Похідні циклопропіламіну як модулятори н3-гістамінового рецептора

Реферат: Сполуки формули (І) UA 98772 C2 (2012.01) C07D 207/06 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 403/10 (2006.01) C07D 417/10 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/4025 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/455 (2006.01) A61K 31/501 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61K 31/4365 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61K 31/397 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 25/00 UA 98772 C2 R3b R3a R1 R4 R5 N R2 L R3 , (I) корисні при лікуванні станів або порушень, яким запобігають або які полегшують за допомогою лігандів Н3-гістамінових рецепторів. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять ліганди Н3-гістамінових рецепторів, застосування таких сполук і композицій і спосіб одержання сполук, що входять в область, що визначається формулою (І). UA 98772 C2 5 10 15 20 25 Винахід стосується сполук циклопропіламіну, композицій, що містять такі сполуки, способів одержання зазначених сполук і способів лікування станів і порушень з використанням таких сполук і композицій. Гістамін є добре відомим модулятором нейронної активності. У літературі повідомляється щонайменше про чотири типи гістамінових рецепторів, які звичайно позначають як гістамін-1, гістамін-2, гістамін-3 і гістамін-4. Вважають, що клас гістамінових рецепторів, відомих як 3гістамінові рецептори, грає деяку роль у нейротрансмісії у центральній нервовій системі. Гістамін-3 рецептор (Н3) вперше був охарактеризований фармакологічно на гістамінергічних нервових терміналах (Nature, 302: 832-837 (1983)), де він регулює вивільнення нейротрансмітерів у центральній нервовій системі і периферичних органах, зокрема легенях, серцево-судинній системі і шлунково-кишковому тракті. Вважається, що Н3-рецептори розташовані пресинаптично у гістамінергічних нервових закінченнях і також у нейронах, які мають іншу активність, наприклад, адренергічну, холінергічну, серотонінергічну і дофамінергічну активність. Існування Н3-рецепторів підтверджується розвитком селективних агоністів і антагоністів Н3-рецепторів ((Nature, 327: 117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs", Elsevier (1998)). Активність на Н3-рецепторах можна модифікувати або регулювати за допомогою введення лігандів Н 3-рецепторів. Ліганди можуть демонструвати антагоністичну, зворотну агоністичну, агоністичну або часткову агоністичну активність. Наприклад, Н3-рецептори пов'язані зі станами і порушеннями, що стосуються пам'яті і процесів пізнання, неврологічних процесів, серцево-судинної функції і регуляції цукру у крові серед інших системних активностей. Хоча існують різні класи сполук, що демонструють активність стосовно модулювання Н3-рецепторів, було б корисно одержати додаткові сполуки, що демонструють активність на Н3-рецепторах, які можна було б включати у фармацевтичні композиції, корисні для терапевтичних способів. Винахід стосується циклопропіламінів і, більш конкретно, біциклічно- і трициклічнозаміщених похідних циклопропіламіну. Таким чином, один аспект винаходу стосується сполук формули (І): 30 35 або їх фармацевтично прийнятних солі, складного ефіру, аміду або проліків, де: один з R1 і R2 означає групу формули -L2-R6a-L3-R6b; інший з R1 і R2 вибраний з атома водню, алкілу, алкокси, галогену, ціано і тіоалкокси; R3, R3а і R3b кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з атома водню, алкілу, трифторалкілу, трифторалкокси, алкокси, галогену, ціано і тіоалкокси; R4 і R5 кожний незалежно вибраний з алкілу, фторалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу і циклоалкілу, або R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють неароматичний цикл формули: 40 R7, R8, R9 і R10 у кожному випадку кожний незалежно вибраний з атома водню, гідроксіалкілу, фторалкілу, циклоалкілу і алкілу; 1 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно вибраний з атома водню, гідроксіалкілу, алкілу і фторалкілу; R6а вибраний з (5-6)-членного гетероарильного циклу, ціанофенілу, (8-12)-членного біциклічного гетероарильного циклу і (4-12)-членної гетероциклічної системи; R6b вибраний з атома водню, (5-6)-членного гетероарильного циклу, арильного циклу, (8-12)членної біциклічної гетероарильної системи і (4-12)-членної гетероциклічної системи; Q вибраний з О і S; L означає -[C(R16)(R17)]k; L2 вибраний зі зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -NH-, -NC(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) і N(алкіл)-; L3 вибраний зі зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) і -N(R15)-; R15 вибраний з атома водню, алкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, амідо і формілу; R16 і R17 кожному випадку незалежно вибрані з атома водню і алкілу; Rx і Ry у кожному випадку незалежно вибрані з атома водню, гідрокси, алкілу, алкокси, алкіламіно, фтору і діалкіламіно; k дорівнює 1, 2 або 3; і m дорівнює цілому числу від 1 до 5. Інший аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом. Такі композиції можна вводити відповідно до способу за винаходом, звичайно як частину терапевтичної схеми з метою лікування або профілактики станів і порушень, пов'язаних з активністю Н3-рецепторів. Ще один аспект винаходу стосується способу селективного модулювання активності Н 3рецепторів. Спосіб корисний для лікування або профілактики станів і порушень, пов'язаних з модулюванням Н3-рецепторів у ссавців. Більш конкретно, спосіб корисний для лікування або профілактики станів і порушень, пов'язаних з пам'яттю і процесами пізнання, неврологічними процесами, серцево-судинною функцією і масою тіла. Отже, сполуки і композиції за винаходом корисні як лікарські засоби для лікування або профілактики захворювань, що модулюються Н 3рецепторами. Розглядаються також способи одержання сполук за винаходом. Тут далі описані сполуки, композиції, що містять дані сполуки, способи одержання даних сполук і способи лікування або профілактики станів і порушень за допомогою введення даних сполук. Визначення термінів Деякі терміни, що використані в описі, передбачаються для позначення наведених далі визначень, як докладно описано нижче. Використовуваний тут термін "ацил" означає алкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, що визначена тут. Типові приклади ацилу включають, але не обмежені цим, ацетил, 1-оксопропіл, 2,2-диметил-1оксопропіл, 1-оксобутил і 1-оксопентил. Використовуваний тут термін "ацилокси" означає ацильну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади ацилоксигруп включають, але не обмежені цим, ацетилокси, пропіонілокси та ізобутирилокси. Використовуваний тут термін "алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, і містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, утворений при видаленні двох атомів водню. Типові приклади алкенілу включають, але не обмежені цим, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил2-пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл і 3-деценіл. Використовуваний тут термін "алкокси" означає алкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежені цим, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси і гексилокси. Використовуваний тут термін "алкоксіалкокси" означає алкоксигрупу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через іншу алкоксигрупу, що визначена тут. Типові приклади алкоксіалкоксигруп включають, але не обмежені цим, трет-бутоксиметокси, 2етоксіетокси, 2-метоксіетокси і метоксиметокси. Використовуваний тут термін "алкоксіалкіл" означає алкоксигрупу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, що визначена тут. Типові приклади алкоксіалкілу включають, але не обмежені цим, трет-бутоксиметил, 2етоксіетил, 2-метоксіетил і метоксиметил. 2 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний тут термін "алкоксикарбоніл" означає алкоксигрупу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, що визначена тут. Типові приклади алкоксикарбонілу включають, але не обмежені цим, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Використовуваний тут термін "алкоксііміно" означає алкоксигрупу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через іміногрупу, що визначена тут. Типові приклади алкоксііміногруп включають, але не обмежені цим, етокси(іміно)метил і метокси(іміно)метил. Використовуваний тут термін "алкоксисульфоніл" означає алкоксигрупу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, що визначена тут. Типові приклади алкоксисульфонілу включають, але не обмежені цим, метоксисульфоніл, етоксисульфоніл і пропоксисульфоніл. Використовуваний тут термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежені цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил. Використовуваний тут термін "алкіламіно" означає алкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через групу NH. Типові приклади алкіламіногруп включають, але не обмежені цим, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно і бутиламіно. Використовуваний тут термін "алкілкарбоніл" означає алкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, що визначена тут. Типові приклади алкіл карбонілу включають, але не обмежені цим, метилкарбоніл, етилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-пропілкарбоніл і подібні. Термін "алкілен" означає двовалентну групу, похідну лінійного або розгалуженого вуглеводню, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Типові приклади алкілену включають, але не обмежені цим, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- і СН2СН(СН3)СН2-. Використовуваний тут термін "алкілсульфоніл" означає алкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, що визначена тут. Типові приклади алкілсульфонілу включають, але не обмежені цим, метилсульфоніл і етилсульфоніл. Використовуваний тут термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, і має щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові приклади алкінілу включають, але не обмежені цим, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл. Використовуваний тут термін "амідо" означає аміно, алкіламіно або діалкіламіногрупу, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, що визначена тут. Типові приклади амідогруп включають, але не обмежені цим, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл і етилметиламінокарбоніл. Використовуваний тут термін "аміно" означає групу -NH2. Використовуваний тут термін "арил" означає моноциклічну вуглеводневу ароматичну циклічну систему. Типові приклади арилу включають, але не обмежені цим, феніл. Арильні групи за даним винаходом є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкінілу, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілкарбонілу, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, тіоалкокси, NRARB і (NRARB)сульфонілу. Використовуваний тут термін "арилалкіл" означає арильну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, що визначена тут. Типові приклади арилалкілу включають, але не обмежені цим, бензил, 2-фенілетил і 3фенілпропіл. Використовуваний тут термін "карбоніл" означає групу -С(=О)-. Використовуваний тут термін "карбокси" означає групу -СО2Н, що може бути захищеною у вигляді складноефірної групи -СО2-алкіл. Використовуваний тут термін "ціано" означає групу -CN. Використовуваний тут термін "ціанофеніл" означає групу -CN, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через фенільну групу, що включає, але не обмежена цим, 4ціанофеніл, 3-ціанофеніл і 2-ціанофеніл. 3 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний тут термін "циклоалкіл" означає насичену циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Циклоалкільні групи за винаходом є заміщеними 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкілу, алкінілу, амідо, карбокси, ціано, етилендіокси, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, метилендіокси, оксо, тіоалкокси і -NRARB. Використовуваний тут термін "циклоалкілкарбоніл" означає циклоалкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, що визначена тут. Типові приклади циклоалкілкарбонілу включають, але не обмежені цим, циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і циклогептилкарбоніл. Використовуваний тут термін "діалкіламіно" означає дві незалежних алкільних групи, що визначені тут, приєднані до вихідного молекулярного фрагмента через атом азоту. Типові приклади діалкіламіногрупи включають, але не обмежені цим, диметиламіно, діетиламіно, етилметиламіно і бутилметиламіно. Використовуваний тут термін "фтор" означає -F. Використовуваний тут термін "фторалкокси" означає щонайменше одну фторалкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через кисневу групу, що визначена тут. Типові приклади фторалкілу включають, але не обмежені цим, трифторметокси (CF3O) і дифторметокси (CHF2O). Використовуваний тут термін "фторалкіл" означає щонайменше один атом фтору, що визначений тут, приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, що визначена тут. Типові приклади фторалкілу включають, але не обмежені цим, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил і 2,2,2-трифторетил. Використовуваний тут термін "форміл" означає групу -С(О)Н. Використовуваний тут термін "гало" або "галоген" означає СІ, Вr, І або F. Використовуваний тут термін "галогеналкокси" означає щонайменше один галоген, що визначений тут, приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через алкоксигрупу, що визначена тут. Типові приклади галогеналкоксигруп включають, але не обмежені цим, 2фторетокси, трифторметокси і пентафторетокси. Використовуваний тут термін "галогеналкіл" означає щонайменше один галоген, що визначений тут, приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, що визначена тут. Типові приклади галогеналкілу включають, але не обмежені цим, хлорметил, 2фторетил, трифторметил, пентафторетил і 2-хлор-З-фторпентил. Використовуваний тут термін "гетероарил" означає ароматичний цикл, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, або його таутомер. Такі циклічні системи можуть бути моноциклічними або біциклічними, як описано тут далі. Гетероарильні цикли приєднані до вихідного молекулярного фрагмента або до L2 або L3, де L2 і L3 визначені у формулі (І), через атом вуглецю або атом азоту. Використовувані тут вирази "моноциклічний гетероарил" або "5- або 6-членний гетероарильний цикл" означають 5- або 6-членні ароматичні цикли, що містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з атомів азоту, кисню або сірки, або їх таутомери. Приклади таких циклів включають, але не обмежені цим, цикл, в якому один атом вуглецю заміщений атомом О або S; одним, двома або трьома атомами N, розташованими придатним чином, з одержанням ароматичного циклу; або цикл, в якому два атоми вуглецю у циклі заміщені одним атомом О або S і одним атомом N. Такі цикли можуть включати, але не обмежені цим, шестичленні ароматичні цикли, де від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю заміщені атомами азоту, п'ятичленні цикли, що містять у кільці атоми сірки, кисню або азоту; п'ятичленні цикли, що містять від одного до чотирьох атомів азоту; і п'ятичленні цикли, що містять атом кисню або сірки і від одного до трьох атомів азоту. Типові приклади (5-6)-членних гетероарильних циклів включають, але не обмежені цим, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, [1,2,3]тіадіазоліл, [1,2,3]оксадіазоліл, тіазоліл, тієніл, [1,2,3]триазиніл, [1,2,4]триазиніл, [1,3,5]триазиніл, [1,2,3]триазоліл і [1,2,4]триазоліл. Використовувані тут вирази "біциклічний гетероарил" або "(8-12)-членна біциклічна гетероарильна система" означають 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членну біциклічну ароматичну систему, яка містить щонайменше 3 подвійних зв'язки, в якій кільцеві атоми включають один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з атома кисню, сірки і азоту. Типові приклади біциклічних гетероарильних систем включають індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, 4 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, тієно[3,2-b]піридиніл і піролопіримідиніл. Гетероарильні групи за винаходом, моноциклічні або біциклічні, можуть бути заміщеними воднем або необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілу, фторалкокси, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, алкілтіо, -NRARB і (NRARB)карбонілу. Моноциклічний гетероарил або 5- або 6-членні гетероарильні цикли є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Біциклічний гетероарил або (8-12)-членні біциклічні гетероарильні системи є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками. Гетероарильні групи за даним винаходом можуть бути присутніми у вигляді таутомерів. Використовувані тут вирази "гетероциклічна система" і "гетероцикл" означають (4-12)-членну моноциклічну або біциклічну систему, що містить один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що включає атоми азоту, кисню і сірки, і також містить щонайменше один атом вуглецю, з'єднаний з чотирма іншими атомами, або один атом вуглецю, заміщений оксогрупою і приєднаний до двох інших атомів. Чотирьох- і п'ятичленні цикли можуть мати нуль або один подвійний зв'язок. Шестичленні цикли можуть мати нуль, один або два подвійних зв'язки. Семи- і восьмичленні цикли можуть мати нуль, один, два або три подвійних зв'язки. Неароматичні гетероциклічні групи за винаходом можуть бути приєднані через атом вуглецю або атом азоту. Неароматичні гетероциклічні групи можуть бути присутніми у таутомерному вигляді. Типові приклади азотвмісних гетероциклів включають, але не обмежені цим, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, дигідропіридазиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл і тіоморфолініл. Типові приклади неароматичних гетероциклів, що не містять азоту, включають, але не обмежені цим, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і [1,3]діоксоланіл. Гетероцикли за винаходом є заміщеними воднем, або необов'язково заміщеними 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками, незалежно вибраними з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілсульфонілу, амідо, арилалкілу, арилалкоксикарбонілу, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, оксо, тіоалкокси, -NRARB і (NRARB)сульфонілу. Додаткові приклади гетероциклів включають, але не обмежені цим, азетидин-2-он, азепан-2он, ізоіндолін-1,3-діон, (Z)-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-он, піридазин-3(2Н)-он, піридин-2(1Н)он, піримідин-2(1Н)-он, піримідин-2,4(1Н,3Н)-діон, піролідин-2-он, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он, піридин-4(1H)-он, імідазолідин-2-он, 1Н-імідазол-2(3Н)-он, піперидин-2-он, тетрагідропіримідин2(1Н)-он, 1H-бензо[d]імідазол-2(3Н)-он, [1,2,4]тіадіазолоніл, [1,2,5]тіадіазолоніл, [1,3,4]тіадіазиноніл, [1,2,4]оксадіазолоніл, [1,2,5]оксадіазолоніл, [1,3,4]оксадіазиноніл і 1,5дигідробензо[b][1,4]діазепін-2-оніл. Використовуваний тут термін "гідрокси" означає групу -ОН. Використовуваний тут термін "гідроксіалкіл" означає щонайменше одну гідроксигрупу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, що визначена тут. Типові приклади гідроксіалкілу включають, але не обмежені цим, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2-метил-2-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипентил і 2-етил-4гідроксигептил. Використовуваний тут вираз "гідрокси-захисна група" означає замісник, що захищає гідроксильні групи від небажаних взаємодій під час проведення методик синтезу. Приклади гідрокси-захисних груп включають, але не обмежені цим, метоксиметил, бензилоксиметил, 2метоксіетоксиметил, 2-(триметил-силіл)етоксиметил, бензил, трифенілметил, 2,2,2трихлоретил, трет-бутил, триметилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, метиленацеталь, ацетонід бензиліден ацеталь, циклічні складні ортоефіри, метоксиметилен, циклічні карбонати і циклічні боронати. Гідрокси-захисні групи приєднують до гідроксигруп за допомогою взаємодії сполуки, що містить гідроксигрупу, з основою, такою як триетиламін, і реагентом, вибраним з алкілгалогеніду, алкілтрифлату, триалкілсилілгалогеніду, триалкілсилілтрифлату, арилдіалкілсилілтрифлату або алкілхлорформіату, СН 2І2 або складного ефіру дигалогенборонату, наприклад, з метилйодидом, бензилйодидом, триетилсилілтрифлатом, ацетилхлоридом, бензилхлоридом або диметилкарбонатом. Захисну групу також можна приєднати до гідроксигрупи за допомогою взаємодії сполуки, що містить гідроксигрупу, з кислотою і алкілацеталем. 5 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "іміно", що визначений тут, означає групу -C(=NH)-. Використовуваний тут термін "меркапто" означає групу -SH. Використовуваний тут термін "-NRARB" означає дві групи RA і RB, що приєднані до вихідного молекулярного фрагмента через атом азоту. RA і RB незалежно вибрані з атома водню, алкілу, ацилу і формілу. Типові приклади -NRaRb включають, але не обмежені цим, аміно, диметиламіно, метиламіно, ацетиламіно і ацетилметиламіно. Використовуваний тут термін "(NRARB)алкіл" означає групу -NRARB, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, що визначена тут. Типові приклади (NRARB)алкілy включають, але не обмежені цим, 2-(метиламіно)етил, 2(диметиламіно)етил, 2-(аміно)етил, 2-(етилметиламіно)етил і подібні. Використовуваний тут термін "(NRARB)карбоніл" означає групу - NRARB, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, що визначена тут. Типові приклади (NRARB)карбонілу включають, але не обмежені цим, амінокарбоніл, (метиламіно)карбоніл, (диметиламіно)карбоніл, (етилметиламіно)карбоніл і подібні. Використовуваний тут термін "(NRARB)сульфоніл" означає групу -NRARB, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, що визначена тут. Типові приклади (NRARB)сульфонілу включають, але не обмежені цим, аміносульфоніл, (метиламіно)сульфоніл, (диметиламіно)сульфоніл і (етилметиламіно)сульфоніл. Використовуваний тут термін "нітро" означає групу -NO2. Використовуваний тут вираз "азот-захисна група" означає групи, призначені для захисту атома азоту від небажаних взаємодій під час проведення методик синтезу. Азот-захисні групи включають карбамати, аміди, N-бензильні похідні і похідні іміну. Переважними азот-захисними групами є ацетил, бензоїл, бензил, бензилоксикарбоніл (Cbz), форміл, фенілсульфоніл, півалоїл, трет-бутоксикарбоніл (Вос), трет-бутилацетил, трифторацетил і трифенілметил (тритил). Азот-захисні групи приєднують до первинних або вторинних аміногруп за допомогою взаємодії сполуки, що містить аміногрупу, з основою, такою як триетиламін, і реагентом, вибраним з алкілгалогеніду, алкілтрифлату, діалкілового ангідриду, наприклад, представленого формулою (алкіл-О)2С=О, діарилового ангідриду, наприклад, представленого формулою (арилО)2С=О, ацилгалогеніду, алкілхлорформіату або алкілсульфонілгалогеніду, арилсульфонілгалогеніду або галоген-СОN(алкілу)2, наприклад, ацетилхлориду, бензоїлхлориду, бензилброміду, бензилоксикарбонілхлориду, формілфториду, фенілсульфонілхлориду, півалоїлхлориду, (трет-бутил-О-С=О)2О, трифторацетилового ангідриду і трифенілметил-хлориду. Використовуваний тут термін "оксо" означає (=O). Використовуваний тут термін "сульфоніл" означає групу -S(O)2-. Використовуваний тут термін "тіоалкокси" означає алкільну групу, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом сірки. Типові приклади тіоалкокси включають, але не обмежені цим, метилтіо, етилтіо і пропілтіо. Використовуваний тут термін "антагоніст" включає і описує сполуки, що запобігають активації рецепторів тільки агоністом Н3-рецепторів, наприклад, гістаміном, і також включає сполуки, відомі як "зворотні агоністи". Зворотні агоністи являють собою сполуки, що не тільки запобігають активації рецепторів агоністом Н3-рецепторів, наприклад, гістаміном, але також інгібують власну активність Н3-рецепторів. Сполуки винаходу Сполуки винаходу можуть мати формулу (І), що описана вище. У сполуках формули (І), один з R1 і R2 означає групу формули -L2-R6a-L3-R6b. Інша група з R1 і R2 вибрана з атома водню, алкілу, алкокси, галогену, ціано і тіоалкокси. Переважно, якщо R1 означає -L2-R6a-L3-R6b і R2 вибраний з атома водню, алкілу, алкокси, галогену, ціано і тіоалкокси. Якщо один з R1 і R2 означає -L2-R6a-L3-R6b, то інший переважно означає атом водню. L2 вибраний зі зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) і N(алкілу)-. Переважно, якщо L2 означає зв'язок. L3 вибраний зі зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) і -N(R15)-, де R15 вибраний з атома водню, алкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, амідо і формілу. Переважно, якщо L3 означає зв'язок. R6a вибраний з (5-6)-членного гетероарильного циклу, ціанофенілу, (8-12)-членного біциклічного гетероарильного циклу і (4-12)-членної гетероциклічної системи. (5-6)-Членний гетероарильний цикл, (8-12)-членна біциклічна гетероарильна система і (4-12)-членна гетероциклічна система для R6a можуть бути заміщеними або незаміщеними. R6b вибраний з атома водню, (5-6)-членного гетероарильного циклу, арильного циклу, (8-12)членної біциклічної гетероарильної системи і (4-12)-членної гетероциклічної системи. (5-6) 6 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Членний гетероарильний цикл, арильний цикл, 8-12-членна біциклічна гетероарильна система і (4-12)-членна гетероциклічна система для R6b можуть бути заміщеними або незаміщеними. Конкретні приклади (5-6)-членних гетероарильних циклів, що підходять для R6a і R6b включають, але не обмежені цим, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, [1,2,3]тіадіазоліл, [1,2,3]оксадіазоліл, тіазоліл, тієніл, [1,2,3]триазиніл, [1,2,4]триазиніл, [1,3,5]триазиніл, [1,2,3]триазоліл і [1,2,4]триазоліл. Переважними (5-6)-членними гетероарильними циклами є, наприклад, піримідиніл, піридиніл і піразоліл. Кожний з (5-6)-членних гетероарильних циклів незалежно є незаміщеним або заміщеним замісниками, що тут описані, наприклад, у прикладах або визначеннях. Приклади (8-12)-членних біциклічних гетероарильних систем придатних для R6a і R6b включають, але не обмежені цим, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3d]імідазол, тієно[3,2-b]піридиніл і піролопіримідиніл. Переважними (8-12)-членними біциклічними гетероарильними системами є, наприклад, бензотіазоліл і тієно[3,2-b]піридиніл. Кожна з (8-12)членних біциклічних гетероарильних систем є незалежно незаміщеною або заміщеною замісниками, що тут описані, наприклад, у прикладах або визначеннях. Приклади (4-12)-членних гетероциклічних систем, що підходять для R6a і R6b, включають, але не обмежені цим, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, дигідропіридазиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл, тіоморфолініл, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, [1,3]діоксоланіл, азетидин-2-оніл, азепан-2-оніл, ізоіндолін-1,3діоніл, (Z)-1H-бензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-оніл, піридазин-3(2Н)-оніл, піридин-2(1Н)-оніл, піримідин-2(1Н)-оніл, піримідин-2,4(1Н,3Н)-діоніл, піролідин-2-оніл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-оніл, піридин-4(1Н)-оніл, імідазолідин-2-оніл, 1Н-імідазол-2(3Н)-оніл, піперидин-2-оніл, тетрагідропіримідин-2(1Н)-оніл, [1,2,4]тіадіазолоніл, [1,2,5]тіадіазолоніл, [1,3,4]тіадіазиноніл, [1,2,4]оксадіазолоніл, [1,2,5]оксадіазолоніл, [1,3,4]оксадіазиноніл і 1Н-бензо[d]імідазол-2(3Н)оніл. Переважними (4-12)-членними гетероциклічними системами є азетидин-2-оніл, азепан-2оніл, піридазин-3(2Н)-оніл, піролідин-2-оніл і піперидин-2-оніл. Кожна з гетероциклічних систем незалежно є незаміщеною або заміщеною замісниками, що тут описані, наприклад, у прикладах або визначеннях. В одному переважному варіанті, група R1 означає -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок; R6b означає атом водню; L3 означає зв'язок; R6a вибраний з 5- або 6-членного гетероарильного циклу; і R2, R3, R3a, R6b, R4, R5 і L є такими, як описано тут вище. В іншому переважному варіанті, група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок; R6b означає атом водню; L3 означає зв'язок; R6a вибраний з (8-12)-членної біциклічної гетероарильної системи; і R2, R3, R3a, R6b, R4, R5 і L є такими, як описано тут вище. В іншому переважному варіанті, група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок; R6b означає атом водню; L3 означає зв'язок; R6a вибраний з (4-12)-членної гетероциклічної системи; і R2, R3, R3a, R6b, R4, R5 і L є такими, як описано тут вище. В іншому переважному варіанті група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок; R6b означає атом водню; L3 означає зв'язок; R6a означає піридазин-3(2Н)-оніл; і R2, R3, R3a, R6b, R4, R5 і L є такими, як описано тут вище. Кожний з R3, R3a і R3b незалежно вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, трифторалкіл, трифторалкокси, алкокси, галоген, ціано і тіоалкокси. Переважно, якщо R3, R3a і R3b являють собою атоми водню, або один з R3, R3a і R3b означає галоген і інші являють собою атоми водню. Переважним галогеном є фтор. R4 і R5 кожний незалежно вибраний з групи, що включає алкіл, фторалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл і циклоалкіл. Альтернативно, R4 і R5 взяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють неароматичний цикл формули: 7 UA 98772 C2 5 10 15 20 R7, R8, R9 і R10 кожний незалежно вибраний з атома водню, гідроксіалкілу, фторалкілу, циклоалкілу і алкілу. Rx і Ry у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає атом водню, гідрокси, гідроксіалкіл, алкіл, алкокси, алкіламіно, фтор і діалкіламіно. Переважно, якщо щонайменше один атом вуглецю у групі формули (а) є заміщеним, притому, що будь-який з R7, R8, R9 і R10 або один з Rx і Ry відмінний від атома водню. Переважними замісниками для R7, R8, R9 і R10, якщо такі існують, є гідроксіалкіл, фторалкіл або алкіл. Більш конкретно, переважною алкільною групою є метил. Переважними замісниками для Rx і Ry, якщо такі існують, є алкіл, фтор або гідрокси. Групи формули (а) є переважними для R4 і R5, якщо вони разом утворюють неароматичний цикл. Переважною групою для R4 і R5, якщо вони разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють групу формули (а), є (2R)-метилпіролідин або (2S)-метилпіролідин. R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно вибраний з атома водню, гідроксіалкілу, алкілу і фторалкілу. Переважно, якщо щонайменше три замісники, вибрані з R11, R12, R13 і R14 являють собою атоми водню. Q вибраний з О і S. Переважним атомом для Q є атом кисню. Переважною групою для R4 і R5, якщо вони разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють групу формули (b), є морфолініл. Змінна m дорівнює цілому числу від 1 до 5. L означає -[C(R16)(R17)]k, де R16 і R17 у кожному випадку незалежно вибрані з атома водню і алкілу, і k дорівнює 1, 2 або 3. Переважно, якщо k дорівнює 1 або 2. Один варіант стосується сполук формули (II): 25 30 де L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як описано вище. В одному переважному варіанті сполук за винаходом формули (II), група R1 являє собою -L2R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок; R6b означає атом водню; L3 означає зв'язок; R6a вибраний з 5або 6-членного гетероарильного циклу або (4-12)-членної гетероциклічної системи; R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють (4-8)-членний неароматичний цикл, представлений формулою (а), і R2, R3, R3a, R3b і L є такими, як описано вище. Інший варіант стосується сполук формули (III): 35 8 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як описано вище. В одному переважному варіанті сполук за винаходом формули (III), група R1 являє собою L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок; R6b означає атом водню; L3 означає зв'язок; R6a вибраний з 5- або 6-членного гетероарильного циклу, або (4-12)-членної гетероциклічної системи; R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють (4-8)-членний неароматичний цикл, представлений формулою (а), і R2, R3, R3a, R6b, R4, R5 і L є такими, як описано вище. Конкретні приклади сполук, що входять, як передбачається, у сферу винаходу, включають, але не обмежені цим, наведені нижче сполуки: 4'-((1S,2S)-2- {[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил} циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S, 2S)-2- {[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1-іл]метил} циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1R, 2R)-2- {[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1-іл]метил } циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1R, 2R)-2- {[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил} циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-{(1S,2S)-2-[(2-метилпіролідин-1-іл)метил]циклопропіл}-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 5-[4-((1S, 2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл] піримідин; 2-метокси-5-[4-((1S, 2S)-2- {[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридин; 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридин; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 5-[4-((1R,2R)-2-[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-димeтoкcи-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1S, 2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 2-[4-((1S,2S)-2- {[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 2-метил-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-1,3бензотіазол; 1,3,5-триметил-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-1Нпіразол; 2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридин; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин-5-амін; 4'-((1H,2S)-2-{2-[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1-iл]eтил}циклoпpoпiл)-1,1'-бiфeнiл-4-карбонітрил; 4'-[(транс)-2-(2-піролідин-1-ілетил)циклопропіл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-5(трифторметил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбоксамід; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]ізонікотинамід; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піперидин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піролідин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2- {[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]азетидин-2-он; 1- [4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]азетидин-2-он; 9 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піперидин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піролідин-2-он; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]ацетамід і N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3карбоксамід. Наведені нижче сполуки можна одержати відповідно до описаних тут способів і схем: 5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-{4-[(транс)-2-(2-піролідин-1-ілетил}циклопропіл]феніл}піридин; 4'-{(1S,2R)-2-[2-(2-метилпіролідин-1-іл)етил]циклопропіл}-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2R)-2- {2-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1-іл]етил }циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4карбонітрил; 4'-[(1S,2R)-2-(2-aзепан-1-ілетил)циклопропіл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил і 4'-[(1S,2R)-2-(2-морфолін-4-ілетил)циклопропіл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил. Більш переважні варіанти представляють сполуки, вибрані з наведених нижче: 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он і 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он, або їх солі. Інший більш переважний варіант стосується сполуки 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону або його солі. Сполуки за винаходом позначають відповідно до версії 5,01 ACD/ChemSketch (розробленої Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) або відповідно до номенклатури ACD; по-іншому, сполуки позначають, використовуючи ChemDraw (Cambridgesoft). Практика присвоєння імен хімічним сполукам, виходячи зі структур, і встановлення хімічних структур з даних хімічних назв добре відома середньому фахівцю у даній галузі. Сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, де присутні асиметричні або хіральні центри. Ці стереоізомери являють собою "R" або "S" ізомери в залежності від конфігурації замісників навколо хірального атома вуглецю. Використовувані тут позначення "R" і "S" являють собою конфігурації, що визначаються у рекомендаціях IUPAC 1974 для розділу Е "Фундаментальна стереохімія" у Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. У винаході розглядаються різні стереоізомери і їх суміші, і вони спеціально включені у сферу даного винаходу. Стереоізомери включають енантіомери і діастереомери і суміші енантіомерів або діастереомерів. Індивідуальні стереоізомери сполук за винаходом можна одержати синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, що містять асиметричні або хіральні центри, або, одержуючи рацемічні суміші з подальшим розділенням, що добре відомо середньому фахівцю у даній галузі. Ці способи розділення проілюстровані за допомогою (1) приєднання суміші енантіомерів до хірального допоміжного агента, розділення одержаної суміші діастереомерів методом перекристалізації або хроматографії і необов'язкового вивільнення оптично чистого продукту від допоміжного агента, як описано у роботі Furniss, Hannaford, Smith і Tatchell, "Vogel's th Textbook of Practical Organic Chemistry", 5 edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, або (2) прямим розділенням суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках, або (3) способами фракціонованої перекристалізації. Сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді цис- або транс-ізомерів, де замісники у циклі можуть бути приєднані таким чином, що вони знаходяться на одній стороні циклу (цис) відносно один одного або на протилежних сторонах циклу відносно один одного (транс). Наприклад, циклобутани і циклогексани можуть бути присутніми у вигляді цис- або трансконфігурації і можуть бути присутніми як один ізомер або суміш цис- і транс-ізомерів. Індивідуальні цис- або транс-ізомери сполук за винаходом можна одержати синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, використовуючи селективні органічні перетворення, або одержати у вигляді окремої ізомерної форми за допомогою очищення суміші цис- і трансізомерів. Такі способи добре відомі середньому фахівцю у даній галузі і можуть включати розділення ізомерів методом перекристалізації або хроматографії. Слід розуміти, що сполуки за винаходом можуть мати таутомерні форми, а також геометричні ізомери, і що вони також складають аспект винаходу. Також зрозуміло, що сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді ізотопомерів, де атоми можуть мати різні маси; 12 11 13 19 18 наприклад, водень, дейтерій і тритій, або С, С і С, або F і F. Способи одержання сполук винаходу 10 UA 98772 C2 5 10 15 20 Сполуки за винаходом можуть бути більш зрозумілі у зв'язку з наведеними нижче синтетичними схемами і способами, що ілюструють способи, якими можна одержати дані сполуки. В описах наведених далі схем і прикладів використані зазначені нижче абревіатури: Ас ацетил; atm - атмосферний; AIBN-2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил); BINAP - 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил; Вос - бутилоксикарбоніл; Вu - бутил; dba дибензилідинацетон; DBU - 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен; ДХМ - дихлорметан; DIBAL-H діізобутил-алюмінійгідрид; DMAP-4-(N,N-диметиламіно)піридин; DME - 1,2-диметоксіетан; ДМФА - N,N-диметилформамід; ДМСО - диметилсульфоксид; dppf - 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен; EDTA - етилендіамінтетраоцтова кислота; Et - етил; EtOH - етанол; ЕtOАс - етилацетат; ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія; ІРА - ізопропіловий спирт; IPAC або ІРАс ізопропілацетат; LDA - літійдіізопропіламід; NBS - N-бромсукцинімід; NIS - N-йодсукцинімід; Me метил; МеОН - метанол; Ms - метансульфоніл; МТВЕ - трет-бутилметиловий ефір; Pd - паладій; Ph - феніл; tBu - трет-бутил; ТЕ-буфер - комбінований буфер трис і EDTA; TEA - триетиламін; TFA - трифтороцтова кислота; ТГФ - тетрагідрофуран; трис - 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіол і Ts - пара-толуолсульфоніл; к.т. - "кімнатна температура" або температура навколишнього середовища, відповідно, 15-40 °C. Як ідентифікатори наявних в описах сполук, представлених у літературі, або доступних комерційно, можна використовувати CAS-номери; CAS-номери являють собою ідентифікаційні номери, що присвоюються сполукам службою Chemical Abstracts Service of the American Chemical Society і добре відомі середньому фахівцю у даній галузі. Сполуки за даним винаходом можна одержати за різними синтетичними методиками. Типові методики показані на схемах 1-7, але не обмежуються цим. 25 11 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 такі, як визначено у формулі (І), R1 означає -L2-R6a-L3-R6b і R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, де L2 означає зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S-, і R6a, L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 1. Складні ефіри формули (1), де R означає нижчий алкіл і X означає СІ, Вr, І або трифлат, придбані або одержані із застосуванням методологій, відомих середньому фахівцю у даній галузі, можна відновити, використовуючи відновник, такий як DIBAL, але не обмежуючись цим, і одержуючи алілові спирти формули (2). Алілові спирти формули (2) можна перетворити у циклопропілові спирти формул (5) і (6), дотримуючись методології роботи A. Charette, J.Org. Chem. 1998. Циклопропілові спирти формул (5) і (6) можна окиснити за допомогою взаємодії, відомої як окиснення за Сверном, використовуючи такий агент, як ДМСО і оксалілхлорид, але не обмежуючись цим, і одержуючи альдегіди формули (7) і (8). Посилання, що описують цю методологію, можна знайти у наступній роботі: Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39, 297-572 і цитованих у даній статті посиланнях. Альдегіди формул (7) і (8) можна обробити відновниками, такими як ціанборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, але не обмежуючись цим, у присутності аміну формули (9), за допомогою взаємодії, відомої як відновне амінування, з одержанням амінів формул (10) і (11), відповідно. Посилання, що описують цю методологію, можна знайти у наступних роботах: М. D. Bomann та ін., J. Org. Chem., 60: 5995-5960 (1995); А. Е. Moormann та ін., Synth. Commun., 23: 789-795 (1993) і A. Pelter та ін., J. Chem. Soc, РТ І, 4: 717-720 (1984); A.F. Abdel-Magid та ін., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862. Можна застосовувати реакцію Сузукі для перетворення амінів формул (10) і (11), відповідно, у сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 такі, як визначено у формулі (І), R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R1 означає -L2-R6a-L3-R6b де L2 означає зв'язок, і R6a, R3 і R6b такі, як визначено у формулі (І). За такою реакцією Сузукі можна проводити взаємодію амінів формули (13) і (14), де X означає трифлат, І, Вr або СІ, з бороновими кислотами або бороновими ефірами формули (12), де R101 означає атом водню або алкіл, металевим каталізатором, таким як (але не обмежуючись цим) діацетат паладію або Pd(PPh3)4, необов'язково з додаванням Pd-ліганду, такого як 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл або трис(2-фурил)фосфін, і основи, такої як (але не обмежуючись цим) водний 0,2М K3РО4 або карбонат натрію. В іншому випадку, замість боронових кислот або складних ефірів формули (12) можна використовувати у реакції Сузукі пінаколборанові реагенти, такі як (але не обмежуючись цим) реагенти, представлені формулою (12а). Посилання, що описують одержання і застосування таких реагентів, придатних у методології реакції Сузукі, можна знайти у наступній роботі: N. Miyaura та ін., Chem. Rev. 95: 2457 (1995) і посиланнях, цитованих у даній статті. Існує багато арильних, гетероарильних і гетероциклічних боронових кислот і ефірів боронових кислот, що доступні комерційно, або які можна одержати, як описано у науковій літературі з синтетичної органічної хімії. Прикладами реагентів у вигляді боронових кислот і ефірів боронових кислот для синтезу сполук формули (І) є реагенти, наведені нижче у таблиці 1 і подальшому описі, але не обмежуються цим. Таблиця 1 Приклади реагентів у вигляді боронових кислот і ефірів боронових кислот Боронові кислоти і ефіри боронових кислот 2-піримідинон-5-боронова кислота 2-метоксипіримідин-5-боронова кислота 1H-піримідин-2,4-діон-5-боронова кислота Комерційне джерело, Chemical Abstracts Number (CAS #) або літературне посилання CAS #373384-19-1 Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA Specs, Fleminglaan, the Netherlands CAS #70523-22-7; Schinazi, Raymond F.; Prusoff, William H., Синтез 5(дигідроксиборил)-2'-деоксіуридину і споріднених борвмісних піримідинів, Journal of Organic Chemistry (1985), 50(6), 841-7. піридин-3-боронова кислота CAS #1692-25-7, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA 2,4-диметоксипіримідин-5-боронова CAS #89641-18-9, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA кислота 12 UA 98772 C2 Продовження таблиці 1 2-метокси-5-піридинборонова кислота Digital Specialty Chemicals, Dublin, NH; CAS #163105-89-3; Нові стабільні при зберіганні галоген- і алкокси-заміщені піридилборонові кислоти і їх реакції перехресного зв'язування за Сузукі з одержанням гетероарилпіридинів, Parry, Paul R.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Department of Chemistry, Synthesis (2003), (7), 1035-1038; Функціональні піридилборонові кислоти і їх реакції перехресного зв'язування за Сузукі з одержанням нових гетероарилпіридинів, Parry, Paul R.; Wang, Changsheng; Batsanov, Andrei S.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543. піримідин-5-боронова кислота CAS #109299-78-7, S. Gronowitz та ін., "Про синтез різних тієніл- і селенієнілпіримідинів", Chem. Scr. 26(2): 305-309 (1986). пінаколовий ефір піримідин-5- Umemoto та ін., Angew. Chem. Int. Ed. 40(14): 2620-2622 боронової кислоти (2001). гідрат 2-метилпіридин-5-боронової SYNCHEM OHG Heinrich-Plett-Strassse 40; Kassel, Dкислоти 34132; Germany; CAS #659742-21-9 2Н-піран, 3,6-дигідро-4-(4,4,5,5- CAS # 287944-16-5; Murata, Miki; Oyama, Takashi; тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- Watanabe, Shinji; Masuda, Yuzuru, Синтез іл) алкенілборонатів через паладій-каталізоване борилування алкенілтрифлатів (або йодидів) пінаколбораном. Synthesis (2000), (6), 778-780. 3,6-дигідро-4-(4,4,5,5-тетраметилCAS # 286961-14-6; Багатоцільовий синтез 41,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,1арилтетрагідропіридинів через паладій-опосередковане диметилетиловий ефір перехресне зв'язування за Сузукі з циклічними 1(2Н)піридинкарбонової кислоти вінілборонатами, Eastwood, Paul R., Discovery Chemistry, Aventis Pharma, Essex, UK., Tetrahedron Letters (2000), 41(19), 3705-3708. (5-ціано-3-піридиніл)-боронова CAS #497147-93-0; Chemstep Institut du PIN-University кислота Bordeaux 1 351 cours de la liberation Talence Cedex, 33450 France 5 10 15 20 25 Боронові кислоти або ефіри боронових кислот формул (12) і (12а) можна одержати з відповідних галогенідів або трифлатів, або за допомогою (1) металообміну з літійорганічним агентом з подальшим додаванням алкілборату або пінаколборату, або (2) перехресним зв'язуванням з таким реагентом, як біс(пінаколато)дибор (CAS #73183-34-3), але не обмежуючись цим. Посилання, що описують першу методологію, можна знайти у наступних роботах: В. Т. O'Neill та ін., Organic Letters, 2: 4201 (2000); М. D. Sindkhedkar та ін., Tetrahedron, 57: 2991 (2001); W. С. Black та ін., J. Med. Chem., 42: 1274 (1999); R. L. Letsinger та ін., J. Amer. Chem. Soc, 81: 498-501 (1959) і F. I. Carroll та ін., J. Med. Chem., 44: 2229-2237 (2001). Посилання, що описують другу методологію, можна знайти у наступних роботах: Т. Ishiyama та ін., Tetrahedron, 57: 9813-9816 (2001); Т. Ishiyama та ін., J. Org. Chem., 60: 7508-7510(1995); і Takagi та ін., Tetrahedron Letters, 43: 5649-5651 (2002). Інший спосіб одержання боронових кислот і ефірів боронових кислот включає взаємодію, описану у роботі О. Baudoin та ін., J. Org. Chem., 65: 9268-9271 (2000), де здійснюють взаємодію арильних і гетероарильних галогенідів або трифлатів з діалкілоксибораном, таким як пінаколборан, у присутності триетиламіну і ацетату паладію(II) у діоксані. По-іншому, застосовуючи інші способи взаємодії, наприклад, поєднання Стіллє, можна одержати сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 такі, як визначено у формулі (І), R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R1 означає -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає зв'язок, і R6a, L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), відповідно, з амінів формул (10) і (11), обробляючи їх органостананами формули (R102)3SnR1, де R102 означає алкіл або арил, у присутності джерела паладію, такого як трис(дибензилідинацетон)дипаладій (CAS # 52409-22-0) або діацетат паладію, і ліганду, такого як три(2-фурил)фосфін (CAS # 5518-52-5) або трифеніларсин. Взаємодію звичайно проводять у розчиннику, такому як ДМФА при температурі 13 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 приблизно від 25 до 150 °C. Такі способи описані, наприклад, у роботах J. К. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25: 508 (1986) і Т. N. Mitchell, Synthesis, 803 (1992). Притому, що багато стананів доступні комерційно або описані у літературі, що містить опис реакції поєднання Стіллє, де сполуки формул (10) і (11) можна трансформувати у сполуки формул (13) і (14), відповідно, можна також одержати нові станани з арилгалогенідів, арилтрифлатів, гетероарилгалогенідів і гетероарилтрифлатів взаємодією з гексаалкілдистананами формули ((R102)3SnR2, де R102 означає алкіл або арил, у присутності джерела паладію, подібного до Pd(Ph3P)4. Приклади гексаалкілдистананів включають, але не обмежені цим, гексаметилдистанан (CAS # 661-69-8). Такі способи описані, наприклад, у роботах Krische та ін., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998) і Benaglia та ін., Tetrahedron Letters 38: 4737-4740 (1997). Можна провести взаємодію цих реагентів з (10) і (11) з одержанням сполук формул (13) і (14), відповідно, в умовах Стіллє, як описано, або, наприклад, в умовах, описаних у роботі A. F. Littke та ін., J. of Amer. Chem. Soc. 124: 6343-6348 (2002). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4, R5 такі, як визначено у формулі (І), R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R1 означає -L2-R6a-L3-R6b, де L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), L2 означає зв'язок, і R6a означає азотвмісний гетероарил або гетероциклічну систему, зв'язану з вихідною частиною через азот, можна одержати при нагріванні сполук формул (10) і (11), відповідно, з гетероарилом або гетероциклічною системою формули Н-R6aL3R6b, де Н означає атом водню на атомі азоту, у присутності такої основи, як трет-бутилат натрію або карбонат цезію (але не обмежуючись цим), металевого каталізатора, такого як мідь металева або Cul, діацетат паладію (але не обмежуючись цим) і необов'язково ліганду, такого як BINAP або три-трет-бутилфосфін (але не обмежуючись цим). Взаємодію можна проводити у розчиннику, такому як діоксан, толуол або піридин (але не обмежуючись цим). Посилання, що описують ці способи, можна знайти у наступних роботах: J. Hartwig та ін., Angew. Chem. Int. Ed. 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe та ін., Асе. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); M. Sugahara та ін., Chem. Pharm. Bull., 45: 719-721 (1997); J. P. Wolfe та ін., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong та ін., Org. Lett, 4: 581-584 (2002); A. Klapars та ін, J. Amer. Chem. Soc, 123: 7727-7729 (2001); B. H.Yang та ін, J. Organomet. Chem, 576: 125-146 (1999) і A. Kiyomori та ін, Tet. Lett, 40: 2657-2640 (1999). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4, R5 такі, як визначено у формулі (І), R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R1 означає -L2-R6a-L3-R-6b, де L2 означає -NH- або -N(алкіл)-, і R6a, R6b і L3 такі, як визначено для сполуки формули (І), можна одержати нагріванням сполук формул (10) і (11), відповідно, зі сполукою формули H2N-R6a-L3R6b або HN[(алкіл)-R6a-L3-R6b, з основою, такою як трет-бутилат натрію або карбонат цезію (але не обмежуючись цим), у присутності металевого каталізатора, такого як металева мідь або Cul, діацетат паладію (але не обмежуючись цим), і також необов'язково з лігандом, таким як BINAP або три-трет-бутилфосфін (але не обмежуючись цим). Взаємодію можна проводити у розчиннику, такому як діоксан, толуол або піридин. Посилання, що описують ці методології, можна знайти у наступних роботах: J. Hartwig та ін, Angew. Chem. Int. Ed, 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe та ін. Асе. Chem. Res, 13: 805-818 (1998); J. P. Wolfe та ін, J. Org. Chem, 65: 11581174 (2000); F. Y. Kwong та ін, Org. Lett, 4:581-584(2002); і В. H.Yang та ін, J. Organomet. Chem, 576: 125-146(1999). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 такі, як визначено у формулі (І), R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R1 означає -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає кисень, і R6a, L3b і R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати нагріванням сполук формул (10) і (11), відповідно, зі сполукою формули HOR6a-L3-R6b, використовуючи основу, таку як гідрид натрію (але не обмежуючись цим), у розчиннику, такому як толуол або N,N-диметилформамід, у присутності металовмісного каталізатора, такого як Cul або діацетат паладію. Посилання, що описують ці методології, можна знайти у наступних роботах: J. Hartwig та ін, Angew. Chem. Int. Ed, 37: 2046-2067 (1998); К. E. Torraca та ін, J. Amer. Chem. Soc, 123: 10770-10771 (2001); S. Kuwabe та ін, J. Amer. Chem. Soc, 123: 12202-12206 (2001); K. E. Toracca та ін, J. Am. Chem. Soc, 122: 12907-12908 (2000); R. Olivera та ін, Tet. Lett, 41:4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux та ін., J. Am. Chem. Soc, 119: 10539-10540 (1997); A. Aranyos та ін., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); T. Satoh та ін., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71: 2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett, 38: 2239-2246 (1997); M. Palucki та ін, J. Amer. Chem. Soc, 119: 33953396 (1997); N. Hagaetal, J. Org. Chem, 61: 735-745 (1996); R. Bates та ін, J. Org. Chem, 47: 43744376 (1982); T. Yamamoto та ін. Can. J. Chem, 61: 86-91 (1983); A. Aranyos та ін, J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); і E. Baston та ін, Synth. Commun, 28: 2725-2730 (1998). 14 UA 98772 C2 5 10 Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 такі, як визначено у формулі (І), R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R1 означає -L2-R6a-L3-R6b, де L2 означає атом сірки, і R6a, L3b і R6b такі, як визначено для сполуки формули (І), можна одержати нагріванням сполук формул (10) і (11), відповідно, зі сполукою формули HSR6a-L3-R6b у присутності основи, з металевим каталізатором, таким як Cul або діацетат паладію, або без нього, у розчиннику, такому як диметилформамід або толуол. Посилання, що описують ці методології, можна знайти у наступних роботах: G. Y. Li та ін, J. Org. Chem, 66: 8677-8681 (2001); Y. Wang та ін, Bioorg. Med. Chem. Lett, 11: 891-894 (2001); G. Liu та ін, J. Med. Chem, 44: 1202-1210 (2001); G. Y. Li та ін, Angew. Chem. Int. Ed, 40: 1513-1516 (2001); U. Schopfer та ін. Tetrahedron, 57: 3069-3074 (2001); С. Palomo та ін, Tet. Lett, 41: 1283-1286 (2000); A. Pelter та ін, Tet. Lett, 42: 8391-8394 (2001); W. Lee та ін, J. Org. Chem, 66: 474-480 (2001) і A. Toshimitsu та ін, Het. Chem, 12: 392-397(2001). 15 20 Аналогічно, сполуки формул (24) і (25), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 такі, як визначено у формулі (І), R1 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, і R2 означає -L2-R6a-L3R6b, де L2 означає зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S-, і R6a, L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 2, зі сполук формули (15), де R означає нижчий алкіл, X означає СІ, Br, I або трифлат, застосовуючи реакційні умови, що зазначені на схемі 1, за винятком того, що для реакцій Сузукі використовують боронову кислоту або складні ефіри формули (23) замість сполук формули (12) і пінаколборанові реагенти формули (23а) замість (12а) і використовують органостанани формули (R102)3SnR2 замість (R102)3SnR1 для поєднання 15 UA 98772 C2 Стіллє. Посилання, що описують методологію реакції Сузукі, можна знайти у наступній роботі: N. Miyaura та ін., Chem. Rev. 95: 2457(1995) і цитованих у даній статті посиланнях. 5 10 15 20 Сполуки формул (32) і (33), де R3, R3a, R3b, R4, R5 такі, як визначено у формулі (І); R1 означає -L2-R6a-L3-R6b і R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, де L2 означає зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 i R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 3. Альдегіди формул (24) і (25), одержані у реакційних умовах, що відповідають реакційній схемі 1, зі складних ефірів формули (1), де R означає нижчий алкіл, можна обробити метилтрифенілфосфоніййодидом у присутності основи, такої як трет-бутилат калію (але не обмежуючись цим), з одержанням алкенів формул (26) і (27), відповідно. Посилання, що стосуються цього способу, можна знайти у роботах: Johnson Ylide Chemistry, Academic Press: New York, 1966 і Hopps, H. В.; Biel, J. H. Aldrichimica Acta (1969), 2(2), 3-6. Алкени формул (26) і (27) можна перетворити у спирти формул (28) і (29), здійснюючи послідовність взаємодій, відому як гідроборування-окиснення. Спирти формул (28) і (29) можна обробити таким агентом як трифлат-ангідрид, тозилхлорид або мезилхлорид (але не обмежуючись цим), у присутності основи, такої як карбонат калію (але не обмежуючись цим), одержуючи, відповідно, трифлат, тозилат або мезилат. Одержаний трифлат, тозилат або мезилат можна обробити аміном формули (9), необов'язково у присутності основи, такої як карбонат калію або карбонат натрію (але не обмежуючись цим), одержуючи аміни формул (30) і 16 UA 98772 C2 (31), відповідно. Сполуки формул (30) і (31) можна перетворити в аміни формул (32) і (33), відповідно, застосовуючи реакційні умови, описані на схемі 1. 5 10 Аналогічно, сполуки формул (42) і (43), де R3, R3a, R3b, R4, R5 такі, як визначено у формулі (І); R2 означає -L2-R6a-L3-R6b, і R1 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси, де L2 означає зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 4. Складні ефіри формули (15), де R означає нижчий алкіл, X означає Вr, СІ або І, можна перетворити в аміни формул (42) і (43), застосовуючи реакційні умови, що описані на схемі 3, за винятком того, що для реакції Сузукі використовують боронову кислоту або складні ефіри формули (23) замість сполук формули (12) і пінаколборанові реагенти формули (23а) замість (12а) і за винятком того, що використовують органостанани формули (R102)3SnR2 замість (R102)3SnR1 для поєднання Стіллє. 15 17 UA 98772 C2 5 10 Сполуки формул (46) і (47), де R3, R3a, R3b, R4, R5 такі, як визначено у формулі (І); R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси; і R1 означає -L2-R6a-L3-R6b де L2 означає зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 5. Складні ефіри формули (1), де R означає нижчий алкіл, X означає Вr, СІ або І, можна перетворити у спирти формул (28) і (29) відповідно до схеми 3. Спирти формул (28) і (29) можна окиснити, проводячи взаємодію, відому як окиснення за Сверном, таким агентом, як ДМСО і оксалілхлорид (але не обмежуючись цим), у присутності основи, такої як триетиламін, з одержанням альдегідів формул (44) і (45). Альдегіди формул (44) і (45) можна перетворити в аміни формул (46) і (47), відповідно, застосовуючи реакційні умови, описані на схемі 3, і перетворюючи сполуки формул (24) і (25) у сполуки формул (32) і (33). 18 UA 98772 C2 5 10 Аналогічно, сполуки формул (50) і (51), де R3, R3a, R3b, R4, R5 такі, як визначено у формулі (І); R1 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси; і R2 означає -L2-R6a-L3-R6b де L2 означає зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S-, і R6a, L3 і R6b такі, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 6. Складні ефіри формули (15), де R означає нижчий алкіл, X означає Вr, СІ або І, можна перетворити у спирти формул (38) і (39), як описано на схемі 4. Спирти формул (38) і (39) можна окиснити за допомогою взаємодії, відомої як окиснення за Сверном, таким агентом, як ДМСО і оксалілхлорид (але не обмежуючись цим), з одержанням альдегідів формул (48) і (49), відповідно. Альдегіди формул (48) і (49) можна перетворити в аміни формул (50) і (51), відповідно, застосовуючи реакційні умови, описані на схемі 4, і перетворюючи сполуки формул (38) і (39) у сполуки формул (42) і (43). 19 UA 98772 C2 5 10 15 20 Складні ефіри формули (1), де X означає І, Вr, СІ або гідрокси; R означає нижчий алкіл; R3, R3a і R3b такі, як визначено у формулі (І); і R2 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси; можна купити або одержати, як описано на схемі 7. Галогеніди формули (52), де Y означає І, Вr або трифлат (одержаний обробкою фенолів трифлатангідридом), можна обробити етилакрилатом у присутності джерела паладію, такого як дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II) (CAS# 13965-03-2), або трис(дибензилідинацетон)дипаладій (CAS# 52409-22-0), або діацетат паладію, і ліганду, такого як три(2фурил)фосфін (CAS # 5518-52-5) або трифенілфосфін, у розчиннику, такому як ДМФА, при 25150 °C, одержуючи складні ефіри формули (1). По-іншому, складні ефіри формули (1) можна одержати через заміщені бензальдегіди формули (53) за допомогою реакції Віттига, що добре відома фахівцям у галузі органічного синтезу. Посилання, що описують ці способи, можна знайти у наступних роботах: S. Li та ін., Chemische Berichte, 123: 1441-1442 (1990); Т. Kauffmann та ін., Tetrahedron Lett, 22: 5031-5034 (1981). Аналогічно, складні ефіри формули (15), де X означає І, Вr, СІ або гідроксил; R означає нижчий алкіл; R3, R3a і R3b такі, як визначено у формулі (І); і R1 означає атом водню, алкіл, алкокси, галоген, ціано або тіоалкокси; можна купити або одержати, як описано на схемі 7. Сполуки і проміжні продукти за винаходом можна виділити і очистити способами, добре відомими фахівцям у галузі органічного синтезу. Приклади загальновідомих способів виділення і очищення сполук можуть включати (але не обмежені цим) хроматографію на твердому носії, 20 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, силікагелі, оксиді алюмінію або діоксиді кремнію з похідними алкілсилановими групами, перекристалізацію при високій або низькій температурі з необов'язковою попередньою обробкою активованим вугіллям, тонкошарову хроматографію, перегонку при різних тисках, сублімацію у вакуумі і розтирання, як описано, наприклад, у "Vogel's Textbook of Practical th Organic Chemistry", 5 edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England. Сполуки за винаходом мають щонайменше один основний азот, за допомогою якого можна одержати необхідну сіль сполуки при обробці сполуки кислотою. Приклади кислот, що підходять для даної взаємодії, включають (але не обмежені цим) винну кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, а також мигдалеву, атролактинову, метансульфонову, етансульфонову, толуолсульфонову, нафталінсульфонову, бензолсульфонову, вугільну, фумарову, малеїнову, глюконову, оцтову, пропіонову, саліцилову, соляну, бромистоводневу, фосфорну, сірчану, лимонну або гідроксимасляну кислоту, камфорсульфонову, яблучну, фенілоцтову, аспарагінову, глутамінову і подібні. Композиції винаходу Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Композиції містять сполуки за винаходом, складені з додаванням одного або більше нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв. Можна приготувати фармацевтичні композиції для перорального введення у твердому або рідкому вигляді, для парентеральної ін'єкції або для ректального введення. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, інкапсулюючий матеріал або допоміжний агент будь-якого типу. Деякими прикладами матеріалів, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, є цукри, наприклад, лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, наприклад, кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; олія какао і воски для супозиторіїв; олії, наприклад, арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, маслинова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; наприклад, пропіленгліколь; складні ефіри, наприклад, етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, наприклад, гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; вода, що не містить пірогенів; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні лубриканти, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, агенти, що регулюють вивільнення, покривні агенти, підсолоджувачі, смакові агенти і віддушки, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми у композиції на розсуд фахівця у галузі приготування фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити людям та іншим ссавцям перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньочеревинно, зовнішньо (у вигляді порошків, мазей або крапель), трансбукально або за допомогою перорального або носового спрею. Використовуваний тут термін "парентерально" стосується способів введення, що включають внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньочеревинні, внутрішньогруднинні, підшкірні, внутрішньосуглобові ін'єкції та вливання. Фармацевтичні композиції для парентеральної ін'єкції містять фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для відновлення у вигляді стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліолі (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні, і їх придатні суміші), рослинні олії (наприклад, маслинова олія) і органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етил олеат, або їх придатні суміші. Придатну плинність композиції можна підтримувати, наприклад, використовуючи покриття, такі як лецитин, зберігаючи необхідний розмір частинок у випадку дисперсій, і використовуючи ПАР. Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгатори і диспергуючі агенти. Запобігти дії мікроорганізмів можна за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і подібних. Також може бути бажано включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлорид натрію і подібні. Пролонговану абсорбцію фармацевтичної форми для ін'єкцій можна здійснити при використанні агентів, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину. У деяких випадках для пролонгування дії ліків часто бажано сповільнити абсорбцію ліків після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна виконати, використовуючи рідку 21 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспензію кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Тоді швидкість абсорбції ліків залежить від швидкості їх розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. По-іншому, уповільненої абсорбції лікарської форми, що парентерально вводиться, досягають за допомогою розчинення або суспендування ліків у масляному наповнювачі. Крім активних сполук суспензії можуть містити суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і складні сорбітанові ефіри, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар, трагакант і їх суміші. Якщо потрібно і для більш ефективного розподілу, сполуки за винаходом можуть бути включені у системи з повільним вивільненням або цільовою доставкою, такі як полімерні матриці, ліпосоми і мікросфери. їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, що затримує бактерії, або включаючи агенти, що стерилізують, у вигляді стерильних твердих композицій, що можуть бути розчинені у стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Депо-форми, що вводяться за допомогою ін'єкцій, готують, одержуючи мікроінкапсульовані матриці ліків у біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. В залежності від співвідношення ліків і полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру можна регулювати швидкість вивільнення ліків. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(складні ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо-препарати, що вводяться за допомогою ін'єкцій, також одержують за допомогою захоплення ліків у ліпосомах або мікроемульсіях, що сумісні з тканинами організму. Препарати для ін'єкцій можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, що затримує бактерії, або включаючи агенти, що стерилізують, у вигляді стерильних твердих композицій, що можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії, що вводяться за допомогою ін'єкцій, можна приготувати відповідно до відомих способів, використовуючи придатні диспергуючі або змочувальні агенти і суспендуючі агенти. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин, суспензію або емульсію для ін'єкцій у нетоксичному, прийнятному для парентерального застосування розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера, U.S.P. та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або середовище для суспендування звичайно використовують стерильні, нелеткі масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке чисте нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у препаратах для ін'єкцій використовують жирні кислоти, наприклад, олеїнову кислоту. Тверді дозовані форми для перорального прийому включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах, одна або більше сполук за винаходом змішані щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат і/або а) наповнювачами або заповнювачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і саліцилова кислота; b) зв'язуючими, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і гуміарабік; с) зволожувачами, такими як гліцерин; d) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіокі, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; e) агентами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін; f) прискорювачами абсорбції, такими як четвертинні амонієві сполуки; g) змочувальними агентами, такими як цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина; і і) лубрикантами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозована форма може також містити буферні агенти. Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі у м'якій і твердій заповнених желатинових капсулах, використовуючи лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержати з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі у галузі одержання фармацевтичних препаратів. Вони можуть необов'язково містити агенти, що забезпечують непрозорість, а також мати склад, при якому активний інгредієнт(и) вивільняється із затримкою і тільки (або переважно) у визначеній частині кишкового тракту. Приклади матеріалів, що можуть бути корисні для уповільненого вивільнення активного агента, можуть включати полімерні речовини і воски. 22 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можна одержати змішуванням сполук за даним винаходом з придатними носіями, що не викликають подразнення, такими як олія какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, що є твердим при температурі навколишнього середовища і рідким при температурі тіла і, отже, плавиться у прямій кишці або вагінальній порожнині і вивільняє активну сполуку. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активних сполук, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані у даній галузі, наприклад, воду або інші розчинники, агенти, що сприяють розчиненню, і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, олію паростків пшениці, маслинову, касторову і кунжутну олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і сорбітанові ефіри жирних кислот і їх суміші. Крім інертних розріджувачів пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові агенти і віддушки. Дозовані форми для зовнішнього або трансдермального введення сполук за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, засоби для інгаляцій або пластири. Необхідну сполуку за винаходом змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, що можуть знадобитися. Вважається також, що очні препарати, вушні краплі, очні мазі, порошки і розчини також входять у сферу цього винаходу. Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити крім активної сполуки за даним винаходом тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк, оксид цинку або їх суміші. Порошки і спреї можуть містити крім сполук за даним винаходом лактозу, тальк, кремнієву кислоту, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошкоподібний поліамід або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні. Сполуки за винаходом можна також вводити у вигляді ліпосом. Як відомо у даній галузі, ліпосоми звичайно одержують з фосфоліпідів або інших ліпідних речовин. Ліпосоми утворюються з моно- або багатошарових гідратованих рідких кристалів, які диспергують у водному середовищі. Можна використовувати будь-який нетоксичний, фізіологічно прийнятний і засвоюваний ліпід, здатний утворювати ліпосоми. Дані композиції у вигляді ліпосом можуть містити крім сполук за винаходом стабілізатори, консерванти і подібне. Переважними ліпідами є природні і синтетичні фосфоліпіди і фосфатидилхоліни (лецитини), використовувані окремо або разом. Способи утворення ліпосом відомі у даній галузі. Дивіться, наприклад, роботу Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), р33 і наступні. Дозовані форми для зовнішнього застосування сполуки за винаходом включають порошки, спреї, мазі і засоби для інгаляцій. Активну сполуку перемішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами, що можуть знадобитися. Вважається також, що очні препарати, очні мазі, порошки і розчини також входять у сферу цього винаходу. Розглядаються також рідкі водні композиції, що містять сполуки за винаходом. Можна використовувати сполуки за винаходом у вигляді фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або амідів, похідних неорганічних або органічних кислот. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і аміди" стосується солей карбоксилатів, адитивних солей, амінокислот, цвітер-іонів, складних ефірів і амідів формули (І), які у рамках зробленого медичного висновку підходять для використання у контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції і подібного, відповідають розумному співвідношенню користь/ризик і є ефективними для передбачуваного використання. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які у рамках зробленого медичного висновку підходять для використання у контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції і подібного, і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі у даній галузі. Солі можна одержати на місці під час кінцевого виділення і очищення 23 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполук за винаходом або окремо за допомогою взаємодії функції вільної основи з придатною органічною кислотою. Типові адитивні солі кислот включають (але не обмежені цим) ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, глутамат, бікарбонат, пара-толуолсульфонат і ундеканоат. Переважними солями сполук за винаходом є солі тартрат і гідрохлорид. Приклади кислот, які можна використовувати для утворення фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот, включають такі неорганічні кислоти, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота. Адитивні солі основ можна одержати на місці під час кінцевого виділення і очищення сполук за даним винаходом за допомогою взаємодії фрагмента, що містить карбонову кислоту, з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, або з аміаком, або з органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Фармацевтично прийнятні солі включають (але не обмежені цим), солі катіонів лужних або лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію і алюмінію і подібні, і нетоксичні солі четвертинного амонію і катіонів амінів, включаючи солі амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, діетиламіну, етиламіну і подібних. Інші типові органічні аміни, придатні для утворення адитивних солей основ, включають етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин і піперазин. Також можна кватернізувати основні азотвмісні групи такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, наприклад, диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати; алкілгалогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди; арилалкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та інші. При цьому одержують розчинні або такі, що диспергуються у воді або маслі, продукти. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний складний ефір" стосується складних ефірів сполук за винаходом, які гідролізуються in vivo і включають сполуки, що легко руйнуються в організмі людини, залишаючи вихідну сполуку або її сіль. Приклади фармацевтично прийнятних, нетоксичних складних ефірів за винаходом включають С1-С6 алкілові складні ефіри і С5-С7 циклоалкілові складні ефіри, хоча переважними є С 1-С4 алкілові складні ефіри. Складні ефіри сполук формули (І) можна одержати звичайними способами. Наприклад, такі складні ефіри можна приєднати по гідроксигрупах за допомогою взаємодії сполуки, що містить гідроксигрупу, з кислотою і алкілкарбоновою кислотою, такою як оцтова кислота, або з кислотою і арилкарбоновою кислотою, такою як бензойна кислота. У випадку сполук, що містять карбокислотні групи, фармацевтично прийнятні складні ефіри одержують зі сполуки, що містить карбокислотну групу, за допомогою взаємодії даної сполуки з основою, такою як триетиламін, і алкілгалогенідом, алкіл трифлатом, наприклад, з метилйодидом, бензилйодидом, циклопентилйодидом. їх також можна одержати взаємодією сполуки, що містить карбокислотну групу, з такою кислотою, як соляна кислота, і спиртом, таким як метанол або етанол. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний амід" стосується нетоксичних амідів за винаходом, похідних аміаку, первинних С1-С6 алкіламінів і вторинних С1-С6 діалкіламінів. У випадку вторинних амінів амін може являти собою 5- або 6-членний гетероцикл, що містить один атом азоту. Переважними є аміди, похідні аміаку, первинні С 1-С3 алкіламіди і вторинні С1-С2 діалкіламіди. Аміди сполук формули (І) можна одержати звичайними способами. Фармацевтично прийнятні аміди одержують зі сполук, що містять первинні або вторинні аміногрупи, взаємодією сполуки, що містить аміногрупу, з алкілангідридом, арилангідридом, ацилгалогенідом або арилгалогенідом. У випадку сполук, що містять карбокислотні групи, фармацевтично прийнятні складні ефіри одержують зі сполук, що містять карбокислотні групи, взаємодією даної сполуки з основою, такою як триетиламін, дегідратуючим агентом, таким як дициклогексилкарбодіімід або карбонілдіімідазол, і алкіламіном, діалкіламіном, наприклад, з метиламіном, діетиламіном, піперидином. їх також можна одержати взаємодією даної сполуки з кислотою, такою як сірчана кислота, і алкілкарбоновою кислотою, такою як оцтова кислота, або з кислотою і арилкарбоновою кислотою, такою як бензойна кислота, у дегідратуючих умовах, 24 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, з додаванням молекулярних сит. Композиція може містити сполуку за винаходом у вигляді фармацевтично прийнятних проліків. Використовувані тут вирази "фармацевтично прийнятні проліки" або "проліки" означають проліки сполук за винаходом, які у рамках зробленого медичного висновку підходять для використання у контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції і подібного, відповідають розумному співвідношенню користь/ризик і ефективні для їх передбачуваного використання. Проліки за винаходом можуть швидко трансформуватися in vivo у вихідну сполуку формули (І), наприклад, за допомогою гідролізу у крові. Всебічне обговорення наведене у роботах Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 °F the A.C.S. Symposium Series і Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), включених сюди у вигляді посилань. Винахід розглядає фармацевтично активні сполуки, синтезовані хімічно або утворені за допомогою in vivo біотрансформації у сполуки формули (І). Способи винаходу Сполуки і композиції за винаходом корисні для лікування і профілактики деяких захворювань і порушень у людей і тварин. Важливим наслідком здатності сполук за винаходом модулювати ефекти Н3-гістамінових рецепторів у клітинах є можливість сполук, описаних у винаході, впливати на фізіологічні процеси у людей і тварин. Таким чином, сполуки і композиції, описані у винаході, корисні для лікування і профілактики захворювань і порушень, що модулюються Н 3гістаміновими рецепторами. Звичайно лікування або профілактику таких захворювань і порушень можна проводити за допомогою селективного модулювання Н 3-гістамінових рецепторів у ссавця, при введенні сполуки або композиції за винаходом, самої по собі або у комбінації з іншим активним агентом, як частини терапевтичної схеми. Сполуки за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, мають спорідненість до Н3-гістамінових рецепторів і, отже, сполуки за винаходом можуть бути корисні для лікування і профілактики таких захворювань або станів, як порушення, що характеризується гіперактивністю з дефіцитом уваги (ADHD), дефіцит уваги, недоумство і захворювання з дефіцитом пам'яті, здатності до навчання, шизофренія, когнітивний дефіцит при шизофренії, когнітивний дефіцит і дисфункція при психіатричних порушеннях, хвороба Альцгеймера, невелике когнітивне порушення, епілепсія, напади, алергійний риніт і астма, морська хвороба, запаморочення, хвороба Меньєра, вестибулярні порушення, вертиго, ожиріння, діабет, діабет типу II, синдром X, синдром резистентності до інсуліну, метаболічний синдром, біль, включаючи невропатичний біль, невропатія, порушення сну, нарколепсія, патологічна сонливість, порушення добового ритму, зловживання лікарськими засобами, зміна настрою, біполярне порушення, депресія, обсесивно-компульсивне порушення, синдром Туретта, хвороба Паркінсона і медулярна карцинома щитовидної залози, меланома і синдром полікістозного яєчника. Здатність модуляторів Н3-гістамінових рецепторів і, отже, сполук за винаходом, попереджати або лікувати такі порушення продемонстрована прикладами, виявленими у подальших посиланнях. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати порушення, що характеризуються гіперактивністю з дефіцитом уваги (ADHD), і дефіцит уваги, можна продемонструвати результатами робіт Cowart та ін. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. В. та ін. "Фармакологічні властивості АВТ-239: II. Нейропсихологічна характеристика і широка передклінічна ефективність для пізнавальної здатності і при шизофренії сильнодіючого і селективного антагоніста Н3-гістамінового рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Ефекти лігандів GT-2331 Н3-гістамінових рецепторів і ципроксифану у повторюваних експериментах з набуття реакції уникання у дитинчат спонтанно гіпертензивних щурів", Fox, G. В. та ін. Behavioural Brain Research (2002), 131 (1,2), 151-161; Yates та ін. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Ідентифікація і фармакологічна характеристика серій нових 1Н-4-заміщених-імідазолільних лігандів гістамінових рецепторів Н 3"; Ligneau та ін. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, 1045; M. T. Halpern, "GT-2331", Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, 524-527; Shaywitz та ін., Psychopharmacology, 82: 73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67: 61-69 (1987); Tedford та ін., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275: 598-604 1995); Tedford та ін., Soc. Neurosci. Abstr, 22:22 (1996); Fox та ін., Behav. Brain Res., 131: 151-161 (2002); Glase, S. А., та ін. "Порушення, що характеризуються гіперактивністю з дефіцитом уваги: патофізіологія і розробка нових способів лікування", Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B. and Holcomb, H. H. "Досліджувані ліки для порушень, що 25 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характеризуються гіперактивністю з дефіцитом уваги", Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, 1207. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати недоумство і захворювання з дефіцитом пам'яті і здатності до навчання можна продемонструвати результатами робіт "Два нових і селективних неімідазольних антагоністи Н3-рецепторів А-304121 і А-317920: II. In vivo поведінкова і нейропсихологічна характеристика" Fox, G. В. та ін. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; "Ідентифікація нового антагоніста Н 3-рецепторів (H3R) з властивостями підсилювати пізнавальну здатність у щурів" Fox, G. В.; Inflammation Research (2003), 52 (Suppl. 1), S31-S32; Bernaerts, P. та ін. "Антагоніст гістаміну Н3 тіоперамід підвищує залежним від дози чином консолідацію пам'яті і обертає амнезію, викликану дизоцилпіном або скополаміном, при одиничному випробуванні з інгібування уникання у мишей", Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera та ін. Nauyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast та ін. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen та ін. Brain Research (1999) 839, 186-189 "Ефекти гістаміну на МК-801-індукований дефіцит пам'яті у щурів, які діють у радіальному лабіринті"; Passani та ін. "Центральна гістамінергічна система і пізнавальна здатність", Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати шизофренію, когнітивний дефіцит при шизофренії і когнітивний дефіцит, можна продемонструвати результатами робіт Fox, G. В. та ін. "Фармакологічні властивості АВТ239: II. Нейропсихологічна характеристика і широка передклінічна ефективність для пізнавальної здатності і при шизофренії сильнодіючого і селективного антагоніста Н 3гістамінового рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176190 і "Посилення передімпульсного інгібування страху у мишей антагоністами Н 3-рецепторів тіоперамідом і ципроксифаном" Browman, Kaitlin E. та ін., Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; "Блокада Н3-рецепторів тіоперамідом підвищує пізнавальну здатність у щурів, не викликаючи рухового збудження"; Komater, V. A. та ін. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; АА Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell "Взаємодія клозапіну з H3-гістаміновим рецептором у головному мозку щурів" British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani та ін. "Центральна гістамінергічна система і пізнавальна здатність" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113; Morriset, S. та ін. "Атипові нейролептики підвищують гістаміновий обмін у головному мозку за допомогою блокади рецепторів 5-гідрокситриптаміну 2А" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, 590-596. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати дисфункцію при психіатричних порушеннях, хворобу Альцгеймера і невеликі когнітивні порушення можна продемонструвати результатами робіт Meguro та ін. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50 (3), 321-325; Esbenshade, Т. та ін. "Фармакологічні і поведінкові властивості А-349821, селективного і сильнодіючого людського антагоніста Н3-гістамінового рецептора" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.W. та ін. "Ефект антагоніста гістаміну Н 3 клобенпропіту на індукований за допомогою МК-801 дефіцит просторової пам'яті у щурів Sprague-Dawley, який оцінюють у дослідах з радіальним лабіринтом", Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki i Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; P. Panula та ін., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas та ін., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, 193-198; Kamei та ін., Psychopharmacology, 10 (1990) 102, p. 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, 437-482; Schwartz та ін., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397 і Wada тa ін., Trends in Neurosci. (1991) 14, p. 415. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати епілепсію і напади можна продемонструвати результатами робіт: Harada, С та ін. "Інгібуюча дія йодофенпропіту, селективного антагоніста гістаміну Н 3, на напади, викликані за допомогою кіндлінгу мигдалеподібного комплексу мозку" Brain Research Bulletin (2004) 63: 143-146; а також Yokoyama та ін., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234: 129-133; Yokoyama та ін. European Journal of Pharmacology (1994) 260: 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5: 321; Vohora, Life Sciences (2000) 66: 297-301; Onodera та ін., Prog. Neurobiol. (1994) 42: 685; Chen, Z. та ін. "Фармакологічні ефекти карциніну на гістамінергічні нейрони у мозку" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "Медична хімія і терапевтичний потенціал лігандів Н3-гістамінових рецепторів", Progress in Drug Research (1995) 45: 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39: 127; H. Yokoyama and K. linuma 26 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Гістамін і напади: значення для лікування епілепсії", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995) і К. Hurukami, H. Yokoyama, К. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, "AQ-0145, заново розроблений антагоніст гістаміну Нз, знижує чутливість до нападів електрично-індукованих конвульсій у мишей", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata та ін. "Роль гістамінергічних нейронів у розвитку епілептичних нападів у EL мишей", Molecular Brain Research 132(2004)1317. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати алергійний риніт і астму, можна продемонструвати результатами робіт McLeod, R.L., Mingo, G.G., Herczku, С, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, J.A., "Комбінована блокада гістамінових рецепторів Н1 і Н3 дає зняття набряку носа на експериментальній моделі набряку носа", Am. J. Rhinol. (1999a) 13: 391-399; McLeod, Robbie L; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.) Прогрес у дослідженні дихальних шляхів (2001), 31 (у New Drugs for Asthma, Allergy and COPD): 133-136; A. Delaunois А. та ін., "Модуляція ацетилхоліну, капсаїцину і речовини Р впливає на Н 3-гістамінові рецептори у виділених перфузійованих легенях кролика" European Journal of Pharmacology (1995) 277: 243-250; Dimitriadou та ін. "Функціональна залежність між тучними клітинами і С-чутливими нервовими волокнами, виявлена за допомогою модуляції гістамінових Н 3-рецепторів у легенях і селезінці щурів", Clinical Science (1994), 87: 151-163. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати морську хворобу, запаморочення, хворобу Меньєра, вестибулярні порушення і вертиго, можна продемонструвати результатами робіт: Pan та ін., Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O'Neill та ін., Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289; і R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman "Медична хімія і терапевтичний потенціал лігандів Н3-гістамінових рецепторів", Progress in Drug Research (1995), 45: 170-165; Lozada та ін. "Гнучкість експресії і зв'язування Н3-гістамінових рецепторів у вестибулярних ядрах після лабіринтектомії у щурів", BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати ожиріння, діабет, діабет типу II, синдром X, синдром резистентності до інсуліну і метаболічний синдром, можна продемонструвати результатами робіт: Hancock, А. А. "Ефекти проти ожиріння А-331440, нового неімідазольного антагоніста Н3-гістамінових рецепторів", European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183-197; Hancock, А. А. та ін. "Гістамінові антагоністи Н3 на моделях ожиріння", Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47S48;, а також Е. Itoh, М. Fujimiay and A. Inui, "Тіоперамід, антагоніст Н3-гістамінового рецептора сильно придушує індуковане пептидом YY споживання їжі у щурів", Biol. Psych. (1999) 45(4): 475-481; S.I. Yates та ін., "Ефекти нового антагоніста Н3-гістамінового рецептора GT-2394 на споживання їжі і збільшення маси у щурів Sprague-Dawley", Abstracts, Society for Neuroscience, 102, 10:219 (November, 2000); і С. Bjenning, та ін. "Ципроксифан, що вводиться периферично, підвищує рівні гіпоталамічного гістаміну і ефективно знижує споживання їжі у щурів Sprague Dawley", Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T та ін. "Гіпоталамічний нейрональний гістамін модулює необмежене харчування щурів", Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати біль, включаючи невропатичний біль, і невропатію, можна продемонструвати результатами робіт: Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 12691279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Експериментальна оцінка аналгетичної ефективності деяких антигістамінних препаратів як доказ залучення гістамінергічних рецепторів у біль", Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати порушення сну, у тому числі, нарколепсію і патологічну сонливість і порушення добового ритму, можна продемонструвати результатами робіт: Barbier, A. J. та ін. "Сильна дія, що промотує пробудження, JNJ-5207852, нового Н3-антагоніста на основі діаміну", British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti та ін., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 3135; Lin та ін., Brain Res. (1990) 523: 325-330; Monti, та ін., Neuropsychopharmacology (1996) 15: 31-35; Ligneau та ін., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai та ін., Life Sci. (1991) 48: 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67: 75-78; P. Panula та ін., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada та ін., Trends in Neuroscience (1991) 14: 415; Monti та ін., Eur. J. Pharmacol. (1991), 205: 283; Dvorak, C, 27 UA 98772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та ін. "4-Феноксипіперидини: сильнодіючі, конформаційно обмежені, неімідазольні антагоністи гістаміну Н3" Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати зловживання лікарськими засобами. Амфетамін являє собою наркотичний стимулятор для людей. Він і подібні наркотики стимулюють рухову активність у тварин, і виявлено, що Н3-антагоніст тіоперамід придушує рухове збудження, індуковане амфетаміном; отже, Н3-антагоністи, очевидно, є корисними для лікування зловживання лікарськими засобами, що можна продемонструвати результатами робіт: Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Тіоперамід, селективний антагоніст Н3-гістамінових рецепторів, ослаблює індуковану стимулятором рухову активність у мишей", European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати зміну настрою, біполярне порушення, депресію, обсесивно-компульсивне порушення і синдром Туретта можна продемонструвати результатами робіт: Lamberti, та ін., British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia С та ін., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати хворобу Паркінсона (хворобу, при якій пацієнти мають дефіцит здатності ініціювання руху, і мозок пацієнтів має низькі рівні допаміну) можна продемонструвати результатами робіт: Sanchez-Lemus, E. та ін. "Активація Н3-гістамінових рецепторів інгібує індуковане допаміновими рецепторами D1 накопичення сАМР у зрізах смугастого тіла щурів" Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai та ін., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B. та ін. "Фармакологічні властивості АВТ-239: II. Нейропсихологічна характеристика і широка передклінічна ефективність для пізнавальної здатності і при шизофренії сильнодіючого і селективного антагоніста Н3-гістамінового рецептора", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313: 176-190, 2005; Chen, Z. та ін. "Фармакологічні ефекти карциніну на гістамінергічні нейрони у головному мозку", British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580. Здатність сполук за винаходом, включаючи (але не обмежуючись цим) сполуки, зазначені у прикладах, лікувати медулярну карциному щитовидної залози, меланому, синдром полікістозного яєчника можна продемонструвати результатами робіт: Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag "Роль гістамінових Н3-рецепторів у проліферації неопластичних клітин in vitro", Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755; і C.H. Fitzsimons та ін. "Передача сигналів гістаміновими рецепторами в епідермальних пухлинних клітинних лініях з H-ras генними змінами", Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1): S50-S51. Сполуки за винаходом особливо корисні для лікування і профілактики стану або порушення, що впливає на гіперактивність з дефіцитом уваги, хворобу Альцгеймера або недоумство. Сполуки за винаходом особливо корисні для лікування і профілактики стану або порушення, що впливає на шизофренію або когнітивний дефіцит при шизофренії. Сполуки за винаходом особливо корисні для лікування і профілактики стану або порушення, що впливає на нарколепсію, порушення сну, алергійний риніт, астму або ожиріння. Фактичні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях за даним винаходом можна варіювати таким чином, щоб одержати кількість активної сполуки(сполук), що є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної реакції для конкретного пацієнта, композиції і способу введення. Вибраний рівень дози залежить від активності конкретної сполуки, способу введення, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, стану пацієнта, який піддається лікуванню, і його попередньої медичної історії. Однак, у компетенції фахівця у даній галузі починати дозування сполуки при рівнях, нижче рівня, необхідного для досягнення потрібного терапевтичного ефекту, і поступово підвищувати дозування до досягнення бажаного ефекту. Застосовуючи описаний вище або інші способи лікування, можна використовувати терапевтично ефективну кількість однієї зі сполук за винаходом у чистому вигляді або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду або проліків, якщо такі форми існують. По-іншому, сполуку можна вводити у вигляді фармацевтичної композиції, що містить сполуку, яка представляє інтерес, у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки за винаходом означає кількість сполуки, достатню для лікування порушень при розумному співвідношенні користь/ризик, застосовну при якому-небудь способі лікування. Однак, зрозуміло, що загальну денну кількість використовуваних сполук і композицій за винаходом визначає лікуючий лікар у рамках зробленого медичного висновку. Конкретний терапевтично ефективний рівень дози для будьякого конкретного пацієнта залежить від множини факторів, що включають порушення, що підлягає лікуванню, і тяжкість порушення; активність конкретної використовуваної сполуки; 28