Похідні ацилоксипіролідину, спосіб їх одержання та застосування у терапії

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 78805 4 O диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5O-C-O CH3 O [(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідиніл-2Cl N метилпропаноат; 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-xлop-1-[(2,4N O C CH3 диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)SO2 O N OCH3 CH 3 2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5[(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідиніл]оксі]-4оксобутанова кислота; (2S,4R)-4-[(амінокарбоніл)окси]-1-[(3R)-5-xлop-1OCH 3 (сполука В), [(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2b) сполуку В вводять у реакцію зі сполукою форметоксифеніл)-2-oксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]мули: N,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід; HNR2R3, (III) (2S,4R)-4-[[(диметиламіно)карбоніл]окси]-1-[(3R)-5в якій R2 і R3 є такими, як були визначені для споxлop-1-[(2,4-диметоксифенiл)сульфоніл]-3-(2луки формули (I) у п.1, з отриманням в результаті метоксифеніл)-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]сполуки формули (І), в якій R1 = NR 2R3. N,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід; 6. Сполука формули: у формі основи або солі приєднання з органічною O або неорганічною основою, і також у формі гідрату O-C-O або сольвату. CH3 O Cl 4. Спосіб одержання сполук формули (І) за п.1, N який відрізняється тим, що (2S,4R)-1-[5-хлор-1N O C CH3 [(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2SO2 O N метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-4OCH3 CH 3 гідрокси-N,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід, лівообертальний ізомер формули: Cl OCH 3 OH CH 3O N N O SO 2 O C N OCH3 CH3 CH3 OCH3 (сполука А), вводять у реакцію з функціональною похідною кислоти формули: O HO-C-R1 , (II) де R1 є таким, як був визначений для сполуки формули (І). 5. Спосіб одержання сполук формули (І) за п.1, в якій R1 є групою -NR2R3, який відрізняється тим, що: а) сполуку, вказану в п.4, у присутності основи вводять у реакцію з фенілхлорформіатом з отриманням сполуки В формули: Винахід стосується похідних ацилоксипіролідину, їх приготування і застосування у терапії. Сполуки згідно з винаходом виявляють спорідненість і селективність до рецепторів V1b або до обох рецепторів V1b і V1a аргініну-вазорепресину (AVP). AVP є гормоном, відомим його антидіуретичною дією і участю у регуляції артеріального тиску. Він стимулює декілька типів рецепторів: V1 (V1a, V1b) і V2. Ці рецептори розташовані, зокрема, у печінці, судинах (коронарних, ниркових, мозкових), у тромбоцитах, нирках, матці, наднирковій залозі, підшлунковій залозі, центральній нервовій системі і у слизовій. Таким чином, AVP впливає на серце (сполука В). 7. Медичний продукт, який відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп.1-3 або її сіль приєднання з фармацевтичнo прийнятною основою, або її гідрат або сольват. 8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп.1-3 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною основою, або її гідрат або сольват і щонайменше один фармацевтичнo прийнятний наповнювач. 9. Використання сполуки формули (I) за будь-яким з пп.1-3 для приготування медичних продуктів, призначених для лікування захворювань серцевосудинної системи, стресу, тривожності, депресії, обсесивно-компульсивного розладу, нападів паніки, захворювань ниркової системи, захворювань шлункової системи, малих клітин раку легені, тучності, діабету тип у І і типу II, інсулінової резистентності, гіпертригліцеридемії, атеросклерозу, синдрому Гушінга, дисменореї і при передчасних пологах. во-судинну систему, печінку, підшлункову залозу, має антидіуретичну дію і впливає на агрегування тромбоцитів і на процеси у центральній і периферичній нервових системах і у матці. Локалізацію цих рецепторів описано у S. JARD et al., Vasopressin and Oxytocin receptors: overview, in Progress in Endocrinology. H. IMUR, K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, і також у роботах: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 і Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. Зокрема, рецептори V1a AVP розташовані у багатьох периферійних органах і у мозку. Вони були 5 78805 6 клоновані, зокрема, у щурів і людині, і вони регурегулятором продукування АСТН, гормону стресу. люють більшість відомих дій AVP: агрегування Останні дослідження показали, що надниркові тромбоцитів; контрактура матки; звуження судин; залози можуть безпосередньо вивільняти CRF секреція альдостерону, кортизолу, CRF (фактор і/або АСТН через активування рецепторів V1b і/або вивільнення кортикотропіну) і адренокортикотроV1a, що переносяться клітинами серцевини (G. фічного гормону (АСТН); глікогеноліз печінки, проMAZZOCCHI et al., Peptides, 1997,18 (2), 191-195; ліферація клітин і головна центральна дія (гіпотеЕ. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinal. Metab., 1999, рмія, пам'ять тощо). 84(6), 2195-2203). Рецептори V1b вперше були ідентифіковані у Рецептори V1b можна розглядати як маркери аденогіпофізі різних видів тварин (щурів, свиней, пухлини. Наприклад, пухлини, що продукують корів, овець тощо), включаючи людину (S. JARD et АСТН, а саме певні пухлини слизової і певні бронal., Мої. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. хіальні карциноми (малі клітини раку легені, ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383SCPX), карциноми підшлункової залози, карцино391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129 ми надниркової залози і карциноми щитовидної (2), 1107-1109; Y. DE KEYSER et al., FEES Letters, залози, викликаючи у деяких випадках синдром 1994, 356, 215-220), де вони стимулюють вивільГушинга (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., нення адренокортикотрофічного гормону AVP і 1996, 135, 173; G.A. WITTPET et al., Lancet, 1990, підсилюють дію CRF на вивільнення АСТН (G.E. 335, 991-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). У гіпоталаEndocrinol. Metab., 1996, 8_1 (8), 2934-2941), надмусі рецептори V1b також викликають безпосередмірно експресують рецептори Vib. Рецептори V1a є нє вивільнення CRF (Neuro-endocrinology, 1994, більш специфічними маркерами для малих клітин 60, 503-508) і цими різними впливами беруть раку легенів (SCPX) (P.J. WOLL et al., Biochem. участь у розвитку стресу. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73). ОтРецептори V1b були клоновані у щура х, людині же, сполуки згідно з винаходом є очевидним діагі мишах (Y. DE KEYSER, FEES, Letters, 1994, 356, ностичним інструментом і дають новий терапевти215-220; Т. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, чний підхід до проліферації і виявлення таких 269 (43), 27088-27092; M. SAITO et al., Biochem. пухлин, навіть на ранній стадії (радіомічення; Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. SPECT (Комп'ютерна томографія з однопротонною LOLAITetal. , Neurobiology, 1996, _92_, 6783-6787; емісією; PET Scan (Томографічне сканування з M.A. VENTURA et al., Journal of Molecular емісією позитронів). Endocrinology, 1999, 22, 251-260) і різні дослідженНадлишкова присутність месенджера рецепня (гібридизація in situ, PCR (полімеразна ланцютора V1b у шлунку і кишечнику дозволяє зробити гова реакція) тощо) виявили повсюдну присутність висновок, що AVP бере участь (через цей рецепцих рецепторів у різних центральних тканинах (зотор) у вивільненні шлунково-кишечних гормонів, крема, у мозку, гіпоталамусі і аденогіпофізі) і пенаприклад, холецистокінину, гастрину або секрериферійних тканинах (нирки, підшлункова залоза, тину (Т. SUGIMOTO et al., Molecular cloning і надниркова залоза, серце, легені, кишечник, шлуfunctional expression of V1b receptor gene, нок, печінка, брижі, сечовий міхур, тимус, селезінNeurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin ка, матка, сітчатка ока, щитовидна залоза тощо) і у and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWand деяких пухлинах (гіпофізу, легень тощо), що вкаS. YOSHID ed., El vesier Science, 1995, 409-413). зує на широку біологічну і/або патологічну роль [У міжнародній заявці WO 01/55130] описано цих рецепторів і їх потенційну участь у різних хвородину сполук, які мають спорідненість і селективробах. ність до рецепторів V1b або до обох рецепторів V1b Наприклад, досліди на щура х показали, що і V1a аргініну-вазорепресину. Зокрема, був описаAVP через рецептори V1b регулює ендокринну діяний (WO 01/55130; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, льність підшлункової залози, стимулюючи секре300 (3), 1122-1130) селективний антагоніст рецепцію інсуліну і глюкагону (В. LEE et al., Am. J. торів V1b (2S,4R)-1-[5-xлop-1-[(2,4Physiol. 269 (Endocrinal. Metab. 32): E1095-E1100, диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-21995) або продукування катехоламінів у серцевині оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-4-гідрокси-N,Nнадниркової залози, де відбувається синтез AVP диметил-2-піролідин-карбоксамід, лівоповерталь(E. GRAZZINI e t al., Endocrinology, 1996, 137 (а), ний ізомер (далі - сполука А). 3906-3914). Отже, в останній тканині AVP через ці Були знайдені нові сполуки, похідні ацилоксирецептори грає суттєву роль у певних типах надпіролідину, які виявляють спорідненість і селектиниркових феохромоцитом, які виробляють AVP і вність до рецепторів V1b або до обох рецепторів тому викликають значне продукування катехолаV1b і V1a аргініну-вазорепресину. мінів, створюючи гіпертонічну резистентну реакцію Об'єктом винаходу є сполуки формули (І): на антагоністи рецептора ангіотензину II і до ензимів перетворення ангіотензину. Кора надниркової залози також є багатою на рецептори V1a, які беруть участь у виробленні глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів (альдостерону і кортизолу). Через ці рецептори AVP (циркулюючий або синтезований локально) може викликати вироблення альдостерону з ефективністю, порівнянною з ефективністю ангіотензину II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295). Кортизол є потужним в яких 7 78805 8 R1 атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, (С3(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4С6)циклоалкіл, група -СН2СН2СООН або група – диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2NR2R3, оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5R2 і R3 кожна незалежно є атомом гідрогену [(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідиніл 2або (С1-С6) алкілом. метилпропаноат; Сполуки формули (І) мають три асиметричні 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4атоми карбону; атом карбону, який несе замісника диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2-CON(CH3)2, має конфігурацію (S), атом карбону, оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5який несе замісника –OCOR 1 має конфігурацію (R), [(диметилаіиіно)карбоніл]-3-піролідиніл]окси]-4і атом карбону у позиції 3 індол-2-ону має конфігуоксобутанова кислота; рацію (R). (2S,4R)-4-[(амінокарбоніл)окси]-1-[(3R)-5-xлopСполуки формули (І) можуть існувати у формі 1-[(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2основи або солей приєднання з органічними або метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]неорганічними основами, наприклад, солей лужN,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід; них або лужно-земельних металів, або солей з (2S,4R)-4-[[(диметиламіно)карбоніл]окси]-1органічними або неорганічними амінами. Такі солі [(3R)-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл]-3приєднання входять в об'єм винаходу. (2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]Ці солі доцільно приготовляти з фармацевтичN,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід; но прийнятними основами, але солі інших основ, у формі основи або солі приєднання з органічякі можна використовувати, наприклад, для очиною або неорганічною основою і також у формі щення або ізолювання сполук формули (І), також гідрату або сольвату. входять в об'єм винаходу. Згідно з іншим аспектом, об'єктом винаходу є Сполуки формули (І) можуть існувати у формі спосіб приготування сполук формули (І), який відгідратів або сольватів, а саме, у формі асоціацій різняється тим, що: або комбінацій з однією або більше молекулами (2S,4R)-1-[5-хлор-1-[(2,4води або розчинника. Такі гідрати і сольвати також диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2входять в об'єм винаходу. оксо-2,3-дипдро-1Н-1ндол-3-1л]-4-гідрокси-N,NТермін "алкіл" означає лінійний або розгалудиметил-2-піролідикарбоксамід, лівоповертальний жений алкільний радикал з 1-6 атомами карбону, ізомер формули: наприклад, метильний, етильний, пропільний, ізопропільний, бутильний, ізобутильний, третбутильний, пентильний, ізопентильний, гексильний або ізогексильний радикал. Термін "циклоалкіл" означає циклічний алкільний радикал з 3-6 атомами карбону, наприклад, циклопропільний, циклобутильний, циклопентильний або циклогексильний радикал. Серед сполук формули (І), які є об'єктом винаходу, можна відзначити деякі бажані сполуки, а саме, такі, в яких: (сполука А) R1 - атом гідрогену, метильний радикал, етивводять у реакцію з функціональною похідною льний радикал, ізопропільний радикал, циклогеккислоти формули: сильний радикал, група -СН2СН2СООН, аміногрупа або диметиламіногрупа; у формі основи або солі приєднання з органічде R1 є таким, що був визначений для сполуки ними або неорганічними основами і також у формі формули (І). гідрату або сольвату. Як варіант, сполуку формули (І) перетворюють Серед сполук формули (І), які є об'єктом винав одну з солей приєднання з основою. ходу, можна відзначити такі сполуки: Як функціональну похідну кислоти формули (3R,5S)-1-[3R)-5-хлор-1-[(2,4(II) можна використати кислотний хлорид, ангідрид диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2або саму вільну кислоту. оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5Коли використовується кислотний хлорид, ре[(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідинілацетат; акцію проводять у розчиннику, наприклад, хлоро(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4ваному розчиннику, зокрема, ДХМ, ди хлоретані диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2або хлороформі, етері, наприклад, ТГФ, діоксані, оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5або аміді, наприклад, N,N-ДМФ, у присутності ос[(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідинілпропіонат; нови, наприклад, триетиламіну, N(3R,5S)-1-[3R)-5-хлор-1-[(2,4метилморфоліну, піридину, 4диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2диметиламінопіридину або N,Nоксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5діізопропілетиламіну, при температурі від -60°С до [(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідинілформат; зовнішньої. (3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4Коли використовується ангідрид, реакцію продиметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2водять у присутності або без основи, наприклад, оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5піридину або 4-(диметиламіно)піридину, у розчин[(диметиламіно)карбоніл]-3нику або без нього, при температурі між зовнішпіролідинілциклогексан-карбоксилат; ньою і температурою флегми реакційного середо 9 78805 10 вища. Коли використовується розчинник, він може HNR2R3 (III), бути вибраний з хлорованих розчинників, наприв якій R2 і R3 є такими, що були визначені для клад, ДХМ, і ароматичних розчинників, наприклад, сполуки формули (І), для отримання сполуки фортолуолу. мули (І), в якій R1=HNR2R3. Сполуку формули (І), в якій R1 є групою Операцією а) сполуку А вводять в реакцію з СН2СН2СООН, можна також приготувати реакцією фенілхлорформатом у присутності основи, наприсполуки А з сукциновим ангідридом, у присутності клад, піридину або триетиламіну, у розчиннику, основи, наприклад, піридину, у розчиннику або без наприклад, ДХМ або без розчинника, при темперанього, при температурі між зовнішньою і температурі 0°С 100°С. турою флегми реакційного середовища. Операцією b) проводять реакцію сполуки В з Коли використовується сама кислота, реакцію сполукою формули (III) у розчиннику, наприклад, проводять з застосуванням конденсуючого агента, ДХМ або ТГФ або у суміші цих розчинників, при наприклад, карбодііміду, наприклад, 1,3температурі між -60°С і температурою флегми дициклогексилкарбодііміду або 1,3розчинника. діізопропілкарбодііміду, або імідазолу, наприклад, Приготовлені у такий спосіб сполуки формули 1,1'-оксалілдіімідазолу або N,N'(І) можна у подальшому відділити від реакційного карбонілдіімідазолу. Реакцію проводять у присутсередовища і очистити звичайними методами, ності або без основи, наприклад, триетиламіну, наприклад, кристалізацією або хроматографією. N,N-діізопропілетиламіну, піридину, 4Сполука, приготовлена у такий спосіб, [описадиметиламінопіридину або N-метилморфоліну, у на у заявці WO 01/55130]. розчиннику, наприклад, хлорованому розчиннику, Функціональні похідні кислот формули (II) є у зокрема, ДХМ, ди хлоретані або хлороформі, естепродажу або можуть бути приготовлені відомими рі, наприклад, етилацетаті, етері, наприклад, діеметодами. тилетері, діізопропілетері, ТГФ або діоксані, нітриЗгідно з іншим аспектом, об'єктом винаходу є лі, наприклад, ацетонітрилі, аміді, наприклад, N,Nтакож сполука В, яку можна використати як інтерДМФ, або ароматичному розчиннику, наприклад, медіат у синтезі сполук формули (І), в яких толуолі або ксилолі, при температурі -20°С -80°С. R1=NR2R3. Коли використовується сама кислота, реакцію Далі наведено Приклади, які ілюструють приможна також проводити у присутності кислотного готування деяких сполук згідно з винаходом. Ці каталізатора, наприклад, неорганічної кислоти, приклади не є обмежуючими і лише ілюструють наприклад, гідрохлорної, гід-робромної або сульвинахід. Номери сполук, дані у прикладах, відповіфурової кислоти, органічної кислоти, наприклад, дають номерам, наведеним у таблиці, що містить оцтової, мурашиної, оксалінової або рхімічні структури і фізичні властивості деяких спотолуолсульфонової кислоти, або кислоти Льюїса, лук згідно з винаходом. наприклад, бортрихлориду, бортрифлуориду або Приклади містять такі абревіатури: бортриброміду. Реакцію проводять у розчиннику, ЕtOАс: е тил ацетат наприклад, хлорованому розчиннику, зокрема, етер: діетиловий етер ДХМ, дихлоретані або хлороформі, етері, наприізоетер: діізопропіловий етер клад, діетиловому етері, діізопропіловому етері, ДХМ: ди хлорметан ТГФ або діоксані, кетоні, наприклад, ацетоні, мет. пл: точка плавлення тилетилацетоні або метилізобутилкетоні, нітрилі, з.т.: зовнішня температура зокрема, ацетонітрилі, або аміді, наприклад, N,Nт. кип.: точка кипіння ДМФ, при температурі від 0°С до температури РХВР: рідинна хроматографія високого розрізфлегми розчинника. нення. Сполуку формули (І), в якій R1 є атомом гідроСпектр протонного магнітного резонансу (1Н гену, можна також приготувати реакцією сполуки А ЯМР) реєстр ують на 200МГц у d 6-ДМСО з викориз мурашиною кислотою у присутності оцтового станням піку як еталону. Хімічні зсуви d наведено у ангідриду і основи, наприклад, піридину, при тем1/млн. Виявлені сигнали: s: синглет; bs: широкий пературі від 0°С до зовнішньої. синглет; d: дублет; dd: дублет дублетів; t: триплет; Згідно з варіантом способу і, коли R1 є групою q: квартет; up: нерозрізнений пік; mt: мультиплет. -NR2R3: ЯМР використовується для підтвердження а) сполуку А у присутності основи вводять в структури сполук. реакцію з фенілхлорформатом для отримання Приклад 1: Сполука No. 1 сполуки В формули: (3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5[(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідинілацетат. (І): R1= -СН3 . Суміш 30г (2S,4R)-1-[5-хлор-1-[(2,4диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-4-гідрокси-М,Мдиметил-2-піролідинкарбоксаміду, лівоповертального ізомеру (сполука А), 1,45г 4(диметиламіно)піридину і 300мл оцтового ангідри(сполука В) ду витримують під зворотним холодильником проb) сполуку В вводять в реакцію з сполукою тягом 2год. 30хвил. Після охолодження реакційної формули: 11 78805 12 суміші до зовнішньої температури додають 170мл оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5абсолютного етанолу. Суміш концентрують у ваку[(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідиніл циклогекумі, залишок екстрагують 1000мл ЕtOАс, органічну сан-карбоксилат. фазу промивають 670 мл насиченого водного розчину NH4CI і двічі водним розчином NaHCO3 і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять у 190мл 2-пропанолу і суміш витримують під звороСуміш 1,5г сполуки А, 0,630мл циклогексанкатним холодильником і потім охолоджують до зоврбонілхлориду, 0,62г Ν,Ν-діізопропілетиламіну і нішньої температури. Суміш концентрують у вакудекілька кристалів 4-(диметиламіно)піридину у умі, залишок вносять в ізоетер і залишають 20мл ДХМ залишають перемішува тись на 8 днів кристалізуватись. Отриманий кристалізований при з.т. Суміш концентрують у вакуумі, залишок відфільтровують, промивають ізоетером і сушать, вносять у суміш ЕtOАс/вода, суміш підлужують отримуючи 30,28г бажаного продукту, т. пл.=194доданням твердого NaHCO3, і відділяють оса195°С. a 25D= -133,9° (с=0,5; ацетонітрил). дженням, органічну фазу промивають двічі наси1 Н ЯМР: d6-ДМСО: δ (1/млн.): 1,7-2,8: up: 13Н; ченим розчином К2СО3 і насиченим розчином 3,3: bs: 3Н; 3,7: s: 3Н; 3,9: s: 3Н; 4,6: mt: 1H; 5,2: mt: NaCI, сушать над Na2SO4 і розчинник випарюють у 1H; 6,6-8,2: up: 10H. вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі, Приклад 2: Сполука No. 2 елююючи сумішшю ЕtOАс/ДХМ (80/20; об'(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4єм/об'єм). Отриманий продукт вносять у 5мл ізодиметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2етеру і залишають перемішуватись на 48год. пр оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5з.т., утворений осад відфільтровують на роторно[(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідинілпропіонат. му фільтрі, отримуючи 1,0г бажаного продукту, т. (І): R1= -СН2СН3. пл.=197-198°С. Рідину з роторного фільтру концеСуміш 5г сполуки А, 0,24мл 4нтрують у вакуумі і отриману тверду речовину кри(диметиламіно)піридину і 50мл пропіонового ангісталізують з суміші ДХМ/ізоетер, отримуючи ще дриду витримують під зворотним холодильником 0,9г бажаного продукту у формі кристалів, т. протягом 2год. 30хвил. Після охолодження реакпл.=197-200сС. a 25D= -144° (с=0,18; хлороформ). ційної суміші до з.т. додають 28мл абсолютного Приклад 5: Сполука No. 5 етанолу. Суміш концентрують у вакуумі, залишок (3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4екстрагують 60мл ЕtOАс, органічну фазу промидиметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2вають 100мл насиченого водного розчину NaCI і оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5тричі 110мл 10% водного розчину NaHCO3 і роз[диметиламіно)карбоніл]-3-піролідиніл 2чинник випарюють у вакуумі. Залишок вносять в метилпропаноат. ізоетер і утворений осад відфільтровують на рото(I):R 1= -CH(CH3)2 рному фільтрі, отримуючи 4,31г бажаного продукСуміш 1,5г сполуки А, 0,75мл ізобутирилхло25 ту. a D= -107°(с=0,5;ацетонприл). риду і 1,22г Ν,Ν-діізопропілетиламіну у 20мл ДХМ 1 Н ЯМР: d6-ДМСО: δ (1/млн.): 0,95: t: 2Н; 1,6 залишають перемішува тись на 36год. при з.т. Су2,7: up: 12Н; 3,3: bs: 3Н; 3,6: s: 3Н; 3,8: s: 3H;4,5:mt: міш концентрують у вакуумі, залишок вносять у 1H;5,15mt: 1 Η; 6,6-8,2: up: 11H. воду, підлужують доданням твердого NaHCO3, Приклад 3: Сполука No. 3 екстрагують ЕtOАс, органічну фазу промивають (3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4водою, сушать над Na2SO4 і розчинник випарюють диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2у вакуумі. оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5Залишок хроматографують на силікагелі, [(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідинілформат. елююючи сумішшю ДХМ/ЕtOАс (70/30; об'(I):R 1=H. єм/об'єм), і після затвердіння у суміші 4мл мурашиної кислоти охолоджують до 0°С, ЕtOАс/ізоетер отримують 1,17г бажаного продукту, краплями додають 1,6мл оцтового ангідриду і сут. пл.=183-185°С. a 25D= -172° (с=0,15; хлороформ). міш залишають на 4год. з перемішуванням при Приклад 6: Сполука No. 6 температурі нижче 20°С. Реакційну суміш охоло4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4джують у льодяній ванні, додають розчин 0,63г диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2сполуки А у 7мл піридину, через 5хвил. суміш суоксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-5шать, охолоджують у льодяній ванні і залишають [(диметиламіно)карбоніл]-3-піролідиніл]окси]-4на 48год. з перемішуванням при з.т. До реакційної оксобутанова кислота. суміші додають воду і потім екстрагують ЕtOАс, (I): R 1= -СН2СН2СООН. органічну фазу промивають водою і насиченим Суміш 0,2г сполуки А, 0,2г сукцинового ангідрозчином NaCI, сушать над Na2SO4 і розчинник риду і 3мл піридину гріють при 50°С протягом випарюють у вакуумі. Залишок хроматографують 5хвил. до розчинення і залишають перемішувана силікагелі, елюююючи сумішшю ДХМ/ЕtOАс тись на 20год. при 25°С. Суміш концентрують у (70/30; об'єм/об'єм), і отримують 0,27г бажаного вакуумі, залишок вносять у 2N розчин НСІ, екстрапродукту. Після затвердіння у суміші ДХМ/ізоетер гують етером і відділяють осадженням, і осад, що (80/20; об'єм/об'єм) отримують бажаний продукт у утворився в органічній фазі відфільтровують на формі порошку, що містить 0,5моль ізоетеру, т. роторному фільтрі і промивають етером, отримую25 пл.=127°С. a D= -173° (с=0,11; хлороформ). чи 0,2г бажаного продукту у формі кристалів, т. Приклад 4: Сполука No. 4 пл.=225-228°С. a 25D= -252° (с=0,25; хлороформ). 1 (3R,5S)-1-[(3R)-5-хлор-1-[(2,4Н ЯМР: d6-D MCO: δ (1/млн.): 1,6-1,9: up: 2Н; диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2-метоксифеніл)-2 13 78805 14 2,2 to 2,6: up: 12Н; 3,0-3,4: bs: 3Н; 3,5-3,7: bs: 3Н; 3,7-3,9: bs: 3Н; 4,4-4,6: up: 1H; 5,1-5,3: up: 1H; 6,67,0: up: 5H; 7,26: t: 1H; 7,39: dd: 1H; 7,6-7,8: up: 2H; 7,94: d: 1H; 12,0: bs: 1H. Приклад 7: Сполука No. 7 (2S,4R)-4-[(амінокарбоніл)окси]-1-[(3R)-5-хлор1-[(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл]-3-(2метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]N,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід. (І): R1= -NH2 . (A) (2S,4R)-4-[(phenoксикарбоніл)oкси]-1-[(3R)5-xлop-1-[(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл]-3-(2метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]N,N-диметил-2-піролідин-карбоксамід. При 25°С 4мл фенілхлорформату додають до розчину 1,6г сполуки А у 20мл піридину і суміш Сполуки згідно з винаходом були піддані біозалишають перемішуватись на 20год. при 25°С. хімічним дослідженням. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок Спорідненість сполук формули (І) згідно з вивносять у 1N розчин НСІ і екстрагують EtOAc, орнаходом до рецепторів V1b аргініну-вазопресину ганічну фазу сушать над Na2SO4 і розчинник випавизначали in vitro методом, описаним у Y. DE рюють у вакуумі, отримуючи 1,23г бажаного продуKEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. кту після титрування в ізоетері, т. пл.=115-125°С. Цей метод полягає у визначенні in vitro перемі(B) (2S,4R)-4-[(aмінокарбоніл)окси]-1-[(3R)-5щення перетертого аргініну-вазопресину ([3H]xлop-1-[(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл]-3-(2AVP) до рецепторів V1b, присутніх на препаратах метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]мембран клітин або аденогіпофізу, які мали рецепN,N-диметил-2-піролідин-карбоксамід. тори V1b щура або людини. Концентрація сполуки Розчин 0,7г сполуки, отриманої у попередній згідно з винаходом, яка забезпечує 50%-не інгібуоперації, у 15мл ТГФ, охолоджують до -60°С, обпвання (IK50) зв'язування перетертого аргінінурискуванням додають 4г газу NH3 і суміш is заливазопресину, звичайно є нижчою 5,0´10-9М. Нашають перемішуватись на 5год., дозволяючи темприклад, сполука Прикладу 1 має ІК50=3,4´10-9 для пературі піднятись до 0°С, і при цій температурі рецепторів V1b людини. реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок Спорідненість сполук формули (І) згідно з вихроматографують на силікагелі, елююючи ДХМ, і находом до рецепторів V1a аргініну-вазопресину потім ЕtOАс і після титрування в ізоетері отримувизначали in vitro методом, описаним у М. ють 0,37г бажаного продукту, т. пл.=155-165°С. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304a 25D= -184° (с=0,25; хлороформ). 3310. Цей метод полягає у визначенні in vitro пеПриклад 8: Сполука No. 8 реміщення перетертого аргініну-вазопресину ([3H](2S,4R)-4-[[(диметиламіно)карбоніл]окси]-1AVP) до рецепторів V1a, присутніх на препаратах [(3R)-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифеніл)-сульфонілі-3мембран клітин або аденогіпофізу, які мали рецеп(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]тори V1a щура або людини. Деякі сполуки формули N,N-диметил-2-піролідинкарбоксамід. (І) також мали спорідненість до рецепторів V1a для (I): R 1= -N(CH 3)2 аргініну-вазопресину з ІК50 порядку 10-8М. НаприСуміш 0,35г сполуки, отриманої в операції А клад, сполука Прикладу 1 має ІК50=8,4´10-8 М для Прикладу 7, і 10мл 2М розчину диметиламіну у рецепторів V1a людини. Існуючі сполуки мають для ТГФ залишають перемішуватись на 20год. при рецепторів V1b людини ІК50=1´10-8 М і для рецепто25°С. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, рів V1a людини ІК50=3,1´10-8 М. залишок перетирають в ізоетері в гарячому стані і залишок фільтрують на роторному фільтрі, отриБула також вивчена спорідненість сполук фомуючи 0,18г бажаного продукту, т. пл.=138-140°С. рмули (І) до рецепторів V2 вазопресину (методом, описаним у М. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), a 25D= -152° (с=0,25; хлороформ). 1992, 357, 333-335). Була виявлена незначна споТаблиця 1 містить хімічні структури і фізичні рідненість (або її відсутність) до рецепторів V2. властивості деяких прикладів сполук згідно з винаОтже, сполуку згідно з винаходом можна викоходом. ристати для приготування медичних продуктів, ТАБЛИЦЯ І зокрема призначених для профілактики або лікування будь-якого патологічного стану, пов'язаного з аргініном-вазопресином і/або його рецепторами V1b або з обома його рецепторами Vib i V1a. Таким чином, згідно з одним з аспектів, об'єктом винаходу є медичні продукти, які включають сполуку формули (І), або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною основою, або сольват, або гідрат сполуки формули (І). Сполуки згідно з винаходом можна використати у людині або у тварині для лікування або профілактики різних залежних від вазопресину станів, 15 78805 16 наприклад, серцево-судинних станів, зокрема гіЗгідно з іншим аспектом, винахід стосується пертонії, легеневої гіпертонії, серцевої недостатфармацевтичних композицій, які містять як активності, інфаркту міокарду або спазмукоронарних ний інгредієнт сполуку згідно з винаходом. Ці фасудин, зокрема, у курців, хвороби Рейно і нестабірмацевтичні композиції містять ефективну дозу льної стенокардії і РТСА (підшкірна коронарна щонайменше однієї сполуки згідно з винаходом транслюмінальна ангіопластика), серцевоабо її фармацевтично прийнятної солі, сольвату ішемічного застою крові; станів центральної нерабо гідрату і також щонайменше один фармацеввової системи, наприклад, мігрені, спазму мозкотично прийнятний наповнювач. вих судин, мозкової кровотечі, набряку мозку, деЗазначені наповнювачі вибирають залежно від пресії, тривожності, стресу, емоційних розладів, фармацевтичної форми і бажаного способу ввеобсесивно-компульсивних розладів, нападів панідення пацієнту серед звичайних наповнювачів, ки, психотичних станів або розладів пам'яті, навідомих у галузі. приклад; станів ниркової системи, наприклад, спаУ фармацевтичних композиціях винаходу, зму судин нирок, некрозу серцевини нирок або призначених для орального, під'язичного, підшкірнефрогенного нецукрового діабету; станів шлунконого, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, вої системи, наприклад, спазму судин шлунку, цитопікального, локального, внутрішньотрахеальнорозу печінки, виразок або блювоти, наприклад, го, внутрішньоносового, трансдермального або нудоти, включаючи нудоту, викликану хіміотерапіректального введення пацієнту, активний інгредією або морською хворобою. Сполуки згідно з виєнт формули (І) або його можливу сіль, сольват находом можуть бути також використані у лікуванабо гідрат можна вводити у формі єдиної дози у ні розладів сексуальної поведінки; у жінок сполуки суміші з звичайними фармацевтичними наповнюзгідно з винаходом можуть бути використані для вачами тваринам і людині для профілактики або лікування дисменореї або при передчасних пололікування розладів або хвороб, перелічених вище. гах. Сполуки згідно з винаходом також можуть буПридатні однодозові форми включають форми ти використані у лікуванні малих клітин раку легедля орального введення, наприклад, таблетки, нів; гіпонатріємічної енцефалопатії; пульмонарних м'які або тверді желатинові капсули, порошки, грасиндромів; хвороби Меньера; глаукоми, катаракт; нули і оральні розчини або суспензії, форми для тучності; діабету типу II; атеросклерозу; синдрому під'язичного, щічного, внутрішньотрахеального, Гушінга; інсулінової резистентності; або гіпертригочного або внутрішньоносового введення, форми ліцеридемії; або у післяопераційному лікуванні, для введення інгаляцією, форми для топікального, зокрема, після абдомінальної хірур гії. трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язоСполуки згідно з винаходом можна використавого або внутрішньовенного введення, форми для ти у лікуванні або профілактиці будь-яких патолоректального введення і імплантати. Сполуки згідно гічних станів, викликаних стресом, наприклад, виз винаходом для топікального застосування моснаження і супутни х синдромів, залежних від жуть бути використані у кремах, желе, мазях або АСТН розладів, серцевих розладів, болю, порулосьйонах. Наприклад, однодозові форми для шень спорожнення шлунку, порушень фекального введення сполуки згідно з винаходом у вигляді випорожнення (коліту, синдрому подразнення китаблетки можуть включати такі компоненти: шечнику або хвороби Крона) або порушень секреСполука згідно з винаходом 50,0мг ції кислоти, гіперглікемії, імуносупресії, запальних Манітол 223,75мг процесів (ревматоїдного артриту і остеоартриту), Натрієва кроскарамелоза 6,0мг множинних інфекцій, раків, астми, псоріазу, алерКукур удзяний крохмаль 15,0мг гій і різних нейропсихічних розладів, наприклад, Гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мг нервової анорексії, булімії, розладів настрою, деСтеарат магнію 3,0мг пресії, тривожності, розладів сну, станів паніки, При оральному введенні денна кількість актифобій, обсесії, розладів сприйняття болю (фібровного інгредієнта може становити 0,01-100мг/кг як міалгії), нейродегенеративних хвороб (хвороби одна або більше доз, бажано, 0,02-50мг/кг. Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хвороби У деяких випадках бажаними можуть бути біХантингтона), наркоманії, геморагічного стресу, льші або менші дози; такі дози також входять в спазму м'язів або гіпоглікемії. Сполуки згідно з виоб'єм винаходу. Згідно з звичайною практикою, находом можуть бути використані також у лікуванналежну дозу для пацієнта визначає лікар, залежні або профілактиці станів хронічного стресу, нано від способу введення, маси і реакції пацієнта. приклад, імунодепресії, проблем плідності або Згідно з ще одним аспектом, винахід стосуєтьдисфункції гіпоталамо-слизово-надниркової осі. ся також способу лікування зазначених вище паСполуки згідно з винаходом також можуть бути тологічних станів, який включає введення пацієнту використані як психостимулянти для підвищення ефективної дози сполуки згідно з винаходом або пильності або емоційної реакції на довкілля і полеоднієї з її фармацевтично прийнятних солей або гшення адаптації. гідратів, або сольватів. Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601