Анетолдитіолтіон та інші дитіолтіони для лікування станів, пов’язаних з дисфункцією нейротрансмісії моноаміну

1. Сполуки загальної формули (1): S S 2 3 O 94579 R4 (CH2)n N R5 , (v) де n має такі самі значення, як наведено вище, a R4 та R5 незалежно один від одного представляють С1-3алкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5- або 6членне кільце, яке вибірково містить ще один гетероатом, вибраний з-поміж N, О або S, або R1 - C1-3алкіл, a R2 - 1-(2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-5-іл)піперазин-4-іл, або R1 - ціан, a R2 - підгрупа -NН-С(О)-NН-феніл, або R1 - -SO2CH3, a R2 представляє амін, і їх фармакологічно прийнятні солі. 2. Сполука за п.1 загальної формули (1): S S S R2 R1 , де: R1 представляє 4-гексилоксифеніл, a R2 представляє водень, R1 представляє водень, a R2 представляє O O N , R1 представляє водень, O a R2 представляє a R2 представляє N , R1 O представляє феніл, O R1 представляє феніл, a R2 представляє S(CH2)4CH(CH3)N(CH3)-2-пропініл, R1 представляє феніл, a R2 представляє S(CH2)3CH(CH3)N(CH3)-2-пропініл, R1 представляє феніл, a R2 представляє -S-СН2(4-метилфеніл). 3. Фармацевтична композиція, яка містить додатково до фармацевтично прийнятного носія та/або принаймні однієї фармацевтично прийнятної допоміжної речовини фармакологічно дійову кількість принаймні однієї сполуки за п. 1 або її солі як діючу речовину. 4. Застосування сполуки, як заявлено у п. 1 або у п. 2, або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або полегшення розладів настрою, біполярних розладів 1 типу, біполярних розладів 2 типу, уніполярних депресивних розладів, мінорної депресії, сезонних афективних розладів, постнатальної депресії, психічної депресії, глибокої депресії, розладів бентежності, розладів паніки, соціальної фобії, нав'язливих маніакальних розладів, посттравматичних стресових розладів, генералізованих розладів бентежності, розладів, викликаних речовинами, припиненням прийому речовин, дефіциту уваги та розладів руйнівної поведінки, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, нарколепсії, розладів контролю імпульсів, патологічної ігроманії, розладів харчування, нервової анорексії, нервової булімії, судомних розладів, синдрому Туретта, синдрому втомлених ніг, болю, головного болю, атипового лицевого болю, больових розладів та хронічного больового синдрому, сексуальних розладів, забруднення дихання, астми, розладів рухомості кишково-шлункового тракту, геморою, спазму сфінктера та гладких м'язів у кишково-шлунковому тракті та дисфункції міхура. 5. Застосування сполук загальної формули (1): S S S R2 N N , R1 представляє 4-метилфеніл, a R2 представляє O 4 O N N , R1 представляє 4-метилфеніл, a R2 представляє 4фенілпіперазиніл, R1 представляє водень, a R2 представляє СН=СН-(4-діетиламінфеніл), R1 представляє водень, a R2 представляє СН=СН-(2-хінолініл), R1 представляє феніл, a R2 представляє S(СН2)2СН(СН3)NН-2-пропініл, R1 представляє феніл, a R2 представляє S(СН2)3СН(СН3)NН-2-пропініл, R1 представляє феніл, a R2 представляє S(CH2)4CH(CH3)NH-2-пропініл, R1 , (1) вибраних з-поміж 5-(p-метоксифеніл)-3H-1,2дитіол-3-тіону, 3Н-1,2-дитіол-3-тіону або 4-метил5-(2-піразиніл)-3Н-1,2-дитіол-3-тіону для приготування фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або полегшення розладів настрою, біполярних розладів 1 типу, біполярних розладів 2 типу, уніполярних депресивних розладів, мінорної депресії, сезонних афективних розладів, постнатальної депресії, психічної депресії, глибокої депресії, розладів бентежності, розладів паніки, соціальної фобії, нав'язливих маніакальних розладів, посттравматичних стресових розладів, генералізованих розладів бентежності, розладів, викликаних речовинами, припиненням прийому речовин, дефіциту уваги та розладів руйнівної поведінки, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, нарколепсії, розладів контролю імпульсів, патологічної ігроманії, розладів харчування, нервової анорексії, нервової булімії, судомних розладів, синдрому Туретта, синдрому втомлених ніг, болю, головного болю, атипового лицевого болю, больових розла 5 94579 6 дів та хронічного больового синдрому, сексуальних розладів, забруднення дихання, астми, розладів рухомості кишково-шлункового тракту, гемо рою, спазму сфінктера та гладких м'язів у кишковошлунковому тракті та дисфункції міхура. Цей винахід стосується похідних дітіолтіонів як інгібіторів моноаміноксидази, зокрема, як інгібіторів МАО-В, способів одержання цих сполук, нових проміжних сполук, придатних до синтезу зазначених похідних дітіолтіонів. Також винахід стосується використання сполуки за винаходом для виготовлення лікарського засобу, який дає цілющий ефект. Цілющий ефект буде розкритий в описі або стане очевидний фахівцю при вивченні опису винаходу з урахуванням професійних знань. Також винахід стосується використання сполуки за винаходом для виготовлення засобу для лікування або профілактики хвороби чи хворобливого стану. Зокрема, винахід стосується нового застосування для лікування хвороби чи хворобливого стану, як описано тут і як стане ясно фахівцю при вивченні опису винаходу з урахуванням професійних знань. У варіантах здійснення винаходу для виробництва ліків застосовують ті чи інші сполуки, що описуються тут, для виготовлення ліків, придатних для лікування, полегшення або профілактики станів, пов'язаних з дисфункцією нейротрансмісії моноаміну. Інгібітори мітохондріального флавоферменту моноаміноксидази (МАО; ЕС 1.4.3.4) можуть викликати підвищення рівнів норепінефрину, епінефрину, допаміну, триптаміну та серотоніну у мозкових та інших тканинах, що призводить до різноманітних фармакологічних ефектів, спричинених їх дією на ці нейротрансмітери. Відомі інгібітори МАО, як L-депренил, мофегілин, разагілин, разабемід, чинять численні бічні дії, в тому числі психіатричні (маячня, галюцинації, збудження), серцево-судинні (ортостатична гіпотензія, гіпертензія) та неврологічні (пригніченість, ненормальні рухи). У WO 98/27970 описано застосування 1,2дітіол-3-тіонів для лікування хвороб або профілактики пошкодження клітин кисневмісними радикалами. У WO 01/09118 йдеться про застосування сполук дітіолтіону для лікування неврологічних розладів та поліпшення пам'яті. Ці сполуки нібито інгібують D-амінокислотну оксидазу (DAAO, Е.С. 1.4.3.3) - фермент, який стереоселективно деамінує D-амінокислоти, виробляючи при цьому активну кисневу сполуку - перекис водню. Немає даних, щоб дітіолтіони інгібували моноаміноксидазу, зовсім інший фермент. Нами несподівано встановлено, що дітіолтіони виявляються могутніми інгібіторами активності МАО-В у клітинних екстрактах, одержаних із культур смугастих астрогліальних клітин щурів, тоді як помітної дії на МАО-Α вони не чинять. Винахід стосується застосування сполук загальної формули (1) Метою винаходу є створення нових інгібіторів МАО, структурно не пов'язаних з відомими, які б давали менше бічних ефектів. де: - R1 та R2 однакові або різні й представляють водень, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, фтор, хлор, бром, гідроксі, алкілоксі, алкенілоксі, арилоксі, ацилоксі, амін, алкіламін, діалкіламін, ариламін, тіо, алкілтіо, арилтіо, ціан, нітро, ацил, амід, алкіламід, діалкіламід, або - R1 та R2 можуть разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати 5- або 6-членне ароматичне або неароматичне кільце, яке містить 0, 1 або 3 гетероатоми, обрані з-поміж азоту, кисню або сірки, наприклад, фуранове, тіофенове, пірольне, оксазольне, тіазольне, імідазольне, піразольне, ізоксазольне, ізотіазольне, 1,2,3оксадіазольне, 1,2,3-триазольне, 1,3,4-тіазольне, піридинове, піридазинове, піримидинове або піразинове кільце, - R1 та R2 можуть самі нести додаткові замісники, обрані з-поміж водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, фтору, хлору, брому, гідроксилу, алкілоксі, аміналкілоксі, морфолін-4-ілалкоксі, піперидин-1-ілалкоксі алкенілоксі, арилоксі, ацилоксі, аміну, алкіламіну, діалкіламіну, ариламіну, тіо, алкілтіо, арилтіо, ціану, оксо, нітро, ацилу, аміду, алкіламіду або діалкіламіду, і таутомери, стереоізомери та N-оксиди, а також фармакологічно прийнятні солі, гідрати та сольвати зазначених сполук формули (1) та їх таутомери, стереоізомери та N-оксиди для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для лікування, полегшення або профілактики станів, пов'язаних з дисфункцією нейротрансмісії моноаміну. 7 Зокрема, винахід стосується застосування сполук загальної формули (1), де R1 та R2 однакові або різні й представляють водень, алкіл, або арил, можливо, заміщені одним або кількома атомами або групами , обраними з-поміж водню, алкілу, арилу, фтору, хлору, брому, гідроксилу, алкілоксі, Оптимальним є застосування 5-(рметоксіфеніл)-3H-1,2-дітіол-3-тіону (анетолдітіолтіону, ADT) - ліпофільного заміщеного аналога 3H1,2-дітіол-3-тіону (D3T) у клінічній практиці у якості холагогу та сіалогогу без помітних суттєвих бічних дій (Christen, M-O., Methods Enzymоl., 252, 316323, 1995). В іншому аспекті винахід стосується сполук формули (1): де: - R1 - можливо заміщений феніл, a R2 представляє S-CH2-(4-метилфеніл) або одну з підгруп: де n має значення 2,3,4 або 5, a R3 - водень або алкіл(С1-3), або - R1 - 4-гексилоксіфеніл, a R2 - водень, або - R1 - заміщений феніл, a R2 представляє SH або підгрупу: 94579 8 арилоксі, аміну, алкіламіну, діалкіламіну, тіо, оксо або нітро. Зокрема, винахід стосується застосування 5(р-метоксіфеніл)-3H-1,2-дітіол-3-тіону (анетолдітіолтіону, ADT), 3H-1,2-дітіол-3-тіону (D3T) та 4метил-5-(2-піразиніл)-3H-1,2-дітіол-3-тіону (олтіпраз): - R1 - водень, a R2 представляє -СН=СН-4(діетиламінфеніл), -СН=СН-(2-хіноліл) або підгрупу: де n має значення, наведені вище, a R4 та R5 незалежно один від одного представляють алкіл(С1-3), або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5- або 6-членне кільце, яке може містити ще один гетероатом, обраний з-поміж Ν, Ο або S, або - R1 - алкіл(С1-3), a R2 - 1-(2,3-дігідро-1,4бензодіоксин-5-іл)піперазин-4-іл, або - R1 - ціан, a R2 - підгрупа -ΝΗ-Ο(Ο)-ΝΗ-феніл, у якій фенільна група може бути заміщена, або - R1 - -SO2CH3, a R2 представляє амін і таутомери, стереоізомери та N-оксиди, а також фармакологічно прийнятні солі, гідрати та сольвати зазначених сполук формули (1) та їх таутомери, стереоізомери та N-оксиди.. Винахід стосується рацематів, сумішей діастереомерів, а також окремих стереоізомерів сполук формули (1). В описі замісників скорочення 'алкіл' означає С1-3-алкіл, 'алкеніл' - С1-3-алкеніл, 'алкініл' С1-3-алкініл, 'ацил' означає алкіл(С1-3)карбоніл, арилкарбоніл або арилалкіл(С1-3)карбоніл, а 'арил' означає фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піриділ, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5триазиніл, феніл, індазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тіофеніл, (2,3дігідро-1,4-бензодіоксин-5-іл), бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, хіназоліниіл, хіноксалініл, 1,8нафтиридиніл, птеридиніл, нафтил або азуленіл, 9 переважно феніл або (2,3-дігідро-1,4бензодіоксин-5-іл). 'Алкіл(С1-3)' - це метил, етил, nпропил або ізопропил, алкіл(С1-4)' означає метил, етил, n-пропил, ізопропил, n-бутил, 2-бутил, ізобутил або 2-метил-n-пропил. 'Можливо заміщена' група - група, що може бути заміщена або не заміщена однією або кількома групами, обраними зпоміж алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, фтору, хлору, брому, гідроксилу, алкілоксі, алкенілілоксі, арилоксі, ацилоксі, аміну, алкіламіну, діалкіламіну, ариламіну, тіо, алкілтіо, арилтіо, ціану, оксо, нітро, ацилу, аміду, алкіламіду, діалкіламіду, карбоксилу, або два можливих замісника можуть разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати 5- або 6-членне ароматичне або неароматичне кільце, що містить 0, 1 або 2 гетероатоми, обрані з-поміж азоту, кисню та сірки. Можливі замісники самі можуть бути заміщені додатковими можливими замісниками, до яких переважно належать С1-3 алкіл (метил, етил), трифторметил, фтор, хлор, бром, гідроксил, С1-3 алкіолксі (метоксі, етоксі, трифторметоксі) та амін. Проліки вищезазначених сполук охоплюються обсягом цього винаходу. Проліки - це лікарські засоби, які не є активними самі по собі, але перетворюються на один або кілька активних метаболітів. Проліки - це біозворотні похідні молекул лікарських засобів, які використовуються для подолання тих чи інших Перешкод на користь молекули вихідної речовини. До цих перешкод належать, зокрема, розчинність, проникність, стабільність, пресистемний метаболізм та обмеження прицільності (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Проліки, тобто сполуки, які, потрапивши будь-яким шляхом до організму, метаболізуються на сполуки формули (1), охоплюються обсягом винаходу. Зокрема, це стосується сполук із первинними чи вторинними амінними або гідроксігрупами. Такі сполуки здатні реагувати з органічними кислотами, даючи сполуки формули (1), де присутня додаткова група, яка легко відщеплюється після введення до організму, наприклад, такі, як амідин, енамін, основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похідне О-(ацілоксіметиленкарбамату), карбамату, ефіру, аміду або енамінону. N-оксиди вищезазначених сполук охоплюються обсягом цього винаходу. Третинні аміни можуть породжувати або не породжувати N-оксидні метаболіти. Ступінь, до якого відбувається Nокислення, коливається від слідів до майже повної конверсії. N-оксиди можуть посідати більшу або меншу активність, ніж відповідні третинні аміни. Хоча N-оксиди легко відновлюються до відповідних третинних амінів хімічними засобами, у людському організмі ступінь такого відновлення буває різним. Деякі N-оксиди практично повністю відновлюються до відповідних третинних амінів, в інших випадках конверсія незначна ба й навіть відсутня. (М.Н. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of 94579 10 N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969). Загальні принципи синтезу Вибір конкретних способів синтезу залежить від чинників, добре відомих фахівцям, таких, як сумісність функціональних груп із застосованими реагентами, можливість використання захисних груп, каталізаторів, активуючих та зв'язувальних реагентів та від особливостей кінцевої структури одержаної сполуки. Фармацевтично прийнятні солі Фармацевтично прийнятні солі можна одержувати відомими фахівцям способами, наприклад, змішуванням сполуки за винаходом з відповідною кислотою - неорганічною, наприклад, соляною, або органічною. Фармацевтичні препарати Сполукам за винаходом можна надавати форми, придатної для введення до організму, відомими способами із застосуванням допоміжних речовин, наприклад, рідких або твердих носіїв. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити ентерально, орально, парентерально (внутрішньом'язово або внутрішньовенно), ректально або локально (топікально). Вони можуть мати форму розчинів, порошків, таблеток, капсул (у тому числі мікрокапсул), мазей (кремів або гелей), або супозиторіїв. До таких композицій можна вводити звичайні Фармацевтичні рідкі або тверді наповнювачі або добавки, розчинники, емульгатори, мастила, запашники, фарбники та/або буферні речовини. Можна навести такі поширені допоміжні речовини, як карбонат магнію, діоксид титану, лактоза, маннітол та інші сахари, тальк, молочний білок, желатин, крохмаль, целюлоза та її похідні та органічні олії, як от риб'ячий жир, соняшникова, арахісова або кунжутна олія, поліетилегліколь та розчинники, як дистильована вода та одно- чи багатоводні спирти, наприклад, гліцерин. Сполуки за винаходом, як правило, вводяться у складі фармацевтичних композицій, що є суттєвим і новим аспектом винаходу завдяки наявності сполук, зокрема, описаних тут. До невиключного переліку фармацевтичних композицій, які можуть застосовуватися, входять таблетки, жуйні таблетки, капсули, розчини, парентеральні розчини, супозиторії, суспензорії та інші, що описуються тут або стануть очевидними для фахівця з опису на підставі його професійних знань. У варіантах здійснення винаходу Передбачено фармацевтичний набір, утворений однією або кількома вмістинами, заповненими одним або кількома компонентами фармацевтичної композиції згідно з винаходом. До такої вмістини (вмістин) можуть додаватися друковані матеріали, наприклад, інструкція із вживання або нотатка за формою, Передбаченою державним органом, який контролює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних продуктів, причому ця нотатка означає затвердження таким органом виробництва, застосування або продажу композиції для людей або тварин. Фармакологічні методи визначення активності МАО Джерелом активності МАО-Α та МАО-В слугують борознисті астрогліальні клітини новонаро 11 джених щурів (Carlo et al., Brain Res 711, 175-183, 1996). Астрогліальні клітини вирощують, як описано у (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995). Після 1 тижня у культурі з 5%СО2/95% повітря при 37°С клітини трипсинизують та руйнують ультразвуком у крижаному буфері 25 мМ трис-НСІ (рН=7.4) з вмістом 1 мМ EDTA. Одержані лізати центрифугують 5 хв при 10,000 g та 4°С, і проби надосадової рідини використовують для визначення активності МАО з аналітичним набором Amplex Red (фірми Molecular Probes, Лейден, Нідерланди) за методикою Чжоу та ПанчукВолошиної (Anal. Biochem. 253, 169-174, 1997). Вимірювання проводять згідно з вказівками виробників. Зокрема, перед доданням субстрату проби інкубують 30 хв у планшеті на 96 дучок з ліками або розчинником (повний обсяг 50 мкл). Далі додають 50 мкл реагента Amplex Red з вмістом 2 од./мл пероксидази хріну (HRP), р-тираміну НСІ (2 мМ, субстрат для МАО А та МАО В (Youdim and Finberg, Biochem. Pharmacol., 41, 155-162, 1991) і Amplex red (10 мМ). За таких обставин шляхом каталізованого МАО окислення тираміну у пов'язаній з HRP реакції Amplex red перетворюється на флуоресцентний резоруфин. Для вимірювання активності МАО визначають приріст утворення резоруфину в часі через 2-хвилинні проміжки протягом 30 хв при кімнатній температурі флуоресцентному мікропланшет-рідері (фірми BMG Labtechnologies GmbH, Німеччина), з довжиною хвилі збудження 544 нм та випромінювання 595 нм. Протягом цього часу флуоресценція наростає лінійно. Для розрахунку результатів дані коригують на фонові покази (тобто у відсутності субстарту МАО тираміну) й виражають як приріст довільної флуоресценції в од/хв. Вміст протеїну визначають за методикою Bradford et al., (Anal. Biochem. 72, 248-254, 1976), де еталоном слугує BSA. Статистичне порівняння між групами здійснюють однобічним дисперсійним аналізом (ANOVA) з наступним випробуванням Ньюмена-Кейлса. Значущими вважаються величини Ρ