Похідні піролідин-2-ону як модулятори рецептора андрогену

Реферат: Представлений винахід стосується сполуки формули (І) R 9 R A O 8 R R N 7 6 R 5 R 1 R 4 R 2 R 3 , (I) UA 101624 C2 (12) UA 101624 C2 фармацевтичного засобу, що містить дану сполуку, а також способу лікування або профілактики гіпогонадизму, клімактеричного розладу у жінок, ламкості кісток, кахексії або остеопорозу. UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь винаходу Представлений винахід стосується циклічного аміну корисного як модулятора рецептора андрогену і т.і. Передумови створення винаходу Андроген синтезується в яєчку і корі надниркової залози, зв’язує рецептор андрогену в цільовому органі і проявляє різні фізіологічні активності. Хімічно, будь-який природний андроген належить до C19 стероїду. Основним андрогеном серед них є тестостерон, що в основному синтезується в яєчках, захоплюється цільовою молекулою і проявляє сильну фізіологічну дію. У жінок, кора надниркової залози є основним джерелом андрогену. Андроген втягнутий в ріст і функціонування статевих органів (простата, пузирьковидна залоза, епідидиміс, семяпровід і т.і.), статевого диференціювання на стадії ембріону, утворення сперматозоїдів, вираження вторинних статевих характеристик (викликає маскулігнизацію, наприклад, м’язово-скелетну, голосову, відкладення жиру і т.і., і т.і.), промотує продукування протеїну в м’язах і т.і., метаболізм кісток і т.і.. Крім того, нестача андрогену внаслідок дисфункції яєчок, кастрації і т.і. призводить до недостатньої дії згаданої вище, що таким чином викликає різні захворювання і погіршення якості життя. Для вирішення таких ситуацій зазвичай використовується андрогензамісна терапія. Окрім тестостерону, досліджували і використовували на практиці в клінічних умовах синтетичний андроген, що проявляє інші характеристики андрогенної дії. З іншого боку, коли андроген втягнутий в розвиток патології, використовується андрогенпозбавляюча терапія. Наприклад, при андрогензалежному виді раку простати, кастрація і призначення агоністу GnRH зменшує рівень тестостерону і збільшує лікувальну дію. Для андрогензамісної терапії, зазвичай використовується тестостерон і синтетичний андроген. Однак, вони мають стероїдний скелет, який спричиняє більше навантаження на печінку або проявляє іншу стероїдну дію. Крім того, модулятор рецептора андрогену (зокрема, агоніст), що має нестероїдний скелет, розглядається як корисний для покращення патології викликаної недостатньою дією андрогену (гіпогонадизм, клімактеричний розлад у жінок і т.і.) і патології очікуваної при покращувальній дії андрогену (остеопороз і т.і.). Відомо, що похідне нафталіну, що має піролідинове кільце, проявляє надзвичайну модуляторну дію на рецептор андрогену (WO 2004/16576). Однак, цей документ не описує піролідинoбензольне похідне, що має замісник в 3-положенні піролідинового кільця. В той час, як відомі похідне бензолу, що мають піролідинове кільце, і які проявляють антиандрогенну дію (JP 2002-88073 A і WO 2005/090282), і похідне бензолу, що мають піролідинове кільце, які використовуються для лікування остеопорозу і т.і. (WO 2005/108351), сполука, ще має замісник в 3-положенні піролідинового кільця не описана. Опис винаходу Проблеми, що вирішуються винаходом Представлений винахід спрямований на одержання сполуки, що має кращу модулювальну дію стосовно рецептора андрогену. Засоби вирішення проблеми Винахідниками було проведено інтенсивні дослідження з огляду на загадані вище проблеми і знайдено, що циклічний амінобензол представлений формулою (I) неочікувано має надзвичайну модулювальну дію стосовно рецептора андрогену, що і призвело до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується [1] сполуки представленої формулою (I) 1 UA 101624 C2 R9 R8 A O N R7 R6 R1 R5 (I) R2 R4 R3 5 10 15 20 25 30 35 40 де 1 R є атом водню, атом галогену, група приєднана через атом вуглецю, група приєднана через атом азоту, група приєднана через атом кисню або група приєднана через атом сірки; 2 R є атом водню, атом галогену, група приєднана через атом вуглецю, група приєднана через атом азоту, група приєднана через атом кисню або група приєднана через атом сірки; 3 R є електроно-акцепторна група; 4 R є атом водню, атом галогену, група приєднана через атом вуглецю, група приєднана через атом азоту, група приєднана через атом кисню або група приєднана через атом сірки; 5 R є атом водню, атом галогену, група приєднана через атом вуглецю, група приєднана через атом азоту, група приєднана через атом кисню або група приєднана через атом сірки; 6 R є атом водню, атом галогену, група приєднана через атом вуглецю, група приєднана через атом азоту, група приєднана через атом кисню або група приєднана через атом сірки; 7 R є алкільна група, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и); 8 R є атом водню, алкільна група, що необов’язково має замісник(и), алкенільна група, що необов’язково має замісник(и), або циклоалкільна група, що необов’язково має замісник(и); 9 R є група приєднана через атом кисню; і кільцем A є 5- або 6-членне кільце, що необов’язково має додатковий замісник(и) (в цьому випадку, кільцем A може бути 5- або 6-членне кільце, що утворює спірозв’язок з C3-6 циклоалканом), або її солі; [2] сполуки згаданої вище в [1], де кільцем A є піролідинове кільце, що необов’язково має додатковий замісник(и) або піперидинове кільце, що необов’язково має додатковий замісник(и) (піролідинове кільце і піперидинове кільце, необов’язково, утворює спірозв’язок з C 3-6 циклоалканом); [3] сполуки згаданої вище в [1], де 1 R є атом водню, атом галогену або нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и); 2 R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або нижчий алкокси, що необов’язково має замісник(и); 3 R є ціаногрупа; 4 R є атом водню або атом галогену; 5 R є атом водню; 6 R є атом водню; 7 R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и); 8 R є атом водню, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або C 3-6 циклоалкільна група, що необов’язково має замісник(и); 9 R є гідроксигрупа; і кільцем A є 5-членне кільце (піролідинове кільце), яке необов’язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з атома галогену, нижчого алкілу, що необов’язково має гідроксигрупу, нижчого алкенілу і аралкільної групи, або 5-членне кільце (піролідинове кільце), що утворює спірозв’язок з C3-6 циклоалканом; [4] сполуки згаданої вище в [1], де формулою (I) є формула (I’) 45 2 UA 101624 C2 10 11 R OH R 8 R 7 R O N 5 6 R 1 R R 4 (I') 2 R R CN 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де 1 R є атом водню, атом галогену або нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и); 2 R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має атом(и) галогену, або нижчий алкокси, що необов’язково має атом(и) галогену; 4 R є атом водню або атом галогену; 5 6 R і R кожен є атом водню; 7 R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и); 8 R є атом водню, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або C 3-6 циклоалкільна група, що необов’язково має замісник(и); і 10 11 R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має гідроксигрупу, нижчий алкеніл або аралкільна група; 10 11 в цьому випадку, R і R може утворювати C3-6 циклоалкан разом з сусіднім атомом вуглецю; 1 [5] сполуки згаданої вище в [4], де R є атом водню, атом галогену або нижчий алкіл; 2 R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має атом(и) галогену, або нижчий алкокси, що необов’язково має атом(и) галогену; 7 R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), який вибирають з гідроксигрупи, нижчого алкокси і C3-6 циклоалкільної групи, або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и), який вибирають з атома галогену і ціаногрупи; 8 R є атом водню, нижчий алкіл або C3-6 циклоалкільна група; і 10 11 R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, аралкільна група або нижчий алкіл заміщений гідроксигрупою (в цьому випадку, 10 11 R і R необов’язково утворюють циклопропан разом з сусіднім атомом вуглецю); [6] 4-[(2S,3S)-2-етил-3-гідрокси-5-оксопіролідин-1-іл]-2-(трифторметил)бензонітрилу або його солі; [7] 2-хлор-4-[(4S,5S)-4-гідрокси-5-метил-2-оксопіролідин-1-іл]бензонітрилу або його солі; [8] 4-[(4R,5S)-5-етил-3,3-дифтор-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл]-2-метоксибензонітрилу або її солі; [9] 2-хлор-4-[(2S,3S,4S)-2-етил-3-гідрокси-4-метил-5-оксопіролідин-1-іл]бензонітрилу або його солі; [10] 2-хлор-4-[(4R,5S)-5-етил-3,3-дифтор-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл]бензонітрилу або його солі; [11] 4-[(2S,3S)-2-етил-3-гідрокси-5-оксопіролідин-1-іл]-2-(трифторметил)бензо-нітрилу; [12] 2-хлор-4-[(4S,5S)-4-гідрокси-5-метил-2-оксопіролідин-1-іл]бензонітрилу; [13] 4-[(4R,5S)-5-етил-3,3-дифтор-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл]-2-метоксибензо-нітрилу; [14] 2-хлор-4-[(2S,3S,4S)-2-етил-3-гідрокси-4-метил-5-оксопіролідин-1-іл]бензонітрилу; [15] 2-хлор-4-[(4R,5S)-5-етил-3,3-дифтор-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл]бензонітрилу; [16] пролікарської форми сполуки згаданої вище в [1]; [17] фармацевтичного агента, що містить сполуку згадану вище в [1] або її пролікарську форму; [18] фармацевтичного агента згаданого вище в [17], який є модулятором рецептора андрогену; [19] фармацевтичного агента згаданого вище в [17], який є агоністом рецептора андрогену; [20] фармацевтичного агента згаданого вище в [17], який є тканиноспецифічним модулятором рецептора андрогену; 3 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [21] фармацевтичного агента згаданого вище в [17], який є агентом для профілактики або лікування гіпогонадизму, клімактеричного розладу у жінок, ламкості кісток, кахесії або остеопорозу; [22] фармацевтичного агента згаданого вище в [17], який є супресантом ламкості кісток, підсилювачем сили м’язів, збільшувачем м’язової маси, супресантом кахесії, супресантом зменшення маси тіла, агентом для профілактики або лікування гіпертрофії простати, аміотрофії або втрати м’язової маси викликаної захворюванням або агентом, що зменшує масу простати; [23] способу профілактики або лікування гіпогонадизму, клімактеричного розладу у жінок, ламкості кісток, кахесії або остеопорозу у ссавця, який включає введення ефективної кількості сполуки згаданої вище в [1] або її пролікарської форми; [24] застосування сполуки згаданої вище в [1] або її пролікарської форми, для одержання агента для профілактики або лікування гіпогонадизму, клімактеричного розладу у жінок, ламкості кісток, кахесії або остеопорозу; і т.і. Визначення замісників сполуки (I) приведені нижче. 1 2 4 5 6 Прикладами “атома галогену” для R , R , R , R або R є атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду. 1 2 4 5 6 Прикладами “група приєднана через атом вуглецю” для R , R , R , R або R є ціано, вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), ацил, необов’язково естерифікований карбоксил, імідоїл, що необов’язково має замісник(и), амідино, що необов’язково має замісник(и), карбамоїл, що необов’язково має замісник(и), тіокарбамоїл, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічна група приєднана через атом вуглецю, яка необов’язково має замісник(и) і т.і.. Прикладами згаданої вище “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” є алкіл, що необов’язково має замісник(и), алкеніл, що необов’язково має замісник(и), алкініл, що необов’язково має замісник(и), циклоалкіл, що необов’язково має замісник(и), арил, що необов’язково має замісник(и), аралкіл, що необов’язково має замісник(и), і т.і.. Прикладами “алкілу” згаданого вище “алкілу, що необов’язково має замісник(и),” є нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.) і т.і.. Нижчим алкілом є алкіл, що має 1 – 6 атомів вуглецю. Прикладами замісника, що може мати згаданий вище “алкіл, що необов’язково має замісник(и)”, є (i) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду), (ii) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і т.і.), (iii) C2-6 алкеніл (наприклад, вініл, аліл і т.і.), (iv) C2-6 алкініл (наприклад, етиніл, пропаргіл і т.і.), (v) аміно, (vi) моно-C1-6 алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно і т.і.), (vii) ди-C1-6 алкіламіно (наприклад, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно і т.і.), (viii) моно-C1-6 алкіл-карбоніламіно (наприклад, ацетиламіно, етилкарбоніламіно і т.і.), (ix) ди(C1-6 алкіл-карбоніл)аміно (наприклад, ди(ацетил)аміно, ди(етилкарбоніл)аміно, ди(пропілкарбоніл)аміно і т.і.), (x) гідрокси, (xi) ціано, (xii) амідино, (xiii) карбоксил, (xiv) C1-6 алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл і т.і.), (xv) карбамоїл, (xvi) моно-C1-6 алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл і т.і.) (xvii) ди-C1-6 алкіл-карбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл і т.і.), (xviii) циклічний амінокарбоніл (наприклад, 1-азетинілкарбоніл, піперидинокарбоніл, морфолінокарбоніл і т.і.), (xix) уреїдо, (xx) C1-6 алкіл-уреїдо (наприклад, метилуреїдо, етилуреїдо і т.і.), (xxi) C3-6 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл і т.і.) і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). 4 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прикладами “алкенілу” згаданого вище “алкенілу, що необов’язково має замісник(и)”, є нижчий алкеніл (наприклад, вініл, аліл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл і т.і.) і т.і.. Нижчим алкенілом є алкеніл, що має 2 – 6 атомів вуглецю. Прикладами замісника, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкіл, що необов’язково має замісник(и)”, нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і т.і.) і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). Прикладами “алкінілу” згаданого вище “алкінілу, що необов’язково має замісник(и)”, є нижчий алкініл (наприклад, етиніл, пропаргіл і т.і.) і т.і.. Нижчим алкінілом є алкініл, що має 2 – 6 атомів вуглецю. Прикладами замісника, що може мати згаданий вище “алкініл, що необов’язково має замісник(и)”, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). Прикладами “циклоалкілу” згаданого вище “циклоалкілу, що необов’язково має замісник(и)”, є C3-8 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т.і.) і т.і.. Прикладами замісника, що може мати згаданий вище “циклоалкіл, що необов’язково має замісник(и)”, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). Прикладами “арилу” згаданого вище “арилу, що необов’язково має замісник(и)” є C 6-14 арил (наприклад, феніл, нафтил, антрил і т.і.) і т.і.. Прикладами замісника, що може мати згаданий вище “арилу, що необов’язково має замісник(и)”, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). Прикладами “аралкілу” згаданого вище “аралкілу, що необов’язково має замісник(и)”, є C7-14 аралкіл (наприклад, бензил, фенілетил, нафтилметил і т.і.) і т.і.. Прикладами замісника, що може мати згаданий вище “аралкіл, що необов’язково має замісник(и)”, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). Прикладами згаданого вище “ацилу” є група утворена зв’язуванням згаданої вище “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” з карбонілом. Прикладами згаданого вище “необов’язково естерифікованого карбоксилу” є карбоксил необов’язково естерифікований згаданою вище “вуглеводневою групою, що необов’язково має замісник(и),”. Прикладами згаданого вище “імідоїлу, що необов’язково має замісник(и)” є імідоїл, що необов’язково має 1 або 2 згадану вище “вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и),”. Прикладами згаданого вище “амідино, що необов’язково має замісник(и)” є амідино, що необов’язково має 1 - 3 згадану вище “вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и),”. Прикладами згаданого вище “карбамоїлу, що необов’язково має замісник(и)” є карбамоїл, що необов’язково має 1 або 2 згадану вище “вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и),”. Прикладами згаданого вище “тіокарбамоїлу, що необов’язково має замісник(и)” є тіокарбамоїл, що необов’язково має 1 або 2 згадану вище “вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и),”. Як “гетероциклічна група приєднана через атом вуглецю” згаданої вище “гетероциклічної групи приєднаної через атом вуглецю, яка необов’язково має замісник(и)” використовується ароматична гетероциклічна група або насичена або ненасичена неароматична гетероциклічна група (аліфатична гетероциклічна група), кожна містить, як кільцевий атом (атом кільця) окрім атомів вуглецю, принаймні один, переважно 1 - 4, більш переважно 1 або 2, гетероатом 1 - 3 видів (переважно 1 або 2 видів), який вибирають з атому кисню, атому сірки, атому азоту і т.і., і має зв’язок з атомом вуглецю і т.і.. Як “ароматична гетероциклічна група”, наприклад, використовується 5- або 6-членна моноциклічна ароматична гетероциклічна група, така як фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,3,4-оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і т.і. і, наприклад, 8-12-членна конденсована поліциклічна ароматична гетероциклічна група, така як бензофураніл, ізобензофураніл, бензо[b]тієніл, індоліл, ізоіндоліл, 1H-індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, 1,2-бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензопіраніл, 1,2бензоізотіазоліл, 1H-бензотриазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, α-карболініл, β-карболініл, карболініл, акридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, феназиніл, феноксатіініл, тіантреніл, фенантридиніл, фенантролініл, індолізиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, піразоло[1,5-a]піридил, імідазо[1,2-a]піридил, імідазо[1,5-a]піридил, імідазо[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, 1,2,4-триазоло[4,3-a]піридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазиніл і т.і., і т.і.. Як “не-ароматична гетероциклічна група”, наприклад, використовується 3-8-членна (переважно 5- або 6-членна) насичена або ненасичена (переважно насичена) не-ароматична гетероциклічна група (аліфатична гетероциклічна група), така як оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, тіоланіл, піперидил, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл і т.і., і т.і., або не-ароматична гетероциклічна група, де подвійний зв’язок згаданої вище моноциклічної ароматичної гетероциклічної групи або конденсованої поліциклічної ароматичної гетероциклічної групи є частково або повністю насиченим, така як 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл і т.і., і т.і.. Прикладами замісника, що може мати згадана вище “гетероциклічна група приєднана через атом вуглецю, яке необов’язково має замісник(и)”, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). 1 2 4 5 6 Прикладами “групи приєднана через атом азоту” для R , R , R , R або R є (i) аміно, (ii) аміно моно-заміщений згаданою вище “групою приєднаною через атом вуглецю” і (iii) аміно дизаміщений згаданою вище “групою приєднаною через атом вуглецю” і C 1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл і т.і.) і т.і.. 1 2 4 5 6 9 Прикладами “групи приєднаної через атом кисню” для R , R , R , R , R або R є гідрокси, необов’язково заміщений згаданою вище “групою приєднаною через атом вуглецю” і т.і.. 1 2 4 5 6 Прикладами “групи приєднаної через атом сірки” для R , R , R , R або R є тіол, необов’язково заміщений згаданою вище “групою приєднаною через атом вуглецю” і т.і.. Тіол може бути окиснений. 3 “Електроно-акцепторною групою” для R зазвичай означає групу, що має тенденцію відтягувати електрон від інших розташованих на водні в молекулі, і спеціально не обмежується, доки вона використовується в органічній хімії. Наприклад, можна згадати ціано, нітро, атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), ацил (подібний до згаданого вище “ацилу”), необов’язково естерифікований карбоксил (подібний до згаданого вище “необов’язково естерифікованого карбоксилу”), необов’язково заміщений карбамоїл (подібний до згаданого вище “необов’язково заміщеного карбамоїлу”) або C 1-6 алкіл заміщений 1 - 5 атомами галогену (наприклад, фторметил, хлорметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил і т.і.) і т.і.. 7 8 Прикладами “алкільної групи, що необов’язково має замісник(и)” для R або R є групи подібні до згаданого вище “алкілу, що необов’язково має замісник(и)”. 7 Прикладами “аралкільної групи, що необов’язково має замісник(и)” для R є групи подібні до згаданого вище “аралкілу, що необов’язково має замісник(и)”. 8 Прикладами “алкенільної групи, що необов’язково має замісник(и)” для R є групи подібні до згаданого вище “алкенілу, що необов’язково має замісник(и)”. 8 Прикладами “циклоалкільної групи, що необов’язково має замісник(и)” для R є групи подібні до згаданого вище “циклоалкілу, що необов’язково має замісник(и)”. 6 9 Кільцем A є 5- або 6-членне кільце, що необов’язково має замісник(и), окрім R - R . Прикладами Кільця A є піролідинове кільце і піперидинове кільце. Прикладами замісника, що додатково може мати кільце A, є замісники подібні до замісників, що може мати згаданий вище “алкеніл, що необов’язково має замісник(и)”, нижчий алкіл, що має гідрокси (наприклад, гідроксиметил, 1-гідрокси-1-метилетил і т.і.), нижчий алкеніл (наприклад, вініл, аліл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл і т.і.), C6-14 арил (наприклад, феніл, нафтил, антрил і т.і.), C7-14 аралкіл (наприклад, бензил, фенілетил, нафтилметил і т.і.) і т.і., і 1 - 3 замісники можуть бути присутні в придатному положенні(ях). Крім того, кільце A необов’язково утворює спіро-зв’язок з C3-6 циклоалканом (наприклад, циклопропан, циклобутан, циклогексан). 6 UA 101624 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважним як R є атом водню, атом галогену або нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и). Серед них переважними є (i) атом водню, (ii) атом галогену або (iii) нижчий алкіл. Особливо переважними є (i) атом водню, (ii) атом фтору або (iii) метил. 2 Переважним як R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або нижчий алкокси, що необов’язково має замісник(и). Серед них переважними є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має атом(и) галогену, або нижчий алкокси, що необов’язково має атом(и) галогену. Особливо переважними є атом фтору, атом хлору, метил, що необов’язково має атом(и) фтору (наприклад, трифторметил і т.і.) або метокси. 3 Переважним як R є ціаногрупа. 4 Переважним як R є атом водню або атом галогену. Серед них переважними є атом водню або атом фтору. 5 Переважним як R є атом водню. 6 Переважним як R є атом водню. 7 Переважним як R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и). Серед них переважними є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), який вибирають з нижчий алкокси, гідроксигрупи і C 3-6 циклоалкільна група, або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и), який вибирають з атому галогену і ціаногрупи. Особливо переважними є (1) метил, що необов’язково має замісник(и), який вибирають з метокси, гідрокси і циклопропіл, (2) етил, (3) н-пропіл, (4) ізопропіл, (5) ізобутил або (6) бензил, що необов’язково має замісник(и), який вибирають з атом фтору і ціано. 8 Переважним як R є атом водню, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або C 3-6 циклоалкільна група, що необов’язково має замісник(и). Серед них переважними є атом водню, нижчий алкіл або C3-6 циклоалкільна група. Особливо переважними є атом водню, метил або циклопропіл. 9 Переважним як R є гідроксигрупа. Переважним як Кільце A є 5-членне кільце (піролідинове кільце), яке необов’язково 6 9 додатково має, окрім R - R , 1 або 2 замісники, що вибирають з атому галогену, нижчого алкілу, що необов’язково має гідроксигрупу, нижчого алкенілу і аралкільної групи, або 5-членне кільце (піролідинове кільце), що утворює спірозв’язок з C 3-6 циклоалканом. Серед них переважними є 6 9 5-членне кільце (піролідинове кільце), яке необов’язково має, окрім R - R , 1 або 2 замісники, що вибирають з атома фтору, метилу, етилу, 1-гідрокси-1-метилетилу, ізобутилу, 2-метилпроп2-ен-1-ілу і бензилу або 5-членне кільце (піролідинове кільце) сформоване спірозв’язком з циклопропаном. Переважною як сполука (I) є сполука, де 1 R є атом водню, атом галогену або нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и); 2 R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або нижчий алкокси, що необов’язково має замісник(и); 3 R є ціаногрупа; 4 R є атом водню або атом галогену; 5 R є атом водню; 6 R є атом водню; 7 R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и); 8 R є атом водню, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або C 3-6 циклоалкільна група, що необов’язково має замісник(и); 9 R є гідроксигрупа; і Кільцем A є 5-членне кільце (піролідинове кільце), яке необов’язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з атому галогену, нижчого алкілу, що необов’язково має гідроксигрупу, нижчого алкенілу і аралкільної групи, або 5-членне кільце (піролідинове кільце), що утворює спірозв’язок з C3-6 циклоалканом. Особливо переважною є сполука, де 1 R є (i) атом водню, (ii) атом галогену або (iii) нижчий алкіл; 2 R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має атом(и) галогену, або нижчий алкокси, що необов’язково має атом(и) галогену; 3 R є ціаногрупа; 4 R є атом водню або атом галогену; 5 R є атом водню; 6 R є атом водню; 7 R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и); 7 UA 101624 C2 8 5 R є атом водню, нижчий алкіл або C3-6 циклоалкільна група; 9 R є гідроксигрупа; і Кільцем A є переважно 5-членне кільце (піролідинове кільце), яке необов’язково додатково 6 9 має, окрім R - R , 1 або 2 замісники, що вибирають з атому галогену, нижчого алкілу, що необов’язково має гідроксигрупу, нижчого алкенілу і аралкільної групи, або 5-членне кільце (піролідинове кільце) сформоване спірозв’язком з циклопропаном. Крім того, переважною є сполука формули (I’) 10 11 R OH R 8 R 7 R O N 5 6 R 1 R R 4 (I') 2 R R CN 10 15 20 25 30 35 40 45 де 1 R є атом водню, атом галогену або нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и); 2 R є атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має атом(и) галогену, або нижчий алкокси, що необов’язково має атом(и) галогену; 4 R є атом водню або атом галогену; 5 6 R і R кожен є атом водню; 7 R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або аралкільна група, що необов’язково має замісник(и); 8 R є атом водню, нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), або C 3-6 циклоалкільна група, що необов’язково має замісник(и); і 10 11 R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, що необов’язково має гідроксигрупу, нижчий алкеніл або аралкільна група; 10 11 де R і R може утворювати C3-6 циклоалкан разом з сусіднім атомом вуглецю. Переважною як сполука (I’) є сполука, де 1 R є атом водню, атом галогену (наприклад, атом фтору) або нижчий алкіл (наприклад, метил); 2 R є атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), нижчий алкіл, що необов’язково має атом(и) галогену, (наприклад, трифторметил) або нижчий алкокси, що необов’язково має атом(и) галогену, (наприклад, метокси); 7 R є нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), що необов’язково має замісник(и), який вибирають з гідроксигрупи, нижчого алкокси (наприклад, метокси) і C 3-6 циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), або аралкільна група (наприклад, бензил), що необов’язково має замісник(и), який вибирають з атому галогену (наприклад, атом фтору) і ціаногрупи; 8 R є атом водню, нижчий алкіл (наприклад, метил) або C 3-6 циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл); і 10 11 R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню, атом галогену (наприклад, атом фтору), нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, ізобутил), нижчий алкеніл (наприклад, 2метилпроп-2-ен-1-іл і т.і.), аралкільна група (наприклад, бензил), нижчий алкіл заміщений 10 11 гідроксигрупою (наприклад, 1-гідрокси-1-метилетил) (в цьому випадку, R і R може утворювати циклопропан разом з сусіднім атомом вуглецю). Переважними як сполука (I) є більш особливо сполуки описані в приведених далі Прикладах 1 - 84 і їх солі. Способи одержання сполуки (I) описуються нижче. Сполуку (I) можна одержати за загальними способами органічного синтезу або згідно з відомою методикою синтезу (наприклад, WO 2004-016576). Сполуку (I) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки представленої формулою (II) 8 UA 101624 C2 де M є група, що відходить, і інші символи є такими як визначено вище, із сполукою представленою формулою (III) 5 10 15 20 25 30 35 де кожен символ є таким як визначено вище, в присутності паладієвого каталізатора і придатного ліганду, і видалення захисної групи, коли вона присутня. Сполуки (II) і (III) використовувані як вихідні матеріали можна синтезувати згідно з відомою методикою або методикою аналогічною їй, наприклад, згідно з методиками показаними Допоміжних прикладах нижче. Згадані вище сполуки (II) і (III) також включають їх солі, і як такі солі використовуються солі подібні до солей сполуки (I) і т.і.. Крім того, групи в сполуках (II) і (III) можуть бути захищені захисними групами використовуваними загальному органічному синтезі і, коли бажано, захисні групи можуть бути видалені після реакції, згідно з відомими методиками. Як “групу, що відходить” для M можна використати, наприклад, галоген, такий як хлор, бром, йод і т.і., трифторметансульфонілокси і т.і.. Сполука (III) зазвичай використовується в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (II). Реакція також протікає без перешкод, коли необхідно, при додаванні основи, такої як карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, третбутоксид натрію, трет-бутоксид калію, триетиламін і т.і.. Як паладієвий каталізатор, може бути використаний ацетат паладію (II), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) і т.і.. Серед них переважними є трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0). Як ліганд використовуваний для реакції може бути використаний трис(орто-толіл)фосфін, BINAP, 1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен, 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен і т.і.. Серед них переважними є 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен. Реакцію можна проводити в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, N,N-диметилформамід (ДМФА) і т.і., або змішані розчинники. Реакцію можна проводити в температурному інтервалі приблизно від 0C до 180C. Час реакції спеціально не обмежується, але загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Крім того, один або більше замісників на Кільця A в сполуці (I) можуть бути перетворені на інші замісники. Наприклад, можна відновити відновити карбонільну групу на спиртову, дегідратацією спирту одержати олефін або алкілу вати спирт до етеру згідно з методикою відомою per se. Коли сполукою (I) є сполука представлена формулою (I’) 9 UA 101624 C2 10 OH R 11 8 R R 7 R O 6 N R 5 1 R R 4 (I') 2 R R CN 5 10 де кожен символ є таким як визначено вище, сполуку (I’) можна одержати, наприклад, згідно з будь-яким наступним з способів синтезу 1 - 3, або за способом синтезу аналогічним йому. Сполуки (IV) - (XVI) в способах синтезу 1 - 3 такої включають їх солі і як такі солі, використовуються солі подібні до солей сполуки (I) і т.і.. Крім того, групи в сполуках (IV) - (XVI) можуть бути захищені захисними групами зазвичай використовуваними для органічного синтезу і, коли бажано, захисні групи можуть бути видалені після реакції, згідно з відомими методиками. Спрощена схема реакцій способу 1 показане нижче. (Спосіб реакцій 1) 10 R 11 12 R R O O 8 R P N H R H 7 R 11 R O Br 6 10 R 12 R R (VI) (V) 10 7 6 O R R P N H R8 OH O (IV) 11 R O 12 R O (VII) F 1 5 R R 7 6 R H2N R 10 R 11 O 8 R OH 4 R O 10 10 13 R R O R 11 R OH 8 R O R HN O 6 R N R 6 R 1 5 R R 1 5 R OH 8 R 7 7 R R 4 4 R 2 R 2 R R CN CN (I') (X) 10 R CN (IX) 13 R (VIII) 11 2 R UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку (VII), де кожен символ є таким як визначено вище, можна синтезувати за відомим способом синтезу (наприклад, J.R. Luly, et al., J. Org. Chem., 52, 1487-1492 (1987), A. Wyslouch., et al., Tetrahedron Asymmetry, 3, 1401-1410 (1992), S. Steurer, et al., Eur. J. Org. Chem., 1551-1560 (1999), D. Schirlin, et al., Tetrahedron, 52, 305-318 (1996)) або способом аналогічним йому. 6 8 Сполуку (VII) можна одержати реакцією сполуки (IV), де R - R є такими як визначено вище і 10 11 P є аміно-захисною групою, з сполукою (V) або сполукою (VI), де R і R є такими як визначено 12 вище, і R є нижчий алкіл, такий як трет-бутил і т.і.. Як аміно-захисну групу для P використовуються захисні групи описані в Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis third edition, pages 494 – 653. Серед описаних переважними є бензилоксикарбонільна група (Z група) або трет-бутоксикарбонільна група (Boc група). Коли використовується сполука (V), реакцію можна проводити згідно з умовами відомими для реакції Реформатського (наприклад, Org. React., 22, 423 (1975); Synthesis, 571 (1989)). Сполука (V) зазвичай використовується в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (IV). Сполуку (VII) можна одержати реакцією сполуки (IV) з реагентом Реформатського одержаного з сполуки (V) і загалом 1 - 3 моль цинку на 1 моль сполуки (V). Для одержання реагенту Реформатського, ефективним є присутність загалом 0,1 - 1 моль триметилсилілхлориду або хлориду міді (I) на 1 моль сполуки (V). Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен і т.і. і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від -40C до 100C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Коли використовується сполука (VI), сполуку (VII) можна одержати реакцією сполуки (VI) з основою, такою як діізопропіламід літію і т.і. і наступної реакції одержаної сполуки з сполукою (IV). Як основа, на додаток до діізопропіламіду літію може бути використаний гексаметилдисилазид літію, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т.і.. Її використовувана кількість зазвичай становить 1 - 5 моль на 1 моль сполуки (VI). Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен і т.і., і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від -40C до 100C, переважно -40C - 25C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. 6 11 13 Сполуку (VIII), де R - R є такими як визначено вище, і R є атом водню, нижчий алкіл, такий як трет-бутил і т.і., можна одержати видаленням аміно-захисної групи P з сполуки (VII) згідно з способом описаним в, наприклад, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis third edition, pages 494 to 653 або способом аналогічним йому. Чистоту можна покращити кристалізацією солі сполуки (VIII) з неорганічною або органічною кислотою. Як сіль з неорганічною кислотою використовують сіль з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.і.. Як сіль з органічною кислотою використовують сіль з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаролою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою і т.і.. Сполуку (X), де кожен символ є таким як визначено вище, можна одержати реакцією сполуки (VIII) із сполукою (IX). Сполуку (IX) зазвичай використовується в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (VIII). Реакцію також можна провести повільно додаючи, якщо необхідно, основу, таку як карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію, триетиламін, діізопропіламін і т.і. в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (IX). Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, диметилформамід, диметилсульфоксид і т.і., і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від -40C до 120C, переважно 25C - 100C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Сполуку (I’), де кожен символ є таким як визначено вище, можна одержати реакцією циклізації сполуки (X). 11 UA 101624 C2 5 10 Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, диметилформамід, диметилсульфоксид, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і т.і., і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від 0C до 120C, переважно 25C 80C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Реакцію також може протікати краще при додаванні, коли необхідно, основи, такої як карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію, триетиламін, діізопропіламін і т.і., оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, сірчаної кислоти і т.і. в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (X). Спрощена схема реакцій способу 2 показане нижче. (Спосіб реакцій 2) 10 11 R 14 R R O O 8 R P N H R H 7 R 11 R O Br 6 10 R 14 R R (XII) (XI) 7 6 O R 10 R O P N H R8 OH O (IV) 11 R 14 R O (XIII) 10 7 6 R H2N R 11 10 R 11 R OH 8 R R O 8 R OH R 7 O 14 R N H R 6 R O (XV) (XIV) M 1 5 R R 10 11 R 4 R OH 8 R 7 2 R R O CN (XVI) N R 6 R 1 5 R R 4 2 R R CN (I') 15 8 20 11 14 Сполуку (XIII), де R - R є такими як визначено вище, і R є нижчий алкіл, такий як метил, етил, пропіл і т.і., або ар алкіл, такий як бензил і т.і., можна одержати реакцією сполуки (IV), де кожен символ є таким як визначено вище, із сполукою (XI) або сполукою (XII), де кожен символ є таким як визначено вище, за тих же самих умов як для способу одержання сполуки (VII). Сполуку (XIV), де кожен символ є таким як визначено вище, можна одержати з сполуки (XIII) за тих же самих умов як для способу одержання сполуки (VIII). Сполуку (XV), де кожен символ є таким як визначено вище, можна одержати реакцією циклізації сполуки (XIV). 12 UA 101624 C2 5 10 Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, диметилформамід, диметилсульфоксид і т.і., і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від 0C до 120C, переважно 25C - 80C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Реакцію також може протікати краще при додаванні, коли необхідно, основи, такої як карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію, триетиламін, діізопропіламін і т.і. в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (XIV). Сполуку (I’) можна одержати реакцією сполуки (XV) із сполукою (XVI), де кожен символ є таким як визначено вище, за тих же самих умов як для способу одержання сполуки (I) з сполуки (II) і сполуки (III). Спрощена схема реакцій способу 3 показана нижче. (Спосіб реакцій 3) 15 F 1 5 R R HO 4 R 6 R HN R R CN (IX) OH H2N O 2 6 1 5 R R O 4 2 R R (XVII) CN (XVIII) OH OH O 6 N R O R 2 R R 4 R R R 1 5 1 5 R 6 N R 4 2 R CN CN (XIX) (XX) 7 20 25 30 11 Сполуку (XX), де кожен символ є таким як визначено вище, яка є сполукою (I’), де R - R є атоми водню, можна одержати з амінокислоти (XVII), де кожен символ є таким як визначено вище за наступною методикою. Сполуку (XVIII) можна одержати реакцією конденсування амінокислоти (XVII) і сполуки (IX), де кожен символ є таким як визначено вище. Реакцію проводять використовуючи сполуку (IX) в кількості 1 – 3 моль на 1 моль сполуки (XVII) в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, диметилформамід, диметилсульфоксид і т.і., і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від 0C до 120C, переважно 25C - 100C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Реакція також може протікати краще при додаванні, коли необхідно, основи, такої як карбонат літію, карбонату калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію, триетиламін, діізопропіламін і т.і. в кількості 1 - 3 моль на 1 моль сполуки (XVII). Сполуку (XIX) можна одержати реакцією сполуки (XVIII) з N,N’-карбонілдіімідазолом і т.і. одержуючи активний естер і реакцією естеру з кислотою Мелдрума. 13 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На додаток до N,N’-карбонілдіімідазолу можуть бути використані дициклогексилкарбодіімід, діізопропілкарбодіімід, водний карбодіімід (наприклад, 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлорид) і ізопропілхлорформіат. Особливо переважними є N,N’-карбонілдіімідазол. Коли необхідно, реакція глашше проходить при додаванні, коли необхідно, 1гідроксибензотриазолу, 4-(N,N-диметиламіно)піридину і т.і.. Реакцію проводять використовуючи конденсувальний агент і кислоту Мелдрума, кожний в кількості 1 – 3 моль на 1 моль сполуки (XVIII) в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, етилацетат, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, диметилформамід, диметилсульфоксид і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від 0C до 120C, переважно 25C - 80C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Сполуку (XX) можна одержати відновленням сполуки (XIX). Як відновлювальний агент може бути використаний боргідрид натрію, боргідрид літію, діізобутилалюмогідрид і т.і., де перевага надається боргідриду натрію. Використовуючи відновлювальний агент в кількості 1 - 5 моль на 1 моль сполуки (XIX), реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4діоксан, толуол, бензол, ксилен і змішані розчинники. Реакцію проводять в температурному інтервалі приблизно від 0C до 100C, переважно 0C - 50C. Хоча час реакції спеціально не обмежується, він загалом становить 0,1 год. - 100 год., переважно 0,5 год. - 72 год. Одержану таким чином сполуку (I) можна виділити і очистити за допомогою засобів розділення відомих per se, таких як концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, конверсія рідини, висолювання, кристалізація, перекристалізація, перенос фаз, хроматографія і т.і.. Коли сполуку (I) одержують як вільну форму, вона може бути перетворена у бажану сіль за способом відомим per se або його модифікацією; і навпаки, коли сполуку (I) одержують як сіль, вона може бути перетворена у вільну форму або іншу бажану сіль за способом відомим per se або його модифікацією. Сполука (I) може бути гідратом або негідратом. Коли сполуку (I) одержують як суміш оптично чистих форм, вона може бути розділена на оптично активні форми за допомогою оптичних засобів розділення відомих per se. 2 3 14 Сполуку (I) можна помітити ізотопом (наприклад, H, H, C і т.і.) і т.і.. Пролікарська форма сполуки (I) означає сполуку, яка перетворюється у сполуку (I) завдяки дії ферменту, шлункової кислоти і т.і. за фізіологічних умов в живому тілі, тобто, сполука, яка перетворюється у сполуку (I) шляхом окислення, відновлення, гідролізу і т.і. під дією ферменту; сполука, яка перетворюється у сполуку (I) шляхом гідролізу і т.і. під дією шлункової кислоти і т.і. Пролікарською формою сполуки (I) може бути сполука, де аміногрупа сполуки (I) є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки (I) є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен4-іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, третбутилом, і т.і.); сполука, де гідроксигрупа сполуки (I) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки (I) є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки (I) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки (I) є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і їм подібні. Будь-яку з цих сполук можна одержати з сполуки (I) за способом відомими безпосередньо. Пролікарською формою сполуки (I) також може бути сполука, яка перетворюється у сполуку (I) за фізіологічних умов, таких як ті, що описані в IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, 1990, Опублікований HIROKAWA SHOTEN. Сполука (включаючи пролікарську форму) представленого винаходу може утворювати сіль. Сіль сполуки спеціально не обмежується доки вона не інгібує реакцію. Наприклад, можна згадати сіль з неорганічною основою, амонієву сіль, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з амінокислотою і т.і.. Переважними 14 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прикладами солей з неорганічними основами є сіль з лужним металом, така як натрієва сіль, калієва сіль і т.і., сіль з лужноземельним металом, така як кальцієва сіль, магнієва сіль і т.і., і алюмінієва сіль, амонієві сіль і т.і.. Переважними прикладами солей з органічною основою є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лютидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, N,N’дибензилетилендіаміном і т.і.. Переважними прикладами солей з неорганічною кислотою є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.і.. Переважними прикладами солей з органічною кислотою є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і т.і.. Переважними прикладами солей з основними амінокислотами є солі з аргініном, лізином, орнітином і т.і., і переважними прикладами солей з кислими амінокислотами є солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою і т.і.. Сполука (I) представленого винаходу або її сіль або її пролікарська форма (тут далі іноді згадується як сполука представленого винаходу) має модулювальну дію стосовно рецептора андрогену, зокрема, агоністичну дію на рецептор андрогену, і може бути використана для профілактики або лікування захворювань у ссавців, для яких ефективним є введення агоніста рецептора андрогену. Захворюваннями для яких ефективним є введення агоніста рецептора андрогену є гіпогонадизм, остеопороз, гормонрезистетний рак (зокрема резистентний до агоніста LHRH рак), клімактеричний розлад (зокрема, клімактеричний розлад у жінок), ламкість кісток, кахесія, анемія, артеріосклероз, хвороба Альцгеймера, еректильна дисфункція, депресія, виснажуюча хвороба, гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія) і т.і.. Особливо переважними є використання її для профілактики або лікування гіпогонадизму, клімактеричного розладу у жінок, ламкості кісток, кахесії або остеопорозу. Сполука представленого винаходу має тканино-селективну модулювальну дію стосовно рецептора андрогену і проявляє, наприклад, антагоністичну дію на простату і агоністичну дію на м’язи. Особливо, сполука представленого винаходу проявляє не збільшує масу простати в дозі, що збільшує масу м’язу (наприклад, леватор і т.і.). Більш особливо, вона збільшує масу простати приблизно на 10% або менше (переважно 0% або менше) в дозі, що збільшує масу леватору приблизно на 20% або більше (переважно від приблизно 20% до приблизно 50%). Тут, посилання на “збільшення маси простати на 0% або менше”, збільшення на 0% означає, що маса простати не збільшилась або зменшилась, і збільшення на менше ніж 0% означає, що маса простати зменшилась відносно її абсолютного значення. Відповідно, сполука представленого винаходу може бути використана як фармацевтичний агент для наступного. (1) Супресант ламкості кісток. (2) Підсилювач сили м’язів або збільшувач м’язової маси (діє на нестарих пацієнтів, коротшає реабілітаційний період і т.і.). (3) Супресант кахесії викликаної, наприклад, СНІДом, раком і т.і.. (4) Супресант зменшення маси тіла. (5) Агент для профілактики або лікування гіпертрофії простати (зменшує масу простати). (6) Агент для профілактики або лікування аміотрофії. (7) Агент для зменшення маса простати. (8) Агент для профілактики або лікування втрати м’язової маси викликаних захворюваннями (наприклад, м’язова дисфтрофія, м’язова атрофія, X-сцеплена спинальна бульбарна м’язова атрофія (SBMA), кахесія, недоїдання, хвороба Хансена, діабет, хвороба нирок, COPD (хронічні обструктивні легеневі захворювання), рак, термінальна ниркова недостатність, саркопенія (втарат м’язу внаслідок старіння), емфізема, остеомаляція, ВІЛ інфекція, СНІД, кардіоміопатія і т.і.). (9) Супресант втрати сили м’язів у постменопаузальних жінок. (10) Супресант зменшення мінеральної густини кісток у постменопаузальних жінок. (11) Супресант приливу (наприклад, жар, потовиділення і т.і.) у постменопаузальних жінок. (12) Агент для зменшення побічних ефектів модуляторів LHRH, таких як агоністи LHRH (леупрорелін, гозерелін, бузерелін, нафарелін, трипторелін, гонадорелін і т.і.), антагоністи LHRH (ганірелікс, цетрорелікс, антарелікс, абарелікс, суфуголікс і т.і.) і т.і. (13) Супресант втрати сили м’язів після введення фармацевтичного агенту, такого як модулятор LHRH і т.і.. (14) Супресант зменшення мінеральної густини кісток після введення фармацевтичного агенту, такого як модулятор LHRH і т.і.. 15 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (15) Супресант приливу (наприклад, жар, потовиділення і т.і.) після введення фармацевтичного агенту, такого як модулятор LHRH і т.і.. Крім того, сполука представленого винаходу має активність супресанта ламкості кісток, підсилювача сили м’язів або збільшувача м’язової маси, в той час як використовується як агент для профілактики або лікування гіпертрофії простати або агент для зменшення маси простати. Відповідно, очікуваним є скорочення періоду реабілітації без прикування до постелі пацієнтів похилого віку. Без побічного ефекту, що полягає у збільшенні маси простати, очікуваним є одержання агенту для профілактики або лікування раку простати у пацієнтів з високою імовірністю раку простати. Однак, без побічного ефекту адрогенізації, вона може бути використана жінками і очікується застосування як супресанта втрати сили м’язів або зменшення густини мінералізації кісток у постменопаузальних жінок або супресант припливу (наприклад, жар, потовиділення і т.і.) у постменопаузальних жінок. Крім того, також очікуваним є застосування як агенту для зменшення побічних ефектів від агоністів LHRH (леупрорелін, гозерелін, бузерелін, нафарелін, трипторелін, гонадорелін і т.і.), антагоністів LHRH (ганірелікс, цетрорелікс, антарелікс, абарелікс, суфуголікс і т.і.), супресант втрати сили м’язів або зменшення мінеральної густини кісток після введення інших фармацевтичних агентів або супресант припливу (наприклад, жар, потовиділення і т.і.) після введення інших фармацевтичних агентів. Сполука представленого винаходу інгібує ріст і клітин вмирають зворотно направляючи надмірну стимуляцію раку, що набув стійкості до гормонального лікування через гіперчутливість до андрогену. Таким чином, вона може бути використана як агент для профілактики або лікування різних видів раку, раку молочних залоз, раку простати, ендометріального раку, раку шийки матки, раку яєчників, раку сечового міхура, раку щитовидної залози, раку кісток і раку статевого члену, що набули стійкості до гормону і є особливо корисною як агент для профілактики або лікування раку простати. Як гормонрезистетний рак можна згадати, наприклад, LHRH стійкий рак, переважно рак стійкий до агоністу LHRH. Сполука представленого винаходу проявляє низьку токсичність і може бути використана як фармацевтичний агент як є, або як фармацевтична композиція в суміші із загально відомими фармацевтично прийнятним носієм і т.і. у ссавців (наприклад, людей, коней, корів, собак, котів, щурів, мишей, кролів, свиней, мавп і т.і.). На додаток до сполуки представленого винаходу, згадана фармацевтична композиція може містити інші активні інгредієнти, наприклад, наступні гормональні терапевтичні агенти, протираковий агент (наприклад, хіміотерапевтичні агенти, мінотерапевтичні агенти або фармацевтичні агенти, що інгібують діють факторів росту клітин або рецепторів фаторів ростук клітин), протиблювотний агент і т.і.. Як фармацевтичний агент для ссавців, таких як люди, сполуку представленого винаходу можуть вводити перорально у формі, наприклад, таблеток, капсул (включаючи м’які капсули і мікрокапсули), порошки, гранули і т.і., або парентерально у формі ін’єкцій, супозиторіїв, пігулок і т.і.. Прикладами “парентерального шляху введення” є внутрішньовенний, внутрішньом’язовий, підшкірний, внутрішньотканинний, інтраназальний, інтрадермальний, інфузія, інтрацеребральний, інтраректальний, інтравагінальний, інтраперітонеальний, інтрапухлинний, накладання на пухлину і введення безпосередньо у пошкоджене місце. Доза сполуки представленого винаходу змінюється в залежності від шляху введення, симптомів, і т.і. Наприклад, коли вона вводиться орально як протираковий агент пацієнтові (маса тіла 40 - 80 кг) з раком грудей або раком простати, її доза становить, наприклад, 0,1 - 200 мг/кг маса тіла на день, переважно 1 - 100 мг/кг маса тіла на день, і більш переважно 1 - 50 мг/кг маса тіла на день. Ця кількість може бути введена один або 2 - 3 рази на день у вигляді розподілених доз. Сполука представленого винаходу може бути введена перорально або парентерально у формі твердої дозованої форми, такої як таблетка, капсула, гранула, порошок і т.і.; або рідкої рецептури, такої як сироп, ін’єкції і т.і., шляхом змішування з фармацевтично прийнятним носієм. Як фармацевтично прийнятний носій можуть бути використані різні органічні або неорганічні носії, зо зазвичай використовуються як матеріали рецептури. Наприклад, екціпіент, змащувальний агент, зв’язувальний агент і дезінтегрант для твердих рецептур, розчинник, солюбілізувальні агенти, суспендувальний агент, ізотонічний агент, буфер і заспокійливий засіб для рідких рецептур і т.і.. Коли необхідно, можуть бути використані добавки, такі як консерванти, антиоксиданти, фарбники, підсолоджувачи і т.і.. 16 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважними прикладами екціпієнтів є лактоза, сахароза, D-маніт, крохмаль, кристалічна целюлоза, світла безводна кремнієва кислота і т.і. Переважними прикладами корисних змащувальних агентів є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний силікагель і т.і. Переважними прикладами зв’язувальних агентів є кристалічна целюлоза, сахароза, D-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон і т.і. Переважними прикладами дезінтегрантів є крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, натрій карбоксиметилкрохмаль і т.і. Переважними прикладами розчинників є вода для ін’єктування, спирт, пропіленгліколь, пропіленгліколь, макроголь, кунжутова олія, кукурудзяна олія і т.і. Переважними прикладами солюбілізувальних агентів є поліетиленгліколь, пропіленгліколь, D-маніт, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію і т.і. Переважними прикладами суспендувальних агентів є поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, натрій лаурилсульфат, лаурил амінопропіонат, лецитин, бензалконійхлорид, бензетонійхлорид, гліцерину моностеарат і т.і.; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і т.і. Переважними прикладами ізотонічних агентів є хлорид натрію, гліцерин, D-маніт і т.і. Переважними прикладами буферів є буфери, такі як фосфатний, ацетатний, карбонатний, цитратний буфер і т.і. Переважними прикладами заспокійливих агентів є бензиловий спирт і т.і. Переважними прикладами консервантів є п-гідроксибензоати, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтова кислота, сорбінова кислота і т.і. Переважними прикладами антиоксидантів є сульфіт, аскорбінова кислота, -токоферол і т.і. Фармацевтична композиція можна одержати згідно з відомою методикою шляхом додавання сполуки представленого винаходу загалом в пропорції 0,1 - 95% (мас/мас) відносно загальної кількості рецептури, і може змінюватись в залежності від дозованої форми, способу введення, носія і т.і.. Крім того, комбінація (1) введення ефективної кількості сполуки представленого винаходу і (2) 1 – 3, що вибирають з група, яка містить (i) введення ефективної кількості інших протиракових агентів, (ii) введення ефективної кількості інших гормональних терапевтичних агентів і (iii) немедикаментозне лікування може попереджати і/або лікувати рак більш ефективно. Як немедикаментозне лікування використовують, наприклад, хірургічне втручання, гіпертензивне хімічне лікування використовуючи ангіотензин II і т.і., радіотерапію, генну терапію, термотерапію, кріотерапію, лазерне припікання і т.і., і два або більше серед них можуть бути об’єднані. Наприклад, сполука представленого винаходу може бути використана в комбінації з різними гормональними терапевтичними агентами, іншими протираковими агентами (наприклад, хіміотерапевтичний агент, імунотерапевтичний агент (включаючи вакцину), антитіло, генні лікарські засоби, фармацевтичні агенти, що інгібують фатори росту клітин і їх рецепторів, фармацевтичні агенти, що інгібують ангіогенез), протиблювотні агенти і т.і. (тут далі згадується як супутній лікарський засіб). Хоча сполука представленого винаходу проявляє відмінну протиракову дію навіть коли використовується як простий агент, її дія може бути ще більше підсилена або якість життя пацієнтів може бути покращена використовуючи її комбінацію з одним або більше супутніх лікарсьх засобів згаданих вище (мультиагент для спільного введення). Прикладами “гормональних терапевтичних агентів” є фосфестрол, діетилстілбестрол, хлортрианізен, медроксипрогестерону ацетат, мегестролу ацетат, хлормадінону ацетат, ципротерону ацетат, даназол, дієногест, азопрісніл, алілестренол, гетсрінон, номегестрол, таденан, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, анти-естроген (наприклад, тамоксифену цитрат, тореміфену цитрат і т.і.), інгібітор ЕР (наприклад, фулвестрант і т.і.), постклимактеричний гонадотропін людини, фолітропін, таблетована рецептура, мепітіостан, тетсролактон, аміноглутетімід, похідне LH-RH (наприклад, агоніст LHRH (наприклад, гезереліну ацетат, безерелін, леупрорелін і т.і.), антагоніст LH-RH), дролоксифен, епітіостанол, етінілестрадіолу сульфонат, інгібітор ароматази (наприклад, фадрозолу гідрохлорид, анастрозол, летрозол, ексеместан, ворозол, форместан і т.і.), антиандрогени (наприклад, флутамід, бікалутамід, нілутамід і т.і.), інгібітор 5-редуктази (наприклад, фінастерид, дутастерид, еспристерид і т.і.), кортикостероїд (наприклад, дексаметазон, преднізолон, бетаметазон, тріамцинолон і т.і.), інгібітор синтезу андрогену 17 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, абіратерон і т.і.), ретиноїд і лікарські засоби, що уповільнюють метаболізм ретиноїду (наприклад, ліарозол і т.і.) і т.і.. Переважним є похідне LH-RH. Прикладами "хіміотерапевтичних агентів" є алкілувальні агенти, антиметаболіти, протиракові антибіотики, рослинні протиракові агенти, інші хіміотерапевтичні агенти і т.і.. Прикладами “алкілувальних агентів” є азотистий іприт, гідрохлорид N-оксиду азотистого іприту, хлорамбутил, циклофосфамід, іфосфамід, тіотепа, карбохіон, імпросульфану тозилат, бусульфан, німустину гідрохлорид, мітобронітол, мелфалан, дакарбазин, ранімустин, естрамустину натрій фосфат, триетиленмеламін, кармустин, ломустин, стрептозоцин, піпоброман, етоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мібоплатин, недаплатин, оксаліплатин, алтретамін, амбамустин, диброспідію гідрохлорид, фотемустин, преднімустин, пумітепа, рібомустин, темозоломід, треосульфан, трофосфамід, зиностатин стімаламер, карбохіон, адозелесин, цистемустин, бізелестин і т.і. Прикладами "антиметаболітів" є меркаптопурин, 6-меркаптопурину рибозид, тіоінозин, метотрексат, еноцитабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, анцитабіну гідрохлорид, 5-FU лікарські засоби (наприклад, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуредин, кармофур, галоцитабін, еммітефур і т.і.), аміноптерин, леуковорин кальцію, таблоїд, бутоцин, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, кладрибін, емітефур, флударабін, гемцитабін, гідроксикарбамід, пентостатин, піритрексим, ідоксирідин, мітогуазон, тіазофрин, амбамустин і т.і. Прикладами "протиракових антибіотиків" є актиноміцин D, актиноміцин C, мітоміцин C, хромоміцин A3, блеоміцину гідрохлорид, блеоміцину сульфат, пепломіцину сульфат, даунорубіцину гідрохлорид, доксорубіцину гідрохлорид, акларубіцину гідрохлорид, пірарубіцину гідрохлорид, епірубіцину гідрохлорид, неокарциностатин, мітраміцин, саркоміцин, карцинофілін, мітотан, зорубіцину гідрохлорид, мітоксантрону гідрохлорид, ідарубіцину гідрохлорид і т.і. Прикладами "рослинних протиракових агентів" є етопозид, етопозиду фосфат, вінбластину сульфат, вінкристину сульфат, віндезину сульфат, теніпозид, паклітаксель, доцетаксель, DJ927, вінорелбін, іринотекан, топотекан і т.і. Прикладами “інших хіміотерапевтичних агентів” є собузоксазон і т.і.. Прикладами “імунотерапевтичних агентів (ІТА)” є піцибаніл, крестин, шизофіллан, лентинан, убенімекс, інтерферон, інтерлейкін, макрофаг колоній-стимулююючий фактор, гранулоцит колоній-стимулююючий фактор, еритропоетин, лімфотоксин, Corynebacterium parvum, левамізол, полісахарид К, прокодазол і т.і. Як вакцини використовується PROVENGE, Onyvax-P, PROSTVAC-VF, GVAX, DCVax-Prostate, SAPOIMMUNE, VPM-4-001 і т.і.. Прикладами “антитіла” є антитіло до EpiCAM, антитіло до PSCA і антитіло до PSMA. “Фактором росту” в “фармацевтичних агентах, що інгібують дію факторів росту клітини або рецепторів фактора росту клітини” є будь-які речовини, що промотують проліферацію клітин, які зазвичай є пептидами, що мають молекулярну масу не більше 20000, і які здатні проявляти свою активність при низьких концентраціях зв’язуючи рецептор. Їх прикладами є (1) EGF (епідермальний фактор росту) або речовини, що проявляють по суті таку ж саму активність як і EGF [наприклад, EGF, херегулін TGF-, HB-EGF і т.і.], (2) інсулін або речовини, що проявляють по суті таку ж саму активність як і інсулін [наприклад, інсулін, IGF (інсулін-подібний фактор росту)-1, IGF-2, і т.і.], (3) FGF (фактор росту фібробласту) або речовини, що проявляють по суті таку ж саму активність як і FGF [наприклад, кислотний FGF, основний FGF, KGF (фактор росту кератиноциту), FGF-10, і т.і.], (4) інші фактори росту клітини [наприклад, CSF (колонійстимулюючий фактор), EPO (еритропоетин), IL-2 (інтерлейкін-2), NGF (фактор росту нерву), PDGF (тромбоцитарний фактор росту), TGF (трансформуюючий фактор росту), HGF (гепатоцитний фактор росту), VEGF (фактор росту ендотелію судин) і т.і.]. Прикладами “рецептора фактора росту клітин” є будь-які рецептори здатні зв’язуватись згаданими вище факторами росту, включаючи EGF рецептор, HER2, HER3 і HER4, що належать до тієї ж самої родини що і EGF рецептор, рецептор інсуліну, IGF рецептор, рецептор FGF-1, рецептор FGF-2 і т.і.. Прикладами “фармацевтичних агентів, що інгібують дію фаторів росту клітини і їх рецепторів” є трастузумаб (Herceptin (торгова назва); HER2 антитіло), іматинібу мезилат, ZD1839, цетуксимаб, гефітиніб, ерлотиніб і т.і.. Прикладами “фармацевтичних агентів, що інгібують ангіогенез” є антитіла до VEGF (наприклад, бевасизумаб), антитіла до VEGF рецепторів, інгібітори рецептора VEGF(наприклад, SU11248 і т.і.), інгібітори рецептора PDGF, інгібітори Tie2, талідомід і т.і.. На додаток до згаданих вище лікарських засобів, також можуть бути використані Lаспарагіназа, ацеглатон, прокарбазину гідрохлорид, комплексна сіль протопорфірин-кобальт, ртутьгематопорфірин-натрій, індуктори диференціації (наприклад, ретиноїд, вітамін D і т.і.), блокатор (наприклад, тамсулозину гідрохлорид, нафтопідил, урапідил, алфузосин, теразосин, 18 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 празосин, сілодосин і т.і.) інгібітор серин/треонінкінази, антагоністи рецептора ендотеліну (наприклад, атрасентан і т.і.), інгібітор протеосоми (наприклад, бортезоміб і т.і.), інгібітор Hsp90 (наприклад, 17-AAG і т.і.), спіронолактон, міноксидил, 11―гідроксипрогестерон і інгібітор резорбції кісток  агент, що супресує метастази (наприклад, золедронова кислота, алендронова кислота, паміжронова кислота, етидронова кислота, ібандронова кислота, клодронова кислота). Як “протиблювотний агент” можуть бути використані підсулювачи рухливості шлунку, такі як антагоніст 5-HT3, такий як ондансетрон, тропізетрону гідрохлорид, азасетрон, рамосетрон, гранісетрон, доласетрону мезилат, палоносетрон і т.і., антагоністи 5-HT4, такі як домперідон, мосаприд, метоклопрамід і т.і., і т.і.; регулятори рухливості гастроінтестинального тракту, такі як тримебутин і т.і.; фенотіазинові фармацевтичні агенти, такі як прохлорперазину малеат, прометазин, триетилперазин і т.і.; транквілізатори, такі як галоперідол, хлорпромазину фенолфталінат, діазепам, дроперідол і т.і.; стероїди, такі як дексаметазон, преднізолон, бетаметазон, тріамцинолон і т.і.; також як і диметилгідринова кислота, дифенгідрамін, гіосцин, гіосцину гідробромід, тетрабеназин і т.і.. Як згадане вище похідне LH-RH також використовують похідне LH-RH або його сіль ефективну для гормонзалежного захворювання, особливо захворювання залежного від статевого гормону, такого як рак залежний від статевого гормону (наприклад, рак простати, рак матки, рак молочної залози, рак гіпофізу, рак печінки і т.і.), гіпертрофії простати, ендометріозу, гістероміоми, передчасного статевого визрівання, дисменореї, аменореї, пременструального синдрому, синдрому полікістозу яєчників і т.і. і контрацепції (або безпліддя, коли спостерігається депресія після припинення використання лікарського засобу). Крім того, також використовується похідне LH-RH або його сіль ефективне для доброякісної або злоякісної пухлини, яка є залежною від статевого гормону, але LH-RH чутливою. Специфічними прикладами LH-RH похідного або його солі є пептиди описані в Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives (The Parthenon Publishing Група Ltd., опублікована 1996), JP-A-3-503165, JP-A-3-101695, JP-A-7-97334, JP-A-8-259460 і т.і.. Прикладами похідного LH-RH є агоніст LH-RH і антагоніст LH-RH. Як антагоніст LH-RH використовується, наприклад, фізіологічно активний пептид представлений формулою X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2 де X є N(4H2-фуроїл)Gly або NAc, A є залишком, який вибирають з NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) і NMeAph(Atz), B є залишком, який вибирають з DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) і DhCi, і C is Lys(Nisp), Arg або hArg(Et2), або його сіль і т.і., особливо переважно, абарелікс, ганірелікс, цетрорелікс, 5-(N-бензил-N-метиламінометил)-1-(2,6дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреїдо)феніл]-3-фенілтієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діон, 5-(Nбензил-N-метиламінометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-етилуреїдо)феніл]-3-фенілтієно[2,3d]піримідин-2,4(1H,3H)-діон, 5-(N-бензил-N-метиламінометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3етилуреїдо)феніл]-3-фенілтієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діону гідрохлорид і т.і.. Як агоніст LH-RH використовується, наприклад, фізіологічно активний пептид представлений формулою 5-оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z де Y є залишком, який вибирають з DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal і DHis(ImBzl), і Z є NH-C2H5 або Gly-NH2 або його сіль і т.і.. Наприклад, ними є гозереліну ацетат, бузерелін і т.і.. Особливо переважними є пептид, де Y є DLeu і Z є NH-C2H5 (тобто, пептид A представлений 5оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; леупрорелін) або його сіль (наприклад, ацетат). Коли амінокислота, пептид, захисна група і т.і. поліпептиду описаного в представленому описі позначається використовуючи скорочення, воно базується на скороченнях відповідно до IUPAC-IUB комісії з біохімічної номенклатури або звичайних абревіатур в цій галузі. Коли завдяки амінокислоті присутній оптичний ізомер, це означає L форму, якщо не вказано інше. Прикладами скорочень є наступні. Abu : аміномасляна кислота Aibu : 2-аміномасляна кислота Ala : аланін Arg : аргінін Gly : гліцин His : гістидин Ile : ізолейцин Leu : лейцин Met : метіонін Nle : нолейцин 19 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Nval : норвалін Phe : фенілаланін Phg : фенілгліцин Pro : пролін (Pyr)Glu : піроглутамінова кислота Ser : серин Thr : треонін Trp : триптофан Tyr : тирозин Val : валін D2Nal: D-3-(2-нафтил)аланіновий залишок DSer(tBu): O-трет-бутил-D-серин im DHis(ImBzl): N -бензил-D-гістидин PAM : фенілацетамідометил Boc : т-бутилоксикарбоніл Fmoc : 9-флуоренілметилоксикарбоніл Cl-Z : 2-хлор-бензилоксикарбоніл Br-Z : 2-бром-бензилоксикарбоніл Bzl : бензил Cl2-Bzl: 2,6-дихлорбензил Tos : п-толуолсульфоніл HONb : N-гідрокси-5-норборнан-2,3-дикарбоксиімід HOBt : 1-гідроксибензотриазол HOOBt: 3-гідрокси-3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин MeBzl: 4-метилбензил Bom : бензилоксиметил Bum : т-бутоксиметил Trt : тритил DNP : динітрофеніл DCC : N,N’-дициклогексилкарбодіімід Серед згаданих вище лікарських засобів, переважними супутніми лікарськими засобами є агоніст LH-RH (наприклад, гозереліну ацетат, бузерелін, леупорелін і т.і.) і т.і.. Коли використовується комбінація сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, час введення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу не обмежується; сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб можуть вводитись суб’єктові або одночасно, або з деякими інтервалами. Доза супровідного лікарського засобу може модифікуватись згідно з дозою, що використовується клінічно, і може прийнятно вибиратись в залежності від суб’єкта, якому вводять, шляху введення, захворювання, комбінації і т.і. Шлях введення при комбінованому застосуванні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу спеціально не обмежується і сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб потребують тільки супровідного введення. Прикладами такого шляху введення є наступні: (1) сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб одночасно переробляють у одну рецептуру, яку потім вводять. (2) сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб переробляють окремо одержуючи два види рецептур, які вводяться одночасно таким же самим шляхом введення. (3) сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб переробляють окремо одержуючи два види рецептур, які вводять таким же самим шляхом введення але в різний час. (4) сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб переробляють окремо одержуючи два види рецептур, які вводять одночасно, але за допомогою різних шляхів введення. (5) сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб переробляють окремо одержуючи два види рецептур, які вводять різними шляхами в різний час (наприклад, сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб вводять в цьому порядку, або у зворотному порядку) і т.і.. Надалі, ці шляхи введення разом згадуються як комбінований лікарський засіб представленого винаходу. Комбінований агент представленого винаходу має низьку токсичність і, наприклад, сполука представленого винаходу і/або згаданий вище супровідний лікарський засіб можуть бути змішані, згідно із способом відомим по суті, з фармакологічно прийнятним носієм одержуючи фармацевтичні композиції, такі як таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям), порошки, гранули, капсули (включаючи м’які капсули), 20 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчини, ін’єкції, супозиторії, агенти тривалого вивільнення і т.і., які можуть бути безпечно введенні перорально або парентерально (наприклад, локально, ректально, у вену і т.і.). Ін’єкція може бути введена внутрішньовенно, внутрішньом’язово, підшкірно, у орган, інтраназально, інтрадермально, за допомогою інфузії, інтрацеребрально, інтраректально, вагінально і інтраперітонеально, внутрішньопухлинно, проксимально у пухлину і т.і., або безпосередньо у місце ураження. Як фармакологічно прийнятний носій, який може бути використаний для одержання комбінованого агенту представленого винаходу, можна згадати речовини подібні до згаданих вище фармакологічно прийнятних носіїв, що можна використати для одержання фармацевтичної композиції представленого винаходу. Співвідношення сполуки представленого винаходу до супровідного лікарського засобу в комбінованому агенті представленого винаходу може прийнятно коригуватись в залежності від суб’єкта введення, шляху введення, захворювань і т.і.. Наприклад, вміст сполуки представленого винаходу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас.%, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.%, також переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.%, виходячи з рецептури. Вміст супровідного лікарського засобу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас.%, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.%, також переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.%, виходячи з рецептури. Вміст добавок в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми і зазвичай становить приблизно від 1 до 99,99 мас.%, переважно приблизно від 10 до 90 мас.%, виходячи з рецептури. Коли сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб одержується окремо, ці кількості можуть бути засвоюваними. Ці рецептури можна одержати за способом відомим по суті, який зазвичай використовується в способі одержання. Наприклад, сполуку представленого винаходу і супровідний лікарський засіб можна одержати у вигляді водної ін’єкції разом з диспергувальним агентом (наприклад, Tween 80 (виробляється Atlas Powder, US), HCO 60 (виробляється Nikko Chemicals), поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза, альгінат натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, декстрин і т.і.), стабілізатором (наприклад, аскорбінова кислота, піросульфіт натрію і т.і.), поверхнево-активною речовиною (наприклад, Полісорбат 80, макроголь і т.і.), солюбілізувальним агентом (наприклад, гліцерин, етанол і т.і.), буферувальним агентом (наприклад, фосфорна кислота або її сіль з лужним металом, лимонна кислота або її сіль з лужним металом і т.і.), ізотонічним агентом (наприклад, хлорид натрію, хлорид калію, маніт, сорбіт, глюкоза і т.і.), pH коригуючим агентом (наприклад, хлорводнева кислота, гідроксид натрію і т.і.), консервантом (наприклад, етил поксибензоат, бензойна кислота, метилпарабен, пропілпарабен, бензиловий спирт і т.і.), солюбілізатором (наприклад, концентрований гліцерин, меглумін і т.і.), помічником розчинення (наприклад, пропіленгліколь, сахароза і т.і.), заспокійливим засобом (наприклад, глюкоза, бензиловий спирт і т.і.), або можна розчинити, суспендувати або емульсифікувати в рослинній олії, такій як оливкова олія, кунжутова олія, олія з насіння бавовнику, кукурудзяна олія і т.і., або помічнику розчинення, такому як пропіленгліколь або їм подібні для одержання масляної ін’єкції. Для одержання рецептури для орального введення, наприклад, екціпієнт (наприклад, лактоза, сахароза, крохмаль і т.і.), дезінтегрувальний агент (наприклад, крохмаль, карбонат кальцію і т.і.), зв’язувальний агент (наприклад, крохмаль, аравійська камедь, карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза і т.і.), змащувальний агент (наприклад, тальк, стеарат магнію, поліетилeнгліколь 6000 і т.і.) і т.і., може бути доданий до сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу, згідно з способом відомим по суті, і суміш може бути спресовані, якщо необхідно, на спресований продукт може бути нанесено покриття з ціллю маскування смаку, шлункової деградації або тривалого вивільнення, з одержанням рецептури для орального введення. Покривними агентами для цієї цілі є, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліоксиетилeнгліколь, Твін 80, Плуронік F68, целюлози ацетат фталат, гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксиметилцелюлози ацетат сукцинат, Еуградіт (що виробляється Rohm Company, Germany, співполімер метакрилової кислоти/акрилової кислоти) і фарбник (наприклад, оксид заліза, діоксид титану). Оральна дозована форма може бути дозованою формою, що швидко вивільнюється, або дозованою формою, що має тривале вивільнення. 21 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Наприклад, сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб можна одержати у вигляді масляного або водного, твердого, напівтвердого або рідкого супозиторію за методиками відомими в цій галузі, шляхом змішування їх з масляним субстратом, водним субстратом, або водногелевим субстратом. Масляними основами використовуваними для композиції описаної вище є гліцериди вищих жирних кислот [наприклад, масло какао, уітепсоли (що виробляється Dynamite Nobel Company, Germany) і т.і.], середні жирні кислоти [наприклад, мігліоли (що виробляється Dynamite Nobel Company, Germany) і т.і.], рослинні олії (наприклад, кунжутова олія, соєва олія, олія з насіння бавовнику і т.і.), і їм подібні. Водними основами є, наприклад, поліетилeнгілколі і пропіленгліколь. Основами для водних гелів є, наприклад, природні каучуки, похідні целюлози, вінілові полімери, акрилові полімери і т.і. Прикладами дозованої форми, згаданої вище, з тривалим вивільненням є мікрокапсули з тривалим вивільненням і їм подібні. Мікрокапсули з тривалим вивільненням можна одержати за методиками відомими в цій галузі і, наприклад, переважно одержуваною і застосовуваною є рецептура тривалого вивільнення показана далі в [2]. Переважно, сполуку представленого винаходу переводять у дозовану форму для орального введення, таку як тверда дозована форма (наприклад, порошкоподібна дозована форма, гранула, таблетка, капсула) або переводять у дозовану форму для ректального введення, таку як супозиторій і т.і. Дозована форма для орального введення є особливо переважною. Супровідний лікарський засіб можна одержати у вигляді дозованої форми описаної вище, в залежності від виду лікарського засобу. Тут далі будуть спеціально описані [1] ін’єкційна рецептура сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і її одержання, [2] рецептура тривалого вивільнення або негайного вивільнення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і її одержання і [3] сублінгвальні, букальні рецептури або рецептури, що швидко руйнуються у роті, сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і їх одержання. [1] Ін’єкційна рецептура і її одержання Переважною є ін’єкційна рецептура одержана шляхом розчинення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу у воді. Ця ін’єкційна рецептура може містити бензоат і/або саліцилат. Ін’єкційну рецептуру одержують шляхом розчинення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і, необов’язково, бензоату і/або саліцилату у воді. Прикладами бензоату і/або саліцилату описаного вище є сіль лужного металу, така як натрієва і калієва солі і т.і., сіль лужноземельного металу, така як кальцієва і магнієва солі і т.і., амонієва сіль, меглумінова сіль, сіль органічної кислоти, така як трометамол, і їм подібні. Концентрація сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу в ін’єкційній рецептурі становить приблизно від 0,5 до 50 в/о %, переважно приблизно від 3 до 20 в/о %. Концентрація бензоату і/або саліцилату становить від 0,5 до 50 в/о %, переважно від 3 до 20 в/о %. Ін’єкційна рецептура представленого винаходу може бути містити добавки, що зазвичай використовуються в ін’єкційній рецептурі, такі як стабілізатор (наприклад, аскорбінова кислота, піросульфіт натрію і т.і.), поверхнево-активна речовина (наприклад, Полісорбат 80, макроголь і т.і.), солюбілізуючий агент (наприклад, гліцерин, етанол і т.і.), буферувальний агент (наприклад, фосфорна кислота і її сіль лужного металу, лимонна кислота і її сіль лужного металу і т.і.), ізотонічний агент (наприклад, хлорид натрію, хлорид калію і т.і.), диспергувальний агент (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, декстрин), pH коригувальний агент (наприклад, хлорводнева кислота, гідроксид натрію і т.і.), консервант (наприклад, етил п-оксибензоат, бензойна кислота і т.і.), солюбілізатор (наприклад, концентрований гліцерин, меглумін і т.і.), помічник розчинення (наприклад, пропіленгліколь, сахароза і т.і.), заспокійливий засіб (наприклад, глюкоза, бензиловий спирт і т.і.) і т.і. Будь-яка з цих добавок додається в кількості, що зазвичай використовується в ін’єкційних рецептурах. pH Ін’єкційної рецептури доводять до 2 - 12, переважно 2,5 - 8,0, шляхом додавання pH коригувального агента. Ін’єкційну рецептуру одержують шляхом розчинення сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і, необов’язково, бензоату і/або саліцилату, і, якщо необхідно, згаданих вище добавок у воді. Ці компоненти можна розчинити в будь-якому порядку згідно з методикою, що використовується при одержанні звичайних ін’єкційних рецептур. 22 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Водний розчин для ін’єкції переважно нагрівають, альтернативно, наприклад, піддають стерилізаційному фільтруванню, автоклавуванню і т.і. одержуючи ін’єкційну рецептуру, як у випадку звичайних ін’єкційних рецептур. Водну ін’єкційну рецептуру переважно автоклавують, наприклад, при 100 - 121C протягом 5 - 30 хвилин. Крім того, рецептура може бути у формі розчину з антибактеріальною активністю для можливості використання як багатодозованої форми при розподіленому введенні. [2] Рецептура тривалого вивільнення або негайного вивільнення і її одержання Переважна рецептура тривалого вивільнення складається з ядра, яке містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб, яке, необов’язково, покрито водонерозчинним матеріалом або полімером здатним до набухання. Наприклад, переважною є рецептура тривалого вивільнення для орального введення у вигляді дозованої форми для вживання один раз на день. Прикладами водонерозчинних матеріалів, що використовуються як агент для нанесення покриття, є етери целюлози, такі як етилцелюлоза, бутилцелюлоза і т.і., естери целюлози, такі як целюлози ацетат, целюлози пропіонат і т.і., полівінілові естери, такі як полівінілацетат, полівінілбутират і т.і., полімери акрилової кислоти, такі як співполімер акрилової кислоти/метакрилової кислоти, метилметакрилатний співполімер, етоксиетилметакрилатний/цинамоетилметакрилатний/аміноалкілметакрилатний співполімер, поліакрилова кислота, поліметакрилова кислота, співполімер алкіламіду метакрилової кислоти, полі(метил метакрилат), поліметакрилат, аміноалкілметакрилатний співполімер, полі(метакриловий ангідрид), гліцидилметакрилатний співполімер, зокрема, ряду Еуградіт (Rohm & Pharma), такі як Еуградіт RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (етилакрилат/метилметакрилат/хлортриметилметакрилат/етиламонію співполімер) і Еуградіт NE-30D (метилметакрилат/етилакрилат співполімер) і т.і., гідровані олії, такі як гідрована касторова олія (наприклад, LUBRI WAX (Freund Industrial Co., Ltd.) і т.і.), воски такі як карнаубський віск, естер жирної кислоти та гліцерину, парафін і т.і., естери полігліцерину та жирної кислоти і т.і. Полімер, що набухає, переважно є полімером, що має кислотовидаляєму групу і проявляє pH-залежне набухання, і переважним є полімер, що має кислотовидаляєму групу, яка зазнає меншого набухання в середовищі з кислим pH, такому як ротова порожнина, але інтенсивно набухає при нейтральному pH середовища, такому як мала і велика кишка. Прикладами такого полімеру, що має кислотовидаляєму групу і проявляє pH-залежне набухання, є полімер поперечнозшитої поліакрилової кислоти, такий як Карбомер 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 і т.і., полікарбофіл і полікарбофіл кальцію (останні два виробляються BF Goodrich Chemicals), Hiviswako 103, 104, 105 і 304 (всі виробляються Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і т.і. Агент покриття, що використовується в рецептурі тривалого вивільнення також може містити гідрофільну речовину. Як гідрофільний матеріал можна згадати, наприклад, полісахариди, які можуть мати сульфатну групу, така як пуллулан, декстрин, альгінати лужних металів і т.і., полісахариди, що мають гідроксиалкільну групу або карбоксиалкільну групу, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і т.і., метилцелюлоза, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, поліетилeнгліколь і т.і. Кількість водонерозчинного матеріалу, що входить до складу агенту покриття рецептури тривалого вивільнення становить від приблизно 30 до приблизно 90% (м/м), переважно від приблизно 35 до приблизно 80% (м/м), більш переважно від приблизно 40 до приблизно 75% (м/м), і вміст полімеру, що набухає, становить від приблизно 3 до приблизно 30% (м/м), переважно від приблизно 3 до приблизно 15% (м/м). Агент покриття також може містити гідрофільний матеріал і кількість гідрофільного матеріалу, що входить до складу агенту покриття, становить від приблизно 50% (м/м) або менше, переважно від приблизно 5 до приблизно 40% (м/м), більш переважно від приблизно 5 до приблизно 35% (м/м). Як тут використовується, % (м/м) вище використовується значення мас.% виходячи із композиції агенту покриття, який є залишком розчину агенту покриття після видалення будь-якого розчинника (наприклад, вода, нижчий спирт, такий як метанол, етанол і т.і.). Нижче приводиться приклад виготовлення рецептури тривалого вивільнення шляхом одержання ядра, що містить лікарський засіб, з наступним нанесенням покриття на одержане ядро використовуючи розчин агенту покриття одержаний шляхом розплавлення водонерозчинного матеріалу або полімеру, що набухає, або шляхом розчинення або диспергування такого матеріалу у розчиннику. 23 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I. Одержання ядра, що містить лікарський засіб Форма ядра, що містить лікарський засіб, покритого покривним агентом (тут далі іноді просто згадується як ядро) спеціально не обмежується, але переважно одержується у формі часточки, такої як гранули, дрібні гранули або їм подібні. Коли ядро є гранулою або дрібною гранулою, воно має середній розмір часточки переважно від приблизно 150 до приблизно 2000 мкм, більш переважно, від приблизно 500 до приблизно 1400 мкм. Ядро можна одержати звичайним чином. Наприклад, лікарський засіб змішують з придатним екціпієнтом, зв’язувальним агентом, дезінтегрувальним агентом, змащувальним агентом, стабілізатором і т.і., і потім піддають вологому екструзійному гранулюванню, гранулюванню у псевдозрідженому стані або їм подібному, одержуючи ядро. Лікарський засіб складає від приблизно 0,5 до приблизно 95% (м/м), переважно від приблизно 5,0 до приблизно 80% (м/м), більш переважно від приблизно 30 до приблизно 70% (м/м) ядра. Прикладами екціпієнту, що містить ядро, є сахариди, такі як сахароза, лактоза, маніт, глюкоза і т.і., крохмаль, кристалічна целюлоза, фосфат кальцію, кукурудзяний крохмаль і т.і. Серед них, кристалічна целюлоза і кукурудзяний крохмаль є переважними. Прикладами зв’язувального агенту, що використовується, є полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлоза, поліетилeнгліколь, полівінілпіролідон, Плуронік F68, аравійська камедь, желатин, крохмаль і т.і. Прикладами дезінтегрувального агенту є кальцій карбоксиметилцелюлоза (ECG505), натрій кроскармелоза (Ac-Di-Sol), поперечно зшитий полівінілпіролідон (кросповідон), низько-заміщена гідроксипропілцелюлоза (L-HPC) і т.і. Серед них, гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон і низько-заміщена гідроксипропілцелюлоза є переважними. Прикладами змащувального агенту і антикоагулянту є тальк, стеарат магнію і його неорганічні солі, і прикладами змащувального агенту є поліетилeнгліколь і т.і. Прикладами стабілізатору є кислота, така винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота і т.і. На додаток до методики описаної вище, ядро можна одержати використовуючи інші методики, такі як методика барабанного гранулювання, методика змазаної форми, методика нанесення покриття в псевдозрідженому шарі і методика гранулювання розплаву, в яких лікарський засіб або суміш лікарського засобу з екціпієнтом, змащувальним агентом і т.і. порціями додають до часточок інертного носія як затравок для ядер з напиленням зв’язувального агенту розчиненого в придатному розчиннику, такому як вода, нижчий спирт (наприклад, метанол, етанол і т.і.) або їм подібні. Прикладами частинки інертного носія є частинки одержані з сахарози, лактози, крохмалю, кристалічної целюлози і восків, і, переважно, ці носії мають середній розмір частинки від приблизно 100 мкм до приблизно 1500 мкм. Для того щоб відокремити лікарський засіб, що входить до складу ядра, від агенту покриття, поверхню ядра можна покрити захисним матеріалом. Прикладами захисного матеріалу є гідрофільний матеріал описаний вище і водонерозчинний матеріал. Переважним захисним матеріалом є поліетилeнгліколь або полісахариди, що мають гідроксиалкільну групу або карбоксиалкільну групу, більш переважно, гідроксипропілметилцелюлоза і гідроксипропілцелюлоза. Захисний матеріал може містити, як стабілізатор, кислоту, таку як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота і т.і., і змащувальний агент, такий як тальк. Коли використовується захисний матеріал, його кількість у покритті становить від приблизно 1 до приблизно 15% (м/м), переважно від приблизно 1 до приблизно 10% (м/м), більш переважно від приблизно 2 до приблизно 8% (м/м) виходячи з маси ядра. Захисний матеріал може бути нанесений використовуючи звичайну методику нанесення покриття і спеціально, на ядро напилюють захисний матеріал використовуючи методику псевдозрідженого шару, методику барабанного нанесення покриття і т.і. II. Нанесення покриття на ядро використовуючи агент покриття На ядра одержане в I вище наносять покриття використовуючи розчин агенту покриття одержаний шляхом розплавлення водонерозчинного матеріалу і pH-залежного полімеру, що набухає, описаного вище, і гідрофільного матеріал або шляхом їх розчинення або диспергування у розчиннику з одержанням рецептури тривалого вивільнення. Способом нанесення покриття на ядро використовуючи розчин агенту покриття є, наприклад, напилення і т.і. Співвідношення водонерозчинного матеріалу, полімеру, що набухає, і гідрофільного матеріалу в розчині агенту покриття може прийнятно вибиратись в межах кількостей відповідних компонентів, що містить покриття. 24 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кількість агенту покриття становить від приблизно 1 до приблизно 90% (м/м), переважно від приблизно 5 до приблизно 50% (м/м), більш переважно від приблизно 5 до приблизно 35% (м/м) виходячи з маси ядра (за виключенням шару захисного матеріалу). Якрозчинник для розчину агенту покриття може бути використана вода і органічний розчинник окремо або як їх суміш. Коли використовується суміш, співвідношення води і органічного розчинника (вода/органічний розчинник: вагове співвідношення) може змінюватись в інтервалі від 1 до 100%, і переважно від 1 до приблизно 30%. Органічний розчинник спеціально не обмежується доки він може розчиняти водонерозчинний матеріал, і прикладами розчинника є нижчий спирт, такий як метиловий спирт, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, нбутиловий спирт і т.і., нижчий алканон, такий як ацетон, ацетонітрил, хлороформ, метиленхлорид і т.і. Серед них, нижчий спирт є переважним, де етиловий спирт і ізопропіловий спирт є найбільш переважними. Вода і суміш води і органічного розчинника переважно використовуються як розчинники для розчину агенту покриття. В цьому випадку, якщо необхідно, до розчину агенту покриття може додаватись кислота, така як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота і т.і. з ціллю стабілізування розчину агенту покриття. Для нанесення покриття напиленням, покриття можна одержати використовуючи звичайну методику нанесення покриття. Спеціально, на ядро напилюють розчин агенту покриття використовуючи методику нанесення покриття у псевдозрідженому шарі, методику нанесення покриття у барабані або їм подібні. В цей час можуть бути додані змащувальний агент, такий як тальк, оксид титану, стеарат магнію, стеарат кальцію, світлий безводний діоксид кремнію і т.і., і пластифікатор, такий як жирний естер гліцерину, отверджена касторова олія, триетилцитрат, цетиловий спирт, стеариловий спирт і т.і.. Після нанесення покриття використовуючи агент покриття, якщо необхідно, може бути доданий антистатик, такий як тальк. Рецептура негайного вивільнення може бути рідкою (розчин, суспензія, емульсія і т.і.) або твердою (частинки, драже, таблетки і т.і.). Може бути використана оральна рецептура і парентеральна рецептура, така як ін’єкційна рецептура, і переважною є оральна рецептура. Рецептура негайного вивільнення зазвичай може містити носій, добавки і екціпієнт (тут далі іноді згадується як екціпієнти), які зазвичай використовуються в фармацевтичній галузі, на додаток до лікарського засобу, який є активним інгредієнтом. Екціпієнти фармацевтичної композиції спеціально не обмежуються доки вони є екціпієнтами, що зазвичай використовуються в фармацевтичній галузі. Прикладами екціпієнту для оральної твердої рецептури є лактоза, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза (Avicel PH101, що виробляється Asahi Kasei Corporation і т.і.), порошкоподібний цукор, гранулюваний цукор, маніт, світлий безводний силікагель, карбонат магнію, карбонат кальцію, L-цистеїн і т.і., де кукурудзяний крохмаль і маніт є переважними. Будь-який з цих екціпієнтів може бути використаний окремо або в комбінації один з одним. Кількості екціпієнтів становлять, наприклад, від приблизно 4,5 до приблизно 99,4 м/м %, переважно від приблизно 20 до приблизно 98,5 м/м %, більш переважно від приблизно 30 до приблизно 97 м/м %, виходячи із загальної маси рецептури негайного вивільнення. Вміст лікарського засобу в рецептурі негайного вивільнення може прийнятно вибиратись в проміжку від приблизно 0,5% до приблизно 95%, переважно від приблизно 1% до приблизно 60% від загальної ваги рецептури негайного вивільнення. Коли рецептура негайного вивільнення є оральною твердою рецептурою, рецептура містить дезінтегрувальний агент на додаток до компонентів описаних вище. Прикладами дезінтегрувального агенту є кальцію карбоксиметилцелюлоза (ECG 505 що виробляється Gotoku Yakuhin), натрій кроскармелоза (наприклад, Actisol, що виробляється Asahi Kasei Corporation), кросповідон (наприклад, Kollidon CL, що виробляється BASF), низько-заміщена гідроксипропілцелюлоза (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), карбоксиметилкрохмаль (Matsutani Kagaku K.K.), натрій карбоксиметилкрохмаль (Exoritab, що виробляється Kimura Sangyo), частково прежелатинізований крохмаль (PCS, що виробляється Asahi Kasei Corporation) і т.і. Наприклад, може бути використаний дезінтегрувальний агент, що дезінтегрує гранули шляхом абсорбування води або набухання при контакті з водою, або утворюючи канали між активним компонентом ядра і екціпієнтом. Будь-який з цих дезінтегрувальних агентів може бути використаний окремо або в комбінації один з одним. Кількість дезінтегрувального агенту, що використовується, може бути прийнятно вибрана в залежності від типу і кількості використовуваного лікарського засобу або особливості рецептури призначеної для плануємого вивільнення. Наприклад, кількість становить від приблизно 0,05 до приблизно 30 м/м %, 25 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно від приблизно 0,5 до приблизно 15 м/м % виходячи із загальної маси рецептури негайного вивільнення. Коли рецептура негайного вивільнення є оральною твердою рецептурою, рецептура може, необов’язково, містити добавки, що зазвичай використовуються в твердій рецептурі, на додаток до компонентів описаних вище. Прикладами добавок є зв’язувальні агенти (наприклад, цукроза, желатин, порошкоподібна аравійська камедь, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, пуллран, декстрин і т.і.), змащувальні агенти (поліетилeнгліколь, стеарат магнію, тальк, світлий безводний силікагель (наприклад, аеросил (Nippon Aerosil)), поверхнево-активні речовини (наприклад, аніонні поверхнево-активні речовини, такі як натрій алкілсульфат, неіонні поверхнево-активні речовини, такі як жирний естер поліоксиетилену, жирний естер поліоксиетиленсорбіту, похідні поліоксиетиленкасторової олії і т.і.), барвники (наприклад, смолоподібні барвники, карамель, колкотар, оксид титану, рибофлавіни), якщо необхідно, коригенти (наприклад, підсолоджувачи, ароматизатори і т.і.), адсорбенти, консерванти, змочувальні агенти, антистатики і т.і. Крім того, як стабілізатор може бути додана органічна кислота, така як винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота або їм подібні. Як зв’язувальний агент, згаданий вище, переважно використовують гідроксипропілцелюлозу, поліетилeнгліколь і полівінілпіролідон і т.і.. Рецептуру негайного вивільнення можна одержати змішуванням компонентів описаних вище і перемішуванням суміші, якщо необхідно, с подальшим формуванням згідно із звичайною методикою одержання фармацевтичних рецептур. Змішування, згадане вище, проводять звичайним чином, наприклад, шляхом змішування, перемішування і т.і. Специфічно, коли рецептура негайного вивільнення має форму часточок, рецептуру можна одержати змішуванням компонентів використовуючи вертикальний гранулятор, багатоцільовий змішувач (виробляється Hata Tekkosho), гранулятор з псевдозрідженим шаром FD-5S (виробляється Powrex Corporation) або їм подібні, і потім гранулюють одержану суміш шляхом вологого екструзійного гранулювання або гранулювання у псевдозрідженому шарі за методикою подібною до описаної вище для одержання ядра рецептури тривалого вивільнення. Рецептуру негайного вивільнення і рецептуру тривалого вивільнення, одержані таким чином, можна змішати, як вони є, або, разом з прийнятними фармацевтичними екціпієнтами, у фармацевтичних рецептурах звичайним чином для одержання відповідних рецептур для введення в комбінації одна з одною одночасно або з деяким інтервалом часу. Альтернативно, обидві рецептури можуть змішані у просту дозовану форму для орального введення (наприклад, гранули, дрібні гранули, таблетки, капсули) як вони є, або, разом з прийнятними фармацевтичними екціпієнтами. Обидві рецептури у формі гранули або дрібних гранул можуть бути поміщені в окрему капсулу для орального введення. [3] Сублінгвальна, букальна або рецептура, що швидко дезінтегрує у роті, і її одержання Сублінгвальна, букальна або рецептура, що швидко дезінтегрує у роті, може бути у формі рецептури, такої як таблетка, або може бути у формі орального мукозального пластиру (плівки). Сублінгвальною, букальною або рецептурою, що швидко дезінтегрує у роті, переважно є рецептура, що містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб і екціпієнт. Рецептура також може містити допоміжні агенти, такі як змащувальний агент, ізотонічний агент, гідрофільний носій, полімер, що диспергує у воді, стабілізатор і т.і. Крім того, з ціллю покращення абсорбції і підвищення біодоступності, рецептура також може містити циклодекстрин або похідні -циклодекстрину (наприклад, гідроксипропіл--циклодекстрин і т.і.). Прикладами згаданого вище екціпієнту є лактоза, сахароза, D-маніт, крохмаль, кристалічна целюлоза, світлий безводний силікагель і т.і. Прикладами змащувального агенту є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний силікагель і т.і., де стеарат магнію і колоїдний силікагель є переважними. Прикладами ізотонічного агенту є хлорид натрію, глюкоза, фруктоза, маніт, сорбіт, лактоза, сахароза, гліцерин і сечовина, де маніт є особливо переважними. Як гідрофільний носій, є, наприклад, гідрофільний носій, що набухає, такий як кристалічна целюлоза, етилцелюлоза, поперечно зшитий полівінілпіролідон, світлий безводний силікагель, кремнієва кислота, дикальцій фосфат, карбонат кальцію і т.і., де кристалічна целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза і т.і.) є переважною. Як полімер, що диспергує у воді, слід згадати, наприклад, смолу (наприклад, трагакантову камедь, аравійську камедь, гуарову смолу), алгінат (наприклад, алгінат натрію), похідні целюлози (наприклад, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза), желатин, вода-розчинний крохмаль, поліакрилова кислота (наприклад, карбомер), поліметакрилова кислота, полівініловий спирт, поліетилeнгліколь, полівінілпіролідон, полікарбофіл, аскорбатпальмітатна сіль і т.і., де 26 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксипропілметилцелюлоза, поліакрилова кислота, алгінат, желатин, карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон і поліетилeнгліколь є переважними. Гідроксипропілметилцелюлоза є особливо переважною. Як стабілізатор, слід згадати, наприклад, цистеїн, тіосорбіт, винну кислоту, лимонну кислоту, карбонат натрію, аскорбінову кислоту, гліцин, сульфіт натрію і т.і., де лимонна кислота і аскорбінова кислота є особливо переважними. Сублінгвальну, букальну або рецептуру, що швидко дезінтегрує у роті, можна одержати шляхом змішування сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу і екціпієнта за методом відомим по суті. Крім того, при бажанні, можуть бути примішані допоміжні агенти описані вище, такі як змащувальний агент, ізотонічний агент, гідрофільний носій, полімер, що диспергує у воді, стабілізатор, барвник, підсолоджувач, консервант і т.і.. Після змішування компонентів описаних вище одночасно або з деяким інтервалом часу, суміш пресують у таблетки з одержанням сублінгвальної, букальної або оральної таблетки, що швидко дезінтегрує. Для того щоб забезпечити придатну твердість, для зволоження компонентів перед або після таблетування може бути використаний розчинник, такий як вода, спирт і т.і., з наступним висушуванням. При одержанні орального мукозального пластиру (плівки), сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб і полімер, що диспергує у воді (переважно, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза), екціпієнт і т.і. описаний вище розчиняють в розчиннику, такому як вода і т.і. і потім з одержаного розчину відливають плівку. На додаток, до рецептури можуть бути додані добавки, такі як пластифікатор, стабілізатор, антиоксидант, консервант, барвник, буфереючий агент, підсолоджувачи і т.і.. Для надання плівці необхідної еластичності може бути доданий гліколь, такий як поліетилeнгліколь, пропіленгліколь і т.і. і для підвищення адгезії плівки до оромукозальної поверхні може бути доданий біоадгезивний полімер (наприклад, полікарбофіл, карбопол). Відливання можна проводити шляхом виливання розчину на неадгезивну поверхню, розпиленням розчину використовуючи напилювальну машину, таку як ракельний ніж однакової товщини (переважно, приблизно 10 - 1000 мікрон), і потім висушують розчин з утворенням плівки. Одержану таким чином плівку сушать при кімнатній температурі або при нагріванні, і потім ріжуть на шматочки кожен з яких має бажану площину поверхні. Переважною рецептурою, що швидко дезінтегрує у роті, є, наприклад, рецептура, що швидко дифузує, з твердою сітчастою формою, яка містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб і водорозчинний або вододифузуючий носій інертний до сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу. Сітка утворюється шляхом сублімування розчинника з твердої композиції, що містить розчин сполуки представленого винаходу або супровідний лікарський засіб в придатному розчиннику. Переважно, що композиція, яка швидко дезінтегрує у роті, може переважно містити матриксутворюючий агент і вторинний компонент, на додаток до сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу. Прикладами матрикс-утворюючого агенту є желатини, декстрини і тваринні або рослинні протеїни з сої, пшениці, насіння подорожника і т.і.; смолисті матеріали, такі як аравійська камедь, гуарова смола, агар, ксантанова камедь і т.і.; полісахариди; алгінати; карбоксиметилцелюлози; карагінани; декстрани; пектини; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідони; матеріали, що є похідними комплексу желатин-аравійська камедь і т.і. Матрикс-утворюючий агент також включає сахариди, такі як маніт, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза і т.і.; циклічні сахариди, такі як циклодекстрини і т.і.; неорганічні солі, такі як фосфат натрію, хлорид натрію, силікат алюмінію і т.і.; амінокислоти, що мають 2 - 12 атомів вуглецю, такі як гліцин, L-аланін, L-аспарагінова кислота, L-глутамінова кислота, Lгідроксипролін, L-ізолейцин, L-лейцин, L-фенілаланін і т.і. Один або декілька матрикс-утворюючих агентів можуть бути включені в розчин або суспензію перед отвердженням. Матрикс-утворюючі агенти можуть бути присутні на додаток до поверхнево-активної речовини, або можуть бути присутні і за відсутності поверхнево-активної речовини. Матрикс-утворюючий агент не тільки забезпечує утворення матриксу, але також допомагає підтримати дифузію сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу в розчині або суспензії. Композиція може містити вторинний компонент, такий як консервант, антиоксидант, поверхнево-активну речовину, загусник, барвник, pH коригувальний агент, ароматизатор, підсолоджувач, агент, що маскує смак, і т.і. Як придатний барвник, слід згадати, наприклад, червоний, чорний і жовтий оксид заліза, FD & C барвники доступні від ERIS & EVERALD, такі як FD & C Blue No. 2 і FD & C Red No. 40 і т.і. Прикладами придатних ароматизаторів є аромат 27 UA 101624 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 м’яти, малини, лакриці, апельсину, лимону, грейпфруту, карамелі, ванілі, вишні, винограду і їх комбінація. Прикладами придатного pH коригуюючого агенту є лимонна кислота, винна кислота, фосфорна кислота, хлорводнева кислота і малеїнова кислота. Прикладами придатного підсолоджувача є аспартам, ацесульфам K і тауматин. Прикладами агенту, що маскує смак, є бікарбонат натрію, іонобмінні смоли, циклодекстрин, що включає сполуки, адсорбенти і мікроінкапсулюваний апоморфін. Рецептура зазвичай містить сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб в кількості від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас.%, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 30 мас.% і, переважно, рецептура (сублінгвальна таблетка, букальна і т.і. описана вище) забезпечує 90% або більше розчинення (у воді) сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу в межах часу від приблизно 1 до приблизно 60 хвилин, переважно від приблизно 1 хвилини до приблизно 15 хвилин, більш переважно від приблизно 2 хвилин до приблизно 5 хвилин, або є рецептурою, що швидко дезінтегрує у роті, і яка дезінтегрує в межах від приблизно 1 до приблизно 60 секунд, переважно від приблизно 1 до приблизно 30 секунд, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 10 секунд, після попадання у ротову порожнину. Вміст згаданого вище екціпієнту становить від приблизно 10 до приблизно 99 мас.%, переважно від приблизно 30 до приблизно 90 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Вміст -циклодекстрину або похідного -циклодекстрину становить від приблизно 0 до приблизно 30 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Вміст змащувального агенту становить від приблизно 0,01 до приблизно 10 мас.%, переважно від приблизно 1 до приблизно 5 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Вміст ізотонічного агенту становить від приблизно 0,1 до приблизно 90 мас.%, переважно від приблизно 10 до приблизно 70 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Вміст гідрофільного носія становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас.%, переважно від приблизно 10 до приблизно 30 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Вміст полімеру, що диспергує у воді, становить від приблизно 0,1 до приблизно 30 мас.%, переважно від приблизно 10 до приблизно 25 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Вміст стабілізатора становить від приблизно 0,1 до приблизно 10 мас.%, переважно від приблизно 1 до приблизно 5 мас.%, виходячи із загальної маси рецептури. Якщо необхідно, рецептура описана вище також може містити добавки, такі як барвник, підсолоджувач, консервант і т.і. Доза комбінованого агенту представленого винаходу змінюється в залежності від виду сполуки представленого винаходу, віку, маси тіла, стану, форми лікарського засобу, способу введення, періоду введення і т.і., і наприклад, для ракового пацієнта (дорослий, маса тіла: приблизно 60 кг), комбінований агент вводиться внутрішньовенно, в дозі від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг/кг/день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг/день, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг/день, особливо від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/кг/день, особливо від приблизно 1,5 до приблизно 30 мг/кг/день, в перерахунку на сполуку представленого винаходу або супровідний лікарський засіб, відповідно, один раз або декілька разів на день. Звичайно, доза може змінюватись в залежності від окремого стану як описано вище; в такому випадку, може бути достатня доза менша ніж приведена вище, або вища за інтервал приведений вище. Можливе застосування будь-якого інтервалу доз для комбінованого лікарського засобу, за умови, що не виникають побічні ефекти. Добова доза комбінованого лікарського засобу може замінюватись в залежності від складності захворювання, віку суб’єкта, статі, ваги тіла і чутливості, періоду дозування і інтервалів, характеристик, рецептури, типу і активності компонентів фармацевтичної рецептури і т.і. і при цьому спеціально не обмежується. Наприклад, при оральному введенні, доза становить від приблизно 0,001 до 2000 мг, переважно від приблизно 0,01 до 500 мг, і більш переважно від приблизно 0,1 до 100 мг у розрахунку на лікарський засіб; зазвичай, ця доза вводиться від 1 до 4 разів на день. При введенні комбінованого агенту представленого винаходу, сполука представленого винаходу може вводитись після введення супровідного лікарського засобу або супровідний лікарський засіб може вводитись після введення сполуки представленого винаходу, хоча вони можуть вводитись і одночасно. Коли вони вводяться з деякими інтервалами, інтервали змінюються в залежності від ефективності інгредієнту, що вводиться, форми дозування і шляху введення; коли спочатку вводиться супровідний лікарський засіб, сполука представленого винаходу може вводитись через від 1 хвилини до 3 днів, переважно від 10 хвилин до 1 дня, більш переважно від 15 хвилин до 1 години після введення супровідного лікарського засобу. Коли спочатку вводиться сполука представленого винаходу, супровідний лікарський засіб може 28