, С1-2-пергалогеналкілу, С1-3галогеналкілу або С 1-3-алкокси; причому феніл за необхідності може бути заміщений замісниками в числі від 1 до 4, вибраними з атома галогену, гідрокси, нітро, піано, аміно, С1-3-моноалкіламіно, С26-діалкіламіно, С 1-3-алкілу, С 1-2-пергалогеналкілу, С1-3-галогеналкілу, С1-3-алкокси або С 1-3алкілідендіоксигрупи; і/або - В являє собою: груп у NR3R4, де: - R3 і R4 являють собою незалежно один від одного С1-4-алкіл; або - у випадку, коли R3 і R4 являють собою разом С1-6-алкіліден, С2-8-алкеніліден, С1-3-алкіліден-О-С 13-алкіліден або С 1-3-алкіліден-N(R5)-С 1-3-алкіліден, В являє собою групу: або циклічний амін, зв'язаний по вуглецю із групою –NR1 -(С)n-, такий, як азиридин, азетидин, піролідин, піперидин або морфолін; причому групи R3, R4 і R5, а також циклічний амін, за необхідності можуть бути заміщені; і, зокрема, з підгрупи, де n, R1, R2 і В мають такі ж значення, як і визначені раніше. Зокрема, коли В являє собою групу NR3R4 і R3 і R4 утворюють разом С 1-6-алкіліден, С2-8алкеніліден, С1-3-алкіліден-О-С 1-3-алкіліден або С 13-алкіліден-N(R5)-C 1-3-алкіліден або коли В являє собою циклічний амін, тоді В вибирають із наступних гр уп: Іншим об'єктом даного винаходу є наступні сполуки: 1. N-[3-(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 2. (+/-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 3. N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 4. N-[3-(діетиламіно)пропіл]-N-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 9 84771 5. 2-бензил-N-[3-(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 6. 2-(циклопропілметил)-N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; 7. 2-(циклогексилметил)-N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; 8. (+/-)-N-[3-(2-метилпіперидин-1-іл)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 9. N-[3-(3,6-дигідропіридин-1(2H)-іл)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 10. N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-ізопропіл1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 11. N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-(2-тієнілметил)1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 12. N-[3-(діетиламіно)пропіл]-2-(3-тієнілметил)1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 13. N-[3-(2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 14. 2-циклогексил-N-[3-(діетиламіно)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 15. (+/-)-2-(циклогексилметил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 16. N-[3-(2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл)пропіл]-2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 17. N-[3-(4-бензилпіперазин-1-іл)пропіл]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 18. N-(3-піролідин-1-ілпропіл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 19. N-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 20. N-[3-(диметиламіно)пропіл]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 21. 2-(циклогексилметил)-N-(3-піролідин-1ілпропіл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; 22. (+/-)-2-(циклопропілметил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 23. (+/-)-2-бензил-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамід; 24. (+/-)-2-(4-ізопропілбензил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 25. (+/-)-2-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 26. (+)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 27. (-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 28. (+)-2-(циклогексилметил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 29. (-)-2-(циклогексилметил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 30. (+/-)-2-(4-бромбензил)-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 10 31. (+/-)-2-(2,5-диметоксибензил)-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 32. (+/-)-2-(2-метилбутил)-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід; 33. (+/-)-2-(3-метоксибензил)-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід і 34. (+/-)-2-(3,5-диметилбензил)-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід. Другим об'єктом даного винаходу є способи одержання сполук формули І згідно з даним винаходом. Так, сполуки формули І можуть бути отримані способами, наведеним на схемі 1. За способом, наведеним на схемі 1, сполуки формули І, де R2 відрізняється від атома водню, одержують реакцією відновлення аміну, приводячи у взаємодію вторинний амін формули І, де R2 являє собою H, з альдегідом або кетоном формули III, де гр упи R6 і R7 у результаті взаємодії утворюють спільно групу R2, таку ж, як і визначена для формули І. Сполуки формули І, де R2 являє собою атом водню, можуть бути отримані видаленням захисної групи із сполуки формули II згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Наприклад, для сполук формули II у тому випадку, коли Pg є групою трифторацетил, видалення захисної групи може бути здійснене в присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат натрію або калію, аміак або гідроксид барію, у протонному розчиннику, такому, як вода, метанол або сумішах таких розчинників, при температурі в інтервалі від 0 до 100°C. Як альтернатива, видалення захисної групи із сполук формули II у тому випадку, коли Pg є групою трифторацетил, може бути здійснене в присутності кислоти, такої, як, наприклад, соляна кислота, у протонному або апротонному розчиннику, такому, як вода, метанол, етанол, етилацетат або суміш таких розчинників, при температурі в інтервалі від 0 до 100°C. Пояснення до способу наведені в прикладах. Сполуки, вихідні для формули II, можуть бути отримані за схемою 2 або синтезовані згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки. 11 84771 Відповідно до цієї схеми сполуки формули II, де n, R1 і В такі ж, як і визначені для формули І, можуть бути отримані взаємодією аміну формули V, де R1 і В такі ж, як і визначені для формули І, із сульфонілхлоридом формули IV, де Pg являє собою відповідну захисну гр уп у, таку, як, наприклад, трифторацетамід, з утворенням похідного сполуки типу суль фонаміду формули II згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, взаємодія може бути здійснена в протонному або апротонному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, дихлорметан, етилацетат, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил або суміш таких розчинників, при температурі в інтервалі від 0 до 100°C у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, натрію, діізопропілетиламін або триетиламін. Як альтернатива, сполуки формули II можуть бути отримані реакцією Міцунобу відповідно до схеми 3. Відповідно до цього альтернативного варіанта сульфонамід формули VII, де гр упа R1 така ж, як і визначена для формули І, приводять у взаємодію з аміноспиртом формули VIII, де n і В такі ж, як і визначені раніше. Взаємодія може бути здійснена традиційним чином у присутності реактиву Міцунобу, такого, як азопохідне сполуки, наприклад, діетилазодикарбоксилат, діізопропілазодикарбоксилат, дитрет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'(азодикарбоніл)дипіперидин або N,N,N',N'тетраметилазодикарбоксамід, і фосфіну, наприклад, трифенилфосфіну або трибутилфосфіну. Взаємодія може бути здійснена в апротонному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або діоксан або суміші таких розчинників, при температурі в інтервалі від 0 до 100°C з одержанням сполуки формули II. Сульфонамід формули VII, де гр упа R1 така ж, як і визначена для формули І, може бути отриманий взаємодією аміну формули VI, де група R1 така ж, як і визначена для формули І, із сульфонілхлоридом формули IV, де Pg являє собою відповідну захисну гр уп у, таку, як, наприклад, трифторацетамід, згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, взаємодія може бути здійснена в протонному або апротонному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, дихлорметан, етилацетат, Ν,Νдиметилформамід, ацетонітрил або суміші таких розчинників, при температурі в інтервалі від 0 до 12 100°C у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, натрію, діізопропілетиламін або триетиламін. Вихідні сполуки формули IV і аміни формул V і VIII є безпосередньо в продажу або можуть бути синтезовані згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки або з літературних джерел. Наприклад, діаміни формули V, де n дорівнює 3, можуть бути отримані відповідно до схеми 4. За цим способом сполуки формули V, де n дорівнює 3, R1 є атомом водню й В являє собою аміногрупу, можуть бути отримані реакцією приєднання між аміном формули X, де R3 і R4 такі ж, як і визначені раніше, і акрилонітрилом формули IX з утворенням похідного сполуки типу амінонітрилу формули XI згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки, з наступним відновленням нітрилу. Відновлення може бути здійснене способами, відомим фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, у присутності гідриду діізобутилалюмінію при температурі в інтервалі від -70 до 40°C в апротонному розчиннику, такому, як дихлорметан, толуол або суміш таких розчинників; відновлення може бути здійснене також у присутності відновника, такого, як водень, у присутності каталізатора, такого, як платина, паладій або нікель Ренею, у розчиннику, такому, як метанол або етилацетат, з одержанням сполуки формули V, де n дорівнює 3, R1 є атомом водню й В являє собою аміногрупу. Сполуки формули V, де R1 являє собою групу С 1-6-алкіл, можуть бути отримані алкілуванням сполуки формули V, отриманої раніше, згідно з традиційними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Об'єктом даного винаходу є рівною мірою сполуки формули II, коли Pg являє собою захисну груп у або атом водню, як проміжні сполуки для одержання сполуки формули І. Наступні приклади наводяться для ілюстрації відповідних способів і методик одержання згідно з даним винаходом, не обмежуючи меж формули винаходу. Приклад 1. Гідрохлорид N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду 1.1. Гідрохлорид (+/-)-N-[2-(1-метилпіролідин2-іл)етил]-2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду Розчин 5,00г (0,015моль) 2-(2,2,2трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонілхлориду й 2,00г (0,015моль) (+/-)-2-(1метилпіролідин-2-іл)-етиламіну в 50мл дихлорметану перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрують досуха. Тверду 13 84771 речовину, що утворилася, очищають хроматографією на колонці із силікагелем сумішшю дихлорметан/метанол (97:3), як елюентом, з одержанням 4,30г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. Rdt (вихід від теоретичного): 62% PF (температура плавлення) = аморфна речовина 1.2. Гідрохлорид (+/-)-N-[2-(1-метилпіролідин2-іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду Розчин 4,30г (0,0094моль) 2-(2,2,2трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонамідо-[2-(1-метил-піролідин-2-іл)етил]гідрохлориду в 50мл метанолу, насиченого хлористим воднем, нагрівають протягом дванадцяти годин при 60°C. Суміш охолоджують і тверду речовину, що утворилася, відфільтровують, промивають метанолом і сушать. Одержують 2,00г необхідного продукту у ви гляді білої твердої речовини. Rdt: 65% PF = 209-212°C ЯМР 1H (ДМСО-d6) δ (м.ч.): 7,9 (1H, т), 7,7 (2Н, д), 7,5 (1H, д), 4,3 (2Н, с), 3.6 (5Н, м), 3,1 (3Н, м), 2,9 (2Н, м), 2,7 (3Н, м), 2,1 (IH, м), 1,9 (3Н, м), 1,6 (2Н, м), 2.7 (3Н, с), 2,9 (2Н, т). 1.3. Гідрохлорид (+) або (-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду Сполуку, отриману на стадії 1.2, розділяють препаративною хроматографією на хіральній фазі з одержанням згаданих у підзаголовку енантіомерів. У досліді розділення 15,00г (+/-)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду здійснено на системі препаративної ВЕРХ PROCHROM LC50 з нерухомою фазою CHIRALPCK AD і рухомою фазою, утвореною сумішшю ізогексан/етанол/метанол (80%:10%:10%)+0,2% діетиламіну, з одержанням 5,39г правообертального продукту у вигляді білого порошку з енантіомерною чистотою на хіральній фазі 99,67% і 4,89г лівообертального продукту у вигляді білого порошку з енантіомерною чистотою на хіральній фазі 99,48%. Обидва продукти перетворені у відповідні гідрохлориди обробкою ізопропанолом, насиченим хлористим воднем. Правообертальний енантіомер: PF = 114117°С; W20D = +16 (с = 0,5; метанол) Лівообертальний енантіомер: PF = 115-117°С; [a]20D = -16 (с = 0,5; метанол) Приклад 2. Оксалат (2:1) (+/-)-2(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду] До розчину 2,02г (0,0063моль) (+/-)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамідо-[2-(1метилпіролідин-2-іл)-етилу] і 0,70г (0,0063моль) 14 циклогексанкарбоксальдегіду в 100мл метанолу додають 0,32г (0,0003моль) паладію на вуглеці з вмістом 10%. Розчин гідрують протягом 24 годин у гідрогенізаторі Пара при тиску 45 фунт/кв. дюйм. Каталізатор видаляють фільтруванням і відфільтрований розчин випарюють досуха. Отриману неочищену маслоподібну речовину (2,90г) очищають хроматографією на колонці із силікагелем сумішшю дихлорметан/метанол (95:5), що використовується як елюент. Одержують необхідний продукт (1,62г.; 62%) у вигляді маслоподібної речовини. Отриману маслоподібну речовину розчиняють в 20мл етанолу, потім додають 0,77г (0,0086моль) щавлевої кислоти, розчиненої в 15мл етанолу. Осад відфільтровують і промивають холодним етанолом. Одержують 2,01г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. Rdt: 86% PF= 142-147°C ЯМР 1H (ДМСО-d6) δ (мл.): 7,5 (2Н, м), 7,29 (1H, м), 3,84 (2Н, с), 3,35 (2Н, м), 3,1 (1H, м), 2,9 (1H, м), 2,8 (2Н, с), 2,7 (1H, м), 2,6 (3Н, с), 2,5 (2Н, м), 2,1-1,4 (13Н, м), 1,15 (4Н, м), 0,8 (2Н, м). Приклад 3. Оксалат (1,5:1) (+)-2(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду За способом, аналогічним способу прикладу 2, з 1,00г (0,0031 моль) (+)-Ν-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду й 0,35г (0,0031моль) циклогексанкарбоксальдегіду в 50мл метанолу як вихідних продуктів одержують 0,46г основи, що потім перетворюють у відповідний полуторний гідрооксалат у вигляді твердої білої речовини. Rdt: 20% PF= 134-140°C [α]20D = +12 (с = 0,5; метанол) Приклад 4. Оксалат (2:1) (-)-2(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду За способом, аналогічним способу прикладу 2, з 1,00г (0,0031моль) (-)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду й 0,35г (0,0031моль) циклогексанкарбоксальдегіду в 50мл метанолу як вихідні продукти одержують 0,90г основи, що потім перетворюють у відповідний дигідрооксалат у вигляді твердої білої речовини. Rdt: 27% PF-133-138°C [α]20D = -8 (с = 0,5; метанол) Приклад 5. Оксалат (2:1) 2-бензил-N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду 5.1. Гідрохлорид N-[2-(3-діетиламінопропіл)-2(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін7-сульфонаміду 15 84771 Розчин 1,00г (0,0031моль) 2-(2,2,2трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонілхлориду й 0,61г (0,0047 моль) Ν,Νдіетил-Ν-амінопропіламіну в 25мл дихлорметану перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрують досуха й отриману маслоподібну речовину очищають хроматографією на колонку із силікагелем сумішшю дихлорметан/метанол (97:3), що використовується як елюент. Одержують 1,27г. Rdt: 97% PF = маслоподібна речовина 5.2. Гідрохлорид N-[(3-діетиламіно)пропіл]1,2,354-тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду Розчин 5,39г (0,013моль) гідрохлориду N-[2-(3діетиламінопропіл)-2-(2,2,2-трифторацетил)1,2,3,4-тетрагідроізохшолін-7-сульфонаміду, розчиненого в 60мл метанолу, насиченого хлористим воднем, нагрівають протягом дванадцяти годин при 60°C. Суміш охолоджують і тверду речовину, що утворилася, відфільтровують, промивають метанолом і сушать. Залишок розчиняють у водному розчині гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують декілька разів діетиловим ефіром. Органічні фракції поєднують і сушать над безводним сульфатом магнію. Отриману маслоподібну речовину (2,80г) використовують без додаткового очищення. Rdt: 67% PF = маслоподібна речовина 5.3. Оксалат (2:1) 2-бензил-]-N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду До суспензії 0,45г (0,0014моль) N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду й 0,149г (0,0014моль) бензальдегіду в 12мл тетрагідрофурану додають 1,5мл оцтової кислоти. Суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі й потім додають 0,14г (0,0021моль) ціаноборогідриду натрію. Суміш перемішують протягом ночі. Концентрують досуха, залишок обробляють водою й промивають діетиловим ефіром. Водну фазу підлуго вують до рН=10 і екстрагують декілька разів діетиловим ефіром. Органічні фракції поєднують і сушать над безводним сульфатом магнію. Отриману маслоподібну речовину очищають хроматографією на колонці із силікагелем сумішшю дихлорметан/метанол (95:5), що використовується як елюент. Одержують необхідний продукт (0,13г.; 22%) у вигляді маслоподібної речовини. Отриману маслоподібну речовину розчиняють в 5мл етанолу, потім додають 0,06г (0,0007моль) щавлевої кислоти, розчиненої в 5мл етанолу. Осад відфільтровують і промивають холодним етанолом. Одержують 0,12г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. Rdt: 63% PF = 91-103°C ЯМР 1H (ДМСОd6) δ (м.ч.): 7,5-7,1 (8Н, м), 3,52 (2Н, д), 2,9-2,5 (14Н, м), 1,5 (2Н, м), 0,9 (6Н, т) Приклад 6. Гідрохлорид N-[3(діетиламіно)пропіл]-N-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду 16 6.1. N-[2-(3-діетиламінопропіл)-N-метил-2(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3»4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід До розчину 0,91г (0,0021моль) N-[2-(3діетиламінопропіл)-2-(2,2,2-трифторацетил)1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонаміду (отриманого за способом, описаним на стадії 5.1 прикладу 5) в 17мл диметилформаміду, о холодженого до 0°C, додають 0,09г (0,0022моль) дисперсії гідриду натрію (60%) у мінеральному маслі. Суміш перемішують протягом години й додають 0,060г (0,0042моль) метилйодиду. С уміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім розчин концентрують досуха. Залишок обробляють водою. Водну фазу екстрагують кілька разів етилацетатом. Органічні фракції поєднують і сушать над безводним сульфатом магнію. Отриману маслоподібну речовину після фільтрування й випарювання розчинника очищають хроматографією на колонці із силікагелем сумішшю дихлорметан/метанол (95:5), як елюентом, з одержанням 0,31г необхідного продукту у вигляді маслоподібної речовини. Rdt: 34% PF = маслоподібна речовина 6.2. N-[2-(3-діетиламінопропіл)-N-метил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід Розчин 0,20г (0,00046моль) N-[2-(3діетиламінопропіл)-N-метил-2-(2,2,2трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду, розчиненого в 10мл метанолу, насиченого хлористим воднем, нагрівають протягом дванадцяти годин при 60°C. Розчин концентрують досуха й залишок обробляють водою. Водну фазу екстрагують кілька разів діетиловим ефіром. Органічні фракції поєднують, сушать над безводним сульфатом магнію й розчин концентрують досуха з одержанням 0,02г необхідного продукту у вигляді маслоподібної речовини. Rdt: 12% PF = маслоподібна речовина ЯМР 1H (ДМСО) δ (м.ч.): 9,67 (1H, з, NH), 7,7 (1H, с), 7,68 (1H, д), 7,5 (1H, д), 4,4 (2Н, с), 3,5-2,9 (12Н, м), 2,7 (3Н, с), 1,9 (2Н, м), 1,15 (6Н, т) Приклад 7. Оксалат (1:1) 2-циклогексил-N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду До суспензії 1,70г (0,0050моль) N-[3(діетиламіно)пропіл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду (отриманого за способом, описаним на стадії 3.2 прикладу 3) і 0,98г (0,0014моль) циклогексанону в 50мл тетрагідрофурану додають 5мл оцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі й потім додають 0,47г (0,0075моль) ціаноборогідриду натрію. 17 84771 Суміш перемішують протягом ночі. Концентрують досуха. Залишок обробляють водою й промивають діетиловим ефіром. Водну фазу підлуговують до рН=10 і екстрагують кілька разів діетиловим ефіром. Органічні фракції поєднують і сушать над безводним сульфатом магнію. Отриману маслоподібну речовину очищають хроматографією на колонці із силікагелем сумішшю дихлорметан/метанол (95:5), як елюентом. Одержують необхідний продукт (0,22г.; 11%) у вигляді маслоподібної речовини. Отриману маслоподібну речовину розчиняють в 5мл етанолу, потім додають розчин 0,11г (0,0012моль) щавлевої кислоти, розчиненої в 5мл етанолу. Осад відфільтровують і промивають холодним етанолом. Одержують 0,32г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. Rdt: 97% PF = 76-83°С ЯМР 1H (ДМСО-d6) δ (м.ч.): 7,6 (2Н, м), 7,4 (1H, м), 4,2 (2Н, с), 3,3 (H, м), 3,0 (H, м), 2,7 (H, м), 2,4 (H, м), 2,0 (H, м), 1,7 (H, м), 1,4 (H, м), 1,1 (H, м) Приклад 8.1-амінопропілпіролін 8.1.1-(2-ціаноетил)піролін До розчину 1,00г (0,0014моль) піроліну в метанолі додають при 0°C 0,95мл (0,0014моль) акри 18 лонітрилу. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі й концентрують досуха з одержанням 1,65 г необхідного продукту у вигляді маслоподібної речовини. Rdt: 93% PF = маслоподібна речовина 8.2. 1-(3амінопропіл)піролін До розчину 1,00г (0,0089моль) 1-(2ціаноетил)піроліну в 20мл дихлорметану додають 0,024г гідриду діізобутилалюмінію у вигляді 1M розчину в толуолі. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин обробляють десятиводним сульфатом натрію. Перемішують протягом півгодини. Неорганічну фазу відфільтровують і фільтрат концентрують досуха з одержанням 1,00г безбарвної маслоподібної речовини. Rdt: 97% PF = маслоподібна речовина ЯМР 1H (CD3Cl) d (м.ч.): 5,75 (2Н, с), 3,47 (4Н, с), 2,75 (2Н, т), 2,56 (2Н, т), 1,69 (2Н, кв) Таблиця, наведена далі, дана для ілюстрації хімічної структури й фізичних властивостей деяких сполук згідно з даним винаходом. Результати елементного мікроаналізу і ЯМР, ІЧ або масспектру підтверджують структур у отриманих сполук. Абревіатурою PF у таблиці позначена температура плавлення сполук формули І. 19 Сполуки формули І згідно з даним винаходом були об'єктом фармакологічних випробувань, які показали їх придатність як терапевтично активних речовин. Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом є антагоністами рецептора гістаміну типу H3. Рецептори типу Н3 відомі фахівцеві в даній галузі техніки і їх терапевтична корисність описана в літературі ["Histamine H 3 receptor antagonists" Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10 (7): 1045-1055]. Так, сполуки формули І згідно з даним винаходом були піддані випробуванням на спорідненість in vitro до нативного рецептора гістаміну типу H3 у мембранному препараті мозку дорослого щура по специфічному зв'язуванню [3Н]-N-aметилгістаміну із цим рецептором відповідно до методик, описаних [Korte А. і ін. у публікації Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979-986 (1990) і West R.E. Jr. і ін. у публікації Мої. Pharmacol. 38, 610-613 (1990)]. Константи Ki для сполук згідно з даним винаходом відносно рецепторів H3 становлять від 0,1нМ до 5,0мкМ і, зокрема, для (+/-)-2(циклогексилметил)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7сульфонаміду (сполуки 15; таблиця 1) Ki становить 0,3нМ. 84771 20 Сполуки формули І згідно з даним винаходом були піддані також випробуванням на утворення сAMP на людському рецепторі гістаміну типу H3, трансфікованому у клітини CHO, по інгібуванню агонізму, викликаного специфічним зв'язуванням R-a-метилгістаміну із цим рецептором, по методиках, описаних [Lovenberg T.W. і ін. у публікації J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 771-778 (2000)]. Концентрації CI50 для сполук згідно з даним винаходом відносно рецепторів гістаміну типу H3 становлять від 0,1нМ до 5,0мкМ. Наприклад, для сполуки 15, включеної в таблицю 1, CI50 становить менше 10нМ, при використанні набору EIA (Amersham) для визначення утворення сАМР, на людському рецепторі гістаміну типу H3, трансфікованим у клітини CHO, по інгібуванню агонізму, викликаного специфічним зв'язуванням R-a-метилгістаміну із цим рецептором. Сполуки згідно з даним винаходом мають селективну активність до рецептора гістаміну типу H3. Дійсно, Кi для зазначених сполук становить більше 7,0мкМ у тесті на спорідненість in vitro на нативному рецепторі гістаміну типу H1 у мембранному препараті мозку дорослого щура по специфічному зв'язуванню [3Н]-піриламіну із цим рецептором по методиках, описаних [Liu Y.Q. і ін. 21 у публікації J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 959 (1994)]. З іншого боку, сполуки формули І згідно з даним винаходом були об'єктом випробувань in vi vo, які показали їх здатність зменшувати прийом їжі щурами, що не одержували їжу протягом 24 годин. Експерименти були здійснені на щурах Wistar. Щури були вміщені окремо в пластмасові прозорі клітки з розмірами 48x26,5x21,5см. Клітки були встановлені в ізольованому від будь-якого шуму місці при температурі від 20 до 22°C з періодом освітлення з 7 годин ранку до 7 годин вечора; щури мали вільний доступ до води і їжі. Перед проведенням експерименту щури не одержували їжу протягом 24 годин при вільному доступі до води. На день проведення експерименту рідинний наповнювач, що містив сполуки згідно з даним винаходом, уводили інтраперитонеально (і.р.) або перорально (р.о.) за 15 або 30 хвилин до дачі відомої кількості їжі (30г). Через кожну годину протягом 6 годин визначали кількість спожитої щуром їжі. Було показано, що активні дози DA50 (мг/кг і.р. або р.о.) для сполук згідно з даним винаходом відносно прийому їжі можуть бути менше 10. Наприклад, (+/-)-2-(4-ізопропілбензил)-N-[2-(1метилпіролідин-2-іл)етил]-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-сульфонамід (сполука 24; таблиця 1) зменшує на 54% прийом їжі до протягом першої години після введення продукту і.р. с дозою 10мг/кг. Результати випробувань показують, що сполуки згідно з даним винаходом дозволяють зменшити прийом їжі тваринами. Таким чином, вони дозволяють контролювати збільшення маси тіла, виліковувати ожиріння або допомагати при зменшенні маси тіла у тварин і так само в людини. Таким чином, даний винахід в одному з інших його аспектів стосується лікарських засобів, що містять сполуки формули І або адитивну сіль цієї сполуки з фармацевтично прийнятною кислотою або також гідрат або сольват сполуки формули І. Ці лікарські засоби знаходять застосування в терапії, зокрема, при лікуванні патологій, при яких антагоністи рецептора гістаміну типу H3 роблять корисну терапевтичну дію. Зокрема, такими патологіями є ожиріння й діабет. Так само, ці сполуки можуть бути використані при лікуванні захворювань центральної нервової системи, таких, як порушення сну й безсоння, нарколепсія, хвороба Альцгеймера й інші деменції, хвороба Паркінсона, порушення уваги в дітей з гіперкінезією, порушення пам'яті й здатності до навчання, епілепсія, шизофренія, помірні когнітивні порушення, депресія й стан тривожності. Стани депресії й тривожності містять у собі, наприклад, стан тривожності випереджального типу (перед хірургічним втручанням, перед лікуванням зубів і т.д.), стан тривожності, обумовлений залежністю або змушеним утриманням від алкоголю, наркотиків, манія, сезонні афективні розлади, мігрені й нудота. Вони можуть бути використані також при лікуванні полових дисфункцій, запаморочення й заколисування. Застосування сполук згідно з даним 84771 22 винаходом для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування раніше згаданих патологій, є складовою частиною даного винаходу. Даний винахід в одному з інших його аспектів стосується фармацевтичних композицій, що включають у себе як діючу речовину щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату згаданої сполуки, а також щонайменше один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Ці ексципієнти вибирають із традиційних ексципієнтів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки, відповідно до необхідної фармацевтичної форми й способу введення. У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, призначених для введення перорально, сублінгвально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, зовнішньо, місцево, інтратрахеально, інтраназально, черезшкірно або ректально, раніше згадана діюча речовина формули І або її можливої солі, сольвату або гідрату може вводитися в лікарській формі стандартної дози в суміші із традиційними фармацевтичними ексципієнтами тваринам і людям для профілактики або лікування раніше згаданих порушень або захворювань. Відповідні лікарські форми стандартної дози для введення містять у собі форми для перорального прийому, такі, як таблетки, капсули з м'якою або твердою желатиновою оболонкою, порошки, гранули й розчини або суспензії для прийому усередину, форми для прийому сублінгвально, трансбукально, інтратрахеально, інтраназально, шляхом інгаляції, форми для введення зовнішньо, черезшкірно, підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно, форми для введення ректально й імплантати. Для зовнішнього застосування сполуки згідно з даним винаходом можна використовува ти у вигляді кремів, гелів, помад або лосьйонів. Для одержання необхідного профілактичного або терапевтичного ефекту доза діючої речовини може варіювати в інтервалі від 0,1мкг до 50мг на кг маси тіла на день. Кожна разова доза може містити від 0,1 до 1000мг, переважно від 1 до 500мг діючої речовини в комбінації з фармацевтичним ексципієнтом. Така разова доза може бути призначена для прийому від 1 до 5 разів на день залежно від призначення добової дози в інтервалі від 0,5 до 5000мг, переважно в інтервалі від 1 до 2500мг. Можуть мати місце особливі випадки, у яких дози встановлюють збільшеними або зменшеними. Такі дози рівною мірою становлять частину даного винаходу. Згідно з прийнятою практикою відповідні дози для кожного хворого визначаються лікарем відповідно до способу введення, маси тіла й реакції хворого. Приклад лікарської форми разової дози сполуки згідно з даним винаходом: Сполука згідно з даним винаходом 50,0мг Маніт 223,75мг Натрію кроскарамелоза 6,0мг 23 84771 Крохмаль кукурудзяний 15,0мг Гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мг Магнію стеарат 3,0мг Даний винахід в одному з інших його аспектів рівною мірою стосується способу лікування рані Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 24 ше згаданих патологій, який включає введення пацієнтові ефективної дози сполуки згідно з даним винаходом або однієї з його фармацевтично прийнятних солей або гідратів або сольватів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601